MADURACION DE LOS LINFOCITOS T

MADURACION DE LOS LINFOCITOS T
La característica que distingue el reconocimiento del antigeno por los linfocitos B y T es
la restricción CMH. Tanto la maduración de las células progenitoras en el timo como
la activación de los LT vírgenes en la periferia están condicionadas por la intervención
de las moléculas CMH. La diversidad de reconocimiento antigénico de la población T
se reduce durante la maduración tímica, mediante un proceso de selección que solo
permite madurar a las células que reconocen al CMH y reaccionan frente a lo no propio.
Los estados finales de la maduración discurren a lo largo de dos vías, que generan dos
subpoblaciones (CD4+ y CD8+) funcionalmente distintas y que presentan restricción
por moléculas CMH de Clase II y Clase I, respectivamente.
MADURACION T EN EL TIMO
Los progenitores T empiezan pronto a emigrar al timo desde los sitios de hematopoyesis
iniciales (11 días de gestación en el ratón y 8-9 semana en humanos). La maduración
supone el reordenamiento de los genes para el TCR de la línea germinal y la expresión
de una serie de marcadores de membrana. Las formas de desarrollo en el timo se llaman
timocitos, que proliferan y se diferencian a lo largo de vías de desarrollo que producen
distintas subpoblaciones T.
El desarrollo T comienza cuando arriba al timo un pequeño número de Precursores
linfoides desde la sangre. Hasta ahora se pensaba que la arquitectura tímica era
necesaria para el desarrollo T, pero se ha comprobado por experiencias in vitro que lo
necesario es que las células estromales de la médula ósea expresen el ligando para el
receptor Notch; las células que portan este receptor se comprometen desde este
momento con la línea de desarrollo T.
Tras la llegadla timo las células precursoras, que todavía no han reordenado sus genes,
penetran en el cortex y proliferan lentamente. Durante unas tres semanas pasan por una
serie de estados que se caracterizan por cambios fenotípicos en su superficie. Al
comienzo del desarrollo carecen de CD4 y CD8, por lo que se denominan células doble
negativas (DN). Estas DN pueden dividirse un cuatro subpoblaciones (DN1-4),
caracterizadas por la presencia o ausencia de ciertas moléculas como c-Kit (el receptor
para el factor de crecimiento de células madre o CSF), CD44 (una molécula de
adhesión) y CD25 (cadena alfa del receptor para IL-2). Durante la fase DN2 empieza el
reordenamiento génico de las cadenas, γ, δ y ε; el locus α no se reordena, posiblemente
porque el DNA está muy compactado y no es accesible a la maquinaria de
recombinación. Cuando las células progresan hacia DN3, prosigue el reordenamiento de
TCRγ, TCRδ y TCRε. Las células destinadas a ser Tγδ suponen un pequeño porcentaje
(< 5% de los timocitos maduros) divergen en la transición entre DN2 y DN3 y maduran
con pocos cambios superficiales. La mayor parte de las células están destinadas a ser
Tαβ, adquieren el fenotipo DN3 (c-Kit-, CD44-, CD25+) y ya expresan la cadena β del
receptor. Esta cadena β se combina con una glucoproteína de 33 kDa, conocida como
cadena pre-T, y se asocia con CD3 para formar el complejo receptor pre-T (las
proteínas Notch tienen un papel crítico en esta fase del desarrollo T; las que no expresan
Notch no siguen la maduración).
La formación del pre-TCR activa una vía de transducción de señales, con varias
consecuencias:
• Indica que una célula ha conseguido un reordenamiento productivo de la cadena
β del TCR y la señala para la posterior proliferación y maduración
• Suprime reordenamientos posteriores de gen de cadenas β (exclusión alélica)
•
•
Vuelve a la célula susceptible al reordenamiento de la cadena α del TCR
Induce la progresión del desarrollo hacia el estado doble positivo (CD4+CD8+)
Tras el reordenamiento de la cadena β la célula progresa rápidamente por DN3 y DN4 y
da lugar a la población doble positiva (DP) (se expresan los co-receptores CD4 y CD8),
que es una fase de proliferación rápida. Sin embargo, en este punto todavía no se ha
reordenado el locus α, que solo comienza cuando termina la proliferación de las DP y
aumentan los niveles de RAG-2. Esta estrategia aumenta la diversidad del TCR, pues la
multiplicación de una población con el gen β ya reordenado permite que esta cadena se
asocie con una cadena α diferente en cada célula particular del clon.
El desarrollo T es un proceso derrochador para el hospedador, pues el 98% de todos los
timocitos no llegan a madurar.
Los DP que expresan el complejo FCR-CD3 y sobreviven a la selección positiva tímica
se desarrollan hasta células positiva simple (SP) CD4+ o CD8+. Estas células PS
sufren una selección negativa adicional y migran desde el cortex hasta la médula para
abandonar el timo con la circulación.
SELECCIÓN TIMICA DEL REPERTORIO T
Selección positiva
Tiene lugar en la zona cortical del timo, donde los timocitos inmaduros interaccionan
con las células epiteliales del cortex. Los TCRs de los timocitos se unen a grupos de
moléculas CMH sobre la superficie de las células epiteliales, lo que permite a los
timocitos recibir señales de supervivencia.
La selección negativa asegura la auto-tolerancia
Los timocitos que sobreviven a la selección positiva tienen afinidades muy distintas
para los auto-antígenos presentados por las moléculas CMH. Los que muestran afinidad
muy alta se eliminan durantes esta fase de selección. Las células que interaccionan con
los timocitos en esta fase son macrófagos y células dendríticas de la zona corticomedular, quienes presentan complejos Clase I-péptido y clase II-péptido., Así se
consigue la tolerancia en el timo frente a los antígenos propios.