Tratamiento del dolor neuropático con gabapentina

Comentarios

Transcripción

Tratamiento del dolor neuropático con gabapentina
S.
SÁNCHEZ-VALIENTE
NOTA
CLÍNICA
12. Burde RM, Savino PJ, Trobe JD. Trasient visual loss. Clinical Decision in Neuro-Ophthalmology. The C.V. Mosby; 1985. p. 91-112.
13. Fishman GA, Sokol S. Electrophysiologic testing in disorders of the
retina, optic nerve, and visual pathway. American Academy of Ophthalmology (Copyright) 1990; 27-914.
14. Feinberg TE, Schindler RJ, Ochoa E. Associative visual agnosia and
alexia without prosopagnosia. Cortex 1994; 30: 395-411.
15. Ardila A, Roselli M. Spatial agraphia. Brain Cogn 1993; 22: 137-47.
16. Arguin M, Bud DN. Pure alexia: Attempted rehabilitation and its
implication for interpretation of the deficit. Brain Lang 1994; 47:
233-68.
17. Seki K, Yajima M, Sugishita M. The efficacy of kinesthetic reading
treatment for pure alexia. Neuropsychology 1995; 33: 595-609.
18. Hamasaki T, Yasojima K, Kakita K, Masaki H, Ishino S, Murakami
M. Alexia agraphia of Kanji after left posterior-inferior temporal lesion. Rev Neurol (Paris) 1995; 151: 16-23.
Tratamiento del dolor neuropático con gabapentina
S. Sánchez-Valiente
Resumen. Introducción. El fármaco antiepiléptico gabapentina ha comenzado a ser utilizado con éxito en algunos casos de
dolor neuropático; su mecanismo de acción permanece todavía desconocido pero parece que está relacionado con el efecto
positivo sobre la síntesis y liberación del neurotransmisor GABA. Casos clínicos. Basándonos en las observaciones de otros
autores, utilizamos el mencionado fármaco en dosis que oscilaron entre 900 y 1.200 mg/día en tres pacientes afectados por
dolor neuropático, tanto de origen central como periférico, en los que los tratamientos habituales habían resultado ineficaces
o bien no habían sido tolerados por sus efectos secundarios. Los enfermos habían sido diagnosticados de una neuralgia del
trigémino, de una neuralgia postherpética en el territorio de la primera rama del trigémino y de un infarto talámico que
ocasionaba un síndrome de Déjerine-Roussy contralateral, respectivamente. En los tres casos la administración de gabapentina se siguió de una llamativa mejoría del dolor, permitiendo disminuir o incluso suprimir el tratamiento coadyuvante,
con una excelente tolerancia y una mínima incidencia de efectos adversos. Conclusiones. La gabapentina debe ser tenida
en cuenta en el tratamiento de este tipo de dolor, fundamentalmente cuando los tratamientos habituales no puedan ser
administrados o no sean suficientes para controlar el dolor, especialmente en pacientes ancianos en los que la tolerancia
a los fármacos suele verse disminuida [REV NEUROL 1998; 26: 618-20].
Palabras clave. Dolor neuropático. Gabapentina.
TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN WITH GABAPENTIN
Summary. Introduction. The antiepileptic drug gabapentin has begun to be used successfully in some cases of neuropathic
pain. Its mechanism of action is still unknown, but seems to be related to a positive effect on the synthesis and liberation of
the neurotransmitter GABA. Clinical cases. Based on the observations of other authors, we used this drug in dosage varying
between 900 and 1,200 mg/day, in three patients with neuropathic pain, of both central and peripheral origin, and in whom
the usual treatments had been unsatisfactory or could not be tolerated because of side-effects. The patients had been
diagnosed as having trigeminal neuralgia, post-herpetic neuralgia in the area of the first branch of the trigeminal nerve and
a thalamic infarct which gave rise to a contralateral Déjerine-Roussy syndrome, respectively. In all three cases, administration of gabapentin was followed by such a striking improvement of the pain that co-adjuvant treatment could be reduced or
stopped, with excellent tolerance and a minimal incidence of side-effects. Conclusions. Gabapentin should be borne in mind
in the treatment of this type of pain, particularly when the usual treatment cannot be given or is insufficient to control pain,
especially in elderly patients in whom there is often reduced tolerance of drugs [REV NEUROL 1998; 26: 618-20].
Key words. Gabapentin. Neuropathic pain.
INTRODUCCIÓN
Los fármacos antiepilépticos, fundamentalmente carbamacepina, fenitoína y valproato, han sido utilizados con frecuencia en
el tratamiento del dolor de origen neuropático; en este sentido,
recientemente ha comenzado a utilizarse con éxito [1] un nuevo
fármaco antiepiléptico, la gabapentina [2], cuyo mecanismo de
acción permanece aún desconocido, pero cuyas aplicaciones clínicas van mas allá del campo de la epilepsia, habiéndose comunicado casos en la literatura de tratamientos exitosos de la neuralgia postherpética [3], distrofia simpático-refleja [4,5], migraña
[6], Parkinson [7], fasciculaciones en la ELA [8,9], etc.
Recibido: 26.08.97. Recibido en versión revisada: 14.10.97. Aceptado: 16.10.97.
Servicio de Neurología. Hospital de Calatayud. Zaragoza, España.
Correspondencia: Dra. Sara Sánchez Valiente. Calatorao, 6, 4.º A. E-50003
Zaragoza.
Este trabajo fue comunicado en parte en la Reunión Extraordinaria de
Primavera de la SEN en Cáceres, 5-7 de junio de 1997.
 1998, REVISTA DE NEUROLOGÍA
618
El dolor de origen neuropático, tanto central como periférico, supone muchas veces un reto para el neurólogo clínico, ya
que, aunque el arsenal de medicamentos y técnicas sea amplio,
en ocasiones no es bien tolerado por los pacientes, o bien el dolor
se hace refractario a cualquier tipo de tratamiento. Por otra parte,
a diferencia del dolor somático, el neuropático, por sus propias
características intrínsecas y fisiopatológicas, se acompaña de un
componente afectivo que lo convierte más intolerable aún para
el paciente.
La gabapentina supone una nueva opción en el tratamiento
de este tipo de dolor [1,10-12]; aporta fundamentalmente una
excelente tolerancia por sus escasos efectos secundarios adversos y su baja toxicidad [13], y es eficaz en algunos casos de dolor
en los que otros fármacos han fracasado.
Describimos a continuación tres casos de dolor neuropático
en los que el tratamiento con gabapentina dio lugar a una llamativa mejoría, que no se había logrado con otros tratamientos
farmacológicos habituales, y que fue perfectamente tolerado incluso en pacientes ancianos.
REV NEUROL 1998; 26 (152): 618-620
GABAPENTINA Y DOLOR
CASOS CLÍNICOS
Caso 1. Paciente de 86 años de edad, con antecedentes de un infarto
talámico izquierdo, a consecuencia del cual presentaba una hemiparesia
e hipoestesia derechas. En la TC cerebral destacaba un multinfarto cerebral, con lagunas bilaterales en territorio profundo, algunas de ellas afectando el tálamo izquierdo. Al cabo de unos meses del ictus, comenzó a
notar en el hemicuerpo hipoestésico una sensación en principio desagradable, y posteriormente claramente dolorosa, con exacerbaciones de aparición variable a lo largo del día, así como actitud distónica en mano y pie
derechos. De todo el cuadro clínico, lo menos soportable para el paciente
era la sintomatología álgica, ya que incluso le dificultaba el sueño. Se
inició tratamiento, con antiagregantes y carbamacepina, que le produjo
una disminución del dolor pero que no toleró a pesar de una lenta introducción y una baja dosis (300 mg/día), a causa de sensación de mareo e
inestabilidad, así como leucopenia de 2.100 leucocitos (nivel plasmático: 3 µg/dl).
Se retiró el tratamiento con carbamacepina y se le administró amitriptilina en dosis de 25 mg/día, que resultó ineficaz en el tratamiento del dolor,
produciéndole, en cambio, intensa sequedad de boca, así como somnolencia matutina, motivos por los cuales también fue retirada.
Ante la mala tolerancia del paciente a los fármacos mencionados, se
inició tratamiento con gabapentina (600 mg/día divididos en dos dosis)
que toleró sin problemas, consiguiendo además la mejoría de su estado,
aunque persistía una discreta sensación urente perfectamente soportable
por el paciente. Aumentamos progresivamente la dosis hasta 300 mg/día
tres veces al día, mejorando la sintomatología álgica y no experimentando
ningún efecto secundario destacable.
Caso 2. Paciente de 50 años de edad, que acude a la consulta externa de
neurología por presentar dolor de gran intensidad en el territorio de la
primera rama del trigémino. El paciente había presentado 3 meses antes un
herpes zoster oftálmico, que precisó tratamiento con aciclovir y analgésicos potentes (metamizol magnésico iv, tramadol iv, cloruro mórfico) en
régimen de ingreso hospitalario ante la rebeldía del dolor a los tratamientos
expuestos.
Se inició tratamiento con amitriptilina durante un mes, en dosis de 50
mg/día, sin experimentar ninguna mejoría, por lo que se añadió carbamacepina en dosis de 200 mg/8 h, con lo que mejoró ligeramente, de manera
que se aumentó la carbamacepina progresivamente hasta 400 mg/8 h (niveles en sangre CBZ: 5,90 µg/ml); el dolor persistió y se añadió sensación
de fatiga y malestar general inespecífico.
Ante la ineficacia del tratamiento expuesto, nos planteamos el tratamiento con gabapentina en dosis de 400 mg/8 h, y disminuimos la dosis de
carbamacepina a 200 mg/8 h y de amitriptilina a 25 mg/24 h. En la siguiente
revisión un mes más tarde, el paciente refería que el dolor se había convertido en una leve molestia perfectamente tolerable, de manera que se redujo
la dosis de carbamacepina a 200 mg/12 h, sin que se recrudeciera el dolor
y sin que presentara ningún efecto secundario relevante.
Seis meses más tarde del inicio del tratamiento con gabapentina (400
mg/8 h), el dolor sigue bien controlado, persistiendo únicamente una leve
sensación disestésica, no dolorosa, en el territorio de la primera rama del
trigémino.
Caso 3. Paciente de 78 años de edad, con antecedentes personales de
cardiopatía isquémica e HTA, y diagnosticado de neuralgia esencial del
trigémino en el territorio de la tercera rama de dicho nervio.
Se inició el tratamiento del dolor con carbamacepina en dosis crecientes
hasta 600 mg/día, que no toleró por no haber comprendido cómo debía de
ir aumentando la dosis progresivamente, de manera que comenzó con 600
mg/día, presentando sensación de inestabilidad y diplopía. Se insistió nuevamente en la forma en que debía ingerir la medicación, a pesar de la
reticencia del paciente a tomar nuevamente el mencionado fármaco; se
consiguió una leve mejoría del dolor, aunque todavía persistían exacerbaciones de dolor intenso.
Aumentamos nuevamente la dosis de carbamacepina, explicando exhaustivamente cómo debía de ir aumentando de forma progresiva hasta
400 mg/8 h. Al llegar a esta dosificación, el dolor se controlaba correctamente, pero los niveles plasmáticos estaban demasiado elevados
(11 µg/ml), y el paciente comenzaba a presentar nuevamente diplopía e
inestabilidad.
REV NEUROL 1998; 26 (152): 618-620
Se inició tratamiento con gabapentina en dosis de 1.200 mg/día, consiguiendo rebajarse la dosis de carbamacepina hasta 600 mg/día, con una
excelente respuesta tanto del dolor como de la tolerancia a la medicación, de manera que en la actualidad el paciente está prácticamente
asintomático y exento de los efectos secundarios del tratamiento con
carbamacepina.
DISCUSIÓN
El dolor neuropático, a diferencia del somático, se caracteriza
por seguir una vía polisináptica que afecta de forma bilateral e
imprecisa diversas estructuras del sistema paleoespinotalámico,
estimulando la sustancia reticular y la sustancia gris periacueductal, el hipotálamo, y los núcleos talámicos posteriores, mediales e intralaminar, hasta finalmente llegar al área sensitiva II
de la corteza parietotemporal. Todo ello confiere a este tipo de
dolor unas características especiales, que lo diferencian claramente del dolor somático: su localización más imprecisa, el componente afectivo que lo suele acompañar y su cualidad de dolor
urente, quemante o neurálgico. Existen también mecanismos
descendentes de control del dolor: el mesencéfalo-rafe-espinal
(serotoninérgico), el reticuloespinal (adrenérgico y dopaminérgico), y el corticospinal directo e indirecto. Los fármacos que
contribuyen de alguna manera a potenciar estas vías descendentes de control del dolor, o, por el contrario, que inhiben las vías
ascendentes transmisoras de los impulsos nociceptivos, resultan
eficaces en el tratamiento analgésico [14,15].
El dolor neuropático, ya que se produce por una activación
anormal de las neuronas del sistema nociceptivo, ha sido tratado
clásicamente, entre otros, con fármacos antidepresivos [16] y
anticomiciales (carbamacepina, fenitoína y valproato, fundamentalmente) [17,18]; estos últimos actúan bien sobre el foco de
hiperexcitabilidad neuronal y evitan la descarga excesiva, o bien
sobre la transmisión al resto del cerebro de la mencionada descarga, disminuyendo la excitabilidad de la membrana neuronal
gracias a su interacción con los canales iónicos. También pueden actuar sobre los receptores de los neurotransmisores [19], de
manera que, en conjunto, al disminuir la excitabilidad neuronal,
suelen ser útiles en el control de este tipo de dolor.
Sin embargo, el mecanismo de acción último de la gabapentina todavía no es bien conocido, ni como fármaco anticomicial
ni como fármaco analgésico [20,21]. Por un lado, se sabe que es
un análogo del GABA, por lo que se le presupone una acción
GABAérgica [22], aumentando los niveles de GABA en el cerebro [23-25] al facilitar su liberación [26], y actuando sobre el
transporte de membrana del neurotransmisor, pero sin unirse a
sus receptores. Recientemente se ha identificado un receptor al
que se uniría la gabapentina: la subunidad α2δ de los canales del
calcio [27,28], si bien la importancia funcional de esta interacción se desconoce. Otro receptor propuesto para la gabapentina
es el glicina/NMDA [29], ya que su activación con D-serina
antagoniza la actividad anticomicial de la gabapentina. Por otra
parte, este último receptor sí se ha visto implicado en mecanismos analgésicos, anticomiciales y ansiolíticos [30-32].
A nivel experimental, se ha podido comprobar cómo la gabapentina bloquea la segunda fase del dolor inflamatorio provocado por formalina, actuando sobre las neuronas del asta posterior de la médula [33], de manera que disminuye su sensibilización durante la inflamación, controlándose así la respuesta álgica.
Esta acción analgésica estaría basada en su actividad inhibitoria
sobre el receptor NMDA de las mencionadas neuronas [32,34,35].
619
S. SÁNCHEZ-VALIENTE
Otro mecanismo de acción propuesto para la actividad analgésica de la gabapentina reside en su capacidad para elevar los
niveles de serotonina en el SNC, que, como hemos comentado
anteriormente, a través de la vía serotoninérgica mesencéfalorafe-espinal, limitaba el exceso de impulsos nociceptivos ascendentes, contribuyendo al control del dolor [14,25].
Otra de las ventajas de la gabapentina es su buena tolerancia;
aunque puede provocar diversos efectos secundarios, como somnolencia, ataxia, diplopía, vértigo y nistagmo, son muy poco
frecuentes, leves y revierten con facilidad disminuyendo la dosis
o relentizando su introducción progresiva [13]; además, su interacción con otros fármacos es mínima, lo que facilita su manejo.
Su perfil de seguridad es, pues, elevado, ya que no se metaboliza
en el hígado, excretándose íntegramente por vía renal y apenas
se une a las proteínas plasmáticas (menos del 3%) [36]. La penetración de la barrera hematoencefálica es bastante buena, lo
que facilita su acción sobre el SNC tanto anticomicial como
analgésica [37-39].
En los tres casos clínicos que comentamos en el presente
artículo, hemos valorado ambas facetas de este fármaco: por un
lado, ha resultado eficaz en el tratamiento del dolor neuropático,
en situaciones en que otros fármacos habían fallado; y, por otro
lado, los tres pacientes toleraron sin problemas el tratamiento, lo
que lo hace más interesante, teniendo en cuenta que dos de ellos
eran personas de edad avanzada, situación ésta que hace que
muchos de los fármacos que se utilizan tanto para el tratamiento
del dolor como para otras patologías, no sean bien tolerados en
relación con otras patologías concomitantes o con una insuficiencia multiorgánica relativa y propia de la edad.
CONCLUSIÓN
Consideramos, a la luz de nuestra experiencia y de otras referidas en la literatura, que la gabapentina debe ser tenida en cuenta
en el tratamiento del dolor neuropático, tanto central como periférico, especialmente cuando otros tratamientos analgésicos
no han sido lo suficientemente eficaces, o si el paciente no los
ha tolerado convenientemente.
BIBLIOGRAFÍA
1. Rosner H, Rubin L, Kestenbaum A. Gabapentin adjunctive therapy
in neuropathic pain states. Clin J Pain 1996; 12: 56-8.
2. Goa KL, Sorkin EM. Gabapentin: A review of its pharmacologic properties and clinical potential in epilepsy. Drugs 1993; 46: 409-27.
3. Segal AZ, Rordorf G. Gabapentin as a novel treatment for postherpetic neuralgia. Neurology 1996; 46: 1175-6.
4. Mellick LB, Mellick GA. Successful treatment of reflex sympathetic
dystrophy with gabapentin. Am J Emerg Med 1995; 13: 96.
5. Mellick GA, Mellick LB. Reflex sympathetic dystrophy treated with
gabapentin. Arch Phys Med Rehabil 1997; 78: 98-105.
6. Mathew NT, Lucker C. Gabapentin in migraine prophylaxis: A preliminary open label study. Neurology 1996; 46: 169.
7. Olson WL, Gruenthal M, Mueller ME, Olson WH. Gabapentin for
Parkinsonism: A double-blind placebo-controlled, crossover trial. Am
J Med 1997; 102: 60-6.
8. Miller RG, Moore D, Young LA, Armon C, et al. Placebo-controlled
trial of gabapentin in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1996; 47: 1383-8.
9. Romano JG. Reduction of fasciculations in patients with amyotrophic
lateral sclerosis with the use of gabapentin. Arch Neurol 1996; 53: 716.
10. Schachter SC, Sauter MK. Treatment of central pain with gabapentin: Case reports. J Epilepsy 1996; 9: 223-5.
11. Zapp J. Postpoliomyelitis pain treated with gabapentin. Am Fam
Psysician 1996; 53: 2442-3.
12. De Jong R. Neurontin: Pie in the Sky or Pie on the Plate? Pain Digest
1996; 6: 143-4.
13. Walker MC, Patsalos PN. The tolerability and safety profile of gabapentin. Rev Contemp Pharmacother 1996; 7: 249-54.
14. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: A new theory. Science 1965;
150: 971-9.
15. Nygren LG, Olson L. A new major projection from the locus coeruleus: The main source of noradrenergic nerve terminals in the ventral
and dorsal columns of the spinal cord. Brain Res 1997; 132: 85-93.
16. Magri G. The uses of antidepressants in the treatment of chronic pain.
A review of current evidence. Drugs 1991; 42: 730-48.
17. Czop C, Smith TL, Rauck R, Koman A. The pharmacologic approach
to the painful hand. The Painful Hand 1996; 12: 633-42.
18. Chaturvedi SK. Phenytoin in reflex sympathetic dystrophy. Pain 1989;
36: 379-88.
19. Mac Donald RL, Kelly KM. Mechanisms of action of currently prescribed and newly developed antiepileptic drugs. Epilepsia 1994; 35
(Suppl 4): S41-50.
20. U.S. Gabapentin Study Group No. 5. Gabapentin as add-on therapy
in refractory partial epilepsy: A double-blind placebo-controlled, parallel group study. Neurology 1993; 43: 2292-8.
21. Taylor CP. Emerging perspectives on the mechanism of action of
gabapentin. Neurology 1994; 44 (Suppl): S10-6.
22. Sawynok J. Gabaergic mechanisms in antinociception. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1984; 8: 581-6.
620
23. Loscher W, Honeck D, Taylor CR. Gabapentin increases aminooxyacetic acid-induced GABA accumulation in several regions in rat
brain. Neurosci Lett 1991; 128: 150-4.
24. Petroff OAC, Rothman DL, Behar KL, Lamoureux D, Mattson RH.
Initials observations on the effect of Gabapentin on brain GABA in
patients with epilepsy. Ann Neurol 1996; 39: 95-9.
25. Rao ML, Clarenbach P, Vablensiek M, Kratzschmar S. Gabapentin
augments whole blood serotonin in healthy young men. J Neural
Transm 1988; 73: 129-34.
26. Rothstein JD, Kunel RW. Neuroprotective strategies in a model of
chronic glutamate-mediated motor neuron toxicity. J Neurochem
1995; 65: 643-51.
27. Suman-Chauhan N, Webdale L, Hill DR, Woodruff GN. Characterization of [H] Gabapentin binding to a novel site in the rat brain:
Homogenate binding studies. Eur J Pharmacol 1993; 244: 293-301.
28. Gee NS, Brown JP, Dissanayake VUK, Offord J, et al The novel
anticonvulsant drug gabapentin (Neurontin) binds to the α2δ subunit
of a calcium channel. J Biol Chem 1996; 271: 5768-76.
29. Oles RJ, Singh L, Hughes G, Woodruff GN. The anticonvulsant action of Gabapentin involves the glycine/NMDA receptor. Soc Neurosci Abstr 1990; 16: 321.
30. Singh L, Field MJ, Ferris P, Hunter HC, et al. The antiepileptic agent
gabapentin (Neurontin) possesses anxiolytic-like and antinociceptive actions that are reversed by D-Serine. Psychopharmacology 1996;
127: 1-9.
31. Dunn RW, Flangan DM, Martin LL, Kerman L, Woods AT, et al.
Stereoselective R (+) enantiomer of HA-966 diplays anxiolitic effects in rodents. Eur J Pharmacol 1992; 214: 207-14.
32. Hunter JC, Singh L. Role of excitatory aminoacid receptors in the
mediation of the nociceptive response to formalin in the rat. Neurosci Lett 1994; 174: 217-21.
33. Coderre TJ, Vaccarino AL, Melzack R. Central nervous system plasticity in the tonic pain response to subcutaneous formalin injection.
Brain Res 1990; 535: 155-8.
34. Nasstrom J, Karlsson U, Post C. Antinociceptive actions of different
classes of excitatory aminoacid receptor antagonists in mice. Eur J
Pharmacol 1992; 212: 21-9.
35. Woolf CJ, Thompson SWN. The induction and maintenance of central sensitization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid receptor
activation: Implications for post-injury pain hypersensitivity states.
Pain 1991; 44: 293-9.
36. Radulovic L, Tusck D, von Hodenberg A, et al. Disposition of Gabapentin (Neurontin) in mice, rats, dogs, and monkeys. Drug Metab
Dispos 1995; 23: 441-8.
37. Walker MC, Sander JWAS. Antiepileptic drugs in the elderly. Rev
Contemp Pharmacother 1996; 7: 227-32.
38. Chadwick D. Gabapentin. Lancet 1994; 343: 89-91.
39. Brown JP, Boden P, Singh L, Gee NS. Mecanism of action of Gabapentin. Rev Contemp Pharmacother 1996; 7: 203-14
REV NEUROL 1998; 26 (152): 618-620

Documentos relacionados