Moléculas Emergentes de Doble Acción en

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Apoyado por una beca educacional de Novartis
Insuficiencia Cardiaca Crónica
John J. V. McMurray, MD: Hola. Mi nombre es John McMurray. Soy de la Universidad de Glasgow en el Reino Unido.
Voy a ser su guía, en el día de hoy, para este programa donde discutiremos moléculas de doble acción para el
tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. Me acompañan hoy 2 amigos, Karl Swedberg de la
Universidad de Göteborg en Suecia, y Scott Solomon de la Universidad de Harvard de los Estados Unidos. Bienvenidos,
caballeros.
Hoy vamos a hablar acerca del tratamiento de la insuficiencia cardiaca mediante la modulación de los sistemas
neuro-humorales que sabemos son activados en esta condición. Karl, tú fuiste uno de los pioneros que nos demostró
que la inhibición neuro-humoral era beneficiosa en insuficiencia cardiaca. ¿Quieres contarnos un poco acerca de los
antecedentes de la inhibición neuro-humoral en insuficiencia cardiaca y, en particular, el papel del bloqueo del sistema
renina-angiotensina-aldosterona?
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http://www.medscape.org/viewarticle/770275
http://www.theheart.org/article/1446077.do
Karl Swedberg, MD, PhD: Cuando la circulación se ve comprometida por la falla cardiaca, hay una serie de
mecanismos de compensación que son activados. Uno de ellos es el sistema renina-angiotensina-aldosterona, que
se activa no debido a la falla del corazón sino debido a una circulación reducida, lo cual inicialmente fue identificado
como una adaptación a la hemorragia. La situación crónica se vuelve contraproducente y dañina. Nosotros, y otros,
pudimos demostrar que esta activación, que se mide a través de concentraciones en sangre de varias hormonas,
estaba relacionada con la subsecuente supervivencia. Niveles más elevados de hormonas resultaban en mayores
mortalidades.
Dr McMurray: Lo que creo que estás diciendo es que el sistema está diseñado para ser útil en el corto plazo, pero
cuando tienes activación sostenida, es dañino; al menos niveles altos de estas hormonas están asociadas con un peor
resultado. Por supuesto la prueba de que es negativo viene de poder bloquear el sistema, así que cuéntanos acerca de
ese proceso.
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Dr Swedberg: Exactamente. Muchos años atrás, en los 80s, usamos uno de los primeros inhibidores de la enzima
angiotensina (ACE) en pacientes muy enfermos, y la supervivencia mejoró dramáticamente. Pudimos en ese
entonces demostrar que aquellos que respondieron mejor fueron los que estuvieron más activados, de acuerdo a las
concentraciones en sangre. Concluimos que había una asociación, pero no fue un estudio mecanístico directo en ese
sentido. Otros estudios han demostrado que el bloqueo del sistema es beneficioso en esta exposición crónica. Pero
subsecuentemente, todos estos pacientes en el estudio CONSENSUS murieron dentro de los 5 años. Por lo tanto es
obvio que había una gran necesidad que no estaba cubierta. Necesitamos hacer más, y mejorar.
Dr McMurray: Hubo un estudio subsecuente (SOLVD) con el mismo inhibidor de ACE, enalapril, en pacientes con
síntomas menos severos.
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Dr Swedberg: Si, y realmente expandió esta área mostrándonos que bloquear este proceso era beneficioso no sólo en
pacientes muy enfermos sino también en pacientes con insuficiencia leve, o incluso en la prevención de insuficiencia
cardiaca. Obviamente es importante bloquear el sistema, cuando está crónicamente activado. El problema es qué tan
bien podemos hacerlo, lo cual es cuestión de los agentes utilizados, las dosis, etc.
Dr McMurray: Si, ese es un punto muy importante. Cuéntanos acerca de agentes y dosis. ¿Qué agente está más
probado en términos de su uso? ¿Qué dosis debemos de intentar alcanzar?
Dr Swedberg: El inhibidor de ACE más usado, o el más documentado, debería decir, es enalapril, que ha estado
disponible desde los 80s. Por tanto tenemos mucha experiencia, lo cual es importante en esta situación, ya que estos
pacientes están comprometidos. Su función renal está comprometida, lo cual también es importante. La dosis es
importante. Todos estos ensayos han sido realizados por lo que llamamos titulación forzada. La dosis es incrementada
paso a paso de acuerdo a la dosis final deseada, dependiendo de cómo los pacientes respondan, por supuesto. En
el ensayo inicial y también en ensayos posteriores la dosis de enalapril era de 10 mg dos veces al día. La dosis final
deseada era en realidad de 20 mg dos veces al día, lo cual ha sido ya casi olvidado, porque pensábamos que esta dosis
daría un efecto mayor en comparación con el placebo, lo cual de hecho ocurrió. Pero creemos que la dosis de 10 mg
dos veces al día es adecuada, aunque es posible usar dosis mayores.
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Dr McMurray: Scott, Karl nos ha recordado la utilidad de los inhibidores de ACE. Él ha sido muy modesto acerca de
su ensayo de mortalidad CONSENSUS, pero sabemos que hay otros sistemas neuro-humorales en insuficiencia
cardiaca, no sólo los dañinos como el renina-angiotensina-aldosterona. Sabemos que el organismo tiene actividad
contra-reguladora en los sistemas neuro-humorales, algunos de los cuales creemos que tienen efectos beneficiosos
potenciales, y probablemente el que mejor ha sido caracterizado es el de los péptidos natriuréticos. ¿Puedes decirnos
algo acerca de los péptidos natriuréticos, qué hacen, y por qué creemos que pueden ser útiles en pacientes con
insuficiencia cardiaca?
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Scott D. Solomon, MD: El sistema de péptidos natriuréticos es otro sistema compensatorio del corazón. Los péptidos
natriuréticos son liberados en respuesta al estrés de la pared en el ventrículo y aurícula. Los péptidos natriuréticos
biológicamente activos incluyen el péptido natriurético auricular, el péptido natriurético cerebral (BNP en inglés), y
el péptido natriurético tipo C. A través del mecanismo de la guanilato ciclasa, estos péptidos tienen varios efectos
biológicos muy importantes en insuficiencia cardiaca, incluyendo vasodilatación, natriuresis, y diuresis. Reducen el
tono simpático. Pueden reducir la presión arterial. Tienen potenciales efectos beneficiosos de compensación en
pacientes con insuficiencia cardiaca, y esta es la razón para dar ya sea péptidos natriuréticos exógenos, lo cual
podemos hacer, o dar agentes que inhiben la degradación de los péptidos natriuréticos, lo cual aumenta el sistema
endógeno natural.
Dr McMurray: Creemos que también pueden tener efectos en crecimiento anormal de tejido, fibrosis, y otras
cosas también. Karl, así que el organismo está muy confundido. Por una parte, está reaccionando como si hubiera
hemorragia y pérdida de volumen, pero por otra parte, los mecanismos de protección del propio organismo para
protegerse de exceso de volumen y congestión son también activados. Supongo que en el mundo ideal, sería bueno
terapéuticamente, como sugiere Scott, si pudiéramos hacer dos cosas a la vez. Una es bloquear los sistemas dañinos
de los que tú hablaste, y luego aumentar los sistemas potencialmente beneficiosos; en particular, péptidos
natriuréticos. Hemos tratado de hacer esto, ¿no?
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Dr Swedberg: Si, lo hemos hecho. Ha habido un agente dirigido a tratar de aumentar el sistema mediante el bloqueo
de la disfunción. Desafortunadamente, estos agentes no han funcionado bien por sí solos.
Dr McMurray: Estos eran agentes que sólo inhibían la endopeptidasa neutra o naturalizaban la enzima que la degrada.
¿Por qué no funcionaron por sí solos?
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Dr Swedberg: Probablemente no era suficiente simplemente aumentar el sistema. También había efectos secundarios.
Yo estuve involucrado con un agente que claramente tuvo efectos secundarios serios. Al mismo tiempo, otros se
dieron cuenta que podemos usar estos dos mecanismos al mismo tiempo. Esto fue en realidad hace ya algún tiempo
con un inhibidor de ACE y un inhibidor de la endopeptidasa neutra, combinados en una molécula.
Dr McMurray: ¿Cuál era esa molécula?
Dr Swedberg: Se llamaba omapatrilat.
Dr McMurray: ¿Nosotros usamos esa droga, creo, en un ensayo grande de resultado final de insuficiencia cardiaca?
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Dr Swedberg: Si, ambos estuvimos involucrados en ese proyecto, que mostró resultados prometedores en pruebas
piloto, y con ejercicio. Por lo que era natural el progresar hacia un ensayo de resultado final, el cual fue realizado,
llamado OVERTURE, en el cual este agente fue probado en comparación con enalapril. El resultado general de este
ensayo fue una mejoría modesta, sin una diferencia claramente significativa. Pero lo importante que se descubrió era
que hubo efectos secundarios.
Dr McMurray: ¿Cuáles eran los efectos secundarios?
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Dr Swedberg: La principal preocupación era el angioedema, y hubo algunos casos serios. El angioedema se sabe que
está presente en asociación con la terapia de inhibidores de ACE. No es común, pero debe de ser reconocido. La tasa
de ocurrencia de este efecto secundario fue mucho más elevada con omapatrilat.
Dr McMurray: ¿Por qué causó el omapatrilat tanto angioedema?
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Dr Swedberg: Resulta que el bloqueo de esta endopeptidasa, al intentar evitar la degradación del péptido natriurético,
no sólo bloqueó esa enzima sino también otra enzima que degrada la bradikinina. Esto es lo que pasa cuando
administras estos agentes tan poderosos. Debes mantenerte alerta para poder observar qué otros sistemas son
involucrados. Los niveles de bradikinina también aumentaron, y ese fue probablemente el mecanismo.
Dr McMurray: Este inhibidor dual de ACE nunca avanzó más debido a este problema. Más recientemente, hemos
tenido la oportunidad de regresar a lo que pensamos, y siempre hemos pensado, que sería una muy buena estrategia.
El truco era elucidar una manera segura de emplear esta estrategia, y pensamos que tal vez la hemos encontrado.
¿Cuál es la nueva estrategia?
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Dr Swedberg: Hay dos pasos importantes. En primer lugar es importante usar un bloqueador del receptor de
angiotensina (ARB) en lugar de un inhibidor de ACE, que está asociado con menos efectos secundarios, y en particular,
menos angioedema. Lo otro es tener un inhibidor de la endopeptidasa neutra más específico, para evitar el efecto
secundario relacionado con la degradación de la bradikinina. Parece que tenemos tal agente ahora combinando
valsartan, que es un agente documentado en insuficiencia cardiaca, junto con un inhibidor de la endopeptidasa
neutra más específico en la misma molécula. Han sido integrados mediante enlaces químicos para juntarlos en un
solo agente.
Dr McMurray: Scott, tú has usado este agente. Lo hemos estado llamando LCZed o, si vives en los Estados Unidos,
LCZ696.
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Tú has publicado recientemente algunos resultados preliminares muy interesantes con este compuesto en pacientes
con insuficiencia cardiaca y fracción de expulsión preservada en un ensayo llamado PARAMOUNT. Quiero que nos
cuentes un poco acerca de ese ensayo. ¿Por qué no comienzas con quiénes fueron las personas que reclutaste en
PARAMOUNT?
Dr Solomon: Como tú dijiste, enrolamos a pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de expulsión preservada, y
como sabes éste es un grupo de pacientes que comprenden probablemente hasta la mitad de pacientes con
insuficiencia cardiaca. Es un grupo muy difícil de tratar. Tal como dicen las más recientes directrices de la Sociedad
Europea de Cardiología, que tú presides, John, no hay actualmente terapias cuya eficacia haya sido demostrada en
reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de expulsión preservada.
Nosotros estudiamos este difícil grupo de pacientes. Asignamos aleatoriamente 301 pacientes a tomar este nuevo
agente, LCZ696, o valsartan.
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Para ingresar en este ensayo, estos pacientes tenían que tener insuficiencia cardiaca documentada de clase II a IV de
la New York Heart Association. Tenían que tener una fracción de expulsión ventricular izquierda de por lo menos 45%
o más, y tener NT-pro BNP elevada. NT-pro BNP, por supuesto, es la forma inerte de BNP. Es procesada temprano en el
proceso. No es biológicamente activa. Además no es un sustrato para la enzima neprilisina, lo cual es muy importante
porque sabemos que la forma en que estas enzimas funcionan es aumentando el sistema endógeno de péptidos natriuréticos, pero NT-pro BNP no es degradado por la enzima y todavía refleja la severidad de la insuficiencia cardiaca,
aun cuando la neprilisina se encuentra inhibida.
Dr McMurray: ¿Usaron NT-pro BNP como un indicador alternativo y medida de estrés del ventrículo izquierdo?
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Dr Solomon: Si, lo hicimos. Tenían que tener niveles elevados de NT-pro BNP para ingresar en elensayo, pero éste era
también el indicador que estábamos evaluando. Asignamos pacientes al azar a una dosis de valsartan o de LCZ696
equivalente, y luego hicimos un seguimiento de 12 semanas para el indicador primario, el cual era la reducción de
NT-pro BNP. Luego les hicimos un seguimiento adicional de 24 semanas, para un total de 36 semanas, para ver
cambios en la estructura y función cardiacas, síntomas, y para evaluar la seguridad y tolerabilidad.
Dr McMurray: ¿Qué encontraron? Cuéntanos primero acerca de la eficacia.
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Dr Solomon: Encontramos que después de 12 semanas de terapia redujimos significativamente la NT-pro BNP en
pacientes que tomaron LCZ696 en un 23% en comparación con los pacientes que tomaron valsartan. Este fue un
resultado que estuvo presente en cada uno de los subgrupos que analizamos. De hecho, cabe recalcar que en los
pacientes con diabetes hubo un beneficio aún mayor de LCZ696.
Dr McMurray: ¿Qué tal de cambios estructurales? Ese es un ensayo bastante corto para mostrar cambios
estructurales.
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Dr Solomon: Si, es de corto plazo. Por eso lo extendimos para seguir a los pacientes por un total de 36 semanas.
Encontramos que una medida muy importante relacionada con el resultado final de la insuficiencia cardiaca es el
tamaño auricular izquierdo, el cual estuvo reducido significativamente en los pacientes que fueron asignados a tomar
LCZ696 en comparación con valsartan, y también observamos mejoras en términos de la clasificación de la New York
Heart Association.
Dr McMurray: ¿Qué crees que nos dice el tamaño auricular izquierdo acerca de la insuficiencia cardiaca con fracción
de expulsión preservada (HFpEF)?
Dr Solomon: De hecho sabemos, a partir de datos del ensayo I-PRESERVE en el cual tú estuviste involucrado y de otros
ensayos también que la aurícula izquierda es en realidad la hemoglobina glicosilada de la función diastólica. Es un
indicador extremadamente bueno de lo que ocurre en diástole en el ventrículo izquierdo. También sabemos que es un
predictor poderoso de resultados en insuficiencia cardiaca; no sólo tamaño basal, sino también cambios en tamaño
auricular izquierdo son predictores de resultados en insuficiencia cardiaca. Creemos que esta medida tiene un
significado fisiológico real.
Dr McMurray: ¿Qué tal con tolerabilidad y seguridad?
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Dr Solomon: LCZ696 fue tolerado muy bien en este estudio. Hubo en general menos eventos adversos serios en el
grupo con LCZ696 comparado con valsartan.
Dr McMurray: Tal vez algo que deberíamos aclarar para los espectadores es el por qué tuvimos un grupo con sólo
valsartan. Creo que mucha gente se confunde con esto porque sabemos que los ARBs probablemente no funcionan en
pacientes con HFpEF. ¿Por qué tuvimos ésto?
Dr Solomon: Yo creo que la pregunta científica en realidad era: ¿Qué lograría la adición del inhibidor de la neprilisina?
Comparando una dosis bio-equivalente de valsartan, en realidad podemos responder esta pregunta. En realidad
debemos, tal como mencionó Karl anteriormente, dar esta droga en combinación con el ARB. La razón es que esta
enzima, neprilisina, es también responsable, o también juega un rol, en la degradación de la angiotensina.
Aprendimos con omapatrilat que combinando el inhibidor de la neprilisina con algo que inhibe la angiotensina a nivel
del receptor o que inhibe la generación de la angiotensina, estuvo asociado con muchos efectos secundarios. Es
esencial bloquear ese sistema también.
Dr McMurray: Yo creo que lo otro es que a pesar que sabemos que los ARBs tal vez no funcionan para el síndrome
de HFpEF, estos pacientes necesitan un bloqueador del sistema renina-angiotensina-aldosterona para tratar la
comorbilidad, hipertensión, diabetes, o enfermedad arterial acompañante.
Dr Solomon: De hecho, el 90% de los pacientes que reclutamos en PARAMOUNT ya tomaban un inhibidor de ACE y
ARB cuando comenzamos el estudio.
Dr McMurray: Karl, ¿cuál es tu reacción frente a los resultados que Scott ha descrito?
Dr Swedberg: Creo que son muy interesantes, y yo no estoy del todo de acuerdo con que los ARBs no funcionan. Hay
algunos resultados promisorios, pero desafortunadamente no hay estudios buenos y claros que puedan documentar
los efectos en términos de resultado final. Incluso si esto es prometedor, es obvio que no podemos poner esto en
práctica clínica y recomendar este tratamiento hasta que no tengamos más experiencia, y en particular un ensayo
donde evaluemos morbilidad y mortalidad.
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Dr McMurray: Por supuesto tenemos dicho ensayo con este agente en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica.
Nosotros 3 estamos involucrados en un ensayo grande, que esperamos enrole a 8000 pacientes, y estamos muy
cercanos a esta meta, donde vamos a comparar LCZ696 en la dosis que Scott usó en PARAMOUNT vs exactamente lo
que tú describiste antes, Karl, la dosis referencial del inhibidor de ACE referencial. En otras palabras, estamos usando
enalapril a 10 mg dos veces al día. El objetivo de ese ensayo es ver si es que podemos reducir la morbilidad y
mortalidad cardiovascular. Si hacemos eso y mejoramos el “estándar de oro”, entonces creo que todos esperamos
que podamos cambiar el paradigma para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Podríamos remplazar el “estándar
de oro” con un nuevo tratamiento. Esto es atractivo, creo, no sólo porque podríamos dar mejor cuidado a nuestros
pacientes, lo cual sería maravilloso, pero también estaríamos remplazando una terapia existente en vez de sólo añadir
otro tratamiento más.
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Con esto, creo que vamos a concluir. Espero que hayan disfrutado la discusión de hoy, tratando acerca de este
nuevo concepto de tratamiento, además de algunos resultados nuevos y esperanzadores de un estudio preliminar
en pacientes con HFpEF. Por supuesto, escucharon un poco al final acerca de un ensayo de gran escala llamado
PARADIGM Insuficiencia Cardiaca (PARADIGM Heart Failure), el cual está actualmente en curso con esta molécula en
pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica. Muchas gracias por ver este programa.
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