Linfomas Agresivospopular!

CAMBIANDO LAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN
LINFOMAS AGRESIVOS
Dra. Marisela Morales Guinart
Comisión de Linfomas
UCV
Linfomas de células grandes
Representa 30
30%
% de todos los casos nuevos Dx y el
80%
80
% de todos los linfomas agresivos
WHO, reconoce múltiples variedades morfológicas
Presencia de anomalías genéticas y moleculares
Rango variable en su presentación clínica
Diffuse large β-cell lymphoma: variants, subgroups and subtypes/entities
Diffuse large β-cell lymphoma, not otherwise
specified (NOS)
Common morphologic variants
Centroblastic
Immunoblastic
Anaplastic
Rare morphologic variants
Molecular subgroups
Germinal centre b-cell like (GCB)
Activated b-cell-like (ABC)
Immunohistochemical subgroups
CD5-positive DLBCL
Germinal centre B-cell-like (GCB)
Non-germinal centre B-cell-like (non-GCB)
Diffuse large β-cell lymphoma
T-cell/histiocyte-rich large b-cell lymphoma
Primary DLBCL of the CNS
Primary cutaneous DLBCL, leg type
EBV positive DLBCL of the ederly
Other lymphomas of large B cells
Primary mediastinal (thymic) large B-cel
lymphoma
Intravascular large B cell lymphoma
DLBCL associated with chronic inflammation
Lymphomatoid granulomatosis
ALK-positive LBCL
Plasmablastic lymphoma
Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated
multicentric Castleman disease
Primary effusion lymphoma
Borderline cases
B-cell lymphoma, unclassifiable, with features
intermediate between diffuse large B cell
lymphoma and Burkitt lymphoma
B-cell lymphoma, unclassifiable, with features
intermediate between diffuse large B cell
lymphoma and classical Hodgkin lymphoma
WHO 2008
Interim PET-CT in the management of diffuse large B-cell
lymphoma
Craig H. Moskowitz
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
Paramount prognostic factors that guide therapeuthic
strategies in diffuse large B-cell lymphoma
Laurie H. Sehn
Division of Medical Oncology and the Centre for Lymphoid
Cancer, British Columbia Cancer Agency and the University of
British Columbia, Vancouver, BC.
Is there any role for transplantation in the rituximab eta
for diffuse large B-cell lymphoma?
Christian Gisselbrecht
Hospital Saint Louis, Paris Diderot University, Paris, France
Interim PET-CT in the management of diffuse large B-cell
lymphoma
Craig H. Moskowitz
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
Es una importante herramienta para el manejo de pacientes con
linfoma.
Permite el estadiaje y la verificación del status al finalizar
tratamiento en DCG, permitiendo la eliminación de la
categoría de respuesta completa no confirmada.
Su uso temprano después de 2,3 o 4 ciclos en DCG no esta
claro.
Un CT-PET temprano en áreas de células de alta duplicación
permite confirmar entre respondedores tempranos vs no
respondedores
Un CT-PET luego de 3 o 4 ciclos requiere la definición muy
clara entre positivo y negativo.
CT-PET requiere ser reproducible con mínima variabilidad
intra e inter observador , con correlación de los resultados con
la clínica.
Criterios de positividad o
negatividad
Se utilizan tres criterios :
» Valoración visual
» Método semicuantitativo
» Biopsia.
Valoracion Visual
International Harmonization Proyect desarrollo criterios de
interpretación.
Se concluyo que el criterio visual era adecuado para
determinar resultados (+ o -) al finalizar el tratamiento.
Estos criterios fueron creados para valorar remisión post
tratamiento, no evaluación interina
Valoracion semicuantitativa
El grupo francés GELA ha conducido esfuerzos para el uso de
métodos semi-cuantitativos para determinar el status de un
CT-PET .
Su interpretación se basa en la diferencia entre resultados de
SUV iniciales e interinos ∆ SUV..
Este método puede ser irrelevante para pacientes con bajos
valores de SUV basal
Biopsia
Estudio realizado en el MSKCC , plantea que solo en aquellos
pacientes con CT-PET i verdaderamente + , y que la Bx
confirmo actividad de DCG, hubo cambio en la estrategia
terapéutica a seguir.
La sobrevida fue del 80% a los 5 a.
Pacientes CT-PET positivos sometidos a Bx,
esta resulto negativa en un 85%.
La SLP fue idéntica para pacientes con PETi
Positivo (con una Bx negativa) comparada
con PETi Negativo
Paramount prognostic factors that guide therapeuthic
strategies in diffuse large B-cell lymphoma
Laurie H. Sehn
Division of Medical Oncology and the Centre for Lymphoid
Cancer, British Columbia Cancer Agency and the University of
British Columbia, Vancouver, BC.
Factores Pronósticos. ¿Para qué?
Permiten orientarnos en la elección de estrategias
terapéuticas para DCG
FP clínicos
FP moleculares
Perfil de expresión genética PEG
Paramount prognostic factors that guide therapeuthic
strategies in diffuse large B-cell lymphoma
Laurie H. Sehn
Division of Medical Oncology and the Centre for Lymphoid
Cancer, British Columbia Cancer Agency and the University of
British Columbia, Vancouver, BC.
Ya que existe un gran número de opciones
terapéuticas, mejorar el pronóstico es crucial para
individualizar la terapia adaptada al riesgo.
Los ensayos de heterogenidad biologica junto al
desarrollo de nuevos factores predictivos , favorece
la elección de nuevas estrategias blanco.
Paramount prognostic factors that guide therapeuthic
strategies in diffuse large B-cell lymphoma
1,0 –
1,0 –
,9 –
,9 –
,8 –
,8 –
Sobrevida total
Tiempo para progresión
Laurie H. Sehn
Division of Medical Oncology and the Centre for Lymphoid
Cancer, British Columbia Cancer Agency and the University of
British Columbia, Vancouver, BC.
,7 –
,6 –
,5 –
,4 –
,3 –
,2 –
,1 –
,6 –
,5 –
,4 –
,3 –
,2 –
,1 –
0,0 –
0
,7 –
2
4
6
Tiempo (años)
8
10
0,0 –
0
2
4
6
8
Tiempo (años)
1366 pac con DCG tratados con RR-CHOP con intento curativo
en BC (2001(2001-2011) con una tasa global de cura del 60%
10
Paramount prognostic factors that guide therapeuthic
strategies in diffuse large B-cell lymphoma
Laurie H. Sehn
Division of Medical Oncology and the Centre for Lymphoid
Cancer, British Columbia Cancer Agency and the University of
British Columbia, Vancouver, BC.
10 a 15% de los pacientes son refractarios primarios, y el
20 a 25% adicional, recaen luego de lograr respuesta inicial
La gran mayoría recae en los primeros 3 años
HDQ y ASCT es el tto de elección es estos casos, en pacientes con
recaída quimiosensible
Solo la mitad de los pacientes son elegibles para esta alternativa
terapéutica
Solo una modesta minoría de ellos es curable
Optimizando el uso de Rituximab en recaídas
DLBCL: estudio CORAL
Recaidas /
refractarios
DLBCL
n = 400*
R
A
N
D
O
M
I
S
E
R-ICE x 3
SD, PD
ASCT
BEAM
R-DHAP x 3
¿Cuál es el rol del mantenimiento
con Rituximab?
PR, CR
Fuera de estudio
R
A
N
D
O
M
I
S
E
Rx6
Observación
Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2009; 27: Abstract 8509.
Resultados Estudio CORAL
No hubo diferencia significativas
entre R-ICE y RDHAP para SLE y
SG a los 3ª.
Igual movilización en ambos
Toxicidad similar
Baja tasa de respuesta en
pacientes previamente
tratados con R 83 % vs
51% p<.001
EFS a los 3 a fue
significativamente
afectada por exposición
previa a R, 21% vs 47%
Pac con progresión <1ª
tenían pobre pronóstico
perteneciendo casi todos
al grupo R, 20% vs 45%
Chen YB, Leuk Lymphoma 2010;7892010;789-796
Fenske TS BBMT 2009; 15 1455
1455--1464
Factores pronósticos clínicos
Recientemente , factores clínicos adicionales, se han identificado
que pueden contribuir con los resultados después de terapias
basadas en rituximab:
1. El tamaño máximo del tumor >de 10cm, parece afectar negativamente a
pacientes jóvenes con buen pronóstico.
2. Sexo masculino , puede afectar negativamente los resultados debido al rápido
clearence del rituximab en comparación al sexo femenino.
3. Infiltración de la medula ósea .
4. Elevados valores de cadenas free light , las cuales fueron identificadas como
un predictor independiente de resultados en DCG y pueden reflejar carga
tumoral.
Elevated Serum Free Light Chains Are
Associated With Event
Event--Free and Overall Survival
in Two Independent Cohorts of Patients With
Diffuse Large B-Cell Lymphoma
N.M. Micallef, James R. Cerhan, Jerry A. Katzmann, Brian K. Link, Joseph P.
Colgan, Thomas M. Habermann, David J. Inwards, Svetomir N. Markovic,
Stephen M. Ansell, Luis F. Porrata, Patrick B. Johnston, Grzegorz S.
Nowakowski, Carrie A. Thompson, Mamta Gupta, Sergei I. Syrbu, Paul J.
Kurtin, William R. Macon, Daniel A. Nikcevich, and Thomas E. Witzig .
J Clin Oncol. 2011;29: 1620-26
Molecular marker
Impact on prognosis
BLC2
Adverse (in GCB DLBCL)
MYC
Adverse (in conjunction with BCL2)
LMO2
Favorable
Mutated p53
Adverse
VEGFR2
Adverse
HIF-1 a
Favorable
Ki-67
Adverse
P21
Favorable
High microvessel density
Adverse
CD5
Adverse
Indoleamine 2,3 dioxygenasa
Adverse
Skp2
Adverse
Bcl--2
Bcl
Su sobreexpresión reportada en el 40 a 60% de los pac
con DCG y esta asociado a pobre sobrevida
La expresión del Bcl
Bcl--2 (R(R-CHOP) tiene significado en el
contexto de los subtipos moleculares: fue predictivo de
pobres resultados en el grupo GCB pero no en ABC, lo
cual difiere de lo observado en pacientes que recibieron
solo CHOP
Inmunohistoquímica
El grupo Lunenberg Lymphoma Biomarker Consortium (LLBC)
evalúo el significado pronostico de una serie de marcadores
IHC en el grupo de pacientes tratados con R-CHOP
La asociación de Bcl-2 y Ki-67 dentro de un modelo
combinado de marcadores biológicos e IPI, permitió una
mayor discriminación de los resultados en bajo, intermedio y
alto pero NO permitió una mejor identificación del grupo de
pacientes de alto riesgo
Rol del MYC
Presente en el 5 a 10% de los pacientes con DCG
Varios estudios señalan que la presencia del MYC esta asociada con
pobres resultados en DCG tratados con R-CHOP con una SLP a los 3-5
a en el rango del 30 a 35 %
El impacto negativo del MYC fue independiente del IPI y fue asociado
a recaidas en SNC
Recientes estudios sugieren que su significancia clinica es altamente
influenciada por el BCL-2
Los linfomas que albergan la traslocación BCL-2 y MYC son definidos
con doble hit y tienen muy pobre pronostico con sobrevida <1ª
La terapia óptima para estos pacientes deben ser evaluadas dentro del
contexto de estudios clínicos
Perfil de Expresión Genética
Confirma la existencia de diversos grupos
moleculares de DCG con diferentes resultados al
tto con antraciclinas
GCB: gep similar a las cel B normales. Mejor SG
60% después de CHOP independiente de IPI
ABC: celulas B periféricas activadas SG 35%
Dos grupos: GCB y ABC, con 15% de pac
inclasificables
Esta expresión molecular tienen implicaciones
pronosticas
.
No es una tecnica practica , poco utilizada.
Alternativas terapeuticas
R-CHOP 14 vs R-CHOP 21
CHOEP
R-EPOCH
R-ACVBP
ASCT
DOBLE HIT
Nuevas terapias
Bortezomib
Fostamatinib (estudios fase 1-2)
Ibrutinib
Cal-101
Enzastaurin (fase 3 post R-CHOP)
Navitoclax
Bevacizumab
Lenalidomida (grupo ABC , fase 3
mantenimeinto )
Qt de rescate / altas dosis de QT/ ASCT es el
tratamiento de elección en DCG quimiosensibles .
Solo 30% de los pacientes son elegibles.
ESTUDIO PARMA
Overall survival, percent
100 –
80 –
Recaída 60
/ –
refractario
DLBCL21540 –
20 –
R
A
N
D
O
M
I
S
E
P= 0.038D
DHAP x2
BEAC+ ASCT
RC
Transplantation
Chemotherapy
DHAP X 4
DHAP X 2
0–
0
15
30
45
OS 60
53% vs 32%
75
EFS 46%vs 12%
90
Months after randomization
Philip T, NEJM 1995
Tasas de recaidas aaIPI
de 60 a sin FP 10%
de 60 a 1 FP
20 al 30 %
60 a 70 a recaidas del 40%
(R-ACVBP o R-CHOP)
con R-CHOP.
R-DHAP vs DHAP (HOVON
(HOVON--44):
Diseño del estudio
Recaída /
refractario
DLBCL
R
A
N
D
O
M
I
S
E
D
Evaluable n = 225
DHAP
VIM
+R
n = 113
DHAP
VIM
n = 112
R
E
S
T
A
G
E
D
R-DHAP + PBSC
collection
CR, PR
BEAM
+ ASCT
DHAP + PBSC
collection
SD, PD
Fuera del estudio
Vellenga E, et al. Blood 2008; 111:537–
111:537–543.
Mejora la FFS con
R-DHAP vs DHAP
Cumulative percentage
Failure-free survival
Overall survival
100
100
75
75
R-DHAP
R-DHAP
50
50
DHAP
25
DHAP
25
p < 0.001
p = 0.15
0
0
0
12
24
Time (months)
36
48
0
12
24
Time (months)
36
48
Vellenga E, et al. Blood 2008; 111:537–
111:537–543.
Resultados de esquemas de
rescate
La asociación de rituximab a los esquemas convencionales
mejoro la RC y RP y permitió así, llevar a mas pacientes a
HDT/ASCT.
El estudio HOVON permitió una clara demostración del
impacto del rituximab sobre esquemas con platino.
Optimizando el uso de Rituximab en recaídas
DLBCL: estudio CORAL
Recaidas /
refractarios
DLBCL
n = 400*
R
A
N
D
O
M
I
S
E
R-ICE x 3
SD, PD
ASCT
BEAM
R-DHAP x 3
PR, CR
¿Cuál es el rol del mantenimiento
con Rituximab?
Fuera de estudio
R
A
N
D
O
M
I
S
E
Rx6
Observación
Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2009; 27: Abstract 8509.
Resultados Estudio CORAL
No hubo diferencia significativas
entre RR-ICE y RDHAP para SLE y
SG a los 3ª.
Igual movilizacion en ambos .
Toxicidad similar.
similar.
Baja tasa de respuesta en
pacientes previamente
tratados con R. 83 %vs 51%
p<.001
EFS a los 3 a fue
significativamente
afectada por exposición
previa a R 21% vs 47%
Pac con progresión <1ª
tenían pobre pronóstico
perteneciendo casi todos al
grupo R , 20% vs 45%.
Chen YB, Leuk Lymphoma 2010;789
2010;789--796
Fenske TS BBMT 2009; 15 14551455-1464
Caracteristicas clínicas de
pacientes que responden a
tratamiento de rescate
No hubo diferencias significativas
entre R-DHAP o R-ICE a los 3 a con
respecto a SLE y SG.
La influencia se debio a :
Tto previo con R
Recaida 12m vs 12m
Segundo aaIPI 2-3
Actualmente los tratamientos de
rescate usando HDT/ASCT son
ineficientes.
No hay estudios randomizados post
PARMA
Manejo post transplante
CORAL : 39 % a los 3 a
Reportes en dos instituciones en SLE y SG con el uso de
rituximab post ASCT.
a.- 1000mgs/m2 (ac)y luego de ASCT días 1 y 8 . SLE a los 20m 67%vs 43%.
SG 80% a los 2 a vs 53%.
b.- 1 vez a la semana del (4 al 8) y mes 4 y 6 post ASCT
a los 30m SLE 81% y
SG 85% .
Neutropenia prolongada, hipogammaglobulinemia.
CORAL : reporto a los 4 a SLE del 52% en rituximab post
ASCT y 53% en el grupo en observacion .
La recaida post transplante permanece sobre el 40% a pesar
de uso de rituximab
Regimenes de acondicionamiento
90Y –ibritumomab Tiuxetan + BEAM a dosis de 70mci es
seguro y mas efectivo que BEAM solo.
Rituximab +BEAM vs Iodine 131-tositumomab+BEAM
+ASCT la SLP a los 2ª es de 49 y 48%
Rol de regimenes de intensidad reducida
Aunque han sido poco utilizado en este grupo de pacientes y
dado los pobres resultados con terapia convencional, esta
pareciera ser una posibilidad atractiva.
El mayor rol de esta modalidad es en pacientes que han
fracasado al autotransplante o en aquellos no elegibles.