Trombocitopenia m ombocitopenia m ombocitopenia
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Trombocitopenia m ombocitopenia m ombocitopenia
La c línica y el la bor atorio clínica labor bora Trombocitopenia m ultif actorial en los rrecién ecién multif ultifactorial nacidos hospitalizados en las unidades de cuidados intensiv os neona tales intensivos neonatales César Alberto Orozco Rojas, MD1, Olga Helena Aguirre Jaramillo, MD2. Resumen. La trombocitopenia es uno de los trastornos hematológicos más frecuentemente observados durante el período neonatal, especialmente en recién nacidos enfermos, prematuros y en los neonatos hospitalizados en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN). La incidencia actual de trombocitopenia neonatal en los pacientes de las UCIN oscila entre el 25% y el 30%, y de éstos, el 20% desarrollarán trombocitopenia severa (recuentos plaquetarios menores de 50.000/ mm3) [1, 2, 3, 4] y hasta un 60% se desconoce la etiología y la fisiopatología [2, 4, 5], lo que ha llevado a las malas prácticas médicas como son el uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro, abuso de las transfusiones, postergación de procedimientos diagnósticos y terapéuticos y cambios en los lípidos de la nutrición parenteral. Por tal motivo el llamado es a replantear al diseño de guías de práctica médica individualizadas en los neonatos trombocitopénicos, a fomentar la investigación para el conocimiento de este problema y evitar la iatrogenia causada por la falta de un tratamiento óptimo en estos pacientes. Palabras clave: trombocitopenia neonatal, unidad de cuidados intensivos neonatales, plaquetas, transfusión de plaquetas, trombocitopenia aloinmune. Orozco -Rojas CA Orozco-Rojas CA,, Aguirre Aguirre-- Jaramillo OH OH.. Trombocitopenia multifactorial en los recién nacidos hospitalizados en las unidades de cuidados intensivos neonatales. Medicina & Laboratorio 2005; 11: 177-194. Módulo 1 (La clínica y el laboratorio), número 53. Editora Médica Colombiana S.A., 2005©. E forme aumenta la edad gestacional, parte de un recuento promedio de 187.000/ mm3 a las 15 semanas hasta 274.000/ mm3 a las 40 semanas. Los recién nacidos pretérmino en promedio tienen recuentos de plaquetas más bajos que los recién nacidos a término, pero éstos se mantienen dentro del rango normal considerado para niños mayores y adultos sanos (150.000 a 450.000/mm3) [2, 6]. l siguiente texto es un abordaje de trombocitopenia neonatal acerca del recuento y función de las plaquetas, incidencia, trastornos asociados y clasificación de la trombocitopenia neonatal y opciones terapéuticas. Recuento de plaquetas en neonatos Las plaquetas son fragmentos derivados de los megacariocitos y anucleados. La vida media es de 7 a 10 días, el tamaño, de 7.5 fL, 14 veces más pequeño que los eritrocitos. El recuento de plaquetas en el feto aumenta de manera paralela con1 2 La definición de trombocitopenia tanto para recién nacido pretérmino y a término es la misma, o sea, recuentos menores de 150.000/mm3. Sin embargo, la importancia en neonatos de valores en- Pediatra perinatólogo neonatólogo. Especialista en gerencia de IPS. Profesor del departamento de Pediatría y Puericultura. Universidad de Antioquia. Asociado Cooperativa NEOCARE. Asesor unidad neonatal clínica SOMA. Médico especialista, Clínica León XIII IPS Rafael Uribe Uribe. Médico especialista en Pediatría y Puericultura. Universidad de Antioquia. Profesora del departamento de Pediatría y Puericultura. Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 177 Trombocitopenia multifactorial en los recién nacidos hospitalizados en las unidades de cuidados intensivos neonatales tre 100.000 y 150.000/mm3, no es clara, debido a la alta incidencia de recuentos en este rango en pacientes que por lo demás están sanos. De otro modo, recuentos menores 100.000/mm3 siempre deben ser considerados anormales en cualquier edad gestacional [1, 2, 7, 8]. Agregación plaquetaria: varios factores que se producen en la superficie endotelial activan las plaquetas. Entre dichos factores se encuentran: adenosina difosfato (ADP), trombina, epinefrina, tromboxano A2, factor activador de plaquetas (PAF) y el colágeno. Las interacciones entre estos factores y sus respectivos receptores en la membrana plaquetaria activan diferentes señales que llevan en última instancia a la secreción de los contenidos de los gránulos y a su agregación [2]. Se debe tener en cuenta, que a diferencia de los neonatos sanos, los que se encuentran en estado crítico, presentan condiciones tanto maternas como neonatales que pueden inducir trombocitopenia. El 25% de los pacientes que ingresan a las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) estarán trombocitopénicos, dicha cifra aumenta al 50% en los pacientes que estén más enfermos y en los pretérmino. El 20% de este grupo de pacientes cursará con recuentos menores de 50.000/mm3, valores que aumentan el riesgo de hemorragia intracerebral [1, 8]. Igual que la GPIb, las plaquetas expresan en su superficie la glicoproteína GPIIb-IIIa desde épocas tempranas de la vida fetal. La agregación plaquetaria es mediada por el cambio conformacional de esta glicoproteína, la cual se convierte en receptor para el fibrinógeno. Este, al unirse a su receptor, sirve de puente para la unión de plaquetas adyacentes. La transformación de fibrinógeno a fibrina, mediado por trombina, estabiliza el agregado de plaquetas y forma el tapón hemostático. A partir de las 27 semanas de gestación, el fibrinógeno se encuentra en concentraciones similares al adulto, y aunque el fibrinógeno durante la vida fetal tiene un mayor contenido de fósforo que en los adultos, éste se une adecuadamente a las plaquetas [2]. Función plaquetaria en neonatos Normalmente las plaquetas se encuentran circulando. Cuando sucede una lesión endotelial se disparan una cascada de eventos que llevan finalmente a la formación de un tapón hemostático formado por plaquetas y fibrina que para el sangrado (trombo blanco) [2]. Adhesión plaquetaria: una vez ocurrida la lesión endotelial, las plaquetas se adhieren al subendotelio por medio de prolongaciones denominadas pseudópodos que se extienden por toda la superficie endotelial. La unión de las plaquetas al subendotelio depende de la presencia de la proteína plasmática factor Von Willebrand que interactúa con la glicoproteína Ib (GPIb) de la membrana plaquetaria. La GPIb aparece en la membrana plaquetaria en la vida fetal entre las 18 a 26 semanas en concentraciones mayores respecto a las del adulto. Igualmente, los neonatos también tienen mayor concentración de factor de Von Willebrand [2]. Contraria a la adhesión, la agregación plaquetaria en el neonato es diferente al proceso en los adultos. La respuesta de la agregación plaquetaria frente al estímulo con epinefrina está disminuida probablemente debido a la deficiencia de los receptores alfa-adrenérgicos en las plaquetas. La respuesta de la agregación plaquetaria frente al estímulo con ristocetina está aumentada debido a los niveles elevados del factor Von Willebrand y a la mayor concentración de la proporción de los polímeros de alto peso molecular de este factor en el período neonatal [2]. Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 178 César Alberto Orozco Rojas, Olga Helena Aguirre Jaramillo Estudios recientes; hechos con citometría de flujo, demostraron una hiporreactividad de las plaquetas, tanto en neonatos a término como pretérmino, a los estímulos con trombina, colágeno, ADP y U46619 (análogo del tromboxano A2). La respuesta similar al adulto se alcanza alrededor del quinto y noveno día de vida. La persistencia de la disfunción plaquetaria luego del décimo día puede ser un indicador de un trastorno plaquetario. Los mecanismos de la hiporreactividad plaquetaria durante la vida neonatal, aún no están claros [2]. De los cuatro millones de nacimientos anuales en los Estados Unidos; 36.000 pueden cursar con trombocitopenia congénita y 11.000 pueden presentar trombocitopenia severa [2, 10]. Algunos estudios hechos en sangre de cordón umbilical de población no seleccionada informaron una incidencia de trombocitopenia menos de 100.000/mm3 de 0.7 a 0.9%; menos de 50.000/mm3, de 0.12 a 0.14%; y menos de 20.000/mm3, 0.01 a 0.08%. Sin embargo, la incidencia aumenta a 0.28% si se tienen en cuenta los pacientes que presentaron disminución de los recuentos plaquetarios durante los primeros días de vida [11, 12]. En contraste con la hiporreactividad de las plaquetas, el tiempo de sangría (considerado como el examen más importante in vivo para evaluar la interacción de la plaqueta con el vaso sanguíneo) es ligeramente más corto en los neonatos que en los adultos, debido al incremento de la concentración y función del factor Von Willebrand, el hematocrito elevado y al gran tamaño de los glóbulos rojos. Todo lo anterior explica el mejoramiento de la interacción de las plaquetas con el endotelio vascular, y contribuye a la estabilización del tiempo de sangría a pesar de la hiporreactividad de las plaquetas descrita anteriormente [2]. La trombocitopenia es el trastorno hematológico más frecuente en los neonatos que ingresan a las UCIN. De los 400.000 neonatos que ingresan a las UCINs en Estados Unidos, 80.000 a 140.000 (20 a 35%) presentan trombocitopenia [2]. En estos pacientes, esta condición sirve como un indicador de una enfermedad de base [9]. Contrario a lo que sucede con los neonatos trombocitopénicos pero por lo demás sanos, aproximadamente entre un 20 a 50% de los pacientes que ingresan a la UCIN desarrollan trombocitopenia, de los cuales 38% cursan con recuentos menores de 100.000/mm3 y 20% cursan con recuentos menores de 50.000/mm3 [1, 2, 3, 4]. En resumen, las propiedades funcionales de las plaquetas en la vida neonatal, pueden ser interpretadas como un sistema hemostático óptimo que se acomoda a las necesidades fisiológicas del neonato. Bajo condiciones anormales, estas características pueden adquirir importancia como ocurre en recién nacidos pretérmino y en los neonatos enfermos [2]. Mehta y colaboradores en 1.980 informaron una incidencia del 35% entre los pacientes que ingresaban a la UCIN. A pesar de una exhaustiva evaluación, más del 60% de los casos no se obtuvo la causa de la trombocitopenia, aunque por los hallazgos encontrados según el volumen medio plaquetario (VMP), disminución de los megacariocitos en el aspirado de médula ósea, el probable mecanismo de la trombocitopenia era por disminución de la producción de plaquetas [4]. Incidencia La incidencia de trombocitopenia neonatal varía dependiendo de la definición del número de plaquetas (menor de 100.000/ mm3 o 150.000/mm3) y del momento en que se realiza el recuento de plaquetas [8, 9]. Oren y colaboradores llevaron a cabo un estudio prospectivo durante dos años Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 179 Trombocitopenia multifactorial en los recién nacidos hospitalizados en las unidades de cuidados intensivos neonatales Trombocitopenia mediada por mecanismos inmunes con 643 neonatos que ingresaron a la UCIN, y observaron que 18.2% de los neonatos pretérmino y el 0.8% de los neonatos a término presentaron trombocitopenia [13]. Trombocitopenia neonatal aloinmune Descrita en 1953 por Harrington y colaboradores, como una variedad que afecta a neonatos por lo demás sanos y sin evidencia de enfermedad. La trombocitopenia neonatal aloinmune (TNAI) es debida al paso transplacentaria de aloanticuerpos maternos dirigidos contra los antígenos fetales, heredados del padre pero que están ausentes en la madre. Cuando la madre produce el anticuerpo, este pasa la placenta y cubre a las plaquetas del feto, las cuales son retiradas de la circulación por el sistema retículoendotelial. A diferencia de la enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh, desde la primera gestación puede resultar afectado el feto [1, 2, 8, 9]. En el recién nacido pretérmino se han planteado los siguientes mecanismos como causa de la trombocitopenia: los megacariocitos fetales y neonatales son más pequeños y tienen menor número de genomas (ploidía) que los de los adultos, por lo tanto producen menos plaquetas. Inadecuada producción de trombopoyetina durante la vida neonatal en respuesta a la trombocitopenia, que limita la capacidad de aumentar la producción de plaquetas en respuesta al aumento de su consumo. La concentración de precursores de megacariocitos circulantes es menor comparada con los neonatos no trombocitopénicos [10, 14, 15, 16]. Trastornos cuantitativos Se sospecha el diagnóstico de TNAI en todo neonato por lo demás sano, con trombocitopenia moderada a severa, hijo de madre con recuentos normales de plaquetas y sin antecedentes de púrpura trombocitopénica idiopática ni esplectomía [17]. Los mecanismos causales de trombocitopenia tanto en el adulto como en el neonato son: aumento de la destrucción (trombocitopenia destructiva), disminución en la producción (trombocitopenia hipoproliferativa), secuestro de plaquetas o la combinación de éstos [7, 9]. La inadecuada recolección de la muestra o el uso de un anticoagulante no apropiado puede ocasionar falsos recuentos de plaquetas bajos [9]. La incidencia de la TNAI ha sido motivo de múltiples estudios, en la población caucásica se tiene una incidencia de 1 caso por 1.000 a 2.000 nacidos vivos, [12, 18] aunque se acepta que la incidencia global es de 1 caso por 1.500 [9, 19]. La identificación del mecanismo responsable de la trombocitopenia tiene un gran impacto en el tratamiento de estos pacientes. Por ejemplo, ante un caso de coagulopatía de consumo o destrucción periférica aumentada de plaquetas, la utilidad de las transfusiones es mínima, puesto que la destrucción plaquetaria se produce en breve tiempo [9]. Los antígenos en la plaqueta se han definido como antígenos plaquetarios humanos del 1 al 9 (HPAs), con dos sufijos a o b. El a indica el alelo más común y el b, el alelo menos común. [2, 10]. Los anticuerpos más frecuentes están dirigidos contra el antígeno HPA-1a y HPA-5b [20, 21]. Casos severos de TNAI se han relacionado con anticuerpos contra HPA-3a, anti-NAK y anti-Duv [22, 23, 24]. Estudios recientes demuestran que podrían Según los mecanismos fisiopatológicos, la trombocitopenia se puede clasificar de la siguiente manera [2, 9]: Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 180 César Alberto Orozco Rojas, Olga Helena Aguirre Jaramillo Trombocitopenia autoinmune estar implicados anticuerpos maternos contra los antígenos leucocitarios humanos (HLA) en la patogénesis de la TNAI [25, 26]. La trombocitopenia neonatal autoinmune (TNA) igual que la TNAI es mediada por el paso transplacentario de anticuerpos anti-plaquetarios, pero a diferencia de la TNAI, los anticuerpos se unen tanto a las plaquetas de la madre como a las del neonato lo que produce trombocitopenia materna y neonatal [2]. En la mayoría de los casos la enfermedad de base en la madre es púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), aunque también puede ser entidades nosológicas como el lupus eritematoso sistémico, las enfermedades linfoproliferativas y el hipertiroidismo [6]. Los antígenos plaquetarios aparecen en el feto de manera temprana durante la gestación y los anticuerpos maternos pueden atravesar la placenta a partir del segundo semestre, e induce trombocitopenia severa fetal [2]. El riesgo de presentar más episodios de TNAI en los siguientes embarazos depende del genotipo del padre, si éste es homozigótico para el aloantígeno responsable de la incompatibilidad, el riesgo de recurrencia es cerca del 100%, mientras que si es heterozigótico el riesgo es del 50% [2]. La incidencia de PTI en las mujeres embarazadas es de 2 casos por cada 1.000. La trombocitopenia neonatal ocurre sólo en el 10% de los embarazos afectados y el riesgo de hemorragia intracerebral es del 1% [28, 29]. El espectro de la enfermedad varía desde formas de trombocitopenia leves a moderadas que se resuelven durante la primera semana de vida sin dejar secuelas, hasta formas severas que originan hemorragia intracerebral fetal o neonatal extensa en el 8% al 22% de los casos [19, 20, 27]. Se recomienda que todo paciente con diagnóstico antenatal de TNAI y recuento menor de 50.000 plaquetas/ mm3 tenga una ecografía cerebral antes del parto [2]. Otras complicaciones son: la hemorragia cutánea (81%), ictericia (28%), anemia (24%) y hemorragia gastrointestinal (19%) [17]. A todo hijo de madre con PTI se le debe tomar recuento plaquetario al nacimiento y posteriormente cada 24 horas durante los primeros 4 días. Esta trombocitopenia se resuelve espontáneamente a los 7 días, en los casos severos responden al tratamiento con IGIV (500-1.000 mg/kg de peso en una dosis diaria o repartida en dos dosis por dos días consecutivos) [28, 30, 31]. Trombocitopenia e infección El tratamiento de la TNAI y de los embarazos en riesgo es controversial. Se acepta que neonatos con recuentos menores 30.000/mm3 se deben transfundir con plaquetas HPA compatibles, o sea, los de la madre con donantes HPA-1a y HPA-5b negativas. Si no se puede realizar dicha transfusión, se debe aplicar la inmunoglobulina IV (IGIV, 500-1.000 mg/kg de peso en una dosis diaria o repartida en dos dosis por dos días consecutivos) para aumentar los recuentos de plaquetas en 24 a 48 horas [1]. La trombocitopenia frecuentemente se asocia a infecciones sistémicas en el neonato. Si ésta se define como recuento menor de 150.000/mm3, los pacientes trombocitopénicos con infección comprobada serán del 80%, mientras que si se define como recuento menor de 100.000/ mm3, oscila entre el 55 y el 65% [2]. Infecciones bacterianas La primera alteración en los exámenes de laboratorio en los casos de infección Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 181 Trombocitopenia multifactorial en los recién nacidos hospitalizados en las unidades de cuidados intensivos neonatales Infecciones por hongos bacteriana es la desviación hacia la izquierda del recuento leucocitario (formas inmaduras de neutrófilos como promielocitos, mielocitos, metamielocitos y bandas), y la segunda, el recuento bajo de plaquetas [2]. En algunos estudios, encontraron trombocitopenia en el 25% de los recién nacidos en el momento del diagnóstico de sepsis neonatal, pero a las 48 horas posteriores la mayoría ya la presentaban. La duración de recuentos bajos plaquetario es variable, en promedio 6 días [2]. La infección por hongos es una de las causas más importantes de sepsis en neonatos de muy bajo peso. Padovani y colaboradores describieron 26 casos de sepsis neonatal por hongos y 19 (73%) presentaban trombocitopenia [33]. El estudio de Melville y colaboradores, cuyos pacientes tenían edades gestacionales menores de 26 semanas y pesos menores de 750 gramos, informó 7 casos sepsis por cándida. La edad promedio de inicio de la sepsis fue a los 7 días de vida y el primer hallazgo de laboratorio en aparecer fue la trombocitopenia [34]. La infección por Malassezia furfur también es frecuente en los neonatos de muy bajo peso, especialmente en aquellos que reciben lípidos parenterales [2, 9]. Así lo describieron, Surmont y colaboradores con seis casos [35] y Richety colaboradores con tres casos [36]. El principal mecanismo responsable de la trombocitopenia en los neonatos con sepsis es el aumento en la destrucción [2]. Esto lo sustenta el rápido descenso en el recuento, la disminución de la vida media de plaquetas transfundidas y el aumento del volumen medio plaquetario (VMP) por aumento en la liberación de las plaquetas de médula ósea. Los recuentos de plaquetas en los neonatos con infección oscilan entre 50.000 a 100.000/mm3 y el sangrado es poco frecuente, diferente en los neonatos con sepsis y trombocitopenia secundaria a CID, quienes cursan con recuentos menores de 20.000/mm3 y manifestaciones hemorrágicas. Las transfusiones de plaquetas son útiles en esta última situación [2]. La trombocitopenia asociada a sepsis por hongos, diferente a la que acompaña a la infección bacteriana sin CID, suele ser severa, con recuentos menores de 50.000/mm3 [37]. Infecciones virales La trombocitopenia es frecuente en las mujeres infectadas por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) secundario a la progresión de la enfermedad o al tratamiento antirretroviral. Sin embargo, la trombocitopenia es rara en los neonatos hijos de madres infectadas [2, 9]. Cualquier bacteria que cause sepsis puede producir trombocitopenia, en especial los gram negativos [2, 8]. Una amplia variedad de gérmenes causan sepsis y trombocitopenia en ausencia de CID. Los microorganismos más frecuentes son gram negativos como: E. coli, Klebsiella especies, otros bacilos entéricos, Pseudomonas y H. Influenzae; gram positivos como: S. del grupo B, S. coagulasa negativo, S. aureus, Enterococo, L. monocytogenes y S. pneumoniae [32]. Entre los gérmenes poco comunes están: acinetobacter, Shigella, Flavobacterium meningosepticum y Aeromonas [2]. Todos los organismos que causan STORCH pueden producir trombocitopenia. La infección por citomegalovirus es una de los estados mórbidos más frecuentemente asociados a trombocitopenia congénita, al igual que las infecciones por toxoplasma, el virus de la rubéola y por el virus del herpes simple. El cuadro clínico al nacimiento de la enfermedad por el virus coxsackie B y el echovirus 11 está carac- Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 182 César Alberto Orozco Rojas, Olga Helena Aguirre Jaramillo terizado por falla hepática, insuficiencia respiratoria y trombocitopenia severa. Otras infecciones congénitas por parvovirus B19, virus de Epstein Barr, sarampión y adenovirus también cursan con trombocitopenia [2, 8, 9]. incluyen: malformaciones en el radio (49%) asociado a hipoplasia o aplasia del primer artejo de la mano o dedos supernumerarios (distinto al síndrome de TAR), talla baja, microcefalia (25%), anormalidades oculares (41%), malformaciones renales y urinarias (34%), pigmentación oscura en la piel (64%) y pancitopenia que usualmente no se manifiesta hasta la niñez (en promedio a los 7 años). Los trastornos hematológicos rara vez se presentan en el período neonatal [2, 9]. El posible mecanismo de la trombocitopenia en las infecciones virales es tanto por la disminución en la producción como el aumento en la destrucción de las plaquetas [9]. Enfermedades genéticas Las opciones terapéuticas son: tratamiento de soporte, terapia con andrógenos y transplante de médula ósea [2, 9]. El mecanismo responsable es por disminución en la producción plaquetaria debido a descenso en el número de los megacariocitos o alteración en la producción de plaquetas [2]. Trombocitopenia amegacariocítica congénita Síndrome TAR: trombocitopenia con ausencia de radio Trastorno raro caracterizado por trombocitopenia aislada de moderada a severa, durante el primer año de vida, con ausencia de malformaciones físicas. El estudio de médula ósea muestra ausencia o disminución marcada de megacariocitos con celularidad normal. La relación hombre:mujer es 2:3, lo cual sugiere transmisión ligada al cromosoma X en algunos casos [2, 9]. Enfermedad congénita, autosómica recesiva caracterizada por trombocitopenia severa, ausencia bilateral de radio y malformaciones del cúbito con relativa frecuencia. También se asocia a cardiopatías congénitas tipo tetralogía de Fallot y comunicación interauricular [2, 8]. La característica hematológica principal es la trombocitopenia severa (recuentos menores de 30.000/mm3), observada en el 50% de los casos en el momento del nacimiento o en el 90% a los cuatro meses de edad. El 25% de los pacientes mueren debido a hemorragia intracerebral [38, 39]. El recuento de plaquetas al momento de hacer el diagnóstico suele ser entre 0 a 80.000/mm3. La mitad de los pacientes presentan anemia aplásica desde el inicio del cuadro clínico (promedio de edad a los 3.5 años). La mortalidad es elevada, secundaria a hemorragias severas o a infecciones debidas a la pancitopenia [2, 9]. El único tratamiento disponible son las transfusiones de plaquetas, para mantener recuentos por encima de 10.000 a 15.000/mm3 hasta que la trombocitopenia se resuelva espontáneamente, en la edad escolar [2, 9]. El posible mecanismo responsable de la trombocitopenia y la pancitopenia, es una alteración en la expresión del receptor de la trombopoyetina (TPO). La administración de IL-3 en dos pacientes resultó en la mejoría de los recuentos plaquetarios y disminución del sangrado, como de los requerimientos de transfusiones [9]. Anemia de Fanconi Enfermedad congénita autosómica recesiva; las manifestaciones clínicas típicas Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 183 Trombocitopenia multifactorial en los recién nacidos hospitalizados en las unidades de cuidados intensivos neonatales Trombocitopenia hipoplásica con microcefalia bocitopenia, plaquetas gigantes e inclusiones azules citoplasmáticas en los neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos [2, 17]. Se han informado algunos casos de trombocitopenia hipoplásica congénita asociado a microcefalia. La ausencia de otros anomalías asociadas y la persistencia de la trombocitopenia durante el primer año de vida descarta una infección viral como causa de la trombocitopenia [2]. Trombocitopenia de Paris-Trousseau: trastorno causado por la delección del cromosoma 11 en la posición 11q23. Cursa con plaquetas que contienen gránulos alfa gigantes y se asocia a manifestaciones hemorrágicas, características faciales y retardo mental [2, 17]. Trombocitopenia congénita asociada a secuencia Robin, agenesia de cuerpo calloso, facies características y retardo en el desarrollo Cromosomopatías En todos los casos la trombocitopenia suele ser leve a moderada (recuentos que varían entre 50.000 a 150.000/mm3) [9]. Entre ellas tenemos al síndrome de Turner, trisomía 13, trisomía 18 y trisomía 21 o síndrome de Down. En éste, la trombocitopenia neonatal aislada suele ser frecuente [2]. Hord y colaboradores describieron una incidencia de trombocitopenia aislada (recuentos menores de 100.000/mm3) del 28% en 25 neonatos con síndrome de Down. Dicha trombocitopenia fue moderada (recuentos mayores de 40.000/ mm3) y transitoria con una resolución espontánea entre la segunda y tercera semana de vida [41]. Braddock y Carey describieron dos casos de niños con una serie de malformaciones que correspondían a un síndrome descrito previamente. Ambos pacientes presentaban secuencia Robin, agenesia de cuerpo calloso y trombocitopenia desde el período neonatal. Asociados a retardo en el crecimiento, microcefalia, retardo mental e hipoplasia en el esmalte [40]. Macrotrombocitopenias familiares Algunas formas de trombocitopenia congénita se asocian a un aumento en el volumen plaquetario (macrotrombocitopenia) con o sin otras anormalidades hematológicas. Trombocitopenia neonatal asociada a otros trastornos genéticos Síndrome de Bernard Soulier: trastorno autosómico recesivo caracterizado por trombocitopenia leve y presencia de plaquetas gigantes asociado a gingivorragia y hemorragias severas con traumas o durante eventos quirúrgicos. Consiste en la ausencia de la glicoproteína plaquetaria Ib y de las glicoproteínas V y IX, las cuales son necesarias para formar el complejo GPIb-IX-V, el cual favorece la adhesión plaquetaria al unirse con el factor Von Willebrand y facilita la activación de las plaquetas mediada por la trombina [2, 17]. Síndrome de WisKott-Aldrich: inmunodeficiencia primaria ligada al cromosoma X, que cursa con trombocitopenia, tendencia a hemorragia severa y eczema. El tratamiento de elección es el trasplante de médula ósea [2, 9, 17]. Síndrome de Noonan: trastorno autosómico dominante caracterizado por anomalías faciales, cardiopatías congénitas, malformaciones genitales, esqueléticas y moderado a leve retardo metal. La trombocitopenia está asociado a un trastorno mieloproliferativo o a una variedad de trastornos de la coagulación [2, 9]. Anomalía de May-Hegglin: trastorno autosómico recesivo caracterizado por trom- Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 184 César Alberto Orozco Rojas, Olga Helena Aguirre Jaramillo Síndrome de Alport: nefritis hereditaria asociada a sordera, la cual puede estar asociada a macrotrombocitopenia [2]. Antibióticos: cefotaxime, ceftriaxona, clindamicina, cloranfenicol, meticilina, oxacilina, penicilina g cristalina, vancomicina, ciprofloxacina, linezolid, ampicilina/ sulbactam, ticarcilina/clavulanato, anfotericina B [43]. Enfermedades metabólicas hereditarias: acidemia metilmalónica, hiperglicinemia no cetósica, acidemia isovalérica, entre otros [2]. Antivirales: flucitosina, acyclovir, gancyclovir y zidovudina [43]. Medicamentos de uso cardiovascular: indometacina, milrinona [49]. Analgésicos: acetaminofén, dipirona sódica [43]. Diuréticos: furosemida, hidroclorotiazida [49]. Otros: ranitidina, cimetidina [43]. Medicamentos que inducen trombocitopenia en la madre y en el neonato Ciertos medicamentos pueden producir trombocitopenia mediada por una reacción idiosincrásica tanto en la madre como el feto. Su mecanismo es mediado por una reacción inmune en la cual se forma un anticuerpo contra un complejo de hapteno-medicamento que interactúa de manera cruzada con un antígeno plaquetario. Cuando dicho anticuerpo es del tipo IgG, este puede atacar tanto las plaquetas de la madre como del feto cuando atraviesa la placenta. Dentro los medicamentos que pueden producir esta reacción, se encuentran: heparina, sales de oro, cloroquina, tiacidas, furosemida, digoxina, metildopa, indometacina, hidralazina, quinidina, quinina, penicilina, cefalosporinas, sulfamidas, vancomicina, tolbutamida, antagonistas de H2, carbamacepina, difenilhidantoína, ácido valproico y lípidos en nutrición parenteral [2, 9, 42]. Coagulación intravascular diseminada (CID) Trastorno trombohemorrágico sistémico que cursa con activación exagerada de la cascada de coagulación en los pequeños vasos sanguíneos, que lleva a la formación aumentada de fibrina y depleción tanto de los factores de coagulación como de las plaquetas. El punto crítico en el desarrollo de la CID es la generación no controlada de trombina que induce a que se forme la fibrina en la sangre circulante con depósito de ésta en la microcirculación. Las plaquetas son atrapadas en estos trombos y se produce la trombocitopenia [44, 45]. La trombocitopenia secundaria a CID aparece desde el inicio del cuadro clínico y los recuentos oscilan entre 50.000 y 100.000/ mm3, aunque a veces pueden ser menores y presentar sangrado importante [2]. Los diuréticos del grupo de las tiazidas pueden producir trombocitopenia por dos mecanismos diferentes. El primero se debe a la disminución en la producción plaquetaria en el feto, con disminución de megacariocitos en la médula ósea pero sin afectar la producción de plaquetas en la madre. El segundo mecanismo es mediado por la formación complejos hapteno-anticuerpo que destruyen las plaquetas. La trombocitopenia neonatal secundaria al suministro de tiazidas en las madres es poco frecuente [2]. Causas misceláneas de trombocitopenia neonatal Trombosis La presencia de trombos localizados en vena renal, intracardíacos o vasculares secundarios a uso de catéteres o circuitos de oxigenación de membrana extracorpórea (ECMO) puede ser causa de Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 185 Trombocitopenia multifactorial en los recién nacidos hospitalizados en las unidades de cuidados intensivos neonatales induce un aumento en la viscosidad sanguínea fetal con disminución del flujo, que causa infartos placentarios, formación de trombos y rápido consumo plaquetario. Sin embargo, se sabe que la trombocitopenia suele resolverse en 10 días luego de que ocurra un aumento en la producción de precursores de megacariocitos [2]. trombocitopenia secundaria al aumento en el consumo de las plaquetas [2, 17]. Cuando las plaquetas entran en contacto con superficies extrañas (circuitos del ECMO por ejemplo) ocurre la activación de las plaquetas con liberación de los sustancias presentes en los gránulos. En la medida en que se prolonga la activación de éstas, el sistema retículoendotelial va eliminando las plaquetas dañadas. Si este proceso es más rápido y no se alcanza a compensar con la producción medular de plaquetas, sobreviene la trombocitopenia. El tratamiento en estos casos es la transfusión de plaquetas [2]. Beiner y colaboradores encontraron que la presencia de RCIU, asociado a baja edad gestacional (entre 27 a 35 semanas) y puntuación de APGAR menor de 5 deben ser considerados como factores de riesgo para presentar trombocitopenia moderada a severa. Y por lo tanto recomiendan que todo recién nacido que presente dichas características debe tener seguimiento del recuento de plaquetas [47]. Enterocolitis necrosante El 80 a 90% de los pacientes con enterocolitis necrosante presentan trombocitopenia como parte del cuadro clínico y son frecuentes cifras que oscilan entre 30.000 a 60.000/mm3.Una minoría de pacientes presentan CID y en estos casos la trombocitopenia puede ser severa. Las transfusiones de plaquetas no logran mantener la concentración normal de éstas por más de 2 a 3 días [2]. Hipertensión materna inducida por el embarazo Tanto la trombocitopenia como la neutropenia son frecuentes en los neonatos hijos de madres con hipertensión inducida por el embarazo (HIE). La HIE ocurre hasta en un 12% de las pacientes y la HIE severa en un 3%. Un 75% a 90% de los neonatos hijos de madres con HIE severa presentan neutropenia y un 25 a un 50% presentan trombocitopenia severa, la cual puede tener una duración hasta de 21 días. La trombocitopenia y la neutropenia son más comunes y de mayor duración en los hijos de madres con hipertensión severa [48, 49]. Retardo en el crecimiento intrauterino En 1982 Meberg y colaboradores observaron que los pacientes pretérmino pequeños para la edad gestacional (RCIU) presentaban con mucha frecuencia trombocitopenia [46]. Estos neonatos suelen tener hematocritos elevados pero recuentos bajos de plaquetas. Sin embargo la trombocitopenia es rara en los neonatos a término pequeños para la edad gestacional [2]. La incidencia de trombocitopenia asociada a HIE se calcula que es 1 caso/100 neonatos vivos. Los neonatos pretérmino hijos de madres con HIE tienen mayor riesgo de trombocitopenia que los neonatos a término hijos de madres con HIE [2]. La causa de la trombocitopenia y la neutropenia en los neonatos prétermino con RCIU, no es clara, se ha planteado como posibles mecanismos el aumento en el consumo periférico de las plaquetas. También se cree que la policitemia compensatoria, secundaria a la hipoxia in útero, El mecanismo probable de la neutropenia es una disminución en la producción, Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 186 César Alberto Orozco Rojas, Olga Helena Aguirre Jaramillo debida a un inhibidor desconocido de la producción de los neutrófilos presente en la placenta de las madres con HIE, y el de la trombocitopenia aún no se ha definido. Se considera que existe un mecanismo común entre la trombocitopenia en neonatos pretérmino con RCIU y la de los hijos de madre con HIE, debido a la alta frecuencia de trombocitopenia en neonatos pretérmino hijos de madres que reúnen ambos factores, RCIU y HIE [2]. rina pueden desarrollar una forma leve de trombocitopenia inducida por este medicamento, especialmente cuando se utiliza heparina de origen bovino. No es causa de sangrado y no está asociado a trombosis. Con la heparina de bajo peso molecular la incidencia de esta complicación es menor. Existe una forma severa de trombocitopenia inducida por heparina, asociada a trombosis (con frecuencia arterial). Dicho fenómeno es mediado por anticuerpos que destruyen las plaquetas y el endotelio [2]. Spadone y colaboradores observaron 34 pacientes que recibieron heparina y presentaron trombocitopenia (<70.000/mm3), en 14 de ellos se detectaron anticuerpos antiplaquetarios. Todos, excepto uno, tuvieron catéter arterial umbilical y 12 pacientes (85%) trombosis aórtica. Ellos concluyeron que en neonatos que estén recibiendo heparina, ésta puede ser causa de trombocitopenia idiopática [50]. Asfixia perinatal Castle y colaboradores llevaron a cabo un estudio prospectivo durante un año con 807 neonatos que ingresaron en la UCIN local y observaron que el 22% de éstos desarrollaron trombocitopenia y la asfixia perinatal fue el principal factor de riesgo para desarrollarla [3]. Otras causas de trombocitopenia en neonatos son síndrome de dificultad respiratoria, hipertensión pulmonar persistente, síndrome de aspiración de líquido amniótico, cardiopatía congénita cianosante, policitemia, traumatismo perinatal, hipoxia, acidosis. Se cree que el mecanismo causal de la trombocitopenia en estas últimas condiciones es la mayor sensibilidad de los megacariocitos fetales a la hipoxia [17, 44]. Trombocitopenia inducida por fototerapia: en algunos pacientes con hiperbilirrubinemia que reciben fototerapia se observa disminución en los recuentos de plaquetas. El mecanismo no es claro, y se cree que podría ser la destrucción de las plaquetas debido a la exposición de la vasculatura de la piel. No es causa de trombocitopenia severa ni de sangrado. Los recuentos se vuelven normales aproximadamente a las dos semanas de suspendida la fototerapia [2]. Trombocitopenia idiopática A pesar de realizar una evaluación exhaustiva, en el 60% de los pacientes con trombocitopenia neonatal no se logra encontrar su causa, dichos casos se han agrupado en la categoría de trombocitopenia idiopática [4]. Estos neonatos usualmente cursan con recuentos entre 50.000 y 100.000/mm3 los cuales pueden persistir por varias semanas y no son causa de hemorragia [2]. Catéteres umbilicales y centrales: estos pueden causar trombosis en la aorta, arterias renales o ilíacas si la punta del catéter queda ubicada en la tercera vértebra lumbar y por lo tanto induce el aumento en el consumo de plaquetas [2]. Exanguinotransfusión: se ha postulado que uno de los mecanismos causales de la trombocitopenia es el uso de sangre vieja (más de 24 horas) [51]. Normalmente la vida media de las plaquetas es de Trombocitopenia inducida por heparina: tanto en los adultos como en los niños el 10% de los pacientes que reciben hepa- Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 187 Trombocitopenia multifactorial en los recién nacidos hospitalizados en las unidades de cuidados intensivos neonatales 10 días, en las plaquetas almacenadas a 22 ± 2ºC desciende de 3 a 5 días la vida media de las plaquetas [52]. Otro factor que puede explicarla es el uso de catéteres para llevar a cabo el procedimiento. Causas de trombocitopenia durante la vida fetal: trombocitopenia aloinmune, infecciones congénitas (citomegalovirus, toxoplasma, rubéola), aneuploidía (Trisomía 18, 13, 21), autoinmune (PTI, LES), enfermedad hemolítica severa por incompatibilidad Rh, y congénitas/heredadas (síndrome de Wiskott Aldrich). Trombocitopenia por nutrición parenteral (NPT): se han informado estudios relacionados con efectos adversos secundarios a la administración de lípidos endovenosos, tales como: desplazamiento de la bilirrubina de su unión con la albúmina, infección, acumulación de lípidos en macrófagos, efectos sobre la coagulación y trombocitopenia entre otros. Sin embargo, algunos de estos informes han sido fuertemente cuestionados (trombocitopenia, efectos sobre la coagulación) y la recomendación final es no suspender la NTP en caso de que se presenten algunas de estas circunstancias, como por ejemplo recuento bajo de plaquetas [53]. Trombocitopenia neonatal temprana: es el recuento plaquetario inferior a 100.000/mm3 que se observa antes de las 72 horas de vida. El 75% de los casos de trombocitopenia neonatal se manifiestan en este periódo [3]. La mayoría de los episodios ocurren en recién nacidos pretérmino o en embarazos complicados por alteraciones en la placenta o por hipoxia fetal. Los neonatos suelen presentar recuentos bajos o en el límite inferior, continúan su descenso durante los primeros días de vida, hasta alcanzar los niveles más bajos alrededor del cuarto o quinto día. Es raro los recuentos menores de 50.000/mm3. Las plaquetas ascienden nuevamente a los 7 a 10 días [3]. Los pacientes suelen estar clínicamente estables y por lo general no presentan coagulopatía. El mecanismo más probable es la alteración de la megacariocitopoyesis como consecuencia de complicaciones fetomaternas [1]. Clasificación cronológica de trombocitopenia neonatal Roberts y colaboradores describieron una clasificación de la trombocitopenia basada en el momento de aparición de ésta, en el período fetal, en los primeros tres día de vida o, trombocitopenia temprana y posterior al tercer día de vida o trombocitopenia tardía (ver tabla 1). Esta orienta al médico acerca de qué tanto es el riesgo de hemorragia, cómo se debe hacer el seguimiento y cuándo se requiere terapias específicas [1]. Los neonatos críticamente enfermos presentan trombocitopenia al segundo día de vida en un 15% a 75% de ellos, el 75% de éstos alcanzan su nivel más bajo alrededor del cuarto día y el 86% se recupe- Tabla 1. Comparación entre la trombocitopenia neonatal temprana y tardía. Característica Temprana <3 días Tardía >3 días Leve a moderada (50.000/mm3 a 100.000/mm3) Raro menores de 50.000/mm3 Severa (frecuentes recuentos menores de 50.000/mm3) Evolución lenta, durante varios días Inicio y progresión rápida (24 a 48 horas) Hipertensión inducida por el embarazo, retardo del crecimiento intrauterino y diabetes materna, infección perinatal y asfixia Sepsis y enterocolitis necrosante Tratamiento Rara vez requiere tratamiento específico Transfusiones Mecanismo Disminución en la producción Aumento del consumo y disminución en la producción Severidad Historia natural Principales causas Tomado de: Roberts I, Murray NA. Thrombocytopenia in the newborn. Current Opinion in Pediatrics 2003,15:17-23. Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 188 César Alberto Orozco Rojas, Olga Helena Aguirre Jaramillo Etiología de trombocitopenia neonatal tardía: sepsis tardía, enterocolitis necrosante, infecciones congénitas (citomegalovirus, toxoplasma, rubéola, HIV), autoinmune, síndrome de Kasabach Merrit, enfermedades metabólicas (acidemia propiónica y metilmalónica) y congénitas/heredadas (TAR, trombocitopenia congénita amegacariocítica). ran al décimo día con valores mayores de 150.000/mm3. Los pacientes que no siguen este patrón normal suelen presentar enfermedades graves y cursan con recuentos menores de 50.000/mm3 [1]. Podemos concluir, en los recién nacidos alojados en UCIN, por su etiología multifactorial de la trombocitopenia, pueden ser permisibles cifras de plaquetas hasta de 50.000/mm3 sin recurrir a cambios en la medicación. Trombocitopenia neonatal y transfusiones Etiología de trombocitopenia neonatal temprana: insuficiencia placentaria (hipertensión inducida por el embarazo, retardo del crecimiento intrauterino, diabetes), asfixia perinatal, infección perinatal (E. coli, estreptococo del grupo B, Haemophilus influenzae),CID, aloinmune, autoinmune (PTI, LES), infección congénita (citomegalovirus, toxoplasma, rubéola, HIV), trombosis (vena renal, aórtica), enfermedad linfoproliferativas (leucemia congénita), síndrome de Kasabach-Merrit, enfermedades metabólicas (acidemia propiónica y metilmalónica), congénitas/heredadas (TAR, trombocitopenia congénita amegacariocítica). Todos los estudios relacionados con el manejo de trombocitopenia neonatal que se han hecho hasta el momento, han demostrado que las transfusiones de plaquetas son la terapia de mayor aplicación en los pacientes trombocitopénicos, sin importar el mecanismo o la causa de esta alteración hematológica. La transfusión de plaquetas en las UCIN se lleva a cabo en el 2% al 9.4% de todos los pacientes [1]. Si se tiene en cuenta que la hemorragia intracerebral es la complicación más temida en estos pacientes, no se disponen de estudios en la literatura que demuestren que las transfusiones produzcan disminución en la incidencia de ésta o al menos de las secuelas en los pacientes con trombocitopenia de origen no inmune [1]. Andrew y colaboradores no encontraron beneficio alguno en términos de prevención de hemorragia al mantener los recuentos de plaquetas en rangos normales en pacientes pretérmino cuando se compararon con un grupo control y trombocitopenia moderada [57]. Trombocitopenia neonatal tardía: es el recuento plaquetario inferior a 100.000/ mm3 que se observa después de las 72 horas de vida. Los pacientes que ingresan a las UCIN con estas características, la mayoría son debidos a sepsis o enterocolitis necrosante [54]. La trombocitopenia aparece desde el inicio del cuadro clínico y usualmente se acompaña de recuentos menores de 50.000/mm3 y frecuentemente logran las cifras menores de 30.000/mm3 hasta las 24 a 48 horas siguientes de instaurado el tratamiento. Si se controla la enfermedad de base, los recuentos mejoran lentamente después del quinto al séptimo día. Se requieren controles de recuentos plaquetarios cada 12 horas [54, 55, 56]. Indicaciones de transfusiones de plaquetas Existen múltiples guías acerca de las indicaciones de transfusión de plaquetas, sin embargo, actualmente se están diseñando guías más individualizadas en grupos de neonatos críticamente enfermos Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 189 Trombocitopenia multifactorial en los recién nacidos hospitalizados en las unidades de cuidados intensivos neonatales [54, 55, 56]. Roberts y colaboradores recomiendan transfusión de plaquetas con recuentos menores de 50.000/mm3 en pacientes con alto riesgo de hemorragia intracerebral, como son los neonatos con peso extremadamente bajo peso (menores de 1.000 gramos) durante la primera semana de vida o que se encuentran inestables hemodinamicamente. En pacientes con recuentos mayores de 50.000/mL, sólo estaría indicada la transfusión en casos de sangrado activo [1]. ca arterial, para evitar fenómenos tromboembólicos severos [52, 58, 59]. El objetivo con la transfusión de plaquetas es alcanzar un aumento en el recuento igual o mayor de 100.000/mm3. Se sabe que dicha cifra se puede lograr con la transfusión de 5-10 ml/kg de suspensiones de plaquetas gamairradiadas con 1.500 a 3.200 rads para evitar la enfermedad injerto contra huésped y preparadas a partir de sangre fresca total o de una aféresis de plaquetas. El volumen por aféresis es de 5 ml/Kg. El tipo de plaquetas a transfundir deben ser del mismo tipo del paciente o del grupo 0 en plasma compatible con la del neonato. El preparado de plaquetas se puede transfundir a una velocidad rápida que pueda tolerar el paciente, máximo en dos horas y por línea venosa periférica, nun- En los últimos años se ha intentado demostrar que la trombopoyetina recombinante (TPO), podría ser una alternativa en el tratamiento de la trombocitopenia neonatal debido a su acción reguladora en la producción de plaquetas y al hecho de encontrar una respuesta disminuída en su producción en los recién nacidos trombocitopénicos. Sin embargo, hasta la fecha no se dispone de estudios clínicos publicados que demuestren la eficacia en estos pacientes, incluso se ha encontrado como desventajas del tratamiento con dicha citoquina la producción de anticuerpos anti-TPO y el tiempo tan prolongado (5 a 7 días) para observar el aumento en el recuento plaquetario, momento para el cual gran parte Todas las unidades de plaquetas contienen aproximadamente entre 10x109 plaquetas por cada 10 mL de la suspensión. Sin embargo, luego de la transfusión se logra un aumento en el recuento del 50% al 60%, (ver tabla 2) [58]. Otras alternativas terapéuticas en estudio Tabla 2. Guías para transfusión de plaquetas en neonatos. Sin sangrado activo Con sangrado activo Trombocitopenia neonatal aloinmune < 30.000 /mm3 Recuento de plaquetas Transfundir en caso de pacientes gravemente enfermos Transfundir Transfundir con plaquetas compatibles, (los antígenos maternos o donantes HPA-1ª (-) y HPA-5b (-) 30.000 a 49.000/mm3 No transfundir si el neonato está clínicamente estable. Considerar transfusión: Transfundir Transfundir si hay sangrado activo No transfundir Transfundir Transfundir si hay sangrado mayor activo No transfundir No transfundir No transfundir – <1000 gr durante primera semana de vida – Inestable – Sangrado mayor previo – Sangrado menor activo – Coagulopatía 50.000 a 99.000/mm3 3 > 99.000/mm Tomado de: Roberts I, Murray NA. Thrombocytopenia in the newborn. Current Opinion in Pediatrics 2003,15:17-23. Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 190 César Alberto Orozco Rojas, Olga Helena Aguirre Jaramillo pensatorios bien desarrollados, evitan los tratamientos agresivos e innecesarios en los recién nacidos. de las trombocitopenias neonatales ya se han resuelto [60]. Igualmente en otros estudios se ha observado que neonatos con sepsis y enterocolitis necrosante cursan con valores endógenos de interleuquina 11 (IL-11) elevados y que el uso de interleuquina 11 recombinante (rhIL-11) aumenta la producción de megacariocitos. Por tal motivo algunos autores han intentado demostrar si la terapia con dicha IL podría ser útil para el control de la respuesta inflamatoria y en el tratamiento de la trombocitopenia de pacientes con sepsis y enterocolitis necrosante, sin embargo, esta terapia es motivo de investigación y no es utilizada para el tratamiento de neonatos con trombocitopenia y sepsis/enterocolitis necrosante [61]. Se debe unificar los criterios de transfusión de plaquetas basados en la enfermedad de base y en el estado clínico del neonato trombocitopénico, y no en el recuento plaquetario tal como se ha hecho históricamente. Cuando se tiene en cuenta sólo el número de plaquetas en el diagnóstico de la trombocitopenia, se debe considerar esencialmente la velocidad rápida de su descenso más que la cifra baja persistente en el tiempo. La trombocitopenia neonatal temprana (primeras 72 horas de vida) suele ser de curso benigno, con recuentos persistentes y mayores de 50.000/mm3. Las causas son de origen materno placentario o por eventos asfícticos, y la mayoría no requiere tratamiento alguno. Conclusiones Se define trombocitopenia neonatal como recuento menor de 100.000/mm3. En general la incidencia de trombocitopenia neonatal en los pacientes que ingresan a la UCIN es del 20%, guarismo que aumenta al 50% en los prematuros. La trombocitopenia neonatal idiopática corresponde a más del 60% de los casos. Si se presenta un caso de trombocitopenia neonatal tardía (después de las 72 horas de vida) con recuento menor de 50.000/mm3 y de forma abrupta, los diagnósticos más probables son enterocolitis necrosante o sepsis. A excepción de la infección micótica y la infección por Stafilococo epidermidis que son causa de la sepsis tardía. La trombocitopenia neonatal, especialmente en los recién nacidos críticamente enfermos y prematuros, es de origen multifactorial, atribuidos a enfermedades maternas, fetales, enfermedades del período perinatal y neonatal, nutrición parenteral, procedimientos como cateterismos, fototerapia, exanguinotransfusión y medicamentos. Esto indica que se debe abandonar el modelo unicausal infeccioso y hacer un abordaje holístico de un problema de muchas aristas. Neonatos a término o prematuro con cifras menos de 30.000/mm3, clínicamente estables y sin signos de sangrado activo se debe ser conservador en la transfusión de plaquetas. Excepto en los recién nacidos pretérmino menores de 35 semanas, con puntuación de APGAR menor de 5 y con retardo del crecimiento intrauterino, en quienes se debe considerar la transfusión con cifras menores de 50.000/mm3. La aceptación de una trombocitopenia multifactorial, permisible por parte del personal asistente, basada en la fisiología de la megacariocitopoyesis fetal y perinatal aunado a los mecanismos com- Las transfusiones de plaquetas no disminuyen la incidencia y las secuelas de hemorragia intracraneales (ver tabla 3). Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 191 Trombocitopenia multifactorial en los recién nacidos hospitalizados en las unidades de cuidados intensivos neonatales Tabla 3. Causa 1 Mecanismo TNAI Inmune TNA3 Inmune Sepsis Frecuencia Fetal Temprana Tardía Duración 1 caso/1.500 X X - Primera semana de vida nacidos vivos 10% de los embarazos Primeros siete días de X X X afectados vida < de 50.000/mm3: 80% < de 100.000/mm3: Infección 55-65% Infección por hongos: 73% X1 X2 X3 X X Severidad Leve a moderada Riesgo de HIC2 8-22% Leve Riesgo de HIC2 1% Bacteriana sin CID6: los recuentos suelen ser Si se controla la 50.000 a 100.000/mm3. infección los recuentos Por hongos: mejoran lentamente < a 50.000/mm3 después del 50 al 70 día Asociada a CID6:< 20.000/mm3 Trombocitopenia severa al Puede sufrir resolución nacimiento en el 50% de los espontánea durante la casos y 90% a los cuatro edad escolar meses Generalmente los Leve a moderada síntomas hemorrágicos aparecen a los 7 años Síndrome TAR Congénita/ Poco frecuente Hereditaria Anemia de Fanconi Congénita/ Poco frecuente Hereditaria - - X TAMC5 Congénita/ Poco frecuente Hereditaria - X X Toda la vida - X - Resolución espontánea Leve a moderada entre la segunda y (mayores a 40.000/mm3) tercera semana de vida X - - Toda la vida Leve a moderada - X X Toda la vida Leve a moderada Trisomía 21 S. WiskottAldrich Enfermedades metabólicas Cromosopatía 25% a 28% Congénita/ Poco frecuente Hereditaria Congénita/ Poco frecuente Hereditaria Moderada a severa Variable Moderada a severa, asociada La trombocitopenia a riesgo importante de CID Coagulopatía Frecuente X X aparece desde el inicio sangrado del cuadro clínico Variable Leve a moderada. Trombosis Miscelánea 100% X - Resolución entre los 7 a (Mayores de 50.000/mm3) 10 días de vida Resolución entre los 5 a Moderada a severa. Si está asociada a CID6 aumenta más ECN7 Miscelánea El 80% al 90% X 7 días si se controla enfermedad de base el riesgo de sangrado Variable Leve a moderada. RCIU8 Miscelánea Frecuente X - Resolución entre los 7 a (Mayores de 50.000/mm3) 10 días de vida Variable Resolución entre los 7 a 10 días de vida Leve a moderada. Miscelánea 1/100 casos X HIE9 En caso de HIE9 severa (Mayores de 50.000/mm3) puede durar hasta 21 días Variable Asfixia perinatal Miscelánea X - Resolución entre los 7 a Leve a moderada 10 días de vida Idiopática (60%) X X Variable Leve a moderada X1 Infección congénita: citomegalovirus, toxoplasma, HIV ,X2 Infección congénita: citomegalovirus, toxoplasma, HIV e infección perinatal: E. coli, SGB4 y H. Influenzae . X3 Sepsis neonatal tardía. 1TNAI: trombocitopenia neonatal aloinmune. 2HIC: hemorragia intracerebral. 3 TNA: trombocitopenia neonatal autoinmune. 4SGB: estreptococo del grupo B. 5TAMC: trombocitopenia amegacariocítica congénita. 6 C ID : c oagul ac i ón i nt ravasc ul ar di se mi nada. 7EC N : e nt e roc ol i t i s ne c rosant e . 8RC IU : re t ardo e n e l c re c i mi e nt o i nt raut e ri no. 9H IE: hipertensión inducida por el embarazo. 6 Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 192 César Alberto Orozco Rojas, Olga Helena Aguirre Jaramillo Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Roberts I, Murray N. Thrombocytopenia in the newborn. Current Opinion in Pediatrics 2003; 15: 17-23. Sola M.C, Christensen R. Developmental aspects of platelets and disorders of platelets in neonatal period. En: Christensen RD ed. Hematologic problems of the neonate. Filadelfia: WB Saunders Co; 2000; 273-309. 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These facts highlight the difficulties in treatment of these patients, in fact, sometimes the differents especific therapies are not correct, for example, to change frequently the antibiotic therapy, or the parenteral nutrition’s components and to abuse of the platelet tranfusion therapy. Recent reviews support the need for the development of more individualized guidelines for thrombocytopenic newborns, but also underline the importance of understanding the pathogenesis of this hematological problem to prevent the negative efects of inaproppropriate therapies. This review is about of incidence, differents causes, classification and platelet tranfusion therapy of neonatal thrombocytopenia. Keywords: neonatal thrombocytopenia, neonatal intensive care units, platelets, platelet transfusion, alloimmune thrombocytopenia. Orozco -Rojas CA Orozco-Rojas CA,, Aguirre Aguirre-- Jaramillo OH OH.. Multifactorial thrombocytopenia in newborns admitted in neonatal intensive care units. Medicina & Laboratorio 2005; 11: 177-194. Módulo 1 (La clínica y el laboratorio), número 53. Editora Médica Colombiana S.A., 2005©. Medicina & Laboratorio, Volumen 11, números 3-4, 2005 194