Una firma genética para las enfermedades psiquiátricas complejas

Transcripción

ISSN: 1888-9891
REVISTA DE PSIQUIATRÍA Y SALUD MENTAL
Órgano Oficial
de la Sociedad Española
de Psiquiatría
y de la Sociedad Española
de Psiquiatría Biológica
Volumen 3, Número 3.
Julio-Septiembre 2010
EDITORIAL
Una firma genética para las enfermedades psiquiátricas complejas
ORIGINALES
Retraso diagnóstico y diferencias por sexo y subtipo clínico en una cohorte
de pacientes ambulatorios con trastorno bipolar
Politerapia antipsicótica en una unidad de hospitalización psiquiátrica
Estudio longitudinal comparativo entre pacientes con y sin exacerbación
premenstrual de la depresión
ORIGINALES BREVES
Tetrasomía X (cariotipo 48,XXXX) en una niña con trastorno de conducta
Tratamiento con quetiapina en adolescentes: estudio naturalístico
de 6 meses de seguimiento
JULIO-SEPTIEMBRE 2010
CARTA CIENTÍFICA
Locura mixedematosa. Hipotiroidismo que debuta
como psicosis
- VOLUMEN 3 - NUMERO 3
AGENDA
www.elsevier.es/saludmental
Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.) 2010;3(3):75–78
EDITORIAL
Una firma genética para las enfermedades psiquiátricas complejas
A genetic signature for complex psychiatric diseases
Laura Rodrı́guez-Murilloa, y Jeffrey A. Liebermanb
a
Division of Statistical Genetics, Department of Biostatistics, Columbia University Medical Center, New York, USA
Department of Psychiatry, College of Physicians and Surgeons, Columbia University Medical Center, New York, USA
b
Durante la última década, hemos experimentado una
revolución genómica que ha llevado a la identificación de
asociaciones entre miles de genes y un amplio rango de
desórdenes complejos. Las enfermedades psiquiátricas
como la esquizofrenia, el desorden bipolar, la enfermedad
de Alzheimer y el Parkinson, la depresión crónica y el
autismo entran dentro de esta categorı́a de desórdenes
comunes complejos. La identificación de genes que incrementan el riesgo de presentar estos desórdenes neuronales
que afectan a la función mental y el comportamiento
potencialmente nos ofrece la oportunidad de comprender su
patofisiologı́a y de predecir individuos de riesgo alto o el
riesgo de su descendencia. Esto también podrı́a llevar al
desarrollo de estrategias encaminadas a reducir la carga de
enfermedades psiquiátricas a través de una intervención en
una etapa presintomática.
Genes en desórdenes complejos
Uno de los primeros genes causantes de enfermedades
neuronales identificadas por medio de la clonación posicional fue el gen que lleva la mutación causante del clásico
desorden mendeliano de la enfermedad de Huntington1. Una
copia del gen alterado causa que el individuo portador tenga
un 100% de probabilidades de desarrollar la enfermedad.
Hasta la fecha, gracias al )Proyecto genoma humano*, el
)Proyecto HapMap* y modernas técnicas genómicas, moleculares y estadı́sticas, conocemos los genes causantes de
más de 4.000 enfermedades mendelianas2. La enfermedad
de Huntington y otras enfermedades mendelianas están
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (L. Rodrı́guez-Murillo).
causadas por mutaciones en genes sencillos y son relativamente infrecuentes en la población. Por el contrario, las
llamadas enfermedades comunes complejas están presentes
en la población con una prevalencia de un 1% o mayor y la
búsqueda de genes asociados no ha tenido tanto éxito como
en el caso de las enfermedades mendelianas. Las enfermedades comunes tienen una herencia compleja y se cree que
su manifestación es el resultado de una combinación de
múltiples factores genéticos y ambientales que actúan de
forma conjunta. Cada factor genético por sı́ mismo no tiene
un gran efecto en la patofisiologı́a de la enfermedad y es por
eso que puede existir en alta frecuencia en la población
general. Ası́, demostrar la relación de causalidad entre
genética y enfermedades complejas es una tarea difı́cil dada
su propia naturaleza compleja. Además, las variantes
genéticas individuales no son generalmente suficientes ni
necesarias para causar la enfermedad y están presentes
tanto en individuos afectados como en no afectados, lo cual
hace difı́cil asignarlas inequı́vocamente a la enfermedad.
Estudios funcionales destinados a encontrar el papel
especı́fico de estos genes en las enfermedades complejas
podrı́an no dar resultados positivos, dado que el efecto de
cada variante individual en la enfermedad es pequeño y
podrı́a no verse reflejado en un cambio observable en la
función fisiológica.
A pesar de las dificultades para descubrir genes implicados
en enfermedades complejas, en particular enfermedades
psiquiátricas, se han identificado gran cantidad de variantes
genéticas que incrementan el riesgo en algunas enfermedades. El incremento en el riesgo individual para la mayorı́a de
las variantes genéticas comunes descubiertas hasta la fecha
es bajo; sin embargo, todas estas variantes consideradas en
conjunto tienen un efecto sustancial en la enfermedad en el
total de la población en riesgo. En el caso particular de la
1888-9891/$ - see front matter & 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2010.09.002
76
esquizofrenia, la heredabilidad llega hasta el 80% y los
parientes en primer grado de individuos afectados tienen de
5 a 10 veces más riesgo comparado con la población en
general, lo cual apunta a un fuerte componente genético en
este desorden. Ası́, en los últimos años, se han descubierto
cientos de variantes genéticas que incrementan el riesgo a
presentar esquizofrenia3. La visión actual de la arquitectura
genética de la esquizofrenia pasa por múltiples variantes
genéticas comunes en la población y unas pocas variantes
genéticas en baja frecuencia que contribuyen conjuntamente a aumentar la susceptibilidad a presentar esquizofrenia.
Ası́, tanto estudios de ligamiento como de asociación han
llevado a la identificación de varios genes implicados en
esquizofrenia incluidos, entre otros, neuregulina 1 (NRG1),
disbindina (DTNBP1), el locus G72/G30 y el gen DISC14–7.
En la última década, los estudios de asociación en todo el
genoma (GWAS) han tomado las riendas en la búsqueda de
genes implicados en enfermedades genéticas. Este procedimiento permite buscar variantes genéticas asociadas a la
enfermedad (polimorfismos de nucleótido sencillo o SNP son
cambios de un nucleótido en la secuencia del ADN)
localizadas a lo largo del genoma. Se han publicado los
resultados de 10 GWAS en esquizofrenia hasta la fecha. En
estos estudios se muestran asociaciones de la esquizofrenia
con varias variantes genéticas o SNP8–18. Además de los
estudios de asociación con SNP —donde las variantes
genéticas asociadas son comunes en la población y normalmente tienen un bajo efecto en el portador individual—, las
variantes en el número de copias (CNV, copy number
variations), que son pequeñas aberraciones cromosómicas
(microdeleciones o microduplicaciones), se han encontrado
más frecuentemente en pacientes que en controles.
Además, estos CNV están asociados a un mayor incremento
en el riesgo de desarrollar la enfermedad. Los CNV se han
encontrado implicados en la esquizofrenia y otras enfermedades neuropsiquiátricas, incluidos el desorden bipolar y el
autismo14,15,19–24. El sı́ndrome de la deleción 22q11.2 o
sı́ndrome de DiGeorge otorga pruebas de la implicación de
las microdeleciones en la etiologı́a de la esquizofrenia. Estos
pacientes portan una deleción de tı́picamente 3 Mb en el
cromosoma 22 y presentan un mayor riesgo de desarrollar
esquizofrenia que la población general25.
Estudios genéticos y pruebas directas al
consumidor (direct-to-consumer-tests)
Todavı́a estamos lejos de explicar toda la heredabilidad
observada en la esquizofrenia. Está claro hasta ahora que
hay muchas más variantes implicadas en la esquizofrenia, ası́
como en otros desórdenes neuropsiquiátricos, y que probablemente sólo estamos viendo la punta del iceberg. En los
próximos años, las nuevas tecnologı́as, como la secuenciación
de próxima generación, podrı́an brindarnos nuevas variantes
genéticas que ayuden a explicar la heredabilidad de los
desórdenes neuropsiquiátricos complejos26, y probablemente
proporcionarán una visión más clara de las variantes ya
identificadas. Mientras tanto, las publicaciones cientı́ficas
acumulan datos acerca de variantes genéticas asociadas con
enfermedades complejas, que pueden ser útiles para aplicar
en investigación translacional en esta etapa temprana. ¿Es
demasiado pronto para aplicar estos conocimientos en el
L. Rodrı́guez-Murillo, J.A. Lieberman
ámbito clı́nico? ¿Tenemos todas las piezas para completar el
rompecabezas y desarrollar estrategias de intervención para
pacientes con variantes genéticas asociadas a un incremento
en el riesgo a presentar enfermedades psiquiátricas? Probablemente, todavı́a no disponemos de las respuestas a estas
preguntas; sin embargo, en los últimos años, las compañı́as
que ofrecen pruebas genéticas vı́a Internet están analizando
en pacientes las mismas variantes genéticas comunes usadas
en estudios de asociación en todo el genoma, para proporcionarles medidas de riesgo individual de presentar enfermedades complejas. El interés en la comercialización de estas
pruebas viene suscitado por incentivos económicos para
hacerlos disponibles al mercado público, incluida vı́a Internet.
Las primeras pruebas, sin embargo, podrı́an tener poca
capacidad predictiva debido a la gran cantidad de variantes
todavı́a por descubrir y el escaso conocimiento del que
disponemos de las interacciones entre genes y de los genes
con el ambiente. Además, otras cuestiones permanecen sin
respuesta como, por ejemplo, cómo cambia la susceptibilidad
genética a ciertas enfermedades dependiendo del origen
poblacional de los individuos y cómo los cambios epigenéticos
determinan los patrones de expresión del genoma de una
persona a lo largo de su vida.
Se puede discutir, por tanto, si actualmente merece la
pena estudiar las variantes genéticas comunes, dado que
tienen un bajo efecto en la enfermedad, y que las
estrategias de intervención en pacientes con estas variantes
individuales podrı́an no tener un beneficio suficiente como
para reducir la carga de la enfermedad en la población en
general. Pero, ¿debemos ignorar la información genética
porque no esté )completa*? Tal vez deberı́amos empezar a
desarrollar estrategias de intervención basadas en lo que
sabemos actualmente, siempre que la información haya sido
contrastada en estudios independientes, de manera que
podamos mejorarlas a medida que acumulemos nuevos datos
en el camino a una investigación translacional.
En el pasado, sólo instituciones médicas ofrecı́an pruebas
genéticas como parte del servicio de consejo genético. En
palabras de la Sociedad Americana de consejeros genéticos:
)El consejo genético es un servicio médico que ayuda
a la gente a comprender y adaptarse a las implicaciones
médicas, psicológicas y familiares de la contribución genética
de la enfermedad*. Sin embargo, en la actualidad, los
individuos que deseen conocer su riesgo genético a presentar
un rango de enfermedades pueden obtener información a
través de los direct-to-consumer-tests (DTC), sin necesidad
de acudir al sector médico, por lo tanto, sin el servicio de
consejo genético27,28.
Regulación de las pruebas genéticas para
desórdenes complejos
A partir de la comercialización de estas pruebas, se
han planteado varias preguntas, principalmente entre los
pacientes y el sector médico, que podrı́an no estar
preparados para entrar en el confuso mundo de la genómica,
con lo que se evitarı́an el miedo y las ideas erróneas en
algunos conceptos. Es importante tener en mente que
incluso si un individuo dado no es portador de la variante
genética que incrementa el riesgo a desarrollar la enfermedad, él/ella todavı́a podrı́a desarrollarla26. La disponibilidad
Una firma genética para las enfermedades psiquiátricas complejas
de tal información podrı́a ser engañosa para los pacientes,
que pensarı́an que nunca presentarán la enfermedad sin
importar el estilo de vida. Igualmente, ser portador de una
variante de riesgo no significa que el paciente vaya a
desarrollar la enfermedad con toda seguridad (debido
al bajo riesgo asociado a cada variante individual). Esta
situación podrı́a cambiar cuando en unos años se conozca en
mayor detalle el efecto de más variantes asociadas. Otros
problemas que necesitan aclaración son la sensibilidad y
especificidad de estas pruebas29, ası́ como la confidencialidad de los resultados, seguros de vida y trabajo. Es
importante asegurar transparencia y proporcionar información precisa a los consumidores, de manera que puedan
tomar decisiones informadas acerca de su salud. Además, se
necesitan normativas apropiadas para que el sector médico
asesore a los pacientes que están considerando este tipo de
pruebas genéticas, e informarles acerca de las limitaciones
de las pruebas disponibles en el mercado, y para desarrollar
estrategias de intervención cuando sea posible30,31. La Food
and Drug Administration (FDA) está en proceso de regular
los DTC. La normativa requiere una revisión previa a la
comercialización y aprobación por la FDA de instrumentos
médicos para su uso en humanos, para asegurar que son
precisos analı́ticamente y clı́nicamente )para que los
individuos no se vean engañados por resultados de tests
incorrectos o interpretaciones clı́nicas sin soporte*. El acto
pretende )proteger al público de los productos médicos que
pudieran poseer un riesgo innecesario* (http://www.
phgfoundation.org). En la Unión Europea, sin embargo, la
Agencia del Medicamento Europea (EMEA) no interviene en
estos asuntos. Aunque la Directiva Europea en diagnósticos
in vitro con instrumentos médicos (98/79/EC) )regula* los
diagnósticos in vitro, todo lo que es )predictivo* no está
incluido, que es el caso de los DTC. Por lo tanto, el mercado
de los DTC está abierto en la Unión Europea y las compañı́as
no necesitan hacer análisis pre o posmercado para comercializar estas pruebas. Las comunidades cientı́fica y médica
deberı́an implicarse en este problema y asesorar a las
instituciones para que regulen a las compañı́as que ofrecen
DTC, ya que con toda seguridad éste será un campo en
expansión.
Hay muchos estudios que han examinado el problema del
consejo genético en la esquizofrenia y otras enfermedades
psiquiátricas complejas entre la población general y entre
médicos. La mayorı́a de estos estudios concluyen que el
consejo genético es bien recibido, especialmente por las
familias y los parientes afectados que quieren conocer su
riesgo a desarrollar la enfermedad, o el riesgo de transmitir la
variante genética asociada a su descendencia. En todo caso,
el acceso a los servicios de consejo genético no está siempre
disponible y los médicos no ofrecen rutinariamente esta
opción32–35. En varios casos, los pacientes y sus parientes
declararon que conocer su genoma podrı́a ayudarles psicosocialmente, tal vez eliminando los sentimientos de culpa o
vergüenza36. En cambio, algunos estudios han mostrado que
las pruebas genéticas pueden causar un aumento en la
ansiedad, aunque esto tiende a ser pasajero37.
Actualmente, nos estamos acercando a una nueva era en las
pruebas genéticas, que tiene gran cantidad que ofrecer al
mundo clı́nico y a los pacientes. Sin embargo, mientras
perseguimos un mejor conocimiento de la genómica y su
aplicación a la medicina clı́nica, debemos proceder con
77
cuidado. Los pacientes querrán conocer el riesgo de desarrollar
ciertas enfermedades; sin embargo, esto no es fácil de calcular
cuando hablamos de enfermedades psiquiátricas complejas. La
información de cuanto más riesgo tiene una persona comparada con la población general debe proporcionarse junto con
estrategias educacionales acerca de cómo interpretar los
resultados de las pruebas genéticas de manera precisa. Se
necesita legislación precisa para los DTC y normativas de cómo
tal información debe interpretarse y aplicarse, incluidas
estrategias de intervención basadas en las medidas de riesgo
obtenidas con este tipo de pruebas genéticas.
Bibliografı́a
1. Walker FO. Huntington’s Disease. Semin Neurol. 2007;27:143–50.
2. Antonarakis SE, Chakravarti A, Cohen JC, Hardy J. Mendelian
disorders and multifactorial traits: the big divide or one for all?
Nat Rev Genet. 2007;11:380–4.
3. Nothen MM, Nieratschker V, Cichon S, Rietschel M. New findings
in the genetics of major psychoses. Dialogues Clin Neurosci.
2010;12:85–93.
4. Millar JK, Wilson-Annan JC, Anderson S, Christie S, Taylor MS,
Semple CA, et al. Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia. Hum Mol Genet.
2000;9:1415–23.
5. Chumakov I, Blumenfeld M, Guerassimenko O, Cavarec L,
Palicio M, Abderrahim H, et al. Genetic and physiological data
implicating the new human gene G72 and the gene for D-amino
acid oxidase in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:
13675–80.
6. Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsdottir S,
Sigmundsson T, Ghosh S, et al. Neuregulin 1 and susceptibility
to schizophrenia. Am J Hum Genet. 2002;71:877–92.
7. Straub RE, Jiang Y, MacLean CJ, Ma Y, Webb BT, Myakishev MV,
et al. Genetic variation in the 6p22.3 gene DTNBP1, the human
ortholog of the mouse dysbindin gene, is associated with
schizophrenia. Am J Hum Genet. 2002;71:337–48.
8. Mah S, Nelson MR, Delisi LE, Reneland RH, Markward N,
James MR, et al. Identification of the semaphorin receptor
PLXNA2 as a candidate for susceptibility to schizophrenia. Mol
Psychiatry. 2006;11:471–8.
9. Lencz T, Morgan TV, Athanasiou M, Dain B, Reed CR, Kane JM, et al.
Converging evidence for a pseudoautosomal cytokine receptor
gene locus in schizophrenia. Mol Psychiatry. 2007;12:572–80.
10. O’Donovan MC, Craddock N, Norton N, Williams H, Peirce T,
Moskvina V, et al. Identification of loci associated with
schizophrenia by genome-wide association and follow-up. Nat
Genet. 2008;40:1053–5.
11. Shifman S, Johannesson M, Bronstein M, Chen SX, Collier DA,
Craddock NJ, et al. Genome-wide association identifies a
common variant in the reelin gene that increases the risk of
schizophrenia only in women. PLoS Genet. 2008;4:e28.
12. Sullivan PF, Lin D, Tzeng JY, Van den Oord E, Perkins D, Stroup
TS, et al. Genomewide association for schizophrenia in the
CATIE study: results of stage 1. Mol Psychiatry. 2008;13:570–84.
13. Kirov G, Zaharieva I, Georgieva L, Moskvina V, Nikolov I, Cichon S,
et al. A genome-wide association study in 574 schizophrenia trios
using DNA pooling. Mol Psychiatry. 2009;14:796–803.
14. Need AC, Ge D, Weale ME, Maia J, Feng S, Heinzen EL, et al. A
genome-wide investigation of SNPs and CNVs in schizophrenia.
PLoS Genet. 2009;5:e1000373.
15. Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of
schizophrenia. Nature. 2008;455:237–41.
16. Shi J, Levinson DF, Duan J, Sanders AR, Zheng Y, Pe’er I, et al.
Common variants on chromosome 6p22.1 are associated with
schizophrenia. Nature. 2009;460:753–7.
78
17. Stefansson H, Ophoff RA, Steinberg S, Andreassen OA, Cichon S,
Rujescu D, et al. Common variants conferring risk of schizophrenia. Nature. 2009;460:744–7.
18. Nieratschker V, Nothen MM, Rietschel M. New Genetic Findings
in Schizophrenia: Is there Still Room for the Dopamine
Hypothesis of Schizophrenia? Front Behav Neurosci. 2010;4:23.
19. Rujescu D, Ingason A, Cichon S, Pietilainen OP, Barnes MR,
Toulopoulou T, et al. Disruption of the neurexin 1 gene is
associated with schizophrenia. Hum Mol Genet. 2009;18:988–96.
20. McCarthy SE, Makarov V, Kirov G, Addington AM, McClellan J,
Yoon S, et al. Microduplications of 16p11.2 are associated with
schizophrenia. Nat Genet. 2009;41:1223–7.
21. Xu B, Woodroffe A, Rodriguez-Murillo L, Roos JL, Van Rensburg EJ,
Abecasis GR, et al. Elucidating the genetic architecture of
familial schizophrenia using rare copy number variant and linkage
scans. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:16746–51.
22. Xu B, Roos JL, Levy S, Van Rensburg EJ, Gogos JA, Karayiorgou M.
Strong association of de novo copy number mutations with
sporadic schizophrenia. Nat Genet. 2008;40:880–5.
23. Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, Pietilainen OP, Ingason A,
Steinberg S, et al. Large recurrent microdeletions associated
with schizophrenia. Nature. 2008;455:232–6.
24. Kirov G, Gumus D, Chen W, Norton N, Georgieva L, Sari M, et al.
Comparative genome hybridization suggests a role for NRXN1
and APBA2 in schizophrenia. Hum Mol Genet. 2008;17:458–65.
25. Karayiorgou M, Simon TJ, Gogos JA. 22q11.2 microdeletions:
linking DNA structural variation to brain dysfunction and
schizophrenia. Nat Rev Neurosci. 2010;11:402–16.
26. Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA,
Hunter DJ, et al. Finding the missing heritability of complex
diseases. Nature. 2009;461:747–53.
L. Rodrı́guez-Murillo, J.A. Lieberman
27. Braff DL, Freedman R. Clinically responsible genetic testing in
neuropsychiatric patients: a bridge too far and too soon. Am J
Psychiatry. 2008;165:952–5.
28. Borry P, Howard H. DTC genetic services: a look across the pond.
Am J Bioeth. 2008;8:14–6.
29. Katsanis SH, Javitt G, Hudson K. Public health. A case study of
personalized medicine. Science. 2008;320:53–4.
30. Hunter DJ, Khoury MJ, Drazen JM. Letting the genome out of
the bottle–will we get our wish? N Engl J Med. 2008;358:105–7.
31. Kraft P, Hunter DJ. Genetic risk prediction —are we there yet?
N Engl J Med. 2009;360:1701–3.
32. Wilde A, Meiser B, Mitchell PB, Schofield PR. Public interest
in predictive genetic testing, including direct-to-consumer
testing, for susceptibility to major depression: preliminary
findings. Eur J Hum Genet. 2010;18:47–51.
33. Coors M. Genes in families: attitudes toward genetic testing for
schizophrenia. Schizophr Res. 2005;72:271–3.
34. Hunter MJ, Hippman C, Honer WG, Austin JC. Genetic
counseling for schizophrenia: a review of referrals to a
provincial medical genetics program from 1968 to 2007. Am J
Med Genet A. 2010;152A:147–52.
35. Turner G. Presymptomatic screening for schizophrenia: a
geneticist’s perspective. Aust N Z J Psychiatry. 2000;34(Suppl):
S204–7.
36. Lyus VL. The importance of genetic counseling for individuals
with schizophrenia and their relatives: potential clients’
opinions and experiences. Am J Med Genet B Neuropsychiatr
Genet. 2007;144B:1014–21.
37. Lerman C, Croyle RT, Tercyak KP, Hamann H. Genetic testing:
psychological aspects and implications. J Consult Clin Psychol.
2002;70:784–97.
ORIGINAL
Retraso diagnóstico y diferencias por sexo y subtipo clı́nico
en una cohorte de pacientes ambulatorios con trastorno bipolar
Aurelio Garcı́a Lópeza,, Elena Ezquiagab, Consuelo de Diosc,
José Luis Agudd y Begoña Solere
a
Servicio de Psiquiatrı́a, Centro de Salud Mental distrito de San Blas, Madrid, España
Servicio de Psiquiatrı́a, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España
c
Servicio de Psiquiatrı́a, Centro de Salud Mental de Fuencarral, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
d
Hospital Severo Ochoa de Leganés, Madrid, España
e
E-C-Bio Estudios Cientı́ficos, Madrid, España
b
Recibido el 21 de febrero de 2010; aceptado el 24 de marzo de 2010
Disponible en Internet el 30 de junio de 2010
PALABRAS CLAVE
Trastorno bipolar;
Caracterı́sticas de la
muestra;
Diferencias por sexos;
Comorbilidad;
Psicopatologı́a
asociada
Resumen
Introducción: Descripción de las caracterı́sticas clı́nicas de una cohorte de pacientes
bipolares al inicio de un seguimiento en un estudio prospectivo.
Metodologı́a: Se incluyen 296 pacientes bipolares ambulatorios (criterios DSM-IV-TR y
entrevista MINI). Se recogen datos retrospectivos del curso de la enfermedad y
transversales de adaptación social (SASS) y de sintomatologı́a afectiva (eutimia, sı́ntomas
subsindrómicos y episodios) según criterios clı́nicos y psicométricos con las escalas de HAMD y de Young. Se estudian diferencias entre bipolares I y II y por sexos.
Resultados: La edad media es 48,8 años (IC95% 47,2–50,4), 56,8% son mujeres, 65,2%
bipolares I y 23,3% bipolares II. 49,8% estaban eutı́micos, 32,7% presentaba sı́ntomas
subsindrómicos y 17,5% sufrı́a un episodio afectivo. El retraso diagnóstico es de 9,3 años
(IC95% 8,2–10,3). La edad media en los bipolares II (54,4 IC95%50,9–57,9 vs 47,7 IC95%
45,8–49,7, p ¼0,007), la de inicio de la enfermedad (35,7 IC95% 31,8–39,7 vs 29,8 IC95%
28–31,6 p¼0,008) y la de diagnóstico (47,7 IC95% 44–51,3 vs 37,9 IC95% 35,9–39,8,
po0,0001) es más elevada que en los bipolares I. En los hombres es más frecuente iniciar
la enfermedad con una fase manı́aca y haber presentado episodios psicóticos mientras que
las mujeres han tenido mayor número de episodios depresivos previos e hipotiroidismo.
Conclusiones: Nuestros resultados confirman los datos publicados en nuestro medio en
cuanto a las caracterı́sticas sociodemográficas y clı́nicas aunque en nuestro caso el retraso
diagnóstico es mayor. En comparación con las muestras americanas, la edad de inicio y de
diagnóstico es más tardı́a y la comorbilidad es mucho menor.
& 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Correo electrónico: [email protected] (A. Garcı́a López).
doi:10.1016/j.rpsm.2010.03.005
80
A. Garcı́a López et al
KEYWORDS
Bipolar disorder;
Sample
characteristics;
Sex differences;
Comorbidity;
Associated
psychopathology
Diagnostic delay and differences by sex and clinical subtype in a cohort of outpatients
with bipolar disorder
Abstract
Introduction: We describe the clinical and sociodemographic features at baseline of a
cohort of bipolar patients included in a prospective study.
Methods: A total of 296 consecutive outpatients with bipolar disorder were recruited.
Diagnosis relied on clinical judgment according to DSM-IV-TR criteria and the semistructured MINI Interview. Retrospective data on the course of the disease and crosssectional data on social adaptation (Social Adaptation Adjustment Self-Assessment Scale
(SASS) and affective symptoms were collected. Affective symptomatology (euthymia,
subsyndromal symptoms and episodes) was studied according to clinical criteria and the
Hamilton Depression and Young rating scales. Differences between type I and II bipolar
patients and between men and women were analyzed.
Results: The mean age was 48.8 years (95% CI 47.2–50.4); 56.8% were women and 43.2%
were men. A total of 65.2% had a diagnosis of type I bipolar disorder and 23.3% of type II;
49.8% of the sample were euthymic, 32.7% had subsyndromal symptoms and 17.5% had had
an affective episode. Diagnostic delay was 9.3 years (95% CI 8.2–10.3). In patients with
type II bipolar disorder, the mean age (54.4 years; 95% CI 50.9–57.9 vs. 47.7 years; 95% CI
45.8–49.7, p¼0.007), age at onset of illness (35.7 years; 95% CI 31.8–39.7 vs. 29.8 years;
95% CI 28–31.6, p¼0.008) and age at diagnosis (47.7 years; 95% CI 44–51.3 vs. 37.9; 95% CI
35.9–39.8, po0.0001) were higher than in patients with type I bipolar disorder. Manic
polarity in the initial episode and psychotic episodes were more frequent in men, while
depressive episodes and hypothyroidism were more frequent in women.
Conclusions: Our results confirm data published in our environment on sociodemographic
and clinical variables but diagnostic delay in our study was longer. Compared with
American samples, age at onset and at diagnosis were higher in our sample but comorbidity
was much lower.
& 2010 SEP and SEPB. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
El trastorno bipolar (TB) es una enfermedad que afecta a
más del 2% de la población1 y que se caracteriza por
presentar episodios de manı́a e hipomanı́a y de depresión. La
evolución, a pesar de los avances en los tratamientos
farmacológicos, se caracteriza por frecuentes recaı́das,
tendencia a la cronicidad e importante afectación funcional.
Por todo ello, la enfermedad bipolar se considera altamente
incapacitante en un porcentaje elevado de casos, costosa y
asociada a un curso inexorable, incluso con un alto riesgo de
muerte, tanto por causas naturales como no naturales2 y por
eso ha sido considerada por la OMS, en su informe sobre la
carga de la enfermedad en el mundo3, la sexta causa de
discapacidad médica.
En la última década se han publicado diversos estudios4–8
que demuestran que la evolución del TB no se ajusta al
modelo clásico de episodios afectivos, manı́acos o depresivos, recortados en el tiempo con perı́odos asintomáticos
entre episodios sino que lo que ocurre es que los pacientes
pasan cerca de la mitad del tiempo de evolución con
sı́ntomas que, desgraciadamente, son con mucha más
frecuencia de tipo depresivo. El resultado de los estudios
de seguimiento demuestra también que la mayor parte del
tiempo los pacientes sufren sı́ntomas subsindrómicos que,
aunque de menor intensidad, también producen una gran
afectación funcional9.
Apenas existen estudios evolutivos sobre la presencia de
episodios afectivos y sı́ntomas subsindrómicos en muestras
europeas en general, y españolas en particular, con
pacientes que no procedan de dispositivos sanitarios
terciarios. Por ello, nuestro equipo inició en noviembre de
2004 el seguimiento de una cohorte de pacientes bipolares
ambulatorios en tratamiento, con el objetivo de evaluar la
presencia de sintomatologı́a afectiva en un seguimiento a
largo plazo.
En este trabajo se describen las caracterı́sticas sociodemográficas, las variables clı́nicas, la adaptación social y la
presencia de sintomatologı́a afectiva de una cohorte de
pacientes bipolares ambulatorios, en el momento de la
inclusión en el estudio de seguimiento. Asimismo, se
analizan las caracterı́sticas clı́nicas de la muestra en función
del sexo y del subtipo clı́nico de trastorno bipolar.
Metodologı́a
Reclutamiento de los pacientes
La muestra ha sido reclutada entre los pacientes que
acudieron de forma consecutiva a dos CSM y a una consulta
especializada de un hospital general y aceptaron participar
en un estudio naturalı́stico de seguimiento prospectivo sobre
la evolución de la enfermedad7,8. Los pacientes son
Caracterı́sticas clı́nicas de una muestra de pacientes bipolares ambulatorios
derivados desde los centros de atención primaria, desde los
servicios de urgencia hospitalaria, de las plantas de
hospitalización de los hospitales de referencia y de otros
servicios especializados. La recogida de datos se inició en
noviembre de 2004 y finalizó en noviembre de 2008.
Criterios de inclusión:
Cumplir criterios DSM-IV TR de trastorno afectivo bipolar
tipo I, tipo II, bipolar no especificado, trastorno esquizoafectivo tipo bipolar o ciclotimia. El diagnóstico clı́nico
de trastorno bipolar ha de ser confirmado mediante la
entrevista estructurada MINI (MINI International Neuropsychiatric Interview), adaptada al español por L.
Ferrando et al. (1998).
Edad superior a 18 años.
Proporcionar consentimiento informado.
Criterios de exclusión:
Retraso mental, daño cerebral u otros trastornos orgánicos que cursen con déficit ó deterioro cognitivo.
Embarazo.
El estudio ha sido autorizado por el Comité Ético del
hospital universitario de La Princesa de Madrid y del hospital
universitario La Paz de de Madrid y se obtuvo en todos los
casos el consentimiento informado del paciente para
participar en el estudio.
Recogida de datos e instrumentos de medida
Para la valoración inicial se obtuvo la información de cada
paciente y, si era posible, de alguna persona cercana que
pudiera aportar información significativa. El diagnóstico
clı́nico se realizó mediante entrevista no estructurada,
aplicando criterios DSM-IV-TR y fue validado con la entrevista semiestructurada MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview10)
De forma retrospectiva se recogieron diversas variables
clı́nicas y sociodemográficas (tablas 1 y 2).
Se realizó una valoración psicopatológica en el momento
basal para determinar la presencia de patologı́a afectiva
(episodios o sı́ntomas subsindrómicos) o de eutimia. Para
ello se utilizaron criterios clı́nicos además de una valoración
psicométrica mediante las escalas de Hamilton para la
depresión (HAM-D-21), la escala de Young para la manı́a y la
Impresión Clı́nica Global modificada para el trastorno bipolar
ICG-BP-M11. Para establecer los puntos de corte en las
escalas hemos seguido las recomendaciones y puntos de
corte establecidos en otros estudios12–14, ası́ como las
recomendaciones sobre los criterios de remisión15. Se
consideró episodio depresivo una puntuación en la HAM-D21 de más de 17 puntos, episodio hipomanı́aco de 10 a 20
puntos en la escala de Young y episodio manı́aco una
puntuación de más de 20. Consideramos sı́ntomas subsindrómicos puntuaciones entre 7–17 en HAM-D-21 y entre 5–10
en la escala de Young.
Para estudiar la polaridad predominante utilizamos los
criterios definidos por Colom et al16 que consideran
)polaridad predominante manı́aca* cuando al menos 2
81
tercios de los episodios cumplen criterios DSM-IV para un
episodio manı́aco o hipomanı́aco y )polaridad predominante
depresiva* cuando al menos 2 tercios de los episodios
cumplen criterios DSM-IV para un episodio depresivo mayor
o los criterios DSM IV de investigación para episodio
depresivo menor.
Se calculó la fiabilidad interevaluadores en la administración de las escalas, mediante el ı́ndice kappa de Cohen
con el programa estadı́stico SPSS 12.0. Los resultados fueron
de 0,826 (95% CI: 0,460–0,986) para la escala de Hamilton,
de 0,874 (95% CI: 0,552–0,990) para la escala de Young.
El ı́ndice Kappa global (programa estadı́stico Epidat 3.1)17
para la ICG-BP-M de depresión fue 0,67 (95% CI: 0,32–1,01),
de 0,90 para la ICG-BP-M de manı́a y 0,78 para la ICG-BP-M
general.
El funcionamiento social se evaluó a través de la escala
de Adaptación Social (Social Adaptation Adjustment
Self-Assessment Scale) (SASS)18 en su versión validada en
español19 que fue aplicada cuando el paciente no estaba en
episodio afectivo.
Se recogieron también consumo de tóxicos actuales
y previos, patrones de curso (estacionalidad, ciclación rápida),
polaridad predominante, comorbilidad médica, ı́ndice de masa
corporal (IMC), escala de evaluación de la actividad global
(EEAG) y datos del tratamiento actual y previo.
Métodos estadı́sticos
Se calculan media, desviación estándar, mediana y rango
con sus respectivos intervalos de confianza para variables
cuantitativas y porcentajes e intervalos de confianza para
variables cualitativas de los datos sociodemográficos y
clı́nicos de de los pacientes incluidos en el estudio. Las
comparaciones entre grupos se realizaron mediante ANOVA
de un factor con ajuste de Bonferroni o Games Howel para
comparaciones múltiples, en las variables cuantitativas, o
bien mediante la prueba de la t de Student para datos
independientes. Las comparaciones entre grupos en las
variables cuantitativas se realizaron mediante la prueba de
chi2, o bien mediante pruebas z cuando se comparan más
de dos grupos. El nivel de significación se estableció en 0,05.
Se utilizó el programa SPSS 14.0 para la realización de los
análisis estadı́sticos.
Resultados
Se incluyeron un total de 302 pacientes de los cuales fueron
excluidos 6: 3 pacientes por estar embarazadas, 2 en el
momento de la evaluación basal y otra más durante el
seguimiento, 2 pacientes con enfermedad de Alzheimer
moderada grave comórbida y un paciente por cambio de
diagnóstico. La muestra final está compuesta por 296
pacientes con una edad media de 48,8 años (IC 95% 47,2–
50,4). El 56,8% (168) son mujeres y el 43,2% (128) son
hombres. El promedio de la duración de la enfermedad
desde el diagnóstico es de 8,7 años (IC 95% 7,7–9,7).
Caracterı́sticas sociodemográficas (tabla 1)
El 41,6% de los pacientes está casado, un 40% tiene estudios
superiores, un 49,8% tiene un trabajo cualificado y un 42,4%
82
Tabla 1
Comparación de los datos sociodemográficos con otras cohortes de pacientes bipolares
De Dios,
Ezquiaga,
Ga Lopez et al
N¼ 296
Sexo (%)
Mujeres
56,8
Hombres
43,2
Edad años
48,8
(Media-DE)
14,3
Estado civil (%)
Casado
41,6
Separado
14,8
Soltero
40,2
Viudo
3,4
Estudios (%)
Primarios
29,8
Secundarios
30,4
Universitarios
39,9
Situación laboral (%)
Activo
42,4
En paro
11,2
Incapacidad
18
Montes
et al
N¼ 115
EMBLEM
N ¼312
EPIDEP
N¼ 368
STEP-BD
N¼ 1000
SFBN
N ¼261
TMAP
N¼ 409
Collab Dep
Study
N¼ 146
Paykel
et al
N ¼204
Kessing L
N ¼1719
59,6
40,4
49,2
14,6
55
45
41,3
13,39
54,2
45,8
44,3
13
58,6
41,4
41,0
12,6
55,6
44,4
43,1
69,4
30,6
40,3
10,6
55,5
44,5
39,2
13,7
65
35
42,0
11,0
54,21
45,7
49,4
43,5
12,2
37,4
7,0
38
46,5
17,4
32,9
3,3
36,2
23,5
35,2
1,6
43,3
24,5
30,7
1,5
25,6
42,3
30,9
3,5
43,2
24,0
32,9
29,2
37,2
33,6
37
41
20
50,5
30,2
19,3
3,9
13,8
82,3
2,0
5,4
92,6
4,0
81,1
60,3
40,7
13,3
27,1
49,1
22
15,3
52,5
6,5
21,1
25,9
12,0
74,1
40,0
8,7
14,8
EMBLEM (European Mania in Bipolar Longitudinal Evaluation of Medication project) muestra española (Montoya et al., 2007).
EPIDEP (Epidemiologı́a del Trastorno Bipolar en población Española) Vieta et al., Póster presentado en el XIII Congreso Nacional de
Psiquiatrı́a, Madrid 2009.
STEP-BD (Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder, Kogan et al., 2004).
SFBN (Stanley Foundation Bipolar Network, Suppes et al., 2001).
TMAP (Texas Medication Algorithm Project, Rush et al., 2003).
Collab. Dep. Study (Collaborative Depression Study, Judd et al., 2002).
están trabajando en el momento de la evaluación. Más de la
mitad de la muestra vive con familia propia (53,6%) mientras
que el 22% vive con los padres. Solo 2 pacientes, menos del
1%, viven institucionalizados. En la tabla 1 se presentan los
datos sociodemográficos, en comparación con los publicados
en otros estudios prospectivos.
Caracterı́sticas clı́nicas (tabla 2)
Las 2 terceras partes presentaban un trastorno bipolar tipo I
(65,2%), 23,3% un trastorno bipolar tipo II, 5,1% un trastorno
bipolar no especificado, 4,4% un trastorno esquizoafectivo y
el 2% una ciclotimia. La muestra tiene una elevada
comorbilidad en todos los ejes (32% en el eje I, 23,3% en
el eje II y 47,6% en el eje III). Entre la patologı́a médica, los
problemas endocrinos fueron los más frecuentes. Más de las
dos terceras partes de los pacientes tenı́an sobrepeso u
obesidad (68%), con un IMC medio de 27,40 (IC 95% 26,8–28).
Asimismo, 20,6% sufrı́a hipotiroidismo.
Desde que aparecen los primeros sı́ntomas de la enfermedad
a los 31 años (DE 13,8), hasta que se hace el diagnóstico (40,2
años DE 15,5), transcurren una media de 9,3 años (DE 9,2). Es
destacable también el retraso desde que se realiza el
diagnóstico de la enfermedad bipolar hasta el inicio del
tratamiento con estabilizadores 13,2 meses después.
El número medio de episodios desde el inicio de la
enfermedad es 12,7 (DE 10,8) de los cuales 3,14 son de de
manı́a, 5,2 de hipomanı́a, 4,9 de depresión mayor y 2,1
mixtos. El tipo de fase inicial más frecuente es un episodio
depresivo en el 64,9% frente a un 23% que inicia la
enfermedad con una fase manı́aca y un 6,8% con un episodio
hipomanı́aco. El 46% de los pacientes presenta una polaridad
predominante definida, que en el 24% de los pacientes es
manı́aca y en el 22% es depresiva.
Más de las dos terceras partes de la muestra (69,1%) habı́an
tenido ingresos hospitalarios, con 4 ingresos de media y una
edad media del primer ingreso de 36,1 años (DE 14,3). El
53,9%, tenı́an antecedentes de sı́ntomas psicóticos y casi una
cuarta parte (24,1%) habı́a realizado algún intento de suicidio.
El 2,7% de los casos presentó un patrón de ciclación rápida
en el último año y el 13,6% un patrón de estacionalidad.
Los antecedentes familiares psiquiátricos están presentes
en el 56,8% de la muestra, de los cuales, 48,1% son
antecedentes afectivos.
A diferencia de lo publicado en otros estudios, no es tan
frecuente en nuestra muestra el consumo de tóxicos, ya que
en la visita inicial solamente el 7,2% de los pacientes
consumı́an tóxicos, la mitad de los cuales consumı́a
cannabis. Además el 8,9% de los pacientes cumplı́a con los
criterios de abuso o dependencia al alcohol y 47,5% de
los pacientes eran fumadores.
Hasta su inclusión en el estudio los pacientes habı́an
recibido, en promedio, 6,5 fármacos, con una mediana de 6,
siendo los estabilizadores, en general (89%) y el litio en
particular (64,8%), los más utilizados.
Funcionamiento global (escala EEAG)
En más de la mitad de los pacientes (62,8%) la puntuación en
el EEAG fue igual o superior a 70, es decir, tenı́an solamente
Tabla 2
83
Caracterı́sticas clı́nicas de la muestra
Media (IC95%) o n (%)
Diagnóstico
Bipolar I
Bipolar II
Bipolar no especificado
Esquizoafectivo
Ciclotimia
Comorbilidad (Eje I)
Comorbilidad (Eje II)
Comorbilidad (Eje III)
Estrés Psicosocial (Eje IV)
Ninguno
Problemas relativos al grupo primario de apoyo
Problemas relativos al ambiente social
Problemas laborales
Problemas económicos
Problemas relativos a la interacción con el sistema legal o con el crimen
Otros problemas psicosociales y ambientales
Edad de inicio patologı́a afectiva (años)
Edad de diagnóstico T Bipolar (años)
Tiempo de evolución de enfermedad psiquiátrica (años)
Tiempo hasta el diagnóstico (años)
Tiempo entre inicio patologı́a e inicio del tratamiento (años)
N1 episodios previos
Total
Manı́a
Hipomanı́a
Depresión mayor
Depresión menor
Mixtos
Tipo de episodios previos
Manı́a
Hipomanı́a
Depresión mayor
Depresión menor
Mixtos
Polaridad predominante
Indiferenciada
Manı́aca
Depresiva
Pacientes con episodios en el año previo
Manı́a
Hipomanı́a
Depresión mayor
Depresión menor
Mixtos
De cualquier tipo
Ciclación rápida en el año previo
Número de ingresos previos
Presencia de sı́ntomas psicóticos previos
Antecedentes de intentos de suicidio
Antecedentes familiares psiquiátricos
De cualquier tipo
Afectivos
Suicidio
193
69
15
13
6
94
69
136
(65,2%)
(23,3%)
(5,1%)
(4,4%)
(2,0%)
(31,8%)
(23,3%)
(47,6%)
177
47
3
16
11
1
27
31,1
40,2
18
9,3
2,3
(62,8%)
(16,7%)
(1,1%)
(5,7%)
(3,9%)
(0,4%)
(9,6%)
(IC95% 29,5–32,7)
(IC95% 38,6 a 41,9)
(IC95% 16,7–19,2)
(IC95% 8,2–10,3)
(IC95% 1,7–3)
12,7
3,1
5,2
4,9
5,4
2,1
(IC95%
(IC95%
(IC95%
(IC95%
(IC95%
(IC95%
196
210
242
131
69
(66,2%)
(70,9%)
(81,8%)
(44,3%)
(23,3%)
11,5–13,9)
2,7–3,6)
5,2–4,6)
4,9–4,3)
4,4–6,5)
1,6–2,6)
160 (54,1%)
71 (24%)
65 (22%)
68
97
102
57
28
221
8
4
158
70
(23%)
(32,8%)
(34,5%)
(19,3%)
(9,5%)
(74,7%)
(2,7%)
(IC95% 3,4–4,6)
(53,9%)
(24,1%)
166 (56,8%)
139 (48,1%)
37 (13,8%)
84
sı́ntomas leves y buen funcionamiento. La puntuación media
fue 74,6 (IC 95% 72,8–76,4).
Adaptación Social
La puntuación media de la escala de adaptación social
(SASS) es de 38,9 (IC 95% 37,9–39,9), en el lı́mite de lo
considerado como adaptación social normal.
Situación psicopatológica en la evaluación basal
(fig. 1)
En la evaluación basal 49,8% de los pacientes está en eutimia,
32,7% tiene sı́ntomas subsindrómicos y 17,5% se encuentra en
episodio. Lo más frecuente es la presencia de sintomatologı́a de
tipo depresivo, sea en forma subsindrómica que aparece en el
20,2%, o como episodio de depresión mayor en el 9,8%. Menos
0,7
1,4
5,2
Eutimia
Depresivos
Manía/Hipomanía
Mixtos
5,6
7,3
49,8
9,8
20,2
Depresivo subsind
Depresivo
Mania subsind
Hipomanía
Manía
Mixtos subs
Mixtos
Figura 1 Estado afectivo en el momento basal.
Tabla 3
frecuente es la sintomatologı́a hipomanı́aca de tipo
subsindrómico que se detectó en el 7,3%, la sintomatologı́a
hipomanı́aca que aparece en el 5,6% o la manı́a franca
diagnosticada en el 1,4% de los pacientes. El 5,2% tienen
sintomatologı́a mixta subsindrómica y el 0,7% cumple criterios
de episodio mixto.
La puntuación media en la HAM-D-21 es de 6,9 puntos
(IC 95% 6,1–7,7), en la escala de Young de 2,8 (IC95% 2,3–3,3)
y en la ICG-BP-M global de 3,4 (IC 95% 3,3–3,6).
Diferencias clı́nicas según subtipo diagnóstico
(tabla 3)
La edad media de los pacientes con trastorno bipolar tipo II
(54,4 años DE 14,6) es mayor que en los tipo I (47,7 años
DE14) (po0,007) y que en los esquizoafectivos (38,3 años DE
6,8) (p¼0,001). Los pacientes con trastorno bipolar II tienen
mayor edad cuando aparecen los primeros sı́ntomas
afectivos que los tipo I (35,7 años DE 16,4) vs (29,7 años
DE 12,5) (p¼0,008), y también cuando se realiza el
diagnóstico de enfermedad bipolar (media: 47,6 años, DE
15,2) vs (37,8 DE 13,5) (po0,0001). Asimismo, el retraso en
realizarse el diagnóstico de la enfermedad es mayor en los
bipolares II (12,1 años DE 9,7) que en los bipolares I (8,2 años
DE 8,9) (p¼0,023), y también el retraso en iniciar un
tratamiento (3,4 años, DE 6,6 vs 1,9 DE 5,1) (p¼0,024).
No hay diferencias en el número total de episodios previos
entre bipolares I y II, pero sı́ las hay en cuanto a que los
bipolares II tienen una mayor proporción de episodios de
hipomanı́a (p¼ 0,005), de depresión mayor (p¼0,005) y
depresión menor (p¼0,09). También hay diferencias significativas en cuanto a la polaridad predominante que, como
era previsible, es más frecuentemente manı́aca entre los
bipolares I (po0,05) mientras que la polaridad depresiva es
más frecuente entre los bipolares tipo II (po0,05).
Diferencias clı́nicas entre Bipolar tipo I y Bipolar tipo II
T. Bipolar I
T. Bipolar II
Edad (años)
47,7 (45,8–49,7)
Edad inicio primeros sı́ntomas afectivos (años)
29,8 (28–31,6)
Edad diagnóstico trastorno bipolar (años)
37,9 (35,9–39,8)
Retraso diagnóstico (años)
8.2 (6,9–9,5)
Tiempo entre inicio patologı́a e inicio del tratamiento (años) 1,9 (1,2–2,7)
Primer episodio afectivo con depresión
100 (51,8%)
Porcentaje pacientes con ingresos previos
164 (86,3%)
Edad del primer ingreso hospitalario
34,9 (32,9–37,1)
Sı́ntomas psicóticos previos
131 (68,9%)
Antecedentes familiares de trastornos afectivos
80 (42,6%)
Estado afectivo en visita basal
Eutimia
98 (52,7%
SS depresivos
35 (18,8%)
Episodio depresivo
12 (6,5%)
Manı́aca/hipomanı́aca
63 (32,6%)
Depresiva
29 (15%)
54,4
35,7
47,7
12.1
3,5
67
21
47.9
11
43
(50,9–57,9)
(31,8–39,7)
(44–51,3)
(9,8–14,5)
(1,9–5)
(97.1%)
(30,9%)
(41–54,9)
(15,9%)
(64,2%)
P
0,007
0,008
o0,0001
0,023
0,024
o0,05
o0,0001
o0,0001
o0,05
0,032
34 (50,7%)
16 (23,9%)
9 (13,4%)
NS
NS
NS
2 (2,8%)
29 (44,6%)
o0,05
o0,05
El porcentaje de pacientes que ha precisado ingreso
hospitalario es mayor en los bipolares I (86,3%) y en los
esquizoafectivos (100%) que en los bipolares II (30,9%)
po0,0001, probablemente en relación con la mayor
proporción en los tipo I de antecedentes de sı́ntomas
psicóticos (68,9% frente a 15,9%) y de fases de manı́a.
La edad media del primer ingreso es más temprana en los
bipolares tipo I (34,9 años DE 13,5) que en los bipolares II (47,9
años DE 16) (po0,0001), aunque en los esquizoafectivos
los ingresos son todavı́a más precoces (26,8 años DE 6,8)
(po0,001).
Los antecedentes psiquiátricos familiares son más frecuentes en los bipolares II, en especial los de tipo afectivo,
64,2% frente al 42,6% de los bipolares I (p¼ 0,03).
En la evaluación psicopatológica basal no hay diferencias
significativas según el tipo de trastorno bipolar en el
porcentaje de pacientes en eutimia o con sintomatologı́a
manı́aca e hipomanı́aca o depresiva.
Tampoco hay diferencias en cuanto al nivel de funcionamiento según lo mide el EEAG en los diferentes subtipos
diagnósticos.
Diferencias por sexos (tabla 4)
No encontramos diferencias significativas en las variables
sociodemográficas (edad media, estado civil, tipo de
convivencia, nivel de estudios, cualificación laboral y
situación laboral) entre mujeres y hombres, excepto que
en los varones es más frecuente un trabajo cualificado
(60,3%) que en las mujeres (41,8%) po0,05.
No hay tampoco diferencias significativas en la frecuencia
del tipo de trastorno bipolar I y II entre hombres y mujeres,
sin embargo, el número de episodios de depresión mayor
que han sufrido las mujeres a lo largo de la enfermedad es
Tabla 4
85
mayor que en los varones (5,5 DE 5,7 vs 4,1, DE 3,9)
(p¼ 0,02); por el contrario, los episodios de manı́a fueron más
frecuentes en los varones (29,7% vs 17,9%, p¼ 0,017). En la
misma lı́nea, observamos que la polaridad predominante
manı́aca es más frecuente en hombres que en mujeres
(po0,05).
Como era esperable la altura y el peso es mayor en los
hombres de forma muy significativa, pero también es mayor
el IMC (IMC medio 28,19 DE 4,09 en los hombres frente a
26,86 DE 4,9 en las mujeres) (p¼0,02).
El hipotiroidismo es claramente más frecuente en las
mujeres que en los varones, 28% frente a 10,9% (po0,0001).
No hay diferencias significativas en cuanto a la edad del
primer ingreso hospitalario entre hombres y mujeres, ni en
el número total de ingresos o el número de ingresos por
manı́a, depresión mayor o episodios mixtos.
Un 28,9% de los varones debuta con una fase manı́aca
frente a un 18,5% en las mujeres (po0,05) y un 29,7% de
hombres frente a un 17,9% de mujeres presentaron una fase
manı́aca en el último año.
En los antecedentes psiquiátricos es más frecuente en los
varones la presencia de sı́ntomas psicóticos (63% vs 47%)
(p ¼0,006) pero no hay diferencias, sin embargo, en los
antecedentes de intentos de suicidio.
Tanto el abuso como la dependencia al alcohol
(po0,0001) y a otras drogas (p¼0,025) en el momento
de la valoración y en el pasado es más frecuente en
varones.
No hay diferencias significativas en cuanto al nivel de
funcionamiento según lo mide el EEAG entre hombres y
mujeres ni tampoco en la adaptación social según la
puntuación de la escala SASS.
Sı́ existen diferencias significativas en la puntuación de la
escala de Hamilton que es mayor en las mujeres (8 DE 7,5 vs
5,6 DE 5,6 p¼ 0,003).
Diferencias por sexos
IMC
Trabajo cualificado
Consumo de tóxicos
Actual
Pasado
Consumo de alcohol
Actual
Pasado
Hipotiroidismo
Antecedentes sı́ntomas psicóticos
Tipo fase inicial manı́aca
Manı́aca
Depresiva
N1 episodios previos
Depresión mayor
Episodios maniacos último año
Puntuación HAM-D-21
Episodio depresivo en la evaluación basal.
Hombres
Mujeres
P
28,2 (27,4–29)
76 (60,3%)
26,9 (26,1–27,7)
69 (41,8%)
0,02
o0,05
14 (11%)
36 (28,3%)
7 (4,2%)
19 (11,4%)
0,025
0,0001
20
48
14
80
37
6
12
47
78
31
o0,0001
o0,0001
o0,0001
0,006
o0,05
(15,9%)
(47,5%)
(10,9%)
(63%)
(28,9%)
38 (29,7%)
25 (19,5%)
4,1
38
5,6
7
(3,3–4,9)
(29,7%)
(4,6–6,6)
(5,6%)
(3,6%)
(12,4%)
(28%)
(47%)
(18,5%)
33 (19,6%)
40 (23,8%)
5,5
30
8
21
(4,6–6,5)
(17,9%)
(6,8–9,1)
(13%)
o0,05
NS
0,024
0,017
0,003
o0,05
86
Discusión
Describimos los datos sociodemográficos y las caracterı́sticas
clı́nicas de una muestra de 296 pacientes recogidos en dos
centros de salud mental y una consulta especializada de
Hospital General que atienden pacientes bipolares de forma
ambulatoria, derivados por los médicos de Atención Primaria, las urgencias hospitalarias y las unidades de hospitalización de las áreas sanitarias que cubren dichos centros.
Esto marca una diferencia importante con la mayorı́a de las
cohortes publicadas hasta la fecha que proceden de centros
terciarios y centros de investigación.
Sin embargo, en nuestra muestra las caracterı́sticas
sociodemográficas son similares a las de otras muestras
clı́nicas (tabla 1), tanto americanas4,20–22 como europeas23,24. En comparación con otros datos publicados en
España, las diferencias son todavı́a menores25–27. En todos
los casos hay un predominio del sexo femenino, a pesar de
que los datos epidemiológicos en población general muestran una afectación similar en ambos sexos, al menos en los
pacientes bipolares tipo I28, lo que se podrı́a interpretar
como que muchos hombres no están adecuadamente
diagnosticados o no acuden a los servicios psiquiátricos para
tratamiento. Destaca también el alto porcentaje de
pacientes con estudios superiores (40%), pero en otras
muestras como la del STEP-BD20 o la de la Stanley
Foundation Bipolar Network21, el porcentaje es todavı́a
más elevado (82 y 92% respectivamente).
Dos tercios de nuestros pacientes fueron diagnosticados
de trastorno bipolar tipo I (65,2%), aunque el predominio de
este trastorno es aún más elevado en otras muestras20,21,26,29, sólo en la de Montes et al26 se obtiene un
porcentaje muy similar al nuestro. La inclusión de distintos
subtipos clı́nicos del espectro bipolar como trastorno
esquizoafectivo, trastorno no especificado, y ciclotimia, no
incluidos en otras muestras, por ejemplo en el estudio
EPIDEP, puede explicar que tengamos un menor porcentaje
de trastorno bipolar tipo I.
Habrı́a que destacar el tiempo tan elevado que pasa en
nuestra muestra, desde que aparecen los primeros sı́ntomas,
hasta que se realiza el diagnóstico de trastorno bipolar (9,3
años), que es todavı́a mayor que el recogido en otros
trabajos26,30, quizás porque en nuestro caso existe una
mayor proporción de pacientes con trastorno bipolar tipo II,
subtipo en el que se ha observado mayor retraso diagnóstico. Dicho retraso diagnóstico se ha asociado a una peor
respuesta al tratamiento31 y pone de manifiesto las
dificultades que siguen existiendo para realizar un correcto
diagnóstico en las fases iniciales de la enfermedad. La
utilización de instrumentos de despistaje de fases hipomanı́acas en pacientes depresivos, como el HCL-32 o el MDQ,
fáciles de aplicar y con parámetros predictivos satisfactorios, podrı́an ser de gran ayuda clı́nica32,33 para poder
acortar este lapso de tiempo tan elevado.
Por otra parte, las tasas de comorbilidad de nuestra
muestra, que están referidas a la prevalencia a lo largo de la
vida, aun siendo elevadas (la tercera parte tiene otro
diagnóstico en el eje I y casi un 20% en el eje II), son muy
inferiores a las publicadas en las muestras americanas1. Los
datos recientes de muestras españolas, aunque están
referidos a la comorbilidad puntual durante la evaluación
transversal, sı́ son similares a los encontrados por nosotros34.
Ası́, el estudio EPIDEP29 encuentra un 27,6% de comorbilidad
psiquiátrica. Lo mismo ocurre con los datos de consumo de
tóxicos, que en nuestra muestra eran del 16%, cifra parecida
al 14,7% del estudio EPIDEP o incluso superiores a los de la
amplia muestra de Kessing24, que estudia a toda la población
atendida en Dinamarca y diagnosticada de trastorno bipolar,
pero muy inferiores a los datos de muestras americanas1.
Habrı́a que destacar una vez más la elevada prevalencia en
los pacientes bipolares de patologı́a médica en general, y más
en particular los problemas relacionados con el exceso de
peso. El IMC medio de 27,4 prácticamente es idéntico al
publicado recientemente por Garcı́a Portilla et al35. En nuestra
muestra, al igual que en otros estudios36, el sobrepeso es
mayor en los hombres, a diferencia de lo que ocurre en
población general y en otras patologı́as psiquiátricas en que el
sobrepeso suele ser más elevado en mujeres37.
La edad media a la que aparecen los primeros sı́ntomas
(31 años) y a la que se realiza el diagnóstico definitivo (40,2
años), vuelve a confirmar que en poblaciones europeas23,24,26 el inicio y el diagnóstico de la enfermedad es
más tardı́o que en poblaciones americanas38. El grupo de
Post38 plantea que, sin poder descartar sesgos en relación
con el reclutamiento, con la recogida de información
(habitualmente retrospectiva) o con la disponibilidad de
recursos, estas diferencias se podrı́an deber a la mayor
incidencia en las muestras americanas de antecedentes
familiares de trastorno bipolar y, por tanto, a una mayor
carga genética pero también a la presencia de más riesgos
psicosociales acumulados, como antecedentes de abusos en
la infancia o mayor consumo de de drogas.
Algunos datos evolutivos como el elevado número de
ingresos previos (12,7 de media) y el tiempo de evolución
de la enfermedad (18 años), son también muy similares a los
recogidos en otros estudios (tabla 5). Sin embargo, en
nuestro caso hay que destacar que un tercio de los pacientes
no tiene ingresos psiquiátricos previos, bien porque
padezcan formas menos graves de la enfermedad o porque
sean diagnosticados y tratados antes de sufrir graves
complicaciones.
Asimismo, es una muestra con una aceptable adaptación
social y buen funcionamiento global. Sin embargo, en la
evaluación psicométrica, la mitad de la muestra no está en
eutimia, dato similar (48%) al presentado en el estudio STEPBD20 y en la muestra de la Comunidad de Madrid (53%)26,
mientras que el grupo de Paykel obtiene un mayor
porcentaje de pacientes eutı́micos (65%)23.
Comparando pacientes con trastorno bipolar I y II,
nuestros resultados confirman los obtenidos a partir de
datos agrupados recientemente publicados39, en el sentido
de que los pacientes bipolares I son más jóvenes cuando
entran en el estudio, inician antes la enfermedad y tardan
menos en ser diagnosticados y tratados. Asimismo, los
pacientes con un trastorno bipolar tipo I sufrieron más
ingresos y más sı́ntomas psicóticos previos, probablemente
en relación con el mayor número de fases manı́acas previas.
Por otra parte, lo más frecuente es que la primera fase de
la enfermedad en todos los subtipos del trastorno bipolar,
sea de depresión y especialmente en el trastorno bipolar
tipo II, como ya señalan otros autores40.
Entre las escasas diferencias observadas por sexos está
que las mujeres tienen trabajos menos cualificados, un
hecho con un claro condicionamiento cultural, los hombres
Tabla 5
87
Comparación de los datos clı́nicos con otras cohortes de pacientes bipolares
Bipolar I
Bipolar II
Años de evolución
Retraso diagnóstico
(años)
Polaridad primer
episodio
N1 total episodios
N1 ingresos
Ciclación rápida actual
Ha intentos de suicidio
Antecedentes
Familiares afectivos
De Dios, Ezquiaga, Montes et al
GaLopez et al
N ¼ 115
N ¼296
EPIDEP
N¼ 368
STEP-BD N¼ 1000
SFBN N¼ 261
65,2%
23,3%
18 (11,5)
9,3 (9,2)
66,1%
28,7%
21,1 (12,4)
7,6 (8,8)
71,3%
28,7%
71%
23,9%
23,6
81%
16%
20,2
Manı́a 23%
Manı́a 28,1%
Manı́a 25,5%
Depresión 65%
Hipomanı́a 2,6%
Manı́a o hipomanı́a
19%
Depresión 52%
Mixta 21%
Mixta 28%
12,7 (10,8)
3,99
2,7%
24,1%
48,1%
Depresión 66,7%
Mixta 2,6%
16,7 (23,6)
3,1 (4,3)
12,2%
0,7 (1,7)
54%
Depresión
62%
Mixta 2,7%
Manı́a o hipomanı́a
26,1%
Depresión 52%
20%
35,7%
18%
30%
5,8 (7,6)
7,25
9%
Valores presentados en forma de Media (IC95%) o n (%).
EPIDEP (Epidemiologı́a del Trastorno Bipolar en población Española) Vieta et al., Póster presentado en el XIII Congreso Nacional de
STEP-BD (Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder, Kogan et al., 2004).
SFBN (Stanley Foundation Bipolar Network, Suppes et al., 2001).
empiezan la enfermedad con más frecuencia con una fase
manı́aca y las mujeres sufren más episodios depresivos a lo
largo de la evolución, a pesar de lo cual no hemos
encontrado diferencias en los antecedentes de intentos de
suicidio. En la misma lı́nea que otras publicaciones,
observamos mayor prevalencia de hipotiroidismo entre las
mujeres y mayor consumo de tóxicos entre los hombres.
Una limitación del trabajo es la recogida retrospectiva de
los datos evolutivos, lo que supone un sesgo prácticamente
inevitable en muestras clı́nicas, que hemos pretendido
minimizar obteniendo la información clı́nica también a
través de familiares y personas cercanas al paciente.
En resumen, presentamos los datos basales de una muestra
amplia de pacientes con trastorno bipolar que inició en 2004
un seguimiento prospectivo. Los pacientes fueron reclutados
desde dispositivos asistenciales especializados habituales en
el abordaje del trastorno bipolar en nuestro medio. Se
señalan las diferencias clı́nicas y evolutivas en relación con
otras muestras de la literatura. Se subraya el retraso tan
elevado que existe para realizar el diagnóstico de trastorno
bipolar desde el inicio de la enfermedad, en especial en el
grupo de pacientes con trastorno bipolar tipo II, ası́ como la
frecuencia alta de sı́ntomas afectivos subsindrómicos, especialmente depresivos, en pacientes que no están en episodio,
Se muestran las diferencias clı́nicas y evolutivas por subtipos
clı́nicos y por sexos.
Conflicto de intereses
Para realizar el análisis estadı́stico se utilizó una beca de
AstraZeneca Pharmaceuticals.
El Dr. Aurelio Garcı́a ha recibido fondos y ha impartido
conferencias para AstraZeneca, Lilly y Böehringer-Ingelheim.
La Dra. Elena Ezquiaga ha recibido fondos y ha impartido
conferencias para AstraZeneca, Lundbeck, Sanofi Aventis, y
Böehringer-Ingelheim.
La Dra. Consuelo De Dios ha recibido fondos, ha sido
consultora y ha impartido conferencias para AstraZeneca,
Bristol-Myers-Otsuka, Lilly, Glaxo-Smith-Kline, Janssen-Cilag, Lundbeck, Pfizer, Sanofi-Aventis, Servier, Wyeth y
Böehringer-Ingelheim.
El Dr. Agud ha impartido conferencias para los siguientes
laboratorios: Bristol-Myers-Otsuka, Eli Lilly and GSK.
La Dra. Begoña Soler no declara ningún conflicto de
intereses.
Bibliografı́a
1. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, Greenberg PE, Hirschfeld
RM, Petukhova M, et al. Lifetime and 12-month prevalence of
bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey
replication. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:543–52.
2. McIntyre RS, Konarski JZ. Bipolar disorder: a national health
concern. CNS Spectr. 2004;9(11 Suppl 12):6–15.
3. Murray C, Lopez A. The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases,
injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020.
Cambridge, MA: Harvard University Press; 1996.
4. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Endicott J, Maser J, Solomon
DA, et al. The long-term natural history of the weekly
symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry.
2002;59:530–7.
88
5. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Coryell W, Endicott J,
Maser JD, et al.
A prospective investigation of the
natural history of the long-term weekly symptomatic
status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:
261–269.
6. Joffe RT, MacQueen GM, Marriott M, Trevor Young L. A
prospective, longitudinal study of percentage of time spent ill
in patients with bipolar I or bipolar II disorders. Bipolar Disord.
2004;6:62–6.
7. De Dios C, Ezquiaga E, Garcia A, Soler B, Vieta E. Time spent
with symptoms in a cohort of bipolar disorder outpatients
in Spain: A prospective, 18-month follow-up study. J Affect
Disord. 2009 (doi:10.1016/j.jad.2009.12.006).
8. De Dios C. Evaluación de la presencia de sı́ntomas afectivos en
una cohorte de pacientes con Trastorno Bipolar: un estudio de
seguimiento prospectivo hasta 18 meses, Tesis Doctoral.
Departamento de Psiquiatrı́a. Madrid: Universidad Autónoma;
2009.
9. Altshuler LL, Post RM, Black DO, Keck Jr PE, Nolen WA, Frye MA,
et al. Subsyndromal depressive symptoms are associated with
functional impairment in patients with bipolar disorder:
results of a large, multisite study. J Clin Psychiatry. 2006;67:
1551–60.
10. Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J,
Weiller E, et al. The Mini-International Neuropsychiatric
Interview (M.I.N.I.): the development and validation
of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV
and ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998;59(Suppl 20):22–33
[quiz 34–57].
11. Vieta Pascual E, Torrent Font C, Martinez-Aran A, Colom
Victoriano F, Reinares Gabnepen M, Benabarre Hernandez A,
et al. A user-friendly scale for the short and long term outcome
of bipolar disorder: the CGI-BP-M. Actas Esp Psiquiatr.
2002;30:301–4.
12. Frye MA, Yatham LN, Calabrese JR, Bowden CL, Ketter TA,
Suppes T, et al. Incidence and time course of subsyndromal
symptoms in patients with bipolar I disorder: an evaluation of 2
placebo-controlled maintenance trials. J Clin Psychiatry.
2006;67:1721–8.
13. Tohen M, Bowden CL, Calabrese JR, Lin D, Forrester TD, Sachs GS,
et al. Influence of sub-syndromal symptoms after remission
from manic or mixed episodes. Br J Psychiatry. 2006;189:
515–9.
14. Gopal S, Steffens DC, Kramer ML, Olsen MK. Symptomatic
remission in patients with bipolar mania: results from a doubleblind, placebo-controlled trial of risperidone monotherapy.
J Clin Psychiatry. 2005;66:1016–20.
15. Berk M, Ng F, Wang WV, Calabrese JR, Mitchell PB, Malhi GS,
et al. The empirical redefinition of the psychometric criteria
for remission in bipolar disorder. J Affect Disord. 2008;106:
153–8.
16. Colom F, Vieta E, Daban C, Pacchiarotti I, Sanchez-Moreno J.
Clinical and therapeutic implications of predominant polarity in
bipolar disorder. J Affect Disord. 2006;93:13–7.
17. PAHO, Epidat 3.1: Epidemiological analysis from tabulated
data. 2006, Washington, DC. 20037: Pan American
Health Organization Regional Office of the World Health
Organization.
18. Bosc M, Dubini A, Polin V. Development and validation of a social
functioning scale, the Social Adaptation Self-evaluation Scale.
Eur Neuropsychopharmacol. 1997;7(Suppl 1):S57–70 [discussion
S71–3].
19. Bobes J, Gonzalez MP, Bascaran MT, Corominas A, Adan A,
Sanchez J, et al. Validation of the Spanish version of the social
adaptation scale in depressive patients. Actas Esp Psiquiatr.
1999;27:71–80.
20. Kogan JN, Otto MW, Bauer MS, Dennehy EB, Miklowitz DJ,
Zhang HW, et al. Demographic and diagnostic characteristics of
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
the first 1000 patients enrolled in the Systematic Treatment
Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Bipolar
Disord. 2004;6:460–9.
Suppes T, Leverich GS, Keck PE, Nolen WA, Denicoff KD,
Altshuler LL, et al. The Stanley Foundation Bipolar Treatment
Outcome Network. II. Demographics and illness characteristics
of the first 261 patients. J Affect Disord. 2001;67:
45–59.
Rush AJ, Crismon ML, Kashner TM, Toprac MG, Carmody TJ,
Trivedi MH, et al. Texas Medication Algorithm Project, phase 3
(TMAP-3): rationale and study design. J Clin Psychiatry.
2003;64:357–69.
Paykel ES, Abbott R, Morriss R, Hayhurst H, Scott J. Subsyndromal and syndromal symptoms in the longitudinal
course of bipolar disorder. Br J Psychiatry. 2006;189:
118–123.
Kessing LV. Diagnostic subtypes of bipolar disorder in older
versus younger adults. Bipolar Disord. 2006;8:56–64.
Montoya A, Perez Sanchez Toledo J, Gilaberte I, Gonzalez-Pinto A,
Haro JM, Vieta E, et al. Patterns of drug treatment for
manic episode in the clinical practice. Outcomes of the
Spanish sample in the EMBLEM Study. Actas Esp Psiquiatr.
2007;35:315–22.
Montes JM, Saiz J, De Dios C, Ezquiaga E, Garcia A, Argudo I,
et al. Profile of bipolar disorder outpatients: a cross-sectional
study in the Madrid Community. Actas Esp Psiquiatr.
2008;36:277–84.
Vieta E, Angst J, Reed C, Bertsch J, Haro JM. Predictors
of switching from mania to depression in a large observational
study across Europe (EMBLEM). J Affect Disord. 2009;118:
118–23.
Hendrick V, Altshuler LL, Gitlin MJ, Delrahim S, Hammen C.
Gender and bipolar illness. J Clin Psychiatry. 2000;61:393–6
[quiz 397].
Vieta E, Montes JM, Gonzalez Pinto A, Majadas S, Diez T, Leon I.
Estudio EPIDEP: Epidemiologı́a del trastorno bipolar en población española, in póster. 2009: XIII Congreso Nacional de
Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J, Floris G. Latency and
episodes before treatment: response to lithium maintenance in bipolar I and II disorders. Bipolar Disord. 1999;
1:91–7.
Goldberg JF, Ernst CL. Features associated with the delayed
initiation of mood stabilizers at illness onset in bipolar disorder.
J Clin Psychiatry. 2002;63:985–91.
De Dios C, Ezquiaga E, Garcia A, Montes JM, Avedillo C, Soler B.
Usefulness of the Spanish version of the mood disorder
questionnaire for screening bipolar disorder in routine clinical
practice in outpatients with major depression. Clin Pract
Epidemol Ment Health. 2008;4:14.
Hirschfeld RM, Williams JB, Spitzer RL, Calabrese JR, Flynn L,
Keck Jr PE, et al.
Development and validation of a
screening instrument for bipolar spectrum disorder: the
Mood Disorder Questionnaire. Am J Psychiatry. 2000;157:
1873–5.
Vieta E, Colom F, Corbella B, Martinez-Aran A, Reinares M,
Benabarre A, et al. Clinical correlates of psychiatric comorbidity in bipolar I patients. Bipolar Disord. 2001;3:253–8.
Garcia-Portilla MP, Saiz PA, Benabarre A, Sierra P, Perez J,
Rodriguez A, et al. The prevalence of metabolic syndrome
in patients with bipolar disorder. J Affect Disord. 2008;106:
197–201.
McElroy SL, Frye MA, Suppes T, Dhavale D, Keck Jr. PE,
Leverich GS, et al. Correlates of overweight and obesity in
644 patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2002;63:
207–13.
Arango C, Bobes J, Aranda P, Carmena R, Garcia-Garcia M,
Rejas J. A comparison of schizophrenia outpatients treated with
antipsychotics with and without metabolic syndrome:
findings from the CLAMORS study. Schizophr Res. 2008;
104:1–12.
38. Post RM, Luckenbaugh DA, Leverich GS, Altshuler LL,
Frye MA, Suppes T, et al. Incidence of childhood-onset
bipolar illness in the USA and Europe. Br J Psychiatry.
2008;192:150–1.
89
39. Baldessarini RJ, Bolzani L, Cruz N, Jones PB, Lai M, Lepri B,
et al. Onset-age of bipolar disorders at six international sites.
J Affect Disord. 2009.
40. Vieta E, Berk M, Wang W, Colom F, Tohen M, Baldessarini RJ.
Predominant previous polarity as an outcome predictor in a
controlled treatment trial for depression in bipolar I disorder
patients. J Affect Disord. 2009;119:22–7.
ORIGINAL
Politerapia antipsicótica en una unidad de hospitalización
psiquiátrica
José Alfonso Arilla, Marı́a Eva Fernández, Estela Viñuales e Isabel Lozano
Unidad de Psiquiatrı́a, Hospital Royo Villanova, Zaragoza, España
Recibido el 24 de febrero de 2009; aceptado el 6 de abril de 2010
Disponible en Internet el 9 de junio de 2010
PALABRAS CLAVE
Psicosis;
Polifarmacia;
Neurolépticos;
Antipsicóticos;
Pacientes psicóticos
ingresados
Resumen
Introducción: La asociación de antipsicóticos es frecuente en la práctica clı́nica a pesar de
no estar sustentada por la evidencia cientı́fica. Existen pocos datos sobre estos patrones
de uso a nivel hospitalario en España, que consideramos necesarios en la elaboración de
indicadores de calidad asistencial.
Objetivo: Recoger información sobre la prescripción de antipsicóticos en una unidad de
hospitalización psiquiátrica.
Métodos: Se trata de un estudio observacional retrospectivo, en el que se incluyen los
pacientes ingresados en tratamiento con fármacos antipsicóticos durante el año 2006.
Resultados: Se revisó a 136 pacientes con una edad media de 38 años y una estancia media
de 22 dı́as. Los antipsicóticos se emplearon fundamentalmente en el tratamiento
esquizofrénico (44,9%). Al inicio del ingreso, los antipsicóticos atı́picos (AA) (de 2.a o 3.a
generación) fueron los más utilizados en monoterapia (41,2%), la combinación de dos o más
antipsicóticos se utilizó en un 43% de los pacientes y el uso de medicación adicional (no
antipsicóticos) fue muy elevada (84,6%). En el momento del alta, los resultados son
similares, destacando el incremento en la combinación de un AA con fármacos de
liberación prolongada (de un 2–11%).
Conclusiones: Los AA se consolidan como la primera opción terapéutica, confirmándose
asimismo el fenómeno de la polifarmacia en el tratamiento de las psicosis. El diseño del
estudio no permite establecer relaciones direccionales, pero sı́ algunas tendencias, como
la posibilidad de que la polifarmacia sea más frecuente en pacientes esquizofrénicos y con
los antipsicóticos de depósito.
& 2009 SEP and SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Correo electrónico: [email protected] (J.A. Arilla).
1888-9891/$ - see front matter & 2009 SEP and SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2010.04.001
Politerapia antipsicótica
KEYWORDS
Psychosis;
Polypharmacy;
Neuroleptics;
Antipsychotics;
General hospital in
patient psychiatric
unit
91
Antipsychotic polypharmacy in a general hospital in-patient psychiatric unit
Abstract
Introduction: The association of antipsychotics is common in clinical practice despite the
lack of scientific evidence to support this practice. There are few data on these patterns of
use in hospitals in Spain. However, such data are required for the development of
indicators of quality of care.
Aims: To collect information on prescription of antipsychotics in a psychiatric inpatient
unit.
Methods: We performed a retrospective observational study of inpatients under
treatment with antipsychotic drugs in 2006.
Results: We reviewed 136 patients with a mean age of 38 years and a mean length of stay
of 22 days. Antipsychotics were used primarily in schizophrenic disorder (44.9%). At
admission, atypical antipsychotics (second or third generation) were the most frequently
used drugs in monotherapy (41.2%), a combination of two or more antipsychotics was used
in 43% of the patients and the use of additional medication (not antipsychotics) was very
high (84.6%). At discharge, the results were similar, but a notable finding was the
increase in the combination of an atypical antipsychotic with extended-release drugs
(from 2% to 11%).
Conclusions: The use of atypical antipsychotics as the first therapeutic option is becoming
established, confirming the phenomenon of polypharmacy in the treatment of psychoses.
The study design did not allow directional relations to be established but some trends, such
as the possibility that polypharmacy is more common in patients with schizophrenia and is
associated with the use of depot antipsychotics, were confirmed.
Introducción
Definimos politerapia antipsicótica como el empleo de dos o
más fármacos de manera simultánea en un mismo paciente
para el tratamiento de un mismo trastorno. Tiene como
objetivo incrementar la eficacia del tratamiento minimizando los efectos secundarios. En los manuales y las guı́as
clı́nicas se recomienda de forma unánime el uso en
monoterapia de los antipsicóticos, existiendo pocos datos
empı́ricos que sustenten la politerapia1. Este axioma teórico
no es fácil de reconocer en la práctica cotidiana donde la
asociación es frecuente. Las cifras de prevalencia de
politerapia citadas en los diferentes estudios oscilan entre
un 10–73%1,2, variando según la población de pacientes
estudiada, el principio activo, el año en el que se realizó la
investigación, el método de estudio, el lugar de tratamiento
(ambulatorio, unidad de agudos, unidad de larga estancia) y
la duración del perı́odo de estudio3,4.
Los riesgos de la asociación de psicofármacos son
evidentes. En primer lugar, la mayor posibilidad de efectos
secundarios con incremento de la toxicidad y aumento en la
dosis media diaria (dosis diaria definida)5–8. En un estudio
prospectivo reciente, Ganesen et al no encuentran diferencias significativas entre los pacientes sometidos a politerapia y monoterapia empleando como instrumento de medida
de efectos secundarios la escala UKU en 93 pacientes
ingresados. Los autores reconocen las limitaciones de su
estudio, pero los datos sugieren la necesidad de evaluar en
profundidad la tolerabilidad, los efectos secundarios y el
riesgo en la asociación de antipsicóticos9. En segundo lugar,
existe un enmascaramiento en la respuesta terapéutica
limitando la capacidad del médico a la hora de evaluar la
respuesta al nuevo tratamiento propuesto4. En tercer lugar,
se incrementa la complejidad de la posologı́a con dificultades en la adherencia al tratamiento y en el cumplimiento3,4.
Finalmente, la politerapia aumenta el coste sustancial del
tratamiento con un incremento del gasto farmacéutico en
un contexto asistencial con recursos limitados4,8,10.
No todos los antipsicóticos actúan del mismo modo y las
diferencias a nivel farmacodinámico son notables y no dejan
de crecer, dando lugar a diferentes perfiles de efectos
terapéuticos y de efectos secundarios2. Todo ello junto con
la complejidad y la heterogeneidad de la sintomatologı́a a la
que van dirigidos justifican que la monoterapia no sea la
única opción terapéutica. Este argumento se ve reforzado
por la existencia de enfermos resistentes. Según el estudio
CATIE11, al menos dos tercios de los esquizofrénicos que
inician un tratamiento con un antipsicótico van a responder
insuficientemente. Si consideramos que con el cambio a
clozapina después de dos fracasos previos se agota la vı́a de
la monoterapia, no debe sorprendernos que se intenten vı́as
de potenciación racional.
Los estudios que investigan las asociaciones de antipsicóticos son escasos. En la revisión de Patrick et al1
emplean los siguientes criterios de selección: evaluación de
la eficacia en un mismo paciente de los principios activos por
separado y después en combinación (criterios de Preskon y
Lacey) junto con el uso de escalas estandarizadas, sin
encontrar más de tres trabajos (un estudio abierto y dos
series de casos) que los cumplieran. Razones de ı́ndole
92
comercial y de complejidad metodológica hacen casi
inviable obtener datos de estudios controlados para todos
los tipos de asociaciones2.
Actualmente, los antipsicóticos atı́picos (AA) (antipsicóticos de 2.a y 3.a generación) están recomendados por
distintos comités de expertos como agentes de primera lı́nea
por haber demostrado una alta eficacia con un mejor perfil
de efectos adversos12. Algunos autores consideran que su
mejor tolerancia ha contribuido a la polifarmacia y ha
incrementado los costes8,13. Sin embargo, los antipsicóticos
tı́picos (AT) (convencionales) siguen siendo utilizados y
algunos autores piensan que poseen una acción más rápida
y decidida sobre algunos sı́ntomas positivos con un perfil de
efectos secundarios conocido que permite un razonable
margen de uso14.
La polifarmacia en el tratamiento de la psicosis no se
circunscribe a la asociación de fármacos antipsicóticos y
abarca otros grupos de psicofármacos. Una mayor diversidad
de medicamentos disponibles para el tratamiento de
pacientes con patologı́a psiquiátrica, la pretendida seguridad de los nuevos agentes y probablemente la presión de la
industria farmacéutica han generado nuevas oportunidades
de emplear múltiples fármacos en un mismo paciente10.
Después de cincuenta años de historia disponemos de la
tercera generación de antipsicóticos (aripiprazol, paliperidona) y una amplia experiencia en el uso de estos
medicamentos. Sin embargo, el debate sigue abierto y las
pautas de tratamiento llevadas a cabo en los dispositivos
asistenciales se basan más en la experiencia que en la
evidencia15. Es necesario recopilar más estudios sobre la
combinación de tratamientos antes de que puedan hacerse
recomendaciones clı́nicas16.
En este estudio queremos obtener datos sobre la práctica
clı́nica cotidiana en el uso de antipsicóticos en pacientes
agudos ingresados en la unidad de psiquiatrı́a de un hospital
general, cuyo perfil asistencial cumple con los indicadores
estándar (ı́ndices de rotación, ocupación y morbimortalidad). El objetivo pretendido es conocer las pautas de
manejo farmacológico, describir los tipos de medicamentos,
sus indicaciones y las asociaciones empleadas. La hipótesis
de trabajo plantea que la polifarmacia es una práctica muy
frecuente, tanto en la asociación de antipsicóticos como en
la combinación con psicofármacos de otros grupos. Pensamos que los AA se han confirmado como primera alternativa
terapéutica.
Material y métodos
Se trata de un estudio epidemiológico retrospectivo transversal de práctica clı́nica realizado en una unidad de
hospitalización psiquiátrica (Hospital Royo Villanova, Zaragoza). Se revisaron todos los informes de alta durante el año
2006 (1 de enero al 31 de diciembre del 2006) con el fin de
identificar a todos los pacientes tratados con antipsicóticos
(un total de 136) y poder acceder a las historias clı́nicas para
recopilar los siguientes datos: filiación, sociodemográficos,
edad de inicio de la enfermedad, ingresos previos, diagnóstico, duración del ingreso actual y medicación utilizada. Se
siguieron los criterios CIE-1017 para el diagnóstico principal y
comórbido, reagrupándose en categorı́as con el fin de
facilitar el trabajo estadı́stico. Se analizó la prescripción
J.A. Arilla et al
de principios psicoactivos recogiéndose todas las posibles
combinaciones en el momento del ingreso y después al alta.
Posteriormente, los datos se clasificaron en función de la
indicación principal (antipsicóticos, antidepresivos, ansiolı́ticos, eutimizantes y anticolinérgicos). Los antipsicóticos se
subclasificaron en tı́picos (AT), convencionales, o atı́picos
(AA), 2.a/3.a generación, y según la formulación galénica
que determina la duración de la acción farmacológica
(antipsicóticos de depósito o liberación prolongada). Se
investigó la politerapia antipsicótica definida por el uso de
dos o más medicamentos del mismo tipo para el tratamiento
de un mismo cuadro clı́nico o enfermedad en un mismo
paciente1. Finalmente, se investigó la polifarmacia entendida como la asociación de diferentes grupos de psicofármacos y la naturaleza de esta asociación.
Se realizó un estudio estadı́stico descriptivo con el
programa SPSS versión 12.0. Para el contraste de hipótesis
en el análisis estadı́stico se consideró un nivel de significación con una po0,05 para rechazar la hipótesis nula. Se
emplearon test paramétricos siempre que la distribución de
la muestra fue normal y permitió su utilización. Las
caracterı́sticas y el diseño del estudio no cumplen condiciones estadı́sticas para establecer asociaciones direccionales
entre las variables, pero se mostrarán algunas tendencias
que pueden orientar estudios con un diseño controlado.
Tabla 1
Datos sociodemográficos
n: 136
Edad (años)
Media: 38,39 Rango: 18–82
n
%
Sexo
Mujeres
Hombres
47
89
34,6
65,4
Situación laboral
Activo
No activo
Pensionista
Trabajo protegido
Sin información
26
36
58
3
13
19,1
26,5
42,6
2,2
9,6
Núcleo de convivencia
Familia
Institución
Piso asistido
Solo
Otros
92
17
2
23
2
67,6
12,5
1,5
16,9
1,5
Nivel de escolarización
Básico (hasta 6 años)
81
Medio (6–12 años)
24
Superior (más de 12 años) 9
Sin información
22
59,6
17,6
6,6
16,2
Estado civil
Casada/o
Soltera/o
Separada/o
Sin información
20,6
69,1
8,1
2,2
28
94
11
3
93
Resultados
Al ingreso
Tabla 2
Ingresos previos
Sı́
No
Duración de la
enfermedad (años)
Duración del ingreso
actual (dı́as)
Tipo de trastorno
N
10
0
Solo
Combinado
Al alta
30
28
24
25
24
25
20
15
10
11
12
5
0
Solo
Haloperidol
Olanzapina
Combinado
Risperidona
Clozapina
Figura 1 Principales principios activos empleados al ingreso y
al alta.
Variables clı́nicas
Edad de inicio
(años)
20
N
Los pacientes investigados fueron mayoritariamente varones, solteros, vivı́an con sus familias, tenı́an estudios básicos
y no trabajaban (tabla 1). Muchos de ellos habı́an ingresado
en otras ocasiones. La estancia media hospitalaria del grupo
de pacientes investigado fue mayor a la media de la
unidad para ese mismo año (22,21 frente a 17,88 dı́as). El
diagnóstico principal más frecuente encontrado en la
muestra de pacientes en tratamiento antipsicótico fue el
de esquizofrenia (44,9%) seguido del trastorno bipolar
(14,3%) y del trastorno psicótico agudo (11%). En un 32%
de los pacientes se encontró un diagnóstico comórbido,
destacando los trastornos debidos al consumo de sustancias
psicotropas (16%) (tabla 2).
El número de variaciones y combinaciones terapéuticas
realizadas con principios activos de acción antipsicótica fue
muy elevado (43 variantes al ingreso y 47 variantes al alta).
La risperidona fue el fármaco más empleado en monoterapia
y de forma combinada el haloperidol, ambas situaciones
ocurrı́an tanto en el momento del ingreso como al alta
(fig. 1). Los AA en su conjunto fueron los medicamentos más
utilizados en monoterapia tanto al ingreso (41,2%) como al
alta (36,8%). Se produjeron pocos cambios en la estrategia
30
Media: 24,1
Rango: 3–54
n
%
100 (media: 2,7;
moda: 2)
36
Media: 13,92
73,5
26,5
Rango: 0–59
Media: 22,21
Rango: 2–113
n
Psicosis afectivas
Depresión psicótica
Bipolar, fase
depresiva
Bipolar, fase manı́aca
22
3
6
% (respecto al
total)
16
2,2
4,4
13
9,6
Esquizofrenia
Esquizoafectivo
Psicosis agudas
Otras psicosis
61
11
15
27
44,9
8,1
11
19,8
Sin especificación
T. delirante
Tóxicos
12
6
9
8,8
4,4
6,6
T. comórbido
T. psicorgánico
T. de personalidad
T. de consumos tóxicos
Ludopatı́a
En retraso mental
17
3
22
1
1
12,5
2,2
16,2
0,7
0,7
Tabla 3 Tipo de medicación antipsicótica empleada (al
inicio y al alta del ingreso)
Tipo de antipsicótico
Inicio, Alta,
%
%
Antipsicótico tı́pico (1.a generación/
convencionales)
Antipsicótico atı́pico (2.a y 3.a generación)
Antipsicótico tı́picoþantipsicótico tı́pico
Antipsicótico tı́picoþantipsicótico atı́pico
Antipsicótico atı́picoþantipsicótico atı́pico
Depot
Depotþantipsicótico tı́pico
Depotþantipsicótico atı́pico
Depotþantipsicótico atı́picoþantipsicótico
tı́pico
Ninguno
13,2
10,3
41,2
5,1
17,6
8,8
0,7
2,9
2,9
3,7
36,8
1,5
20,6
8,1
0,7
5,9
11
4,4
3,7
0,7
de prescripción durante el ingreso, apreciándose una
tendencia a incrementar el uso de AA, solos o combinados,
disminuyendo el uso de AT. También destacamos el aumento
de la combinación de un antipsicótico de depósito junto con
un AA (tabla 3).
Los pacientes en los que se indicaron dos o más
antipsicóticos al ingreso fueron un 44%, incrementándose
en el momento del alta hasta un 51% (fig. 2). La utilización
de más de un antipsicótico se relacionó significativamente
(p ¼0,030) con el diagnóstico de esquizofrenia (fig. 3). El uso
de antipsicóticos de depósito se asoció significativamente
con el uso de más de un fármaco antipsicótico (po0,001),
94
J.A. Arilla et al
60
Discusión
56
Percentage
50
44
51
49
40
30
20
10
0
Al ingreso
Monoterapia
Al alta
Politerapia
Figura 2 Politerapia antipsicótica.
*p = 0,30
40
N
30
20
10
0
Sí
Psicosis afectiva
Esquizofrenia
T. esquizoafectivo
No
Psicosis agudas
Otras psicosis
Figura 3 Politerapia antipsicótica y diagnóstico principal.
40
Percentage
32,4
30
20
22,8
20,6
15,4
10
0
Al ingreso
Al alta
Ansiolítico
Anticolinérgico+Ansiolítico
Ansiolítico+Antidepresivo
Figura 4 Tipo de medicación psicotrópica adicional.
con una duración mayor del ingreso (p ¼0,031), con el
diagnóstico de esquizofrenia (p¼ 0,048) y con el consumo de
sustancias psicoactivas como diagnóstico comórbido
(po0,001).
En muchos pacientes se emplearon simultáneamente
otros fármacos no antipsicóticos (polifarmacia), incrementándose su uso durante el ingreso (de un 84,6–87,5%). En
este grupo se han incluido ansiolı́ticos, antidepresivos,
anticolinérgicos y eutimizantes en diferentes combinaciones. Los ansiolı́ticos fueron los fármacos más usados y los
anticolinérgicos los que más incrementaron su uso durante
el ingreso (fig. 4).
Los fármacos antipsicóticos se emplean en varias categorı́as
diagnósticas en las que pueden aparecer los sı́ntomas por
tratar. Como era de esperar, el grupo de pacientes
esquizofrénicos es el más frecuente, destacando una
comorbilidad muy elevada, fundamentalmente por consumo
de sustancias de abuso.
Las prescripciones de principios activos solos o en
diferentes combinaciones dan lugar a un número elevado
de variaciones terapéuticas, tanto en el momento del
ingreso como al alta. En nuestra opinión, uno de los factores
determinantes de esta práctica es la dificultad de tratamiento de un conjunto de trastornos complejos y heterogéneos que tienen en común la presencia de sı́ntomas
psicóticos, algo similar podemos encontrar en otras especialidades de la Medicina10. Entre todos los principios
activos, la risperidona es el antipsicótico más empleado en
monoterapia, consolidándose como uno de los fármacos de
primera elección junto con la olanzapina5. El haloperidol
sigue utilizándose significativamente, sobre todo en combinación con otros antipsicóticos. En nuestra opinión su perfil
de uso se ajusta al objetivo de potenciar la acción
antipsicótica de otros fármacos. Su uso no es tan descabellado a la vista de los resultados de los dos principales
estudios, no comerciales, que comparan los antipsicóticos
de primera y segunda generación (CUtLASS y CATIE)18.
Las más de 40 variaciones en la prescripción en una
muestra de 136 pacientes hacen poco manejable la
información, de ahı́ que los datos se hayan agrupado por
categorı́as más operativas. Los antipsicóticos de 2.a generación se utilizan más, tanto en monoterapia como en
combinación, confirmando su posición como principal opción
terapéutica en nuestro medio16.
En nuestra opinión, otro de los factores que influye en la
politerapia nace de la presión asistencial y de su repercusión
en la duración de los ingresos en las unidades de agudos. En
el momento del alta hospitalaria, el número de combinaciones es mayor, creemos que en un intento de asegurar la
estabilidad clı́nica, en ocasiones, frágil23. En casi todos los
paı́ses occidentales hemos asistido durante los últimos
40 años a una polı́tica tendente a la reducción de los
perı́odos de hospitalización ası́ como del número de camas
hospitalarias, buscando un rápido retorno a la comunidad de
los pacientes psicóticos20. Esta situación ha tenido indudables efectos beneficiosos, no solo ha mejorado la calidad de
vida de los pacientes, sino que además se ha reducido la
dependencia a los fármacos y la mortalidad de estos
pacientes21. Pero existen datos menos favorables: incremento del suicidio y de los actos criminales efectuados por
pacientes psicóticos y un incremento de entre un 80–100%
de los ingresos en plantas de agudos22.
Durante el ingreso existe una tendencia a incrementar las
combinaciones de un antipsicótico de 2.a generación con
uno AT y un antipsicótico de larga duración con un AA. La
combinación de un AA con un AT en el momento del ingreso
creemos que tiene el apoyo teórico de conseguir una mayor
ocupación de los receptores D2, buscando un beneficio
clı́nico (mayor potencia y rapidez en la acción)14. En fase
aguda existirı́an dos estrategias fundamentales: el uso del AT
o convencional para introducir el AA ()lead in*) o bien el uso
puntual del AT para potenciar el efecto ()top up*) del AA2.
En ambas situaciones, los expertos recomiendan volver a la
monoterapia en cuanto la situación se haya estabilizado19.
Biancosino et al6 encuentran que el predictor más potente
de politerapia al alta es haberla iniciado en el momento
del ingreso, si a esto se le añade que en un porcentaje
mayoritario de pacientes la politerapia se mantiene durante
perı́odos prolongados de tiempo3,16, debemos pensar que
esta práctica es más una elección deliberada de tratamiento
que una práctica provisional6.
Los datos obtenidos confirman la hipótesis de partida que
considera la politerapia antipsicótica como una práctica
frecuente, fundamentalmente en pacientes esquizofrénicos, alejada de la marginalidad que se predica en la mayorı́a
de los textos. Las cifras son similares a las encontradas
en EE. UU. (el 50%, Tapp et al, 200324), Europa (el 47%,
Rittmannsberger et al, 199925) e inferiores a las encontradas
en España (el 73% en Badajoz, Kiivert et al, 199526), siempre
referidas a pacientes hospitalizados. En pacientes ambulatorios, las cifras son inferiores (1524–27%16).
En nuestro estudio, las cifras de medicamentos no
antipsicóticos utilizados en combinación con estos superan
las cifras de comorbilidad y, por tanto, sus indicaciones
deben extenderse al tratamiento de sı́ntomas aislados o a la
corrección de efectos secundarios. Es esta una realidad
compleja de estudiar. La mayorı́a de las categorı́as diagnósticas en Psiquiatrı́a no han demostrado su validez a causa de
que no son entidades discretas con lı́mites naturales y son
frecuentes las situaciones de comorbilidad que justificarı́an
el empleo de tantos tratamientos como enfermedades en un
individuo27. Además, existe cierta confusión en la clasificación de los fármacos psiquiátricos, que depende de los
criterios que utilicemos (estructura quı́mica, efectos clı́nicos, farmacodinamia). Algunos principios activos debidos a
un complejo mecanismo de acción que incluye varios grupos
de receptores pueden ser considerados en sı́ mismos como
una polifarmacia con indicaciones en varios trastornos28.
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, los
datos han sido recogidos en un único dispositivo asistencial,
por lo que pueden existir diferencias en cuanto a práctica, a
protocolos e incluso a tipos de pacientes respecto a otras
unidades. En segundo lugar, se trata de un estudio
retrospectivo, observacional, pudiendo existir sesgos en la
asignación de grupos y su relación con las variables
investigadas. Por las condiciones concretas del estudio no
se pudieron recoger datos sobre las dosis medias de
antipsicóticos, los efectos secundarios y los motivos para
el cambio de fármaco. Finalmente, no se encontraron
escalas estandarizadas de valoración. Todo ello limita las
posibilidades de interpretación y argumentación de los
resultados obtenidos y su generalización. No obstante,
creemos que las cifras de pacientes en politerapia son
muy significativas y coincidentes con las publicadas en
otros estudios.
El uso de politerapia no deberı́a ser una práctica de
primera elección ni generalizada; al contrario, tendrı́a que
basarse en intervenciones protocolizadas, como las que ya
han sido propuestas por algunos autores (duración, tipo de
asociación, momento de emplearlas, controles periódicos y
revaluación de la indicación)2. La relevancia del problema
ha estimulado el desarrollo de estrategias especı́ficas
encaminadas a la reducción de la politerapia y a su uso
racional. Patrick et al29 diseñaron un programa encaminado
95
a reducir la politerapia en un hospital psiquiátrico utilizando
una supervisión individualizada de baja intensidad sobre
la prescripción llevada a cabo por el jefe de servicio
(sin sanciones ni refuerzos positivos). Consiguen una
reducción del 10%, superior a la que se consigue con las
intervenciones estándares (programas formativos y educativos sobre la prescripción de antipsicóticos). Tucker30
propone una intervención para racionalizar el uso de los
antipsicóticos empleando un programa informático que
permite de manera rápida y sencilla conocer los historiales
de tratamiento de sus pacientes y los de sus colegas. Este
programa, junto con la aplicación de un modelo de cuidado
para enfermedades crónicas (que incluye estrategias no
farmacológicas), consiguió una reducción de la politerapia y
de los costes económicos.
En definitiva, definir lo que es una adecuada prescripción
psicofarmacológica es una tarea compleja que implica
consideraciones clı́nicas, farmacológicas, sociales y económicas. Algunos consideran que se trata de un concepto tan
complejo como el de la propia salud10.
Conclusiones
Se confirma la hipótesis de partida: la polifarmacia es un
fenómeno frecuente sobre todo en pacientes esquizofrénicos y cuando se emplean antipsicóticos de depósito.
Creemos que puede justificarse en casos resistentes siempre
que se use con criterios de racionalidad y precaución.
Los antipsicóticos de 2.a generación, en su conjunto, se
consolidan como la primera opción terapéutica con una
significativa presencia de haloperidol en combinación.
Finalmente, queremos suscribir la propuesta de Villagrán
y Luque: )un indicador de calidad de un servicio que atienda
a pacientes esquizofrénicos debe ser el grado de uso del
tratamiento combinado y si se ajusta a unas directrices
racionales (y). Solo ası́ evidencia y eminencia podrán lograr
un anhelado equilibrio en la balanza de la decisión clı́nica*2.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografı́a
1. Patrick V, Levin E, Schleifer S. Antipsychotic polypharmacy: Is
there evidence for its use? J Psychiatr Pract. 2005;11:248–57.
2. Villagrán JM, Luque R. Asociaciones de antipsicóticos en la práctica
clı́nica: una revisión crı́tica. Barcelona: Prous Science; 2007.
3. Faries D, Ascher-Svanum H, Zhu B, Correll C, Kane J.
Antipsychotic monotherapy and polypharmacy in the naturalistic treatment of schizophrenia with atypical antipsychotics.
BMC Psychiatry. 2005;27:26–37.
4. Zhu B, Ascher-Svanum H, Faries DE, Correll CU, Kane JM. Cost of
antipsychotic polypharmacy in the treatment of schizophrenia.
BMC Psychiatry. 2008;4:19–29.
5. Tapp AM, Wood AE, Kilzieh N, Kennedy A, Raskind MA.
Antipsychotic polypharmacy: Do benefits justify the risks? Ann
Pharmacother. 2005;39:1759–60.
6. Biancosino B, Barbui C, Marmai L, Dona S, Grassi L. Determinants of antipsychotic polypharmacy in psychiatric inpatients: A
prospective study. Int Clin Psychopharmacol. 2005;20:305–9
Erratum in: Int Clin Psychopharmacol. 2007;22:124.
96
7. Citrome L, Jaffe A, Levine J. Monotherapy versus polypharmacy
for hospitalized psychiatric patients. Am J Psychiatry.
2005;162:631 author reply 632–3.
8. Pérez J, Marı́n N, Vallano A, Castells X, Capella D. Consumption
and cost of antipsychotic drugs. Actas Esp Psiquiatr.
2005;33:110–6.
9. Ganesan S, Taylor R, Rabheru K, Forbes I, Dumontet J, Procyshyn
RM. Antipsychotic polypharmacy does not increase the risk for side
effects. Schizophr Res. 2008;98:323–4 Epub 2007 Oct 22.
10. De las Cuevas C, Sanz EJ. Polypharmacy in psychiatric practice
in the Canary Islands. BMC Psychiatry. 2004;5:18.
11. McEvoy JP, Lieberman JA, Keefe RS, Bilder RM, Davis SM,
Palmer BW, et al. Neurocognitive effects of antipsychotic
medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE
TRIAL. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:633–47.
12. Marder S, Essock S, Miller A, Buchanan RW, Davis JM, Kane JM,
et al. The Mount Sinai Conference on the pharmacotherapy of
schizophrenia. Schizophr Bull. 2002;28:5–16.
13. Lee B, Walker V. Polypharmacy as the initial second-generation
antipsychotic treatment. Psychiatr Serv. 2008;59:717.
14. Stahl SM. Antipsychotic polypharmacy, part 2: Tips on use and
misuse. J Clin Psychiatry. 1999;60:93–4.
15. Stahl SM. Antipsychotic polypharmacy: Evidence based or
eminence based? Acta Psychiatr Scand. 2002;106:321–2.
16. Florez G, Blanco M, Gómes Reino I, Gayoso P, Bobes J.
Polifarmacia en la prescripción de antipsicóticos en consultas
de psiquiatrı́a. Actas Esp Psiquiatr. 2004;32:333–9.
17. CIE-10. Clasificación de los trastornos mentales y del comportamiento. Madrid: Ed Panamericana; 2000.
18. Lexis S, Lieberman J. CATIE CUtLASS: Can we handle the truth?
Br J Psychiatry. 2008;192:161–3.
19. Kane JM, Leucht T, Carpenter D, Docherty JP. The expert
consensus guideline series optimising pharmacological treatment of psychotic disorder. J Clin Pschiatry. 2003;64:5–19.
J.A. Arilla et al
20. Capdevielle D, Ritchie K. The long and the short of it: Are
shorter periods of hospitalisation beneficial? Br J Psychiatry.
2008;192:164–5.
21. Ryu Y, Mizuno M, Sakum K, Munakata S, Takebayashi T,
Murakami M, et al. Deinstitutionalization of long-stay patients
with schizophrenia: The 2-year social and clinical outcome
of a compressive intervention program in Japan. Aust N Z J
Psychiatry. 2006;40:462–70.
22. Peiró S, Gómez G, Navarro M, Guadarrama I, Rejas J. Length of
stay and antipsychotic treatment costs of patients with acute
psychosis admitted to hospital in Spain. The Psychosp study. Soc
Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2004;39:507–13.
23. Christensen RC. The ethics of cost shifting in community
psychiatry. Psychiatr Serv. 2002;53:921.
24. Tapp A, Wood AE, Secrest L, Edermann J, Cubberley L, Kilzieh N.
Combination antipsychotic therapy in clinical practice. Pschiatr
Serv. 2003;54:55–9.
25. Rittimannsberger H, Meise U, Schauflinger K, Horvath E,
Donat H, Hinterhuber H, et al. Poypharmacy in psychiatric
treatment: Patterns of antipsychotic drug use in Austrian
psychiatric clinics. Eur Psychiatry. 1999;14:33–40.
26. Kiivet RA, Llerena A, Dahl ML, Rootslane l, Sanchez Vega J,
Eklund T, et al. Patterns of drug treatment of schizophrenic
patients in Estonia, Spain and Sweden. Br J Clin Pharmacol.
1995;40:467–76.
27. Rittmannsberger H. The use of drug monotherapy in psychiatric
inpatient treatment. Progr Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry. 2002;26:547–51.
28. Salazar M, Peralta C, Pastor J. Tratado de Psicofarmacologı́a.
Bases y aplicaciones. Madrid: Médica Panamericana; 2004.
29. Patrick V, Levin E, Schleifer S. Antipsychotic polypharmacy:
Is there evidence for its use? J Psychiatr Pract. 2005;11:248–57.
30. Tucker WM. When less is more: Reducing the incidence of
antipsychotic polypharmacy. J Psychiatr Pract. 2007;13:202–4.
ORIGINAL
Estudio longitudinal comparativo entre pacientes
con y sin exacerbación premenstrual de la depresión
José Luı́s Benavente Martı́na,, José Manuel Olivares Dieza, Marı́a Calado Oterob
y Antonio Vaamonde Listec
a
Servicio de Psiquiatrı́a, Hospital do Meixoeiro, Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI), España
Fundación Biomédica del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI), Hospital Meixoeiro Vigo, España
c
Departamento de Estadı́stica e Investigación Operativa, Universidad de Vigo, España
b
Recibido el 15 de marzo de 2010; aceptado el 30 de mayo de 2010
Disponible en Internet el 15 de septiembre de 2010
PALABRAS CLAVE
Depresión;
Exacerbación
premenstrual;
Personalidad;
Inteligencia general
Resumen
Introducción: El objetivo del estudio fue determinar si existı́an diferencias respecto a las
caracterı́sticas de la depresión, la personalidad y el factor G entre mujeres con y sin
exacerbación premenstrual (EP) de la depresión.
Material y métodos: Se estudiaron, en dos entrevistas, a 99 pacientes ambulatorias
diagnosticadas de depresión mayor unipolar (DSM-IV). La primera entrevista se realizó
previamente al inicio del tratamiento antidepresivo. A las 74 pacientes en las que remitió
la depresión (HRDSr7) durante las siguientes 16 semanas se aplicó el 16 PF-5.a edición y el
test de Dominós.
Resultados: No se encontraron diferencias en las caracterı́sticas clı́nicas y evolutivas de la
depresión entre ambos grupos, excepto por la mayor presencia de patrón estacional en las
mujeres con EP. También éstas pacientes obtuvieron puntuaciones más altas en el factor
autocontrol del 16 PF-5, e inferiores en el test de Dominós. En el análisis logı́stico se
observó que una mayor puntuación en autocontrol aumentaba el riesgo de presentar EP
(51,3%), y el test de Dominós lo disminuı́a (8,6%).
Conclusiones: Según el estudio, no hay diferencias en las caracterı́sticas clı́nicas y
evolutivas de la depresión entre mujeres con y sin EP, excepto por la mayor frecuencia de
patrón estacional en las primeras. Sı́ habı́a diferencias entre ambos grupos en el perfil de
personalidad y en el test de Dominós.
Correo electrónico: [email protected] (J.L. Benavente Martı́n).
doi:10.1016/j.rpsm.2010.05.001
98
J.L. Benavente Martı́n et al
KEYWORDS
Depression;
Premenstrual
exacerbation;
Personality;
General intelligence
Longitudinal study comparing depressive female patients with and without
premenstrual exacerbation
Abstract
Introduction: The aim of this study was to evaluate whether there are any differences in
the clinical features of depression, personality and the G factor among women with and
without premenstrual exacerbation (PE) of depression.
Material and methods: Ninety-nine outpatients diagnosed with major depression (DSM-IV)
were interviewed twice. At baseline, the patients were not taking medication. The 74
patients who achieved remission (Hamilton rating scale for depression r7) after 16 weeks
were evaluated again through the 16-personality factor (16-PF) questionnaire (5th edition)
and the D48 (or Dominos) test.
Results: No differences in clinical characteristics or prognosis were found between the
two groups of women, except for the greater presence of seasonal features among women
with PE. Women with PE also scored higher for self-control on the 16-PF and scored lower
on the D48 (Domino) test. The logistic analysis showed that higher self-control scores
increased the risk for PE in 51.3% of the sample, while higher scores on the D48 test
decreased the risk in 8.6%.
Conclusions: There were no differences between the two groups in the clinical features or
prognosis of depression, except for the higher rates of seasonal features in the PE group. In
contrast, differences were found in personality traits and the D48 between the two groups.
Introducción
El sı́ndrome por tensión premenstrual fue descrito por
primera vez por Frank1, en 1931, como un estado de
)tensión indescriptible* durante los dı́as previos a la
menstruación; y cuyo cortejo sintomático se caracterizaba
por irritabilidad, depresión, cefalea y aumento del tamaño
de mamas y abdomen. En 1989, Spitzer et al2 definı́an el
sı́ndrome premenstrual (SP) como: )Una serie de trastornos
del ánimo y fı́sicos que ocurren, regularmente y repetitivamente, antes de la menstruación, que remiten al aparecer
esta, y que son lo suficientemente graves como para
causar la búsqueda de atención médica*. Su presencia
también se ha asociado tanto con factores hereditarios3,
como culturales4,5.
El SP ha sido considerado una manifestación ligera o
subclı́nica de los trastornos afectivos, de hecho, se ha
observado una relación muy estrecha con la depresión. En
este sentido, entre el 70 y el 78% de las mujeres con SP
habı́an tenido alguna fase depresiva6, y el 37% de las
mujeres diagnosticadas de SP desarrollaban una depresión
durante los tres años siguientes7.
Por otra parte, distintos autores han planteado la
necesidad de diferenciar el SP de aquellos otros casos en
los que meramente habı́a una exacerbación premenstrual
(EP), es decir, un empeoramiento premenstrual de la
depresión, ya que con frecuencia se han incluido ambos en
el mismo grupo2,8–10. Harrison et al11 encontraron que el
38,6% de las mujeres que solicitaban tratamiento por SP lo
que realmente tenı́an era EP, también se ha observado que
entre el 27 y el 64% de las mujeres con depresión referı́an
empeoramiento premenstrual12,13. En comparación con el
SP, las publicaciones sobre la EP han sido escasas.
El objetivo del estudio fue determinar si entre las mujeres
con EP de la sintomatologı́a depresiva, frente a las que no
referı́an este empeoramiento, existı́an diferencias en las
caracterı́sticas clı́nicas y evolutivas de la depresión, en los
rasgos de personalidad, y en el factor G.
Material y métodos
Se estudiaron 99 pacientes ambulatorias, de entre 18 y 50
años, derivadas desde el Centro de Salud a diversas
Unidades de Salud Mental del Área Sanitaria de Vigo, todas
ellas diagnosticadas de depresión mayor unipolar según
criterios del DSM-IV14. Se excluyeron aquellas pacientes
que: 1) cumplı́an algún otro criterio diagnóstico en el Eje I
del DSM-IV; 2) las que hubieran tomado durante los tres
meses previos algún psicofármaco (excepto benzodiazepinas); 3) las diagnosticadas de cualquier otra enfermedad
médica o que hubieran seguido algún tratamiento no
psiquiátrico (incluidos anticonceptivos orales) que pudiera
modificar la sintomatologı́a de la depresión; 4) y las
pacientes diagnosticadas de trastorno de la personalidad.
Se interrogó a las pacientes sobre la exacerbación de la
sintomatologı́a depresiva en los cinco dı́as previos a la
menstruación, durante la actual fase depresiva, al menos en
2 ciclos menstruales. Una vez diagnosticadas por el
psiquiatra, las escalas y cuestionarios fueron recogidos por
la misma evaluadora.
En la primera entrevista, previa al inicio del tratamiento
con el antidepresivo, se registraron los datos demográficos,
el máximo nivel educativo alcanzado por la paciente y el
nivel socioeconómico (en función de la ocupación del cabeza
de familia15, se estratificó la muestra en 6 grupos, según la
Clasificación Nacional de Ocupaciones16). Además se evaluaron los Ejes III, IV y V, las especificaciones de curso
longitudinal y de patrón estacional del DSM-IV, se aplicó la
escala de la depresión de Hamilton17 (HRSD), y se recogieron
las variables clı́nicas y evolutivas.
Estudio longitudinal comparativo entre pacientes con y sin exacerbación premenstrual de la depresión
Para evitar que la sintomatologı́a depresiva influyera en la
evaluación de la personalidad y del factor G, únicamente se
realizó la segunda entrevista a las 74 mujeres en las que remitió
la depresión (HRDSr7) durante las 16 semanas posteriores a la
primera entrevista. Las pacientes fueron tratadas con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos
duales (venlafaxina y mirtazapina), y el tiempo medio entre
ambas entrevistas fue de 10 semanas (DT¼ 3,2). Esta segunda
entrevista se llevó a cabo en la fase folicular18. Para el estudio
de la personalidad se utilizó el 16 PF-5.a edición19,20, ya que
ofrece una descripción completa de los rasgos de personalidad.
El test de Dominós21, que mide la inteligencia general (factor G)
o tipo de inteligencia cristalizada según la terminologı́a de Horn
y Catell22, consta de 4 ejemplos y 44 problemas presentados de
forma gráfica, en orden creciente de dificultad. La puntuación
obtenida en la prueba está en función del número de problemas
resueltos correctamente en 25 min.
Se utilizó la prueba de la t de Student en las variables
cuantitativas, y la prueba chi cuadrado (w2) en las cualitativas
(tablas de contingencia) con el paquete estadı́stico SPSS
14.023. Posteriormente se llevó a cabo un análisis de regresión
logı́stica binaria en el que se incluyeron las variables asociadas
a la presencia de EP en el análisis bivariado. El modelo
contenı́a la prueba de bondad de ajuste, que fue considerada
como significativa con una po0,05.
Resultados
La edad media de la muestra era de 35 años (DT¼ 8,4), el
48,5% estaban casadas, la residencia de la mayorı́a de las
99
pacientes era urbana (93,9%), y el 73,7% no tenı́an estudios
universitarios. No se encontraron diferencias significativas
en la distribución de las variables sociodemográficas (edad,
estado civil o nivel de estudios y socioeconómico) en función
de la presencia o ausencia de EP.
Según los criterios del DSM-IV, fueron diagnosticadas de
depresión mayor episodio único el 49,5% de las pacientes, y
cumplı́an criterios de patrón melancólico el 59,6%, de
depresión moderada el 71,7% (Escala de Evaluación Global),
y de patrón estacional el 39,4%. La edad media en la primera
depresión a tratamiento habı́a sido 30,1 años (DT ¼9,8); la
duración media de la fase actual, 7,6 meses (DT ¼9); y la
puntuación media de la HDRS en la primera entrevista, 24,6
(DT¼ 7). Respecto a las variables clı́nicas recogidas, la única
diferencia significativa se observó en los antecedentes de
patrón estacional, más frecuente en las mujeres con EP que
en las que no referı́an EP (49,2 frente a 22,2%; w2 ¼6,99;
p¼0,008). Por último, en la HRDS, únicamente en el ı́tem
empeoramiento matutino se encontró alguna diferencia
significativa entre ambos grupos, ya que lo referı́an con
mayor frecuencia las mujeres con EP (58,3% frente a 30,8%;
t¼ 2,35; p¼ 0,02).
En las 74 pacientes a las que se aplicó el 16 PF-5, los
factores en los que se observó mayor desviación respecto a
los valores medios fueron estabilidad, animación y ansiedad. También en la tabla 1 se puede observar que las
mujeres con EP obtuvieron mayor puntuación que las
pacientes sin EP en autocontrol y ansiedad, e inferior en
las escalas de independencia, animación, razonamiento,
atrevimiento y estabilidad. Respecto al test de Dominós, la
media de la muestra era de 23,1 (DT¼ 8), y se encontró que
Tabla 1 Factores de la personalidad (16 PF-5) en el total de la muestra y t-student según la presencia o ausencia de
exacerbación premenstrual
Afabilidad
Razonamiento
Estabilidad
Dominancia
Animación
Atención normas
Atrevimiento
Sensibilidad
Vigilancia
Abstracción
Privacidad
Aprensión
Apertura cambio
Autosuficiencia
Perfeccionismo
Tensión
Extraversión
Ansiedad
Dureza
Independencia
Autocontrol
Total (N¼ 74)
Exacerbación premenstrual
Media (DT)
Presencia (N¼ 48)
Ausencia (N¼ 26)
Media (DT)
Media (DT)
4,9
4,3
3,3
4,4
3,3
6,2
4,4
5,9
5,9
6,0
5,7
7,2
4,4
6,9
5,6
6,7
4,9
7,5
6,5
3,7
7
4,5
5,6
4
5
4,4
5,4
5,3
5,4
5,9
6,6
6,5
6,5
4,9
6,4
4,8
6,3
4,4
6,5
6,1
5,1
5,3
4,7
4,7
3,6
4,6
3,7
5,9
4,7
5,7
5,9
6,2
6
7
4,6
6,7
5,3
6,5
4,6
7,1
6,4
4,2
6,4
(1,8)
(2,4)
(1,5)
(2,2)
(1,8)
(1,9)
(1,8)
(1,9)
(1,9)
(1,8)
(2)
(1,6)
(1,8)
(2,1)
(1,8)
(1,8)
(2,2)
(2)
(1,9)
(2,2)
(2,2)
(1,8)
(2,4)
(1,4)
(2,2)
(1,8)
(1,9)
(1,8)
(1,7)
(2)
(1,6)
(1,9)
(1,6)
(1,9)
(1,9)
(1,6)
(1,8)
(2,1)
(2)
(1,9)
(2)
(2)
(1,8)
(2)
(1,5)
(2,1)
(1,8)
(1,9)
(1,6)
(2,3)
(1,9)
(2)
(2,2)
(1,4)
(1,7)
(2,4)
(2,1)
(1,9)
(2,5)
(1,7)
(1,8)
(2,3)
(2,1)
t
p
0,98
2,31
2,04
1,11
2,37
1,74
2,25
1,13
0,06
1,25
1,57
1,99
1,25
0,98
1,78
0,81
0,47
2,21
0,81
2,61
3,50
N.S.
0,024
0,045
N.S.
0,021
N.S.
0,028
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
0,03
N.S.
0,011
0,001
100
Tabla 2
J.L. Benavente Martı́n et al
Resultados del análisis de regresión logı́stica
Variables
N
Odds ratio
IC95%
p
Autocontrol
Test de Dominós
74
74
1,513
0,914
(1,152–1,986)
(0,845–0,989)
0,003
0,026
las mujeres con EP obtuvieron una puntuación inferior que
las pacientes sin EP (21,5 [DT¼ 9] frente a 26,1 [DT¼5,2];
t¼2,9; p¼ 0,006).
Por último, se elaboró un análisis logı́stico, en el que la
variable dependiente era la presencia de EP. Se incluyeron
como variables explicativas los factores del 16 PF-5 en los
que habı́a diferencias entre ambos grupos (autocontrol,
independencia, animación, razonamiento, atrevimiento,
ansiedad y estabilidad) y la puntuación obtenida en el test
de Dominós. Esta decisión se tomó debido a que en el
análisis bidimensional se estableció que las restantes
variables no estaban relacionadas con la variable dependiente. Se observó un buen ajuste según la prueba de
Hosmer y Lemeshow (Sig.¼0,084), por lo que las diferencias
entre los valores observados y esperados no eran significativas. De los resultados del análisis se puede concluir que
cada punto adicional en el factor autocontrol incrementa el
51,3% el riesgo relativo de tener EP, y en el test de Dominós,
lo reduce el 8,6% (tabla 2).
Discusión
La asociación entre trastorno afectivo estacional y SP
también ha sido observada en varios estudios previos24,25.
Algunos autores han explicado este hecho en función de
factores genéticos, debido a la presencia de antecedentes
familiares comunes entre ambos26; por el contrario, otros
han hecho más hincapié en las similitudes clı́nicas entre
ambos27,28.
Al comparar la gravedad, la duración y las manifestaciones clı́nicas de la depresión en las pacientes con EP con
respecto a las que no presentan EP, en el actual estudio no
se encontraron diferencias significativas. Sin embargo,
mientras Bancroft et al29 encontraron que las mujeres con
EP habı́an tenido fases depresivas más duraderas y graves,
Kornstein et al13 también observaron que las mujeres con
EP tenı́an episodios más prolongados, aunque de menor
gravedad. En relación a las manifestaciones clı́nicas de la
depresión, únicamente en este último estudio13, de entre
los trabajos revisados, se describen algunas diferencias: en
las pacientes con EP eran más frecuentes las quejas
somáticas, el retardo psicomotor y la parálisis, y menos
frecuente el ánimo embotado.
Del conjunto de trabajos que analizaron la personalidad
de las pacientes con SP o trastorno disfórico premenstrual se
puede concluir que en estas mujeres son más frecuentes
rasgos como la ansiedad, la psicastenia, los anancásticos, el
neuroticismo, el perfeccionismo, la baja asertividad y la
evitación del daño30–34. En nuestro estudio, únicamente el
factor autocontrol permanecı́a en el modelo del análisis
logı́stico, este factor de segundo orden se obtiene a partir de
una alta puntuación en los factores atención a las normas y
perfeccionismo, y una puntuación baja en animación y
abstracción; según esto, se podrı́a decir que las mujeres con
un mayor sentido de la responsabilidad y un elevado
autocontrol serı́an más susceptibles a presentar EP.
Spearman formuló en 1927 la Teorı́a Bifactorial, en la que
desglosaba la inteligencia en 2 factores, uno general (Factor
G) y otros especı́ficos (Factor S)35. Entre las pruebas más
fiables para evaluar el factor G destacan el WAIS36, el test de
matrices progresivas de Raven37 y el test de Dominós21.
Keenan et al38 encontraron que las mujeres con SP
presentaban mayor dificultad en las pruebas de aprendizaje
respecto a las que no referı́an SP, y observaron que estas
diferencias eran independientes de la depresión o de la fase
del ciclo en las que se aplicasen los tests. En un trabajo
posterior39 hallaron que las mujeres con SP eran menos
eficientes al acceder a la información codificada. En el
actual estudio, las pacientes con EP también obtuvieron en
el test de Dominós inferior rendimiento que las pacientes sin
EP; no obstante, serı́an precisos trabajos con pruebas
neuropsicológicas más especı́ficas, para poder confirmar y
explicar estos hallazgos.
Hay que destacar varias limitaciones del estudio, como el
que la evaluación de la EP fuera retrospectiva. Diversos
autores han destacado que la evaluación del SP debe
hacerse de forma prospectiva, objetiva, diaria y con
cuestionarios especı́ficos, con el objetivo, entre otros, de
confirmar la ausencia de sı́ntomatologı́a durante el resto del
ciclo2,13,40. Sin embargo, en varios estudios sobre la EP se ha
utilizado una valoración retrospectiva13,41, debido a que en
esta, a diferencia del SP, los sı́ntomas están presentes
durante todo el ciclo. Asimismo, el hecho de que únicamente se realizara el estudio de la personalidad y del factor
G en las mujeres que mejoraron durante el periodo de
inclusión de la segunda entrevista también ha supuesto un
sesgo a tener en cuenta.
En numerosas publicaciones se ha hallado una disfunción
serotoninérgica en las pacientes con SP, especialmente
bajos niveles de serotonina plasmáticos durante la fase
luteı́nica10,42–45. Apoyan la asociación entre disfunción
serotoninérgica y presencia de SP, entre otros, la efectividad
de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
en el tratamiento del SP46, y el empeoramiento de la
sintomatologı́a con la depleción aguda de tryptófano
mediante dieta47. Asimismo, un reciente estudio ha encontrado que las mujeres con trastorno disfórico premenstrual
portadoras de al menos un alelo corto del gen trasportador
de la serotonina (5-HTTLPR) puntuaban más alto en las
escalas de neuroticismo48.
En conclusión, según los resultados del estudio, no hay
diferencias significativas en las caracterı́sticas clı́nicas y
evolutivas de la depresión entre mujeres con y sin EP,
excepto por la mayor frecuencia de patrón estacional en las
primeras. Sin embargo, una vez remitida la depresión, sı́ se
encontraron diferencias entre ambos grupos, tanto en el
perfil de personalidad, como en el rendimiento en el test de
Dominós.
Bibliografı́a
1. Frank RT. The hormonal cause of premenstrual tension. Arch
Neurol Psychiatry. 1931;26:1053–7.
2. Spitzer RL, Severino SK, Williams JB, Parry BL. Late luteal phase
dysphoric disorder and DSM-III-R. Am J Psychiatry. 1989;146:892–7.
Estudio longitudinal comparativo entre pacientes con y sin exacerbación premenstrual de la depresión
3. Kendler KS, Karkowski LM, Corey LA, Neale MC. Longitudinal
Population-Based Twin Study of Retrospectively Reported
Premenstrual Symptoms and Lifetime Major Depression. Am J
Psychiatry. 1998;155:1234–40.
4. Janiger O, Riffenburgh R, Kersh R. Cross Cultural Study of
Premenstrual Symptoms. Psychosomatics. 1972;13:226–35.
5. Johnson TM. Premenstrual syndrome as a western culturespecific disorder. Cult Med Psychiatry. 1987;11:337–56.
6. Warner P, Brancroft J, Dixson A, Hampson M. The relationship
between perimenstrual depressive mood and depressive illness.
J Affect Disord. 1991;23:9–23.
7. Graze KK, Nee J, Endicott J. Premenstrual depression predicts
future major depressive disorder. Acta Psychiatr Scand. 1990;
81:201–5.
8. Chisholm G, Jung SO, Cumming CE, Fox EE, Cumming DC.
Premenstrual anxiety and depression: comparison of objective
psychological tests with a retrospective questionnaire. Acta
Psychiatr Scand. 1990;81:52–7.
9. Dell DL. Premenstrual Syndrome, Premenstrual Dysphoric
Disorder, and Premenstrual Exacerbation of Another Disorder.
Clin Obstet Gynecol. 2004;47:568–75.
10. Yonkers KA, O’Brien PM, Eriksson E. Premenstrual syndrome.
Lancet. 2008;371:1200–10.
11. Harrison WM, Endicott J, Nee J, Glick H, Rabkin JG.
Characteristics of Women Seeking Treatment for Premenstrual
Syndrome. Psychosomatics. 1989;30:405–11.
12. Halbreich U, Endicott J. Relationship of dysphoric premenstrual
changes to depressive disorders. Acta Psychiatr Scand. 1985;71:
331–8.
13. Kornstein SG, Harvey AT, Rush AJ, Wisniewski SR, Trivedi MH,
Svikis DS, et al. Self-reported premenstrual exacerbation of
depressive symptoms in patients seeking treatment for major
depression. Psychol Med. 2005;35:683–92.
14. American Psychiatric Association. Diagnostics and Statistical
Manual of Mental Disorders (DSM-IV), 4th ed. Washington DC:
American Psychiatric Association; 1994.
15. Domingo A, Marcos J. Propuesta de un indicador de )clase
social* basado en la ocupación. Gac Sanit. 1989;3:320–6.
16. Instituto Nacional de Estadı́stica. Clasificación Nacional de
Ocupaciones. Madrid: INE; 1979.
17. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 1960;23:56–62.
18. Berlin RE, Raju JD, Schmidt PJ, Adams LF, Rubinow DR. Effects
of the Menstrual Cycle on Measures of Personality in Women
With Premenstrual Syndrome: A Preliminary Study. J Clin
Psychiatry. 2001;62:337–42.
19. Cattell RB, Cattell AK, Cattell HEP. Sixteen Personality Factor
Questionnaire, Fifth Ed. Illinois: Institute for Personality and
Ability Testing, Inc. Champaign IL; 1993.
20. Russell MT, Karol DL. 16 PF-5.a Ed. Madrid: TEA Ediciones,
2000.
21. Anstey E. D-48. Tests de Dominós. Madrid: TEA Ediciones; 1999.
22. Horn JL, Cattell RB. Refinement and test of the theory of fluid
and cristallized intelligence. J Educat Psychol. 1966;57:253–70.
23. SPSS 2006. Version 14.0 [computer program]. Chicago, Illinois:
SPSS Inc.
24. Praschak-Rieder N, Willeit M, Neumeister A, Hilger E, Stastny J,
Thierry N, et al. Prevalence of premenstrual dysphoric disorder
in female patients with seasonal affective disorder. J Affect
Disord. 2001;63:239–42.
25. Portella AT, Haaga DA, Rohan KJ. The association between
seasonal and premenstrual symptoms is continuous and is not
fully accounted for by depressive symptoms. J Nerv Ment Dis.
2006;194:833–7.
26. Praschak-Rieder N, Willeit M, Winkler D, Neumeister A, Hilger E,
Zill P, et al. Role of family history and 5-HTTLPR polymorphism
in female seasonal affective disorder patients with and without
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
101
premenstrual dysphoric disorder. Eur Neuropsychopharmacol.
2002;12:129–34.
Møller SE. Serotonin, carbohydrates, and atypical depression.
Pharmacol Toxicol. 1992;71(Suppl 1):61–71.
Wurtman JJ. Carbohydrate craving. Relationship between
carbohydrate intake and disorders of mood. Drugs. 1990;
39(Suppl 3):49–52.
Bancroft J, Rennie D, Warner P. Vulnerability to Perimenstrual
Mood Change: The Relevance of a Past History of Depressive
Disorder. Psychosom Med. 1994;56:225–31.
Parry BL, Ehlers CL, Mostofi N, Phillips E. Personality traits in
LLPDD and normal controls during follicular and luteal
menstrual-cycle phases. Psychol Med. 1996;26:197–202.
Coppen A, Kessel N. Menstruation and Personality. Br J
Psychiatry. 1963;109:711–21.
Watts S, Dennerstein L, Horne DJ. The premenstrual syndrome.
A psychological evaluation. J Affect Disord. 1980;2:257–66.
Taylor RJ, Fordyce ID, Alexander DA. Relationship between
personality and premenstrual symptoms: a study in five general
practices. Br J Gen Pract. 1991;41:55–7.
Hsu SC, Liu CY, Hsiao MC. A comparison of the Tridimensional
Personality Questionnaire in premenstrual dysphoric disorder and
major depressive disorder. Compr Psychiatry. 2007;48:366–70.
Spearman CE. The abilities of man, their nature and measurement. New York: Macmillan; 1927.
Wechsler D. Escala de inteligencia de Wechsler para adultos.
Madrid: TEA Ediciones; 1970.
Raven JC, Court JH, Raven J. Test de Matrices Progresivas.
Escalas Coloreada, General y Avanzada. Manual. Buenos Aires:
Paidós; 1993.
Keenan PA, Stern RA, Janowsky DS, Pedersen CA. Psychological
aspects of premenstrual syndrome. I: cognition and memory.
Psychoneuroendocrinology. 1992;17:179–87.
Keenan PA, Lindamer LA, Jong SK. Menstrual Phase-Independent
Retrieval Deficit in Women with PMS. Biol Psychiatry. 1995;38:
369–77.
Rubinow DR, Roy-Byrne P. Premenstrual Syndromes: Overview
From a Methodologic Perspective. Am J Psychiatry. 1984;141:
163–72.
Hsiao MC, Hsiao CC, Liu CY. Premenstrual symptoms and premenstrual exacerbation in patients with psychiatric disorders.
Psychiatry Clin Neurosci. 2004;58:186–90.
Halbreich U, Tworek H. Altered serotonergic activity in women
with dysphoric premenstrual syndromes. Int J Psychiatry Med.
1993;23:1–27.
De Diego E, De la Gándara JJ. TDP: revisión general desde el
punto de vista de la psiquiatrı́a. En: De la Gándara JJ, editor.
Sı́ndrome Prementrual. Madrid: Cauce Editorial; 1996. p. 37.
Gilbert J, Bundı́o L. Neurobiologı́a y neuroendocrinologı́a
En: Leal C, editor. Trastornos depresivos en la mujer. Barcelona:
Masson; 1999. p. 21.
Kikuchi H, Nakatani Y, Seki Y, Yu X, Sekiyama T, Sato-Suzuki I,
et al. Decreased blood serotonin in the premenstrual phase
enhances negative mood in healthy women. J Psychosom Obstet
Gynaecol. 2010;31:83–9.
Brown J, O’Brien PM, Marjoribanks J, Wyatt K. Selective
serotonin reuptake inhibitors for premenstrual syndrome.
Cochrane Database Syst Rev. 2009;5:CD001396.
Menkes DB, Coates DC, Fawcett JP. Acute tryptophan depletion
aggravates premenstrual syndrome. J Affect Disord. 1994;32:
37–44.
Gingnell M, Comasco E, Oreland L, Fredrikson M, SundströmPoromaa I. Neuroticism-related personality traits are related to
symptom severity in patients with premenstrual dysphoric
disorder and to the serotonin transporter gene-linked
polymorphis 5-HTTPLPR. Arch Womens Ment Health 2010
(en prensa).
ORIGINAL BREVE
Tetrasomı́a X (cariotipo 48,XXXX) en una niña con trastorno
de conducta
Maria José Rodadoa, Irene Manchón Trivesb,
Belén Lledó Boschc y Francisco Galán Sánchezb,
a
Unidad de Salud Mental Infanto-Juvenil, Hospital Vega Baja, Orihuela, Alicante, España
Centro de Genética Humana, Alicante, España
c
Unidad de Biologı́a Molecular, Instituto Bernabéu, Alicante, España
b
Recibido el 8 de febrero de 2010; aceptado el 31 de marzo de 2010
Disponible en Internet el 6 de julio de 2010
PALABRAS CLAVE
Tetrasomı́a X;
Retraso mental;
Cariotipo;
Alteración de
conducta
KEYWORDS
X-tetrasomy;
Mental retardation;
Karyotype;
Altered behavior
Resumen
Introducción: Adolescente de 14 años con retraso mental y rasgos dismórficos, derivada a
psiquiatrı́a infantil por alteraciones de conducta en el medio escolar.
Material y métodos: Cariotipo (bandas GTG), hibridación in situ fluorescente (FISH),
estudio molecular del origen parental mediante STS polimórficos.
Resultados: El estudio genético reveló un cariotipo 48,XXXX, con un origen materno de la
tetrasomı́a X por no-disyunción sucesiva en meiosis I y II.
Conclusiones: El interés del caso reside en la rareza de la alteración cromosómica y en su
diagnóstico tardı́o, lo cual impidió una adecuación de las necesidades educativas con la
consiguiente repercusión en el psiquismo de la niña.
X tetrasomy (48,XXXX karyotype) in a girl with altered behavior
Abstract
Introduction: We report the case of a 14-year-old girl with mental retardation and
dysmorphic features referred to child psychiatry because of altered behavior at
school.
Material and methods: Karyotyping (GTG banding), in situ fluorescent hybridization (FISH)
and molecular study of parental origin by polymorphic STS were performed.
Results: Genetic study revealed a 48,XXXX karyotype with a maternal origin of the
X-tetrasomy. The mechanism was successive non-dysjunction at meiosis I and II.
Correo electrónico: [email protected] (F. Galán Sánchez).
doi:10.1016/j.rpsm.2010.03.004
Tetrasomı́a X (cariotipo 48,XXXX) en una niña con trastorno de conducta
103
Conclusions: The interest of this case lies in the rarity of the chromosomal anomaly and its
late diagnosis, leading to a failure to adapt the girl’s education to her needs, with
consequences for her psyche.
Las anomalı́as numéricas de los cromosomas sexuales ocurren
en 1/400 nacimientos, siendo los cariotipos más frecuentes
47,XXX, 47,XXY, 47,XYY y 45,X disponiendo de gran cantidad
de información en la literatura especializada1, no ocurriendo
lo mismo con el resto de polisomı́as. Por lo que se refiere a la
constitución cromosómica 48,XXXX, existen aproximadamente
50 casos descritos2–4, siendo el fenotipo muy heterogéneo.
Pocas descripciones incluyen un estudio del comportamiento
de la paciente3,5 y tampoco son frecuentes los estudios que
detecten el origen parental de la polisomı́a4,6–9.
Descripción del caso
Adolescente de 14 años que desde el inicio del curso escolar
presenta conflictos con sus compañeros y profesores
(negativismo, agresiones) que dificultan la estancia en el
instituto. En el medio familiar se muestra oposicional y
agresiva con los animales domésticos y con sus hermanos
menores.
Historia de problemas psicológicos y consultas
previas
A los 9 años y por las dificultades en el aprendizaje en el
medio escolar se propuso una adaptación curricular y la
asistencia al aula de apoyo. Actualmente cursa 21 curso de la
ESO con un nivel de primer curso de primaria.
Desde los 10 años tiene una minusvalı́a del 33% por retraso
mental ligero, no aportando los padres informe médico
alguno que constate una valoración previa.
Estado mental
Es una adolescente con apariencia fı́sica delgada. Mantiene
contacto ocular. En las primeras entrevistas su actitud fue
negativista, sin emitir respuestas verbales y haciendo
señales a su madre para que respondiese. Puede permanecer
sola, sin angustia y/o miedo, con actitud infantil. Al
preguntarle su edad responde señalando ambas manos. La
exploración psicopatológica resulta difı́cil debido a las
limitaciones del lenguaje aunque en ningún momento se
mostró desconfiada, no sospechando la existencia de
trastornos del contenido del pensamiento. Su lenguaje es
pobre en el contenido, con un nivel expresivo y comprensivo
menor al correspondiente a su edad cronológica. Tras
realizar un dibujo libre (fig. 1), construye una historia con
pobreza ideativa, acorde con una edad mental inferior a la
edad cronológica. No se evidencian sı́ntomas depresivos.
De las entrevistas con los padres conocemos la existencia
de interés en actividades más infantiles y la preferencia
por el juego con niños de menor edad. No se describen
conductas repetitivas.
Historia personal
Nació de parto natural a las 42 semanas, pesando 3,3 kg.
Primer embarazo de una pareja joven (padre: 22 años;
madre: 23 años), no consanguı́nea. Comenzó la deambulación a los 2 años y las primeras palabras a los 24 meses. Su
vocabulario es reducido para su edad cronológica, formando
solo frases simples. Control del esfı́nter anal a los 2 años y
control urinario diurno a los 4 años, persistiendo enuresis
nocturna primaria. En su desarrollo social, se relaciona con
niños de edad inferior. Desde la edad de 7–8 años se
describen conductas de oposición y negativismo en el ámbito
escolar que dificultaban el aprendizaje y que se agravaron
con la edad. Es capaz de comer sola pero requiere
supervisión en la higiene personal. Fuera del ámbito familiar
no realiza actividades de forma independiente.
Exploración psicológica
Se realizó mediante la aplicación del WISC-R y el inventario
ICAP para evaluar las destrezas adaptativas. La capacidad
intelectual es de 40 (CIV 44, CIM 44). Comunicación oral:
comprende órdenes sencillas y capta el sentido global de
textos sencillos, presentando dificultad para los conceptos
abstractos. Lectura silábica con dificultades para la comprensión. Capaz de contar hasta 100, reconoce conceptos
como arriba, abajo, dentro, fuera, cerca y lejos. En la
coordinación existen limitaciones referidas a la integración
del esquema corporal.
Exploración fı́sica
Peso: 53,4 kg (P61); talla 1,58 m (P50); perı́metro craneal:
53,5 cm ( 0,4 SDS); ı́ndice de masa corporal: 22 kg/m2;
ı́ndice nutricional de Shuckla: 105%.
Figura 1 Dibujos realizados por la paciente en distintas fases
del tratamiento.
104
Figura 2 Núcleo interfásico hibridado con sonda centromérica
para el cromosoma X, apreciándose 4 señales de hibridación.
Destaca una facies poco expresiva con leve epicantus,
paladar ojival y múltiples caries. Bioquı́mica sanguı́nea,
hormonal y hemograma normales. La resonancia magnética
revela una discreta ectasia de ventrı́culos laterales. Electroencefalograma normal. Genitales externos femeninos normales (Tanner: S4,P4).
Estudio genético
El estudio citogenético convencional (bandas GTG) evidencia un cariotipo 48,XXXX, comprobándose mediante hibridación in situ fluorescente (FISH) utilizando sonda
centromérica para el cromosoma X en núcleos interfásicos
y metafases (fig. 2).
Para estudiar el origen de la polisomı́a X se analizaron
marcadores polimórficos del cromosoma X (X22, DXS15,
DXS48, DXS1073) en la paciente y sus progenitores. El patrón
alélico de la paciente es idéntico al hallado en la madre
(X22: 200/209; DXS15: 128/130; DXS48: 99/101; DXS1073:
126/139), no detectándose alelo paterno. El patrón alélico y
la intensidad de los picos electroforéticos es compatible con
un origen materno de la polisomı́a por errores sucesivos en
meiosis I y II.
Evolución y tratamiento
Se pautó tratamiento con risperidona 1,5 mg/d con mejorı́a
del comportamiento. Se propuso un cambio a un centro para
niños discapacitados, mejorando su conducta tras la
incorporación. En el ámbito familiar permaneció cierta
actitud oposicional, atribuida en parte a la ausencia de
lı́mites claros y firmes.
Comentario
El fenotipo en la dotación cromosómica 48,XXXX es
extraordinariamente variable, no existiendo rasgos patognomónicos. El estudio cromosómico se indica generalmente
por el retraso mental (presente en todos los casos aunque en
distinto grado) junto con rasgos dismórficos inespecı́ficos.
M.J. Rodado et al
La ausencia de descripciones del comportamiento de estas
pacientes no permite establecer un patrón común. Sin
embargo, en los 2 casos con descripciones detalladas5,10, y
en nuestra paciente, es llamativa la dificultad para la
integración social ası́ como una conducta socialmente
inapropiada e incluso agresiva. A pesar de las escasas
descripciones, la similitud entre los casos sugiere que las
alteraciones de conducta podrı́an suponer un rasgo fenotı́pico caracterı́stico de la tetrasomı́a X.
Al realizar una revisión bibliográfica sobre el origen de la
tetrasomı́a X utilizando técnicas moleculares encontramos
21 casos, incluyendo nuestro caso (15 con cariotipo
49,XXXXY; 6 con cariotipo 48,XXXX). Mientras que en los
casos con cariotipo 49,XXXXY los cromosomas X son de
origen materno e iguales 2 a 2 (por una no-disyunción
sucesiva en meiosis I y II), en los casos con cariotipo 48,XXXX
encontramos diversos mecanismos, siendo el más frecuente
aquel en el que el padre aporta un cromosoma X y la madre
3, generalmente 2 iguales y uno distinto ( por no-disyunción
en meiosis I). Nuestro caso es el segundo descrito en el que
los 4 cromosomas X son de origen materno e iguales 2 a 2
(como ocurre en los casos 49,XXXXY) lo cual implica no solo
un doble error meiótico materno sucesivo sino que, además,
el espermatozoide deberı́a ser nulisómico para el cromosoma sexual. Como está descrito para la trisomı́a X, la causa
más frecuente de nodisyunción meiótica de los cromosomas
X es la ausencia de recombinación y, por lo tanto, la
formación de tétradas aquiasmáticas, incompatible con una
normal segregación cromosómica11. Este mecanismo es
independiente de la edad materna.
En nuestra opinión, la presencia de retraso mental en
cualquier grado junto con rasgos dismórficos y una conducta
antisocial o agresiva indicarı́an la realización de un estudio
cromosómico para descartar una polisomı́a X. Consideramos
fundamental en este tipo de pacientes el incluir una
detallada descripción psicológica, que permita estudios
comparativos y, por lo tanto, un mayor conocimiento de su
fenotipo.
Declaración de conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografı́a
1. Linden MG, Bender BG, Robinson A. Sex chromosome tetrasomy
and pentasomy. Pediatrics. 1995;96:672–82.
2. Rooman RPA, Van Driessche K, DuCaju MVL. Growth and ovarian
function in girls with 48,XXXX karyotype. Patient report and
review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002;15:
1051–5.
3. Plauchu H, Ollagnon-Roman E, Armand JP, Robert JM. Syndrome
48,XXXX: étude du developpement psychomoteur de la naissance a 11 ans et revue de la littérature. Ann Genet. 1988;31:
105–10.
4. Robinson WP, Binkert F, Schinzel AA, Basaran S, Mikelsaar R.
Multiple origins of X chromosome tetrasomy. J Med Genet.
1994;31:424–5.
5. Nielsen J, Homma A, Christiansen F, Rasmussen K. Women with
tetra-X (48,XXXX). Hereditas. 1977;85:151–6.
Tetrasomı́a X (cariotipo 48,XXXX) en una niña con trastorno de conducta
6. David D, Marques RA, Carreiro MH, Moreira I, Boavida MG.
Parental origin of extra chromosomes in persons with X
chromosome tetrasomy. J Med Genet. 1992;29:595–6.
7. Lorda-Sánchez I, Binkert F, Hinkel KG, Moser H, Rosenkranz W,
Maechler M, et al. Uniparental origin of sex chromosomes
polysomies. Hum Hered. 1992;42:193–7.
8. Leal CA, Belmont JW, Nachtaman R, Cantu JM, Medina C.
Parental origin of the extra chromosomes in polysomy X. Hum
Genet. 1994;94:423–6.
105
9. Celik A, Erasian S, Gökgöz N, Ilgin H, Basaran S, Bökesoy I, et al.
Identification of the parental origin of polysomy in two 49,
XXXXY cases. Clin Genet. 1997;51:426–9.
10. Alvarez-Vázquez P, Rivera A, Figueroa I, Páramo C, Garcı́a-Mayor RV.
Cromegaloidism 8 with normal growth hormone secretion associated
with X-Tetrasomy. Pituitary. 2006;9(2):145–9.
11. Thomas NS, Ennis S, Sharp AJ, Durkie M, Hassold TJ, Collins AR,
et al. Maternal sex chromosome non-disjunction: evidence for chromosome-specific risk factors. Hum Mol Genet. 2001;10(3):243–50.
ORIGINAL BREVE
Tratamiento con quetiapina en adolescentes: estudio naturalı́stico
de 6 meses de seguimiento
David Fraguasa,b,, Mara Parelladab, Dolores Morenob y Celso Arangob
a
Servicio de Salud Mental, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, España
Unidad de Adolescentes, Departamento de Psiquiatrı́a, Hospital General Universitario Gregorio Marañán, Centro de
Investigación Biomédica en Red de Salud Mental, CIBERSAM, Madrid, España
b
Recibido el 17 de marzo de 2010; aceptado el 23 de junio de 2010
Disponible en Internet el 4 de agosto de 2010
PALABRAS CLAVE
Adolescente;
Antipsicótico;
Cumplimiento;
Discontinuación;
Parkinsonismo
Resumen
Introducción: Este trabajo pretende evaluar la discontinuación del tratamiento con
quetiapina en pacientes adolescentes (12–18 años) en un seguimiento naturalı́stico de 6
meses, ası́ como valorar la influencia de distintos factores demográficos y clı́nicos sobre la
suspensión de quetiapina.
Material y métodos: Seguimiento naturalı́stico a 6 meses de un total de 61 pacientes (39
varones (64,0%) naı̈ve para antipsicóticos que iniciaron tratamiento con quetiapina. La
variable dependiente fue la suspensión del tratamiento por cualquier causa (continuación/
discontinuación en forma de variable dicotómica). Las variables independientes analizadas
fueron: edad, género, raza, tiempo de evolución de enfermedad mental, puntuación GAF
al inicio de tratamiento, sı́ntomas adversos en los primeros 15 dı́as de tratamiento,
presencia de movimientos involuntarios antes del inicio del tratamiento, y consumo
abusivo o dependencia de tóxicos.
Resultados: De los 61 pacientes que participaron en el estudio, 42 (68,9%) cumplieron el
tratamiento con quetiapina durante los 6 meses de tratamiento, mientras que 19 (31,1%)
discontinuaron el tratamiento (cualquier causa). La presencia de sı́ntomas parkinsoniformes antes de comenzar el tratamiento constituyó un factor de riesgo para la
discontinuación de la medicación (Hazard Ratio ¼8,3, p¼0,007).
Conclusiones: La presencia de sintomatologı́a motora antes de la primera prescripción de
antipsicótico influye sobre la continuación/discontinuación de la medicación y, por tanto,
sobre la evolución global del caso. Por ello, recomendamos evaluar la presencia de
sintomatologı́a motora antes del inicio del tratamiento farmacológico con antipsicóticos.
Correo electrónico: [email protected] (D. Fraguas).
doi:10.1016/j.rpsm.2010.06.002
Tratamiento con quetiapina en adolescentes: estudio naturalı́stico de 6 meses de seguimiento
107
Quetiapine treatment in adolescents: A 6-month naturalistic study
KEYWORDS
Adolescent;
Antipsychotics;
Compliance;
Discontinuation;
Parkinsonism
Abstract
Introduction: The aim of this study was to evaluate discontinuation of quetiapine
treatment in adolescents (12–18 years) in a 6-month naturalistic follow-up study and to
assess the influence of distinct demographic and clinical factors on quetiapine
discontinuation.
Material and methods: We performed a naturalistic 6-month follow-up study in 61
antipsychotic-naı̈ve patients [39 boys (64%)] who initiated quetiapine treatment. The
dependent variable was treatment discontinuation for any cause (continuation/discontinuation was a dichotomic variable). The independent variables were age, gender, race,
duration of mental illness, Global Assessment of Functioning (GAF) score at treatment
initiation, adverse effects in the first 16 days of treatment, the presence of involuntary
movements before starting treatment, and abusive consumption or toxic dependency.
Results: Of the 61 patients participating in the study, 42 (68.9%) complied with quetiapine
treatment for 6 months, while 19 (31.1%) discontinued the treatment (for any cause). The
presence of Parkinson-like symptoms before starting treatment was a risk factor for
discontinuation (Hazard Ratio ¼8.3, p¼ 0.007).
Conclusions: Continuation/discontinuation of quetiapine was influenced by the presence
of motor symptoms before treatment initiation, which therefore affected the patient0 s
overall prognosis. Consequently, we recommend that the presence of motor symptoms be
evaluated before treatment with antipsychotic drugs is started.
Introducción
Los estudios de seguimiento tras un primer episodio
psicótico muestran que hasta el 30–50% de los pacientes
sufren una recaı́da sintomática durante el primer año desde
el inicio del tratamiento1,2. Aunque los fármacos antipsicóticos han demostrado ser eficaces en la reducción de
las tasas de recaı́das en pacientes con primer episodio
psicótico2, se estima que, en el primer año de seguimiento,
en torno al 40–70% de los pacientes con un primer episodio
psicótico abandona la medicación y que otro 20% cumple el
tratamiento de manera insuficiente1,3. De hecho, el factor
de riesgo más relevante para las recaı́das es la suspensión
del tratamiento2. Por ello, el tiempo transcurrido hasta la
suspensión de la medicación constituye un importante ı́ndice
de la efectividad antipsicótica, sea cual sea la causa de la
suspensión4, siendo el mantenimiento de la medicación
antipsicótica un importante factor predictivo de evolución
clı́nica, en especial en las fases iniciales de la enfermedad5.
Los estudios sobre adherencia al tratamiento farmacológico
en pacientes con primer episodio psicótico han sugerido que
en pacientes adolescentes el abandono de la medicación
antipsicótica es mayor que en población adulta con
enfermedad de larga de evolución1,6,7. Sin embargo, con
excepción de unos pocos trabajos8,9, la mayorı́a de los
estudios sobre cumplimiento de medicación antipsicótica se
han realizado en población adulta. Por ello, los datos sobre
continuación y discontinuación de la medicación antipsicótica en adolescentes resultan muy valiosos, especialmente si
ofrecen información sobre variables predictoras de suspensión del tratamiento.
En este trabajo pretendemos evaluar la continuación/
discontinuación del tratamiento con quetiapina en pacientes
adolescentes (12–18 años) en un seguimiento naturalı́stico
de 6 meses, ası́ como valorar la influencia de distintos
factores demográficos y clı́nicos sobre la suspensión de
quetiapina.
Métodos
Todos los adolescentes (12–18 años) que iniciaron tratamiento con quetiapina (como único y primer antipsicótico en
su vida) en la Unidad de Adolescentes del Hospital General
Universitario Gregorio Marañón (HGUGM), entre agosto de
2005 y febrero de 2008, fueron invitados a participar en este
estudio naturalı́stico de 6 meses de seguimiento. Un total de
61 pacientes (39 varones [64,0%], con una edad de 16,371,0
años) cumplieron estos requisitos. El estudio fue aprobado
por los Comités de Ética y de Investigación Clı́nica del
HGUGM. Todos los representantes legales firmaron un
formulario de consentimiento informado antes de la
inclusión en el estudio y se obtuvo el asentimiento de los
pacientes para el estudio.
La indicación de la prescripción de quetiapina y la dosis
administrada fueron determinadas por los psiquiatras según
su criterio clı́nico. Se permitió el uso de medicación
adyuvante, excepto con fármacos antipsicóticos distintos
de quetiapina. La variable dependiente del estudio fue la
discontinuación de quetiapina, por cualquier causa (sea
decisión del paciente o del profesional), durante los 6 meses
de seguimiento. Los pacientes que informaron al entrevistador de que habı́an dejado de tomar la medicación durante
más de 24 h fueron clasificados en el grupo de discontinuación del tratamiento. En aquellos pacientes cuya información resultó poco fiable, el entrevistador verificó las
preguntas con un informador adicional (ej.: uno de los
padres).
108
D. Fraguas et al
Las variables independientes analizadas fueron: edad,
género, raza, tiempo de evolución de enfermedad mental,
puntuación GAF al inicio de tratamiento, sı́ntomas adversos
en los primeros 15 dı́as de tratamiento (evaluados con la
escala UKU)10, movimientos involuntarios antes del inicio
del tratamiento (discinesia, acatisia o parkinsonismo;
evaluados con la escala AIMS)11, consumo abusivo o
dependencia de tóxicos (tabaco, alcohol, cannabis, cocaı́na,
opiáceos, drogas de diseño, evaluado según los criterios
DSM-IV), y diagnóstico.
Con el fin de homogeneizar la evaluación diagnóstica se
empleó la traducción española de la entrevista semiestructurada K-SADS-PL12, basada en criterios del DSM-IV, en la
entrevista inicial y a los 6 meses. Dadas las caracterı́sticas
de la muestra, los diagnósticos se clasificaron, de forma
dicotómica, como trastornos psicóticos (esquizofrenia,
trastorno bipolar, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, o trastorno psicótico breve) o no psicóticos
(1 paciente con diagnóstico de trastorno obsesivo-compulsivo, y 3 con trastorno de conducta alimentaria).
Análisis estadı́stico: se utilizaron la media y la desviación
estándar (DE) para describir las variables continuas, y las
frecuencias y porcentajes para describir las variables
discretas. Se realizaron análisis bivariados entre la variable
dependiente (continuación/discontinuación) y cada una de
las variables independientes. Se aplicó la prueba de w2 (o
test exacto de Fisher cuando fue necesario) para analizar la
relación entre las variables discretas. Se utilizó el test U
Mann-Whitney para comparar medidas cuantitativas. A
continuación se realizó un análisis de regresión de Cox
(continuación/discontinuación como variable dependiente;
duración del tratamiento hasta discontinuación como
variable de tiempo; variables independientes como
covariables) para estimar la influencia de las variables
Tabla 1
independientes en la continuación/discontinuación del
tratamiento con quetiapina en los 6 meses de seguimiento.
Todas las pruebas estadı́sticas fueron bilaterales. El nivel de
significación se fijó en po0,05. El examen de los datos se
realizó con el programa SPSS para Windows, versión 16.0.
Resultados
De los 61 pacientes que participaron en el estudio, 42
(68,9%) cumplieron el tratamiento con quetiapina durante
los 6 meses de tratamiento, mientras que 19 (31,1%)
discontinuaron el tratamiento (por cualquier causa). La
tabla 1 resume los hallazgos de los análisis bivariados.
Todos los pacientes que completaron el seguimiento
tuvieron un diagnóstico de psicosis, mientras que 4
pacientes de los 19 (21,1%) que no completaron el
seguimiento tuvieron un diagnóstico distinto de psicosis
(p ¼ 0,007).
Por otro lado, los sı́ntomas parkinsoniformes, evaluados
antes de iniciar el tratamiento, aparecieron en el 15,8% de
los pacientes que no completaron el seguimiento, pero solo
en el 2,4% de los que sı́ completaron (p ¼0,021).
El análisis de regresión de Cox mostró que la presencia de
sı́ntomas parkinsoniformes antes de iniciar el tratamiento
constituyó un factor de riesgo para la discontinuación del
tratamiento (Hazard Ratio [HR] ¼8,3, p¼0,007).
La edad (HR ¼0,9, p¼ 0,711), el género (HR ¼1,1,
p ¼0,778), la raza (HR ¼0,4, p¼0,275), la puntuación GAF
(HR ¼1,1, p ¼0,112), el tiempo de evolución de enfermedad
(HR ¼1,0, p ¼0,327), la presencia de sı́ntomas adversos
(evaluados con escala UKU) (HR ¼0,3, p¼ 0,256), la
presencia de discinesia o acatisia (HR ¼1,1, p¼ 0,881),
el abuso o dependencia de tóxicos (HR ¼0,8, p¼ 0,790),
Variables independientes en función de la discontinuación de tratamiento con quetiapina
Variable
Total
N ¼61
Completa 6 meses
N¼ 42
No completa 6 meses
N ¼ 19
Edad, años7DE, rango
Género
V: N (%)
M: N (%)
Raza (caucásico) N (%)
Diagnóstico (Trastorno psicótico) N (%)
Tiempo evolución de enfermedad (semanas)
GAF basal
Tabaquismo, N (%)
Cannabis, N (%)
Cocaı́na, N (%)
Alcohol, N (%)
Drogas diseño, N (%)
Opiáceos, N (%)
Tóxicos (cualquiera), N (%)
UKU positivo
Distonı́a, N (%)
Parkinsonismo, N (%)
Acatisia, N (%)
16,371,0, 14–18
16,370,9, 14–17
16,271,1, 15–18
39 (63,9%)
22 (36,1%)
53 (86,9%)
57 (93,4%)
14,7711,7
63,5711,7
26 (42,6%)
24 (39,3%)
2 (3,2%)
19 (31,1%)
4 (6,6%)
0
28 (45,9%)
10 (16,4%)
9 (14,8%)
4 (6,6%)
0
27 (64,3%)
15 (35,7%)
35 (83,3%)
42 (100%)**
12,1711,4
61,8710,8z
18 (42,9%)
16 (38,1%)
2 (4,8%)
15 (35,7%)
4 (9,5%)
0
20 (47,6%)
9 (21,4%)
7 (16,7%)
1 (2,4%)*
0
12 (63,2%)
7 (36,8%)
18 (94,7%)
15 (78,9%)**
19,3712,3
77,5710,6z
8 (42,1%)
8 (42,1%)
0
4 (21,0%)
0
0
8 (42,1%)
1 (5,3%)
2 (10,5%)
3 (15,8%)*
0
Nivel de significación (comparativo entre el grupo de que completa y el grupo que no completa): *(po0,05), **(po0,01), ***(po0,001),
z
(po0,1 y Z0,05).
Continúa con la medicación (tanto por 1)
Tratamiento con quetiapina en adolescentes: estudio naturalı́stico de 6 meses de seguimiento
Curva de supervivencia (regresión de COX)
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0
1
2
4
3
5
Tiempo de seguimiento (meses)
6
Figura 1 Tasas globales de continuación/discontinuación a lo
largo del seguimiento.
o el diagnóstico (HR¼1,2, p¼0,105) no influyeron de forma
significativa en la discontinuación del tratamiento. La figura 1
presenta las tasas globales de continuación/discontinuación a
lo largo del seguimiento.
109
A este respecto, la ausencia de datos comparativos con otros
fármacos supone una importante limitación del estudio.
Otro factor limitante destacado es la falta de datos sobre las
causas especı́ficas de los abandonos del tratamiento.
En relación al diagnóstico, los 42 pacientes que completaron
el seguimiento recibieron un diagnóstico de psicosis, mientras
que 4 de los 19 pacientes (21,1%) que no completaron el
seguimiento tuvieron un diagnóstico distinto de psicosis. Es
decir, ninguno de los 4 pacientes con diagnóstico distinto de
psicosis completó el seguimiento. Sin embargo, en el análisis
de regresión el diagnóstico no apareció como factor de riesgo
de discontinuación. Por supuesto, el reducido tamaño muestral
pudo ocasionar un error tipo II que impidiera detectar
diferencias significativas en este punto.
Como conclusión general, nuestros resultados sugieren
que la presencia de sintomatologı́a extrapiramidal antes de
la primera prescripción de antipsicótico influye sobre la
continuación/discontinuación de la medicación y, por tanto,
sobre la evolución clı́nica global. Por ello, recomendamos
evaluar la presencia de sintomatologı́a motora antes del
inicio de tratamiento farmacológico con quetiapina y
probablemente con cualquier fármaco antipsicótico.
Financiación
Discusión
Una tercera parte de los pacientes de este estudio
discontinuaron el tratamiento con quetiapina en los primeros 6 meses de tratamiento, ya fuera por decisión del
paciente o del profesional. Estas cifras de discontinuación
del tratamiento antipsicótico son superiores a las de
estudios de 3 meses de seguimiento de pacientes con primer
episodio de psicosis (19%6 y al 15,4% [datos propios no
publicados, Álvarez-Segura et al., enviado]). Sin embargo,
nuestros datos de discontinuación del tratamiento con
quetiapina se situaron sensiblemente por debajo de las
cifras de discontinuación de quetiapina observadas en
estudios de seguimiento a 12 meses, tanto en pacientes
con psicosis de inicio temprano (70%)3, con primer episodio
psicótico (50%)13 o con psicosis de larga evolución (80%)4. La
diferencia entre nuestras tasas de discontinuación (31,1% en
6 meses de seguimiento) y la de los estudios a 12 meses
puede ser atribuida a la duración del seguimiento. Pero
también merece la pena señalar que el seguimiento
realizado por el equipo de la Unidad de Adolescentes del
HGUGM, con un programa clı́nico especı́fico, con apoyo
psicosocial (terapia de grupo, psicoeducación, visitas frecuentes) pudo contribuir a las menores tasas de discontinuación.
Por otro lado, nuestro estudio ha encontrado que la
presencia de sı́ntomas extrapiramidales antes del inicio del
tratamiento aumenta en 8,3 veces el riesgo de discontinuación de la medicación durante los 6 meses de seguimiento.
Desde hace años es bien conocido que la aparición de
parkinsonismo como efecto adverso del tratamiento aumenta
el riesgo de abandono de la medicación14. Sin embargo,
nuestro hallazgo sugiere que la presencia de este tipo de
movimiento involuntario antes del comienzo del tratamiento
supone ya un factor de riesgo de discontinuación. Este
hallazgo parece contrastar con perfil favorable de efectos
secundarios extrapiramidales que presenta la quetiapina15.
Este trabajo ha sido realizado con financiación económica de
Astra-Zeneca.
Bibliografı́a
1. Coldham EL, Addington J, Addington D. Medication adherence
of individuals with a first episode of psychosis. Acta Psychiatr
Scand. 2002;106:286–90.
2. Ucok A, Polat A, Cakir S, Genc A. One year outcome in first
episode schizophrenia. Predictors of relapse. Eur Arch
Psychiatry Clin Neurosci. 2006;256:37–43.
3. McEvoy JP, Lieberman JA, Perkins DO, Hamer RM, Gu H, Lazarus A,
et al. Efficacy and tolerability of olanzapine, quetiapine, and
risperidone in the treatment of early psychosis: a randomized,
double-blind 52-week comparison. Am J Psychiatry. 2007;164:
1050–60.
4. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA,
Perkins DO, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in
patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005;353:
1209–23.
5. Wunderink L, Nienhuis FJ, Sytema S, Slooff CJ, Knegtering R,
Wiersma D. Guided discontinuation versus maintenance treatment in remitted first-episode psychosis: relapse rates and
functional outcome. J Clin Psychiatry. 2007;68:654–61.
6. Kampman O, Laippala P, Vaananen J, Koivisto E, Kiviniemi P,
Kilkku N, et al. Indicators of medication compliance in firstepisode psychosis. Psychiatry Res. 2004;110:39–48.
7. Agarwal MR, Sharma VK, Kishore Kumar KV, Lowe D. Noncompliance with treatment in patients suffering from schizophrenia: a study to evaluate possible contributing factors. Int J
Soc Psychiatry. 1998;44:92–106.
8. Gearing RE, Charach A. Medication adherence for children and
adolescents with first-episode psychosis following hospitalization. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2009;18:587–95.
9. Fraguas D, Llorente C, Rapado-Castro M, Parellada M, Moreno D,
Ruiz-Sancho A, et al. Attitude toward antipsychotic medication
as a predictor of antipsychotic treatment discontinuation in first
episode early-onset psychosis. Revista de Psiquiatrı́a y Salud
Mental. 2008;1:10–7.
110
10. Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. The UKU
side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for
psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in
neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1987;
334:1–100.
11. Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology,
revised ed. Washington, DC: US Department of Health,
Education, and Welfare; 1976.
12. Kaufman J, Birmaher B, Brent D, Rao U, Flynn C, Moreci P, et al.
Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for SchoolAge Children: Present and Lifetime Version (K-SADS-PL): initial
reliability and validity data. JAACAP. 1997;36:980–8.
D. Fraguas et al
13. Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, Davidson M, Vergouwe Y,
Keet IP, et al.; EUFEST study group. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform
disorder: an open randomised clinical trial. Lancet. 2008;371:
1085–97.
14. Robinson DG, Woerner MG, Alvir JM, Bilder RM, Hinrichsen GA,
Lieberman JA. Predictors of medication discontinuation by
patients with first-episode schizophrenia and schizoaffective
disorder. Schizophr Res. 2002;57:209–19.
15. Correll CU. Antipsychotic use in children and adolescents:
minimizing adverse effects to maximize outcomes. J Am Acad
Child Adolesc Psychiatry Jan. 2008;47:9–20.
CARTA CIENTÍFICA
Locura mixedematosa.
Hipotiroidismo que debuta como psicosis
Myxedema psychosis as the first manifestation
of hypothyroidism
El hipotiroidismo es la alteración hormonal más frecuente en
la práctica médica diaria con una prevalencia que varı́a
entre el 0,5 y el 18% según la población estudiada1. Con un
inicio generalmente insidioso2 es más frecuente en mujeres
de mediana edad y la causa etiológica de gran variedad de
alteraciones somáticas y neuropsiquiátricas2.
Además de los signos y sı́ntomas clı́nicos clásicos puede
mostrarse con sı́ntomas secundarios a la alteración hormonal3
como alteraciones en memoria, atención, enlentecimiento
psicomotor, alteraciones visoperceptivas o alteraciones ejecutivas. Por todo ello puede ser una entidad clı́nica difı́cil de
diagnosticar y en ocasiones pasar inadvertido4.
Los sı́ntomas psiquiátricos son una frecuente manifestación de esta alteración tiroidea. Aproximadamente un 40%
de los pacientes hipotiroideos presenta sı́ntomas y signos
depresivos y cada vez existen más evidencias que relacionan
depresiones resistentes al tratamiento con alteraciones
tiroideas, incluso subclı́nicas, subyacentes2. La asociación
hipotiroidismo y trastorno bipolar también ha sido comentado en la literatura aunque es más frecuente que cuadros
maniformes se relacionen con estados hipertiroideos5. Otras
alteraciones psiquiátricas asociadas pueden tomar la forma
de depresiones psicóticas o psicosis puras sin deterioro
cognitivo ni desorientación5.
El concepto locura mixedematosa relaciona la presencia
de sintomatologı́a psicótica con la existencia de mixedema,
entendiendo por mixedema la apariencia caracterizada por
el edema sin fovea, enlentecimiento generalizado y letargia
causado por el hipotiroidismo.
Presentamos dos casos clı́nicos en los que el diagnóstico
de hipotiroidismo pasó inadvertido debido a la presentación
del mismo mediante sintomatologı́a psicótica e intentaremos explicar la relación entre ambos fenómenos.
familiar. Sin antecedentes somáticos de interés ni hábitos
tóxicos conocidos.
Desde la juventud presentaba alteraciones conductuales
no especificadas. Posible brote psicótico breve hace años
caracterizado por la presencia de ideación delirante de
perjuicio y control. Tratada con olanzapina. Abandono del
tratamiento y seguimiento a los pocos meses.
En los últimos meses presentaba irritabilidad y explosiones de
ira con crisis de agitación frecuentes, tratada con olanzapina
7,5 mg/d, abandona el tratamiento a las pocas semanas.
En la primera entrevista destacaba un aspecto abotargado,
poco expresivo. A nivel psicopatológico estaba lúcida, contacto
frı́o y distante, orientada auto y alopsı́quicamente, en tiempo y
lugar. Hipoproséxica. Sin datos de alteraciones amnésicas
excepto amnesia de los episodios de agitación. Bradipsı́quica.
Discurso lentificado, poco fluı́do, circunstancial y esporádicamente tangencial. Vacı́o, vago y con tendencia al concretismo.
Divagaciones. Alteraciones en el curso y contenido del
pensamiento caracterizadas por rumiaciones no egodistónicas
de ideas extrañas que es incapaz de verbalizar. Distorsiones
perceptivas. Indiferencia afectiva. Irritabilidad. Sin datos de
ansiedad ni somatizaciones. Retraimiento social. Patrón de
sueño y apetito conservado.
Se orienta el diagnóstico hacia un trastorno psicótico,
probable trastorno esquizotı́pico (F21 CIE-10) y se pauta
quetiapina 400 mg/d. Mejorı́a leve con el tratamiento antipsicótico persistiendo desorganización conductual. Tras el
primer mes de tratamiento presenta efectos secundarios en
forma de galactorrea por lo que se solicita analı́tica completa
destacando hiperprolactinemia (prolactina 123,4 ng/ml), TSH
49,970 mU/l, T4 libre 0,7 ng/dl y AcTPO 352,2 UI/ml. Diagnósticada de hipotiroidismo primario por tiroiditis crónica e
hiperprolactinemia secundaria al hipotiroidismo, inicia tratamiento sustitutivo con levotiroxina sódica hasta 50 mg/d. Tras
dos meses de tratamiento sustitutivo se normalizan parcialmente los niveles hormonales (prolactina 99,6 ng/ml, TSH
10,63 mU/l, T4 1,1 ng/dl y anti-TPO 390,7 UI/ml) y presenta
gran mejorı́a a nivel del contenido y curso del pensamiento.
Sin alteraciones conductuales. Realiza crı́tica de las alteraciones
previas. Normalización a nivel cognitivo y afectivo.
Caso clı́nico 2
Caso clı́nico 1
Mujer, 47 años, acude derivada del servicio de urgencias por
alteraciones conductuales y heteroagresividad en el medio
Mujer, 54 años. Sin antecedentes somáticos ni hábitos
tóxicos de interés. Sin antecedentes personales ni familiares
psiquiátricos.
doi:10.1016/j.rpsm.2010.06.003
112
Ingresa de modo urgente por presentar alteraciones
conductuales y agitación psicomotriz en su domicilio. Tras
el fallecimiento de su marido deja de salir de casa e
interpreta de modo delirante las circunstancias que rodearon la enfermedad y fallecimiento del marido, convencida
de que le echaban pastillas en la comida y que varias
personas entran en la casa por las noches para robar.
Presentaba edemas indurados en las piernas, la cara y las
manos, que en los últimos meses habı́an aumentado.
En la exploración al ingreso se encontraba consciente,
orientada, suspicaz aunque colaboradora, verborreica y
demandante, relatando prolijamente todos los sucesos
e intuiciones en que sustentaba su construcción paranoide.
Ansiosa e irritable. Ideación delirante de perjuicio e
hipocondriaca, interpretaciones delirantes y alucinaciones
auditivas. Nula conciencia de trastorno psı́quico.
En la exploración fı́sica destacaba coloración pajiza de la
piel, edema palpebral, alopecia de la cola de las cejas y
edemas generalizados indurados, sin fóvea.
Se realizan estudios analı́ticos y de imagen, destacando la
alteración de las hormonas tiroideas con TSH 127,10 mUI/l,
T4 0,23 ng/dl y T3 0,72 pg/ml, cardiomegalia en la radiologı́a de tórax y un derrame pericárdico severo sin signos de
taponamiento en el ecocardiograma.
Tratada con sueroterapia para evitar el colapso de las
cavidades cardiacas derechas y levotiroxina hasta 100 mcg/d,
se produce mejorı́a de los edemas y del derrame pericárdico.
Se mantiene el tratamiento con risperidona 6 mg/d. Diagnosticada de hipotiroidismo severo (mixedema) y trastorno de
ideas delirantes orgánico (CIE-10, F06.2). Sin alteraciones
conductuales al alta aunque persisten los recuerdos delirantes con escasa resonancia afectiva.
Discusión
La asociación mixedema y sintomatologı́a psicótica fue descrita
por primera vez en 1883 por el Committee on Myxoedema of the
Clinical Society en Londres6 basándose en las descripciones de
las alteraciones en el estado mental en 109 pacientes con
mixedema. Posteriormente este cuadro clı́nico fue recogido por
Cronin en 1937 en su novela La Ciudadela en la que su
protagonista examina a un paciente que sufrı́a sintomatologı́a
psicótica en el contexto de un hipotiroidismo.
En 1949, Asher7 crea el concepto de locura mixedematosa,
propone al mixedema como una de las causas más frecuentes
de psicosis orgánicas al describir 14 pacientes con las
caracterı́sticas fı́sicas del mixedema y sintomatologı́a psicótica asociada.
La sintomatologı́a psicótica suele aparecer tras una
enfermedad tiroidea evolucionada en el tiempo, meses
o años8, y se relacionan con hipotiroidismos clı́nicos o
subclı́nicos por lo que no parece que exista relación entre los
datos analı́ticos y la presencia de sı́ntomas psicóticos9.
El mecanismo etiopatogénico es desconocido. Autores
citan como posibles causas alteraciones dopaminérgicas10
secundarias al hipotiroidismo o incluso alteraciones del flujo
sanguı́neo cerebral11.
El tratamiento de elección para recuperar el estado
normotiroideo es la terapia hormonal sustitutiva y la
psicosis acompañante al mixedema suelen desaparecer tras
CARTA CIENTÍFICA
la primera semana de tratamiento hormonal12 aunque
pueden mantenerse incluso con un tratamiento adecuado y
con la normalización de los datos analı́ticos, sobre todo si el
tratamiento tiroideo se inicia tardı́amente2. El inicio de
dosis debe ser bajo y la escalada lenta para evitar episodios
confusionales o la agudización de los sı́ntomas psicóticos13.
Los sı́ntomas psicóticos podrı́an reaparecer al retirar el
tratamiento hormonal14, e incluso algunos pacientes podrı́an
volver a padecer los sı́ntomas tras una mejorı́a inicial14.
El tratamiento psicofarmacológico con antipsicóticos
atı́picos parece ser bien tolerado14 y acelera la mejorı́a de
los sı́ntomas psicóticos comparado con el uso exclusivo de
tratamiento hormonal.
Es necesario tener en cuenta la patologı́a de la función
tiroidea como causa de un trastorno psicótico, particularmente cuando presenta caracterı́sticas atı́picas.
Bibliografı́a
1. Luboshitzky R, Oberman AS, Kaufman N, Reichman N, Flatau E,
Isr J. Prevalence of cognitive dysfunction and hypothyroidism in
an elderly community population. Med Sci. 1996;32:60–5.
2. Heinrich TW, Grahm G. Hypothyroidism Presenting as Psychosis:
Myxedema Madness Revisited. Prim Care Companion J Clin
Psychiatry. 2003;5:260–6.
3. Jordan RM. Myxedema coma. Med Clin North Am. 1995;79:
185–94.
4. Iglesias P, Gómez-Pan A, Dı́ez JJ. Coma mixedematoso. Rev Clin
Esp. 1999;199:302–9.
5. Stowell CP, Barnhill JW. Acute mania in the setting of severe
hypothyroidism. Psychosomatics. 2005;46:259–61.
6. Report of a committee of the Clinical Society of London
nominated Dec. 1, 1883 to investigate the subject of myxoedema. Clin Soc Trans 1 888; 21(suppl).
7. Asher R. Myxoedematous madness. Br Med J. 1949;2:555–62.
8. Logothetis J. Psychotic behaviour as the indicador of adult
mixoedema. J Nerv Ment Dis. 1963;136:561–8.
9. Lerhmann JA, Jain S. Myxedema psychosis with grade II
hypothyroidism. Gen Hosp Psychiatry. 2002;24:275–7.
10. Bauer MS, Droba M, Whybrow PC. Disorders of the thyroid and
parathyroid, in Handbook of Clinical Psychoneuroendocrinology,
Nemeroff CB y Loosen PT. 41–70. USA: The Guilford Press; 1987.
11. Jain VK. A Psychiatric study of hypothyroidism. Psychiatr Clin.
1972;5:121.
12. Tachman ML, Guthrie Jr GP. Hypothyroidism: diversity of
presentation. Jr Endocr Rev. 1984;5:456–65.
13. Schofield A, Bracken P. Thyroid-induced psychosis in myxoedema. Ir Med J. 1983;76:495–6.
14. Char S. The lesson from a yellow psychotic patient. Hosp Med.
2002;63:370–1.
Iria Espiñoa,, Ramón Ramos-Rı́osb y Ana Marı́a Maroñoc
a
Servicio de Psiquiatrı́a, Complexo
Hospitalario Xeral-Calde, Lugo, España
b
Servicio de Psiquiatrı́a, Complexo Hospitalario
Universitario de Santiago de Compostela, A Coruña, España
c
Servicio de Urgencias, Hospital de Barbanza, Ribeira,
A Coruña, España
Correo electrónico: [email protected] (I. Espiño).
AGENDA 2010
23rd ECNP Congress
Amsterdam, 28 de agosto – 1 de Septiembre 2010
http://www.ecnp.eu/
13th European Symposium on suicide and suicidal behavior
Roma, 1–4 de septiembre de 2010
Symposium Secreteriat MGA Srl Congressi & Pubbliche
Relazioni Sede Di Roma
Viale Mazzini 145
00195 Rome Italy
Tel.: þ39 06 398651
Fax: þ39 06 39730337
Correo electrónico: [email protected]
http://www.esssb13.org
Secretarı́a Cientı́fica:
Hospital Universitario de Bellvitge -Servicio de Psiquiatrı́a
08907 Hospitalet de Llobregat (Barcelona)
Tel.: þ34 932 607 922
Fax: þ34 932 607 658
Secretarı́a Técnica: Viajes Halley, S.A.
Departamento de Congresos
Cea Bermúdez, 61
28003 Madrid
Tel.: þ34 914 550 028
Fax: þ34 915 499 348
http://www.psiquiatriabarcelona2010.org
II Congreso Iberoamericano de Patologı́a Dual
y Trastornos Adictivos
Buenos Aires, 15–17 Septiembre
ACAPI Asociación de Conductas Adictivas y Patologı́a Dual de
Iberoamérica
Tel./Fax: þ54 11 4776 5856
http://www.acapi.org.ar/
XXVI Congreso de la Asociación Psiquiátrica de América
Latina
Puerto Vallarta (México), 29 de octubre-2 de noviembre de 2010
http://www.cdnp.org.do/
2010 Isbra World Congress
Parı́s, 13–16 de septiembre de 2010
Registration: Princeps Editions
64, avenue du Général de Gaulle
F-92130 Issy-les-Moulineaux
Tel.: þ33 (0)1 46 38 24 14
Fax: þ33 (0)1 40 95 72 15
http://www.isbra2010paris.org/
10th International Forum on Mood and Anxiety Disorders
(IFMAD)
Viena, 17–19 de Noviembre de 2010
Organizing Secretariat: AIM Group
74, Boulevard d’Italie-MC 98000 Monaco
Tel.: þ377 97 973 555
Fax: þ377 97 973 550
IV Jornadas Nacionales de Patologı́a Dual y Género
Barcelona, 22 Septiembre de 2010
http://www.patologiadual.es/genero10/inscripcion.html
XVIII Reunión de la Sociedad Española de
Psicogeriatrı́a (SEPG)
Santiago de Compostela, 26–29 Septiembre de 2010
http://www.sepg.es/
XIV Congreso Nacional de Psiquiatrı́a
Barcelona, 18–22 de Octubre de 2010
doi:10.1016/j.rpsm.2010.09.001
11.a Escuela de Otoño Socidrogalcohol
Benidorm (Alicante), 4–6 Noviembre
http://www.socidrogalcohol.org/escuela/
Franc-ais de Psychiatrie
2eme
Édition Congres
Lyon, 17–20 noviembre de 2010
Organisation:
Carco-6, cité paradis-75010 Paris
Tél.: þ33(0) 1 55 43 18 18
Fax: þ33(0) 1 55 43 18 19
Contact et information: [email protected]
8.a Reunión Internacional sobre las Fases Tempranas de
las Enfermedades Mentales
Santander, 18–20 de noviembre de 2010
Inscripción y reservar: Aforo Congresos
C/Calvo Sotelo, 19. Planta 3.a-Oficina 3
114
39002 Santander
Tel.: 942 230 627
Fax: 942 231 058
http://www.fasestempranas.com/genesyambiente/
XXXI Congreso Nacional de la Sociedad Española de
Medicina Interna (SEMI)
Oviedo, 19–20 Noviembre
Secretarı́a Técnica: S&H Medical Science Service
C/Espronceda, 27, Entreplanta. 28003 Madrid
Tel.: 91 535 71 83
Fax: 91 181 76 16
http://xxxi.congresosemi.org/inscripciones/index.php
The Fourth Dual Congress Psychiatry and the Neurosciences
Thessaloniki, Greece, 18–21 de noviembre de 2010
Congress Secretariat
AGENDA 2010
19 Anagnostopoulou Street
GR-10673 Athens (Greece)
Tel.: þ30 2103615201/2103609442
Fax: þ30 2103625572
http://www.ina-wfsbp-dualcongress.gr/2010/
7.* International Conference on Early Psychosis, Early
Psychoses: A Lifetime Perspective (IEPA)
Amsterdam, 28 Noviembre-1 Diciembre de 2010
Scientific program:
IEPA Secretariat
PO Box 143, Parkville VIC 3052
Australia
Tel.: þ61 3 8346 8256
Fax: þ61 3 8346 8239
Correo electronic: [email protected]
http://www.iepa.org.au/2010/

Una firma genética para las enfermedades psiquiátricas complejas

Transcripción

Documentos relacionados

Comunicación urgente del laboratorio de anemias potencialmente

Real Madrid cayó ayer ante Celta de Vigo, 3 a 2. La estrella inglesa

TOMA DOBLE DE CORRIENTE BIPOLAR 16 A