tratamiento glioblastoma recurrente

TRATAMIENTO GLIOBLASTOMA
RECURRENTE
Mª Angeles Vaz Salgado
Servicio Oncología Médica
Hospital Universitario Ramón y Cajal
Estado actual
Cirugía
Radioterapia
Quimioterapia
Estado actual
• Tratamiento estándar (esquema
Stupp):
– Mediana de supervivencia 14,6 vs 12,1
meses.
– Tasa de supervivencia a 2 años de 26,5
vs 10%
Opciones terapéuticas
TRATAMIENTO
LOCAL
• CIRUGÍA
• REIRRADIAR
• WAFER DE
CARMUSTINA
TRATAMIENTO
SISTEMICO
FÁRMACOS
CIRUGÍA
WAFER
CARMUSTINA
RADIOTERAPIA
CIRUGÍA
• Datos de estudios retrospectivos
• Resultados: mediana de
supervivencia entre 3 y 9 meses.
BENEFICIO EN PACIENTES
SELECCIONADOS
¿CÓMO SELECCIONAR
LOS PACIENTES QUE
MÁS SE VAN A
BENEFICIAR?
34 PACIENTES
To determine a
patient's score, 1 point
is assigned for the
presence of each of the
followingKPS
factors:
• Preoperative
≤ 80
• Tumor volume ≥ 50 cm3
• MSM score ≥ 2 (áreas
elocuentes)
Park et al 2010.
Estudio inicial
Validación en otra serie
PRINCIPAL FACTOR PARA BENEFICIO
DE LA REINTERVENCIÓN ES EL KPS
>60
TAMBIEN:
- EDAD JÓVEN
- MAYOR INTERVALO DESDE CIRUGÍA INICIAL
- PATRON DE RECURRENCIA (LOCAL/DIFUSO)
WAFER DE
CARMUSTINA
GLIADEL®
• Estudio Fase III. 222 pacientes
– OS mediana 31 sem(7,7m) GLIADEL® Wafer
vs. 23 sem.(5.7m) Placebo
Brem H. 2005
Cochrane Database
Syst Rev. 2011 Mar 16;(3):CD007294. doi:
10.1002/14651858.CD007294.pub2.
Chemotherapy wafers for high grade glioma.
Hart MG1, Grant R, Garside R, Rogers G, Somerville M, Stein K.
AUTHORS' CONCLUSIONS:
Carmustine impregnated wafers (Gliadel®) result in improved survival
without an increased incidence of adverse events over placebo wafers
when used for primary disease therapy. There is no evidence of benefit
for any other outcome measures. In recurrent disease Gliadel®
does not appear to confer any additional benefit.
RADIOTERAPIA
• No suele ser posible reirradiar con las dosis
convencionales.
• Radiocirugía esterotáxica
– No hay estudios
randomizados
– Estudios retrospectivos:
– Mediana de SLP de 4,6 meses,
– la mayoría con gamma knife.
– Radionecrosis en un 24% de casos.
Kong et al. Cancer 2008
●
KPS>60%
●
≥ 40mm
●
PFS≥ 6m tras cirugía
Dhermain et al. 2004
TUMOR TREATING FIELDS (TTF)
• TTFields are alternating electric fields (100-300kHz)
• TTField therapy is delivered using insulated ceramic
transducer arrays
• TTFields do not attenuate over distance and reach deep tissues
Recurrenc
e
N=237
• 28 institutions in 7 countries
• Stratification
•
–
Treatment center
–
Surgery prior to trial entry
Other inclusion criteria
–
Radiologically confirmed disease progression
–
Karnofsky performance status ≥70%
Randomized 1:1
Surgery/biopsy
RT/TMZ +
maintenance
TMZ
NovoTTF-100A
System
n=120
Physician’s
choice
chemotherapy
n=117
1° Endpoint: Overall
Survival
2° Endpoints: PFS, 6month PFS, 1-year
survival, radiologic
response, QoL
Fraction overall
survival
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Fraction survival
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
NovoTTF-100A
System
Chemotherapy
Median
OS,
months
0
42
6
12
18
24
30
36
48
Overall
survival (months)
Chemother
apy
6.6
6.0
(n=117)
Log-rank
P value
0.27
HR
(95% CI)
0.86 (0.66–1.12)
1-year
survival
20%
NovoTTF-100A
System
Chemotherapy
Median
PFS,
months
0
26
52
78
104
130
156 Progression-free survival (weeks)
NovoTTF100A
System
(n=120)
20%
NovoTTF100A
System
(n=120)
Chemotherap
y
2.2
2.1
(n=117)
Log-rank
P value
0.16
HR
(95% CI)
0.81 (0.60–1.09)
PFS 6month
(95% CI)
P value
21.4%
(13.5–29.3)
0.13
15.1%
(7.8–22.3)
T1-weighted MRI Scans of Recurrent
GBM Patients
September
2004
One month after
starting
NovoTTF
Therapy
Baseline
Objective radiological
response rate, %
(95% CI)
P value
6 months
June 2005
No enhancing
lesion present
12 months
NovoTTF-100A
System
(n=120)
Chemotherapy
(n=117)
14
(7.9 – 22.4)
9.6
(3.9 – 18.8)
0.19
Biopsy/
debulking
Radiation
(60 Gy)
+ TMZ
1° Endpoint: PFS
Key 2° Endpoints: OS (powered), TTP, Safety,
QoL
Randomized
2:1
Newly
diagnose
d
GBM
N=700
NovoTTF-100A
System × 24
months +
TMZ × 6
courses
NovoTTF-100A
System +
2L
chemotherapy
At progression
TMZ × 6
courses
2L
chemotherapy
Currently accruing
Locations: US, EU, Canada, Korea
TRATAMIENTO
FARMACOLÓGICO
Indicación de tratamiento sistémico
CRECIMIENTO MULTICÉNTRICO
MULTIFOCALIDAD
LESIÓN NO RESECABLE POR
ELOCUENCIA
¿RECIDIVA ANTES DE 6 MESES
POST-CIRUGÍA?
PRONÓSTICO EN LA
RECURRENCIA
•
•
•
SLP 6 meses 15%
Mediana SLP: 9 semanas (aprox 2 meses)
Mediana SG: 25 semanas (aprox 6 meses)
Wong et al . JCO 1999
Estudios analizados
• Estudios que seleccionaron pacientes
tratados en primera línea con
esquema QX+RT+Temodal
• Estudios fase II
• Objetivo primario es la SLP a 6
meses.
Tratamientos con resultados con
resultados más establecidos
VEGF pathway
Bevacizumab
Otros
Vacunas
EGF pathway
Inhibidores de
histona
deacetilasa
PDGFR
Fotemustina
BCNU
Temozolomid
a dosis
extendidas
Inhibidores de
integrinas
Opciones terapéuticas
Bevacizumab
Otros
Temozolomid
a dosis
extendidas
Fotemustina
BCNU
Bevacizumab
Visión
Simplista
Visión
Actual
La familia del VEGF y sus receptores
VEGF-A
VEGF-B
PlGF
VEGF-A
Receptor 2VEGF
Receptor
1-VEGF
P–
P–
–P
–P
VEGF-C
VEGF-D
Receptor
3-VEGF
P–
P–
–P
–P
P–
P–
–P
–P
Migración, permeabilidad, síntesis DNA, supervivencia vascular
Angiogenesis
Adaptado de Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76
Linfangiogénesis
Efectos VEGF
• Promueve el crecimiento de las células
endoteliales vasculares
• Induce vasodilatación
• Promueve la inflamación mediante poros
vasculares
• Induce la quimiotaxis de células
endoteliales
• Promueve la degradación de la matriz
extracelular.
rmalización de la vasculatura tumor
Disminución de la
permeabilidad
vascular
Disminución de hemorragias y ed
Mejora la penetración de fármaco
Mejora efecto de la radiación
Disminuye la presión sanguínea y
el empleo de corticoides
Bevacizumab: papel en gliomas
• Estudios retrospectivos
• Estudios prospectivos
– Vredenburg
– AVF3708
– NCI 06-C-0064E
Cohorte 1 (n=23)
Régimen
Pacientes con
anticonvulsivantes
Bevacizumab (10 mg/kg) + irinotecán (340 mg/m2) cada 14 días
Pacientes sin
anticonvulsivantes
Bevacizumab (10 mg/kg) + irinotecán (125 mg/m2) cada 14 días
Cohorte 2 (n=12)
Pacientes con
anticonvulsivantes
Pacientes sin
anticonvulsivantes
Vredenburgh, et al. J Clin Oncol 2007
Régimen
Bevacizumab (15 mg/kg) cada 21 días + irinotecán
(350 mg/m2) los días 1, 8, 22 y 29 de un ciclo de 42 días
Bevacizumab (15 mg/kg) cada 21 días + irinotecán
(125 mg/m2) los días 1, 8, 22 y 29 de un ciclo de 42 días
Ensayo Fase II Vredenburgh: resumen de eficacia
Bevacizumab + irinotecán
(n=35)
SLP6, % (IC 95%)
46 (32–66)
Mediana SG, semanas (IC 95%)
42 (35–60)
Mediana SLP, semanas (IC 95%)
24 (18–36)
SG a los 6 meses, % (IC 95%)
77 (64–92)
Tasa Respuesta Global, % (IC 95%)
57 (39–74)
Evaluación de la respuesta por criterios Macdonald2
SLP6 = SLP a los 6 meses
SG6 = SG a los 6 meses
NO HUBO DIFERENCIAS ESTADÍSTICAS ENTRE LA COHORTE 1
Y LA COHORTE 2
1. Vredenburgh, et al. J Clin Oncol 2007;
2. Macdonald, et al. J Clin Oncol 1990
Ensayo Fase II Vredenburgh: SLP
Probabilidad de SLP
1,0
SLP6: 46% (IC 95%: 32–66%)
Mediana SLP: 24 semanas (IC 95%: 18–36
semanas)
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0
Vredenburgh, et al. J Clin Oncol 2007
20
40
60
Tiempo (semanas)
80
100
Ensayo Fase II Vredenburgh: SG
Probabilidad de supervivencia
1,0
SG a los 6 meses: 77% (IC 95%: 64–
92%)
SG 1 año: 37% (IC no notificado)
Mediana SG: 42 semanas (IC 95%: 35–
60 semanas)
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0
Vredenburgh, et al. J Clin Oncol 2007
20
40
60
Tiempo (semanas)
80
100
Ensayo Fase II Vredenburgh:
Respuesta
Respuesta parcial en 20 de 35 pacientes (57%)
Exploraciones de MRI ponderadas en T1 axiales y coronales tras el contraste en un paciente
con GBM al inicio (A y C) y tras cuatro ciclos de bevacizumab e irinotecán (B y D)
Vredenburgh, et al. JCO 2007
– Estudio fase II, no comparativo
– Pacientes GBM recurrente tras fallo a tratamiento con temozolomida
GBM en progresión
o recurrente
Bevacizumab (n=85)
PE
Bevacizumab +
irinotecán (n=82)
PE
1:1
*Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas
**CPT-11 + anticonvulsivantes 340 mg/m2
No anticonvulsivantes 125 mg/m2, días 1, 8, 22
PE = progresión enfermedad
y 29
Friedman H S et al. JCO 2009
Bevacizumab +
irinotecán
BRAIN: Eficacia
Bv
n=85
Bv + CPT-11
n=82
SLP 6 meses
(97.5 % IC)
42.6 %
(29.6-55.5)
50.3 %
(36.8-63.9)
Mediana SG (Meses)
(95% IC)
9.3
(8.2-11.8)
8.9
(7.9-11.9)
Mediana SLP (meses)
(95% IC)
4.2
(2.9-5.8)
5.6
(4.4-5.2)
Mediana duración respuesta
(meses)
(95% IC)
5.6
(3.0-5.75)
4.3
(4.14-)
TRO %
(97.5 % IC)
RC
RP
28.2 %
(18.5-40.3)
1.2
27.1
37.8 %
(26.5-50.8)
2.4
35.4
Friedman H S et al. JCO 2009
Cloughesy,et al. ASCO 2010. Abstract 2008
BRAIN: Uso de corticosteroides y
Funciones neurocognitivas
- Hasta un 75% de los pacientes no precisaron la
introducción de corticoides
- La mayoría de los pacientes con respuesta al
tratamiento mejoraron las funciones cognitivas.
J. Vredenburgh et al. ECCO 15 ESMO 34 2009; Abstract #8707
Bevacizumab (n=48)
SLP6, % (IC 95%)
29 (18–48)
Mediana SG, semanas (IC 95%)
31 (21–54)
Mediana SLP, semanas (IC 95%)
16 (12–26)
SG a los 6 meses, % (IC 95%)
57 (44–75)
Tasa Respuesta Global, % (IC 95%)
35
Aprobación de bevacizumab por la
FDA en glioblastoma recurrente en
mayo 2009
Consideraciones
• bevacizumab altera la permeabilidad
vascular: efecto esteroidogénico.
• Altera la señal de contraste en la RM
• Posible influencia en el patrón de
progresión de la enfermedad.
• No hay datos de que prolongue SG
procedentes de un estudio
comparativo fase III.
Consideraciones
“Mecanismos de escape” del
tratamiento antiangiogénico en GBM:
1. Vascularización y barrera
hematoencefálica
2. Invasión y migración
Problemas por resolver
1. Criterios de evaluación de respuesta
y progresión. Disminución de
contraste no significa
necesariamente efecto antitumoral.
2. Son necesarios estudios
randomizados con SG como objetivo
principal.
Fotemustina
• Nitrosourea de tercera generación y alta
liposolubilidad, lo que permite una
elevada concentración de fármaco en SNC
• Fotemustina ha demostrado ser activo frente al tumor
cerebral primario:
– 17 publicaciones de ensayos fase I y II en todas las
situaciones de tumor cerebral
– Neoadyuvancia
– Adyuvancia
– Recurrencia
Fotemustina en recurrencia Estudios Recientes
Tratamiento con Fotemustina:
Inducción: 100 mg/m2 iv. días 1, 8, 15
5 semanas de reposo terapéutico
Mantenimiento: 100 mg/m2 cada 3 semanas
Toxicidad hematológica grado 3-4 en un 15%
Fotemustina
(n=27)
SLP6, %
48
Mediana SG, meses
9,1
Mediana SLP, meses
5,7
SG a los 6 meses
77,78
Tasa Respuesta Parcial, %
29,6
Enfermedad Estable
18,5
Fotemustina
(n=50)
SLP6, % / SLP 1año
51,5/ 35,5
Mediana SG, meses
8,1
Mediana SLP, meses
6,1
Mediana SG desde dx
24,5
Tasa de control enferm %
62
Enfermedad estable
44
Scoccianti S et al.Anti cancer DrugsFabrini
2008MG et al. J Neurooncol. Nov 2008
• Tratamiento con Fotemustina:
– Inducción: 75 mg/m2 iv. días 1, 8, 15
– 5 semanas de reposo terapéutico
–No
Mantenimiento:
100 mg/m2
3 semanas
encontraron diferencias
encada
cuanto
a la
eficacia al reducir las dosis de inducción
Fotemustina (n=43)
SLP6, %
21
La
toxicidad hematológica encontrada
fue
Mediana SG, meses
6
del
15%
Mediana
SLP, meses
1,7
grado
en la inducción y 10%
en el
SG a los 63-4
meses
51
Tasa Respuesta Parcial, %
7,1
mantenimiento
Enfermedad Estable
34,9
SD+PR
42,5
Brandes A et al. J Clin Oncol 26:2008 (may 20 suppl:ab
• Tratamiento con Fotemustina con un nuevo esquema
bisemanal:
– Inducción: 80 mg/m2 iv. días 1, 15, 30, 45 y 60
– 4 semanas de reposo terapéutico
– Mantenimiento: 80 mg/m2 cada 3 semanas
• 40 pacientes incluidos
Toxicidad hematológica grado 3 en un5% durante
Fotemustina
• Histología: 40 GBM (100%)
la inducción
(n=40)
SLP6, %
39
Mediana SG, meses
11,1
Mediana SLP, meses
6,7
Tasa Control Enfermedad, %
65
RC+PR
25
Enfermedad estable
40
Addeo R. et al. J. Neurooncol. Jul 2010
• Sesgo de selección
• Inclusión de pacientes en pseudoprogresión
• No relación entre la clase RPA y la SL a 6 meses
Se analizó MGMT no relación con PFS a 6 meses
– Diferente patrón de resistencia
– Cambio en posible estado de MGMT
• Los estudios confirman la ausencia de resistencia
cruzada entre temozolomida y fotemustina
• BCNU
– Reithmeier et al BMC 2010
– SLP6 13%
– Mediana de supervivencia global 22 semanas
– Mediana SLP 11 semanas
– SG6 43%
– Tasa control de la enfermedad 21/35 pac
– Toxicidad elevada (3 pac salen del estudio por esta causa)
– Brandes et al Neurology 2004 (No temodal previo)
– SLP6 17,5
– Mediana SLP 13,3
Temozolomida dosis
extendidas
Temozolomida dosis 50 mg al día continuo
Temozolomida 75 mg/m2/día durante 21 de cada 28 días
Temozolomida 75 mg/m3 día, 7 semanas sí, 4 semanas no
Entre otras
Mecanismo de acción de MGMT
Temozolomida
(n=120)
SLP6, %
23,9
SG a 1 año
28%
Tasa Respuesta Global, %
<15%
Perry et al. JCO 2010
Temozolomida
(n=47)
SLP6, %
16.7
Mediana SG meses
5,1
Mediana SLP meses
2
SG a los 6 meses, % (IC 95%)
46
Tasa Respuesta Global
Enfermedad Estable
6,4
32
Berrocal et al, J Neurooncol 2010
Otras quimioterapias
• CCNU (lomustina)
• Taxol
• Cisplatino
• Etoposido
• Otros
RETOS FUTUROS
• BARRERA
HEMATOENCEFALICA
• NUEVOS FÁRMACOS
BARRERA
HEMATOENCEFALICA
- Ser lipofílico
- Ser pequeño
tamaño
(<500 Kd)
- Carga neutra
OTROS FÁRMACOS
Enzastaurina (inh PKC):
fase III 266 pac
igual a lomustina (SLP 6m
11vs 19%)
Cediranib: fase III 325 pac.
Igual a
lomustina/lomustina+cedira
nib
Cabozantinib XL184: pte
resultados
fase II
Enzastauri
na
Cedirani
b
XL 184
Bevacizum
ab
• EGFR está disregulado en Glioma de
alto grado
• Varios estudios fase II en recurrencia
• Gefitinib/Erlotinib: estudio EORTC
• Selección de pacientes
matinib: 16% SLP a 6 meses
Imatini
b
cilangetide
(n=31)
TEMSIROLIMUS
(n=65)
SLP6, %
7,8
Mediana SG semanas
4,4
Tasa Respuesta Radiológica
36%
SLP6, %
16,1
Mediana SG
6,5
Vorinostat: fase II, 66 pac
Analisis interino 17% SLP6m
Rindopepimut
VÍAS
FÁRMACOS DIANA
OTRAS ESTRATEGIAS
Cancer Cell, 11 (2): 147-160
¿qué queda por hacer?
Gracias por vuestra atención
2055: Póster
• Phase II trial of bevacizumab plus erlotinib for patients with
recurrent malignant gliomas: Final results.
• S. Sathornsumetee, A. Desjardins, J. J. Vredenburgh, R. E.
McLendon, J. Marcello, J. E. Herndon, J. Norfleet, S.
Gururangan, H. S. Friedman, D. A. Reardon; Duke University
Medical Center, Durham, NC
2055: Póster
•
Eficacia: 56 pacientes
– SLP 6 meses = 29% GBM y 44% gliomas anaplásicos
– SG = 11.25 meses GBM y 19 meses gliomas anaplásicos
– TR = 12 (50%) GBM y 10 (31%) gliomas anaplásicos
•
Toxicidad:
– Grado 1-2: Rash, mucositis, diarrea y fatiga
– Grado 3-4: (rara y casos únicos) perforación gastrointestinal, trombosis arterial, embolismo
pulmonar o perforación del septo nasal
•
Rash grado 3 (39% de los pacientes) fue asociado a un beneficio en la supervivencia de
pacientes con GBMs
•
Niveles altos de HIF-2 α y VEGFR-2 se asociaron con pobre supervivencia en pacientes con GBM
Ensayo Fase II NCI: otras conclusiones
1. Los efectos secundarios más frecuentes fueron episodios
tromboembólicos
(5 pacientes) e hipertensión arterial
3. Hubo un beneficio clínico en descenso de corticoides en un
59% de los pac
(media)
5. Un 52% de los pacientes mejoraron los síntomas neurológicos
6. Tras PGR a bevacizumab, no hubo respuesta con
irinotecan+bevacizumab
7. Factores pronósticos:
- Edad mayor de 53 años, mayor PFS
- No se encontró relación con el número de ciclos previos
recibidos
- La respuesta radiológica fue predictiva de evolución clínica
(PFS) Sig Levin
- LA RM a los 96 horas de tratamiento fue predictivo de
evolución (Levin)
Datos analizados
• El estado de metilación de MGMT no
se relaciona con la SLP o SG en
segunda línea de tratamiento (Addeo
et al, Brandes et al)
• La clase RPA tampoco tuvo una
correlación con la evolución en
segunda línea de tratamiento
Otros antiangiogénicos
• Cediranib
SLP6, %
Mediana SG días
Tasa Respuesta Global, %
• Aflibercept
Tasa Respuesta Global, %
• Cilangetide
(n=31)
25,8
227 (7,5m)
56,7
(n=48)
30
(n=31)
SLP6, %
16,1
Mediana SG
6,5
• Enzastaurina vs lomustina.
march 2010
Wick et al JCO
(n=266)
SLP6, %
11,1 vs19
Mediana SG meses
6,6 vs 7,1
Tasa Respuesta Global, %
Enfermedad estable
2,9 vs 4,3
38 vs 36
(n=57)
%
• SLP6,
Gefitinib
Mediana SG semanas
13
39,4
Rich et al JCO 2004
(n=65)
SLP6, %
• Temsirolimus
Mediana SG semanas
Tasa Respuesta Radiológica
7,8
4,4
36%
Fotemustina y Bevacizumab
Inducción:
Día 1: BV 10 mg/Kg iv + FTMS 75 mg/m2 iv.
Día 8: FTMS 75 mg/m2 iv
Día 15: BV 10 mg/Kg
– 3 semanas de reposo terapéutico
– Mantenimiento: BV
10 mg/Kg iv + FTMS 75 mg/m2
Fotemustina Astrocitoma
iv cada 3 semanas (n=56)
anaplasico
GBM
Mediana SLP, meses
4
5,7
3,3
SLP6, %
39
50
32
Mediana SG, meses
6
7,7
5,6
Tasa control tumor, (R+EE)%
91
94
90
RC+PR
46
56
42,5
Soffietti R et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2012)/ ECCO_ESMO Congress.sep2009.Berlin