Elevada prevalencia de Streptococcus agalactiae resistente a

Elevada prevalencia de Streptococcus agalactiae resistente a

Rev Panam Infectol 2014;16(3):137-141
ARTIGO ORIGINAL / ARTÍCULO ORIGINAL
Elevada prevalencia de Streptococcus agalactiae
resistente a eritromicina, clindamicina y
fluoroquinolonas
High prevalence of resistance to erythromycin, clindamycin and fluoroquinolones
in Streptococcus agalactiae
Hugo Edgardo Villar1
Mónica Beatriz Jugo2
Ricardo Estevez3
Marisa Noemí Baserni4
Rev Panam Infectol 2014;16(3):137-141
Recibido el 26/9/2012
Aprobado el 10/07/2013
Conflicto de intereses: ninguno
Bioquímico Bacteriólogo. Departamento de
Bacteriología Clínica. Laboratorio Hidalgo, Buenos
Aires, Argentina.
2
Bioquímica Bacterióloga. Departamento de
Bacteriología Clínica. Laboratorio Hidalgo, Buenos
Aires, Argentina.
3
Técnico Especialista en Bacteriología. Departamento
de Bacteriología Clínica. Laboratorio Hidalgo, Buenos
Aires, Argentina.
4
Técnica Especialista en Bacteriología. Departamento
de Bacteriología Clínica. Laboratorio Hidalgo, Buenos
Aires, Argentina.
1
RESUMEN
Objetivos: determinar la prevalencia de Streptococcus agalactiae en
mujeres embarazadas y evaluar el estado actual de la sensibilidad
a los antimicrobianos. Métodos: desde Febrero a Mayo de 2012 se
cultivaron muestras de hisopado rectal y vaginal de 738 mujeres
embarazadas. Los hisopados fueron sembrados en tubos con caldo
Todd Hewitt suplementado con 15 mg/l de ácido nalidíxico y 10 mg/l
de colistina y permanecieron a 350C durante 24 hs. Una muestra
tomada con anza de ese caldo fue subcultivada en agar cromogénico
chrom ID Strepto B el cual fue incubado durante 48hs a 350C.
Se estudió la sensibilidad por el método de difusión por disco a
penicilina, cefotaxima, vancomicina, cloranfenicol, tetraciclina,
levofloxacina, eritromicina y clindamicina. La
concentración
mínima inhibitoria (CMI) se realizó para penicilina, eritromicina,
clindamicina, levofloxacina, ciprofloxacina y moxifloxacina
empleando el método E-test. Resultados: en nuestra población
estudiada se detectó una tasa de colonización por S. agalactiae
del 19.5%. Todos los aislamientos fueron sensibles a penicilina,
cefotaxima y vancomicina. La prevalencia de resistencia fue del
85.9% a tetraciclina, 9.2% a cloranfenicol, 27.5% a eritromicina,
30.3% a clindamicina y 5.6% a levofloxacina. Entre las 43 cepas
eritromicina y/o clindamicina resistentes, 34 (79.1%) expresaron
el fenotipo MLSb-C, 5 (11.6%) el fenotipo MLSb-I y 4 (9.3%)
el fenotipo L. Todos los aislamientos resistentes a levofloxacina
tuvieron resistencia de alto nivel (CMI ≥ 16 mg/l). Conclusiones:
los resultados presentados en este trabajo con aislamientos
recientes de S. agalactiae en Buenos Aires, Argentina muestran
una alta prevalencia de resistencia a eritromicina, clindamicina y
fluoroquinolonas.
Palabras clave: Streptococcus agalactiae; Resistencia;
Eritromicina; Clindamicina; Fluoroquinolonas
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Villar HE et al • Elevada prevalencia de Streptococcus agalactiae resistente a eritromicina, clindamicina y fluoroquinolonas
ABSTRACT
Objectives: to determine the prevalence of
Streptococcus agalactiae in pregnant women at term
and to assess the current levels of antimicrobial
susceptibility. Materials and Methods: samples of
vaginal and rectal swabs of 738 pregnant women were
cultured on Todd Hewitt broth tubes supplemented
with 15 mg/l nalidixic acid and 10 mg/l colistin.
After 24 h of incubation, the enrichment broth was
subcultured onto one chrom ID chromogenic agar
Strepto B plate, which was incubated for 48 h at 350C.
Antimicrobial susceptibility testing of all isolates
was performed using the Kirby-Bauer disk diffusion
method. The minimal inhibitory concentration (MIC)
of each isolate was determined using the Epsilometer
test. Results: the colonization rate of S. agalactiae
was 19.5%. All isolates were susceptible to penicillin,
cefotaxime and vancomycin. The prevalence of
resistance was 85.9% to tetracycline, 9.2% to
chloramphenicol, 27.5% to erythromycin, 30.3% to
clindamycin and 5.6% to levofloxacin. Among the 43
strains erythromycin and / or clindamycin -resistant,
34 (79.1%) expressed the phenotype MLSb-C, 5
(11.6%) phenotype MLSb-I and 4 (9.3%) phenotype
L. All isolates resistant to levofloxacin showed high
level of resistance (MIC≥16mg/l). Conclusions: the
results presented in this work with recent isolates of
S. agalactiae in Buenos Aires, Argentina show a high
prevalence of resistance to erythromycin, clindamycin
and fluoroquinolones.
Keywords: Streptococcus agalactiae; Resistance;
Erythromycin; Clindamycin;
Fluoroquinolones
INTRODUCCIÓN
Streptococcus agalactiae puede causar infecciones
graves fundamentalmente en recién nacidos,
embarazadas y adultos con enfermedades de base. Es
considerado uno de los principales microorganismos
que producen enfermedad invasiva en el recién
nacido incluyendo sepsis, neumonía y meningitis(1-2).
Desde la implementación en 2002 de medidas de
prevención de la enfermedad perinatal basadas en
la detección de la colonización rectovaginal materna
se ha observado una disminución de la enfermedad
precoz, pero la incidencia de la enfermedad tardía se
ha mantenido(3-4).
La disminución de la incidencia de infecciones
perinatales por S. agalactiae está asociada a la
prevención mediante el uso de profilaxis antibiótica
intraparto en mujeres embarazadas colonizadas por
este microorganismo(5).
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La penicilina o ampicilina continúan siendo los
antimicrobianos de elección para la quimioprofilaxis
de la infección neonatal así como para el tratamiento
de infecciones en el adulto.
S. agalactiae se mantiene sensible a penicilina
aunque desde 1994 se han detectado aislamientos
que presentan sensibilidad disminuida(6). La
utilización de macrólidos como drogas de segunda
línea en pacientes alérgicos a los antibióticos
betalactámicos debe basarse en los resultados de
las pruebas de sensibilidad debido a la presencia de
resistencia(7-8).
Otras alternativas incluyen a vancomicina ya
que no se han informado cepas resistentes y las
fluoroquinolonas para infecciones en adultos aunque
la aparición de resistencia fue detectada en diferentes
partes del mundo(9-11).
En la República Argentina, la Ley nº 26369
promulga­da en 2008 establece la obligatoriedad de
realizar cultivos para la detección de S. agalactiae en
todas las embarazadas. Aprovechando esta situación
que permite contar con un número significativo de
aislamientos decidimos llevar a cabo un estudio
prospectivo con el objeto de determinar la tasa de
colonización y el estado actual de la resistencia.
MÉTODOS
Desde Febrero a Mayo de 2012 se cultivaron
muestras de hisopado rectal y vaginal de 738
mujeres embarazadas con edad gestacional de 35 a
37 semanas que ingresaron en Laboratorio Hidalgo.
El laboratorio cuenta con 15 centros de recepción
ubicados en la zona norte del gran Buenos Aires y
además recibe muestras para cultivo provenientes de
diferentes zonas de la Ciudad Autónoma de Buenos
Aires.
Las hisopados fueron sembrados en tubos con
caldo Todd Hewitt suplementado con 15 mg/l de ácido
nalidíxico y 10 mg/l de colistina (bioMérieux, Marcy
l’Etoile, Francia) e incubados a 350C durante 24h para
luego ser subcultivados en medio cromogénico chrom
ID Strepto B (bioMérieux, Marcy l’Etoile, Francia).
Luego de 48h de incubación las colonias color rojo
ladrillo fueron subcultivadas para ser confirmadas
como S. agalactiae por métodos convencionales y/o
aglutinación por latex. (Microgen Strep, Camberley,
Surrey, UK).
En todos los aislamientos se estudió la sensibilidad
por el método de difusión por disco a penicilina,
cefotaxima, vancomicina, cloranfenicol, tetraciclina,
levofloxacina, eritromicina y clindamicina siguiendo
las normas del Clinical and Laboratory Standards
Institute (CLSI)(12).
Rev Panam Infectol 2014;16(3):137-141
La caracterización fenotípica de la resistencia a
macrólidos se realizó mediante la técnica de difusión
por doble disco, empleando discos de eritromicina y
clindamicina separados entre sí 20mm, en placas de
agar Müeller-Hinton suplementadas con un 5% de
sangre de carnero. El fenotipo MLSb-C (constitutivo)
se definió como resistencia a eritromicina y
clindamicina. La resistencia a eritromicina y el
achatamiento del halo de clindamicina en forma de
“D” en su zona próxima al disco de eritromicina se
definió como fenotipo MLSb-I (inducible). La cepas
resistentes a eritromicina y sensibles clindamicina sin
modificación de halo se clasificaron como fenotipo
M y las sensibles a eritromicina con resistencia a
clindamicina como fenotipo L.
La determinación de la concentración mínima
inhibitoria (CMI) se realizó para penicilina, eritromicina, clindamicina, levofloxacina, ciprofloxacina y
moxifloxacina empleando el método E-test (AB Biodisk, Solna, Suecia) de acuerdo a las instrucciones
del fabricante.
RESULTADOS
Durante el período de estudio se cultivaron muestras
de hiopados rectal y vaginal de 738 mujeres
embarazadas con edad gestacional de 35 a 37
semanas. Se detectó colonización por S. agalactiae
en 144 de ellas (19.5%) de las cuales 142 cepas
únicas se mantuvieron viables para el estudio de
susceptibilidad in vitro.
Todos los aislamientos fueron sensibles a penicilina
por CMI con un intervalo de 0.016 a 0.064 mg/l. y a
vancomicina y cefotaxima por el método de difusión.
La sensibilidad a tetraciclina fue marginal ya que
solo 9 cepas fueron sensibles (6.3%), 11 intermedias
(7.8%) y 122 resistentes (85.9%). Cloranfenicol
tuvo muy buena actividad in vitro ya que 126 cepas
fueros sensibles (88.7%), 3 intermedias (2.1%) y 13
resistentes (9.2%).
La evaluación de la susceptibilidad a eritromicina
y clindamicina se realizó en base a la clasificación
fenotípica de la resistencia mediante la utilización del
método de doble disco. En 99 aislamientos (69.7%)
se obtuvo sensibilidad por difusión a eritromicina y
clindamicina mientras que 43 (30.3%) presentaron
resistencia a uno o los dos antibióticos.
El grupo de 43 cepas fueron caracterizadas
fenotípicamente y además se les realizó el método
de Etest para determinar la CMI. En 34 (79.1%) se
encontró resistencia a eritromicina y clindamicina
correnpondiendo al fenotipo MLSb-C (constitutivo)
y resultando el más prevalente. En cinco cepas
(11.6%) se observó resistencia a eritromicina
y el achatamiento del halo de clindamicina en
forma de “D” en su zona próxima al disco de
eritromicina característico del fenotipo MLSb-I
(inducible). En otros cuatro aislamientos (9.3%) se
observó sensibilidad a eritromicina y resistencia a
clindamicina sin alteración en los halos de inhibición
y se clasificaron como fenotipo L. No se encontraron
cepas del fenotipo M (mecanismo de expulsión activa)
resistentes a eritromicina y sensibles clindamicina
sin modificación de halo.
El intervalo en las CMIs para eritromicina y
clindamicina en los diferentes fenotipos fueron
(número de aislamientos): MLSb-C (34) 128 - ≥256
y 32 - ≥256 mg/l, MLSb-I (5) 1-8 y 0.06-0.25 mg/l y
L (4) 0.032-0.064 y 2-8 mg/l respectivamente.
La prevalencia de resistencia sobre el total de
cepas fue del 27.5 % (n 39) para eritromicina y
30.3% (n 43) para clindamicina.
El 94.4% fue sensible a levofloxacina y en ocho
aislamientos (5.6%) se obtuvo ausencia de halo de
inhibición. En todos ellos se demostró resistencia de
alto nivel a las fluoroquinolonas con un intervalo de
CMIs de 16- ≥32 mg/l para levofloxacina, 16- ≥32
mg/l a ciprofloxacina y 1-2 mg/l para moxifloxacina.
Dos de estas cepas tuvieron resistencia a eritromicina
y clindamicina con fenotipo MLSb-C.
DISCUSIÓN
En nuestra población estudiada se detectó una tasa
de colonización por S. agalactiae del 19.51%. Esta
frecuencia de colononización resultó mayor respecto
a lo obtenido por otros autores en Argentina donde
encuentran un 7.6% y 9.4% y similar a otros grupos
que hallaron una prevalencia global del 17.4%. y
17.8%(13-16). Si bien las diferencias pueden deberse a
las poblaciones estudiadas en el trabajo de Montibello
et al. y en este se utilizaron medios cromogénicos que
podrian facilitar la detección de S. agalactaie en cultivos
mixtos por la presencia de colonias color rojo ladrillo.
Todos los aislamientos fueron sensibles a
penicilina, cefotaxima y vancomicina.
Se considera que S. agalactiae es uniformemente
sensible a penicilina aunque se han descrito cepas
tolerantes a este antibiótico y también a cefotaxima
por lo que en infecciones severas es recomendable
la combinación con un aminoglucósido como
gentamicina(17-19).
Además desde 1994 se han descripto cepas con
sensibilidad disminuida a penicilina producido por
acumulación de mutaciones en la PBP1a, PBP2b y
PBP2x y con CMIs de 0.25 a 1 mg/l(6).
Observamos una prevalencia del 85,9%
de resistencia a tetraciclina. Estos valores son
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Villar HE et al • Elevada prevalencia de Streptococcus agalactiae resistente a eritromicina, clindamicina y fluoroquinolonas
coincidentes con resultados obtenidos en un
estudio multicentrico realizado en Argentina(20). La
resistencia a cloranfenicol fue del 9.2% y dada su
escasa utilidad no es habitualmente imformada.
La referencia bibliográfica muestra amplitud en los
valores de resistencia y que van del 0% en Estados
Unidos, 2.8% en España al 31% en Japón(21-23).
Eritromicna y clindamicina se utilizan como drogas
de segunda línea en la profilaxis intrapartato para la
prevencion de la sepsis perinatal precoz. Los niveles
de resistencia en nuestro país permanecieron bajos
durante muchos años. Loparado et al encuentran
resistencia a eritromicina y clindamicina del 5 y 3%
en el año 2003(20), Quiroga et al 5 y 4% en 2008(14)
mientras que el programa WHONET Argentina informa
en 2005 un 7.2 y 3% incrementándose al 11.3 y
5.2% en 2007(24).
En nuestro estudio encontramos para el año 2012 un
aumento en la prevalencia de resistencia a eritromicina
y clindamicina con niveles del 27.5 y 30.3%.
Resulta llamativo también que cuatro de 43 cepas
resistentes a clindamicina fueron clasificadas como
fenotipo L. Precisamente en Argentina se describieron
recientemente los primeros aislamientos en América
Latina con una frecuencia del 0.7% de cepas con este
fenotipo y portadoras del gen lnuB(24). En nuestra serie
la detección de este fenotipo fue del 2.8%.
La elevada prevalencia de resistencia a eritromicina
y clindamicina encontrada en este trabajo concuerda
con lo observado en los últimos años en otros paises
como Chile(25), Egipto(26), Estados Unidos(8), Taiwan(27)
y Tanzania(28).
La resistencia a fluoroquinolonas en S.agalactiae
ha emergido recientemente. Kawamura et al en el año
2003 describieron la primera cepa de S.agalactiae
altamente resistente debido mutaciones en los genes
parC y gyrA(29). En Estados Unidos en un estudio
realizado durante el período 1999-2002 encuentran
una prevalencia del 4,4%(30). Miró et al. describen
los primeros aislamientos en España con similar
mecanismo y con una prevalencia del 1,2% para
el año 2004(10) y en Taiwan obtienen un 23.8%
asociado a la diseminación de un clon epidémico(9).
En nuestras cepas aisladas en 2012 observamos una
tasa de resistencia de alto nivel a quinolonas del 5.6
% lo que representa un valor superior comparado
con el informe del sistema de vigilancia WHONETArgentina que para el periodo 2005 a 2007 detecta
un 0.9% de resistencia a levofloxacina(11).
CONCLUSIONES
En conclusión queremos destacar el aumento de la
prevalencia de resistencia a eritromicina, clindamicina
140
y fluorquinolonas en S.agalactiae. Es poco probable
que estas resistencias se originen por indicación de
estas drogas en profilaxis o infecciones severas ya
que de manera empírica o una vez documentado este
germen se utilizan antibióticos betalactámicos. Es más
razonable pensar que este fenómeno se produce por el
uso indiscriminado en patologías del tracto respiratorio
y genitourinario. Teniendo en cuenta los altos niveles
de resistencia y lo sencillo de la metodología para
su detección consideramos que debe evaluarse
rutinariamente el perfil de sensibilidad en todos los
aislamientos de S. agalactiae.
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Correspondencia:
Hugo Edgardo Villar
Vuelta de Obligado 3687 11 A (1429) Ciudad
Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
[email protected]
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