Diagnóstico Aspergilosis - arnas

Transcripción

Temas de Actualidad Neumológica
Diagnóstico de Aspergilosis Pulmonar
invasiva y semiinvasiva
Dr. Pedro Pablo España Yandiola
Servicio de Neumología
Hospital de Galdakao.
Se denomina aspergilosis a todas aquellas
enfermedades
producidas
por
diversas
especies del hongo aspergillus (1). El género
aspergillus está constituido por más de 150
especies diferentes, aunque sólo una veintena
son capaces de afectar al hombre,
habitualmente por inhalación de sus esporas.
El aspergillus fumigatus es la especie que con
mayor frecuencia se aísla en el entorno
humano, siendo el agente causal de las
mayorías de las infecciones invasivas, seguido
por A. flavus, A.niger, A. terreus, A. nidulans
entre otros (2). El aspergillus, hongo
filamentoso
ubícuo,
se
transmite
principalmente por el aire, por lo que estas
enfermedades se suelen asociar al aparato
respiratorio y constituyen lo que se denomina
aspergilosis pulmonar.
El desarrollo de una infección por aspergillus
en el pulmón dependerá de la interacción de
varios factores: virulencia del hongo, tipo y
cantidad de exposición, presencia de
enfermedad pulmonar subyacente y del estado
inmunológico del paciente. Al tratarse de un
patógeno
oportunista
suele
afectar
principalmente a pacientes con mecanismo de
defensa comprometidos. El ser humano tiene
una notable capacidad para eliminar al
aspergillus con la ayuda del macrófago
alveolar el cual fagocita y destruye las esporas
inhaladas.(fig.1) Si estas esporas no son
destruidas y germinan transformándose en
hifas, serán los neutrófilos los encargados de
bloquearlas. Así pues, los factores de riesgo
para la infección invasiva estarán asociados
con la alteración funcional de la actividad de
macrófagos y neutrófilos.
La aspergilosis produce una enfermedad
pulmonar que varía en función del estado
inmune de los pacientes a los que afecta.
Tradicionalmente ha sido clasificada en cuatro
formas diferentes : Aspergiloma, aspergilosis
broncopul-monar alérgica, aspergilosis necrotizante crónica o semi-invasiva y asper-gilosis
pulmonar invasiva (figura 1). El más grave de
estos procesos es la aspergilosis invasiva,
enfermedad que afecta primordialmente a
pacientes inmunodeprimidos, aunque cada vez
se van describiendo más casos en pacientes
gravemente enfermos no inmunodeprimidos.
En los últimos años hemos asistido a un
incremento de la aspergilosis, particularmente
de las formas invasivas, debido a varias causas
como el envejecimiento de la población,
desarrollo de regímenes de quimio-terapia
intensiva para tumores sólidos y hematopatías
malignas, el cada vez más sofisticado
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tratamiento utilizado para las enfermedades
autoinmunes, el SIDA y el uso de altas dosis de
corticoterapia.
De todas formas, su incidencia está
subestimada por la baja sensibilidad y
especificidad de las pruebas diagnósticas,
siendo en muchos casos el diagnóstico
realizado en la necropsia.
El diagnóstico de la aspergilosis debe basarse
como en todo proceso infeccioso, en la
sospecha clínica inicial, acompañarse de
técnicas de imagen lo suficientemente
sensibles
y
confirmarse
por
estudio
microbiológico. En el caso de la aspergilosis
invasiva, para la interpretación correcta de un
cultivo positivo, se precisa habitualmente la
utilización conjunta de la histiología.
Recientemente se han desarrollado métodos
diagnósticos alternativos al cultivo que
facilitan un rápido diagnóstico en las formas
invasivas para la instauración de un
tratamiento precoz . Entre estos métodos
tenemos la detección de componentes
estructurales del aspergillus así como la
detección de su ADN mediante la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR).
Figura 1:
ASPERGILOSIS PULMONAR INVASIVA
Principalmente existen dos formas de presentación.
1.- TRAQUEOBRONQUITIS ASPERGILAR
Es una enfermedad invasiva limitada al árbol
bronquial, que se ha descrito en pacientes con
SIDA y en transplantados de órgano sólido (3).
Se caracteriza por la presencia de hifas de
aspergillus que desbordan la membrana basal
de la vía aérea, lo que le diferencia de la
aspergilosis broncopulmonar alérgica. Se han
descrito dos formas de invasión de árbol
traqueobronquial,
una
superficial
con
formación de seudo-membranas y tapones
intraluminares de material necrótico que
ocasionalmente provocan oclusión de la vía
aérea, y otra ulcerativa que es más grave y
puede provocar hemorragia. La clínica
inicialmente es asintomática y posteriormente
aparece fiebre, tos, hemoptisis, disnea y en
ocasiones estridor secundario a la obstrucción
de la luz bronquial. Radiológicamente la única
alteración suele ser la presencia de imágenes
parcheadas de atelectasia. El diagnóstico de
presunción se realiza al aislar el aspergillus en
las muestras respiratorias tras la realización
de broncoscopia y el de certeza con la
demostración histológica de la biopsia
bronquial.
2.- ASPERGILOSIS ANGIOINVASIVA
Es la forma de presentación más grave y
frecuentemente
fatal.
Afecta
mayoritariamente
a
pacientes
inmunodeprimidos. Desde un punto de vista
patológico se caracteriza por la proliferación
del aspergillus en el parénquima pulmonar
provocando una neumonitis necrosante y
posterior invasión de los vasos sanguíneos. La
elevada mortalidad y mal pronóstico de esta
enfermedad hacen necesario un diagnóstico
precoz para la instauración de un tratamiento
lo más temprano posible. Los pacientes suelen
presentar fiebre que no responde al
tratamiento antibiótico, tos, producción de
esputo, disnea, y en ocasiones dolor pleurítico
( debido a la invasión vascular con infarto
pulmonar) y hemoptisis. Dado que los síntomas
son tardíos e inespecíficos, es preciso tener
una alta sospecha clínica.
DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO
El fundamento del diagnóstico etiológico de
todo proceso infeccioso es el cultivo de la
muestra que permite el aislamiento e
identificación del microorganismo causal y la
realización de las pruebas de sensibilidad
antimicrobiana. El cultivo de la muestra
requiere habitualmente 4-5 días para detectar
el crecimiento. La sensibilidad del cultivo
microbiológico de muestras respiratorias como
el esputo no es muy elevada (11-80%),
mejorando
en
muestras
respiratorias
procedentes de broncoscopia. El cultivo
positivo
de
muestras
obtenidas
por
procedimientos no estériles, tiene el
inconveniente
de
no
descartar
la
contaminación ni diferenciar claramente entre
colonización e invasión, ya que la colonización
del tracto respiratorio es frecuente por la
ubicuidad del aspergillus (4). De todas formas
un aislamiento de aspergillus, en pacientes
inmunodeprimidos
sobre
todo
en
neutropénico, con alto riesgo de padecer
aspergilosis invasiva,
es muy sugestivo
de infección. En la tabla 1 sacada del trabajo
de Perfect (5) se refleja el riesgo de
aspergilosis invasiva en enfermos con cultivo
positivo de aspergillus en función de su
patología de base y estado inmunitario.
Además del cultivo microbiológico, debe
realizarse siempre un examen microscópico
directo de la muestra que facilitará un
diagnóstico más precoz (el cultivo tarda 4-5
días) y la instauración más temprana del
tratamiento en los pacientes con riesgo de
aspergilosis invasiva. La técnica más sencilla y
asequible es la visualización directa en fresco
añadiendo una solución de KOH, que actúa de
aclarante, facilitando la observación de las
hifas. La sensibilidad global del examen
microscópico no es muy elevada (50%), pero la
visualización de hifas tabicadas, no muy
anchas y que se ramifican en ángulo agudo
(45º), en un paciente de riesgo, es altamente
sugestiva de aspergilosis.
TABLA 1.
RIESGO DE ASPERGILOSIS INVASIVA EN ENFERMOS CON CULTIVO POSITIVO DE ASPERGILLUS SPP
Riesgo alto
Trasplante de médula ósea alogénico
Neutropenia
Cáncer hematológico
64%
64%
50%
Riesgo intermedio
Trasplante de médula ósea autólogo
Esteroides
VIH
Trasplante de órgano sólido
Diabetes
Enfermedad pulmonar
Cáncer no hemtológico
28%
20%
19%
17%
11%
9%
8%
DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO
El diagnóstico histopatológico de una muestra
de tejido pulmonar, permanece como “gold
standard” en el diagnóstico de aspergilosis
invasiva. No obstante, en muchos pacientes
neutropénicos la obtención de este tipo de
muestra puede estar contraindicada por
presentar transtornos de la coagulación.
El diagnóstico ideal de toda micosis debe
establecerse
sobre
la
evidencia
anatomopatológica
combinada
con
el
aislamiento en cultivo del agente causal. La
detección del hongo en el tejido y la
confirmación de la invasión tisular son
necesarias para llegar al diagnóstico de
certeza en muchas micosis oportunistas, como
la aspergilosis (6).
Es importante destacar que si no se emplean
técnicas especiales (de inmunofluorescencia o
de inmunohisto-química) o si el hongo
implicado no muestra estructuras muy
características (casi patognomónicas), el
diagnóstico definitivo de certeza del agente
etiológico no es factible mediante el estudio
anatomopatológico.
Para el diagnóstico histopatológico de las
micosis se utilizan tinciones especiales que
colorean específicamente las estructuras
fúngicas, tales como la tinción argéntica o con
metenamina de plata (tinción de GomoriGrocott) o la del ácido peryódico de Schiff
(tinción de PAS). La tinción de Gomori-Grocott
tiene la ventaja de teñir también los
elementos fúngicos más viejos o no viables.
Las tinciones histológicas habituales, como la
tinción de Hematoxilina-Eosina, no tiñen adecuadamente las estructuras fúngicas pero
resultan muy útiles para visualizar la respuesta
tisular en estas infecciones. Por lo que es
aconsejable combinar ambos tipos de
tinciones cuando se sospeche la existencia de
una micosis invasora (7).
Al visualizar una muestra histológica hay que
tener presente que, aunque ciertos tipos de
alteraciones tisulares pueden sugerir una
infección
fúngica,
ninguna
reacción
inflamatoria es característica de ningún hongo
en particular. Además, la respuesta en los
tejidos en estas infecciones se encuentra muy
condicionada por el estado inmunológico del
huésped. Las distintas especies de Aspergillus
no pueden distinguirse histológicamente entre
sí y tampoco se diferencian en las muestras
histológicas de otros hongos hialinos, como
Fusarium o Scedosporium , por lo que suele ser
necesario el cultivo y posterior identificación
del agente causal.
DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO
La Rx de tórax ofrece información inespecífica
y suelen ser de aparición tardía. La TAC de
alta resolución identifica de una forma más
temprana imagenes muy sugestivas de
aspergilosis invasiva (8-10). Son típicos los
nódulos pulmonares en ocasiones rodeados por
un área de baja atenuación lo que le confiere
un aspecto conocido como el signo de halo.
Este signo corresponde a necrosis hemorrágica
e infartos pulmonares debidos a la invasión
vascular por aspergillus. Su presencia es
precoz (4º al 10º día) y transitorio, durando
aproximadamente 5días. Conforme avanza el
proceso los nódulos tienden a cavitarse, dando
el signo del aire creciente o de la media
luna, que aparece entre el pulmón infartado y
retraído y el pulmón adyacente (FIGURAS 27). Este signo suele aparecer con la
recuperación de la neutropenia y es más
tardío (después del 10º día). También pueden
aparecer condensaciones aéreas e infiltrados
intersticiales. Es importante resaltar que el
volumen de las lesiones radiográficas puede
aumentar en la primera semana de
tratamiento antifúngico, sin que ello conlleve
un fracaso terapéutico.
Figuras 2-5:
Signo del halo
Fig 2. Múltiples nódulos pulmonares
hemorrágicos asociados al signo del halo
Signo del halo
Fig 4. Múltiples nódulos pulmonares
hemorrágicos asociados al signo del halo
Signo del halo
Fig. 3 Sección de nódulo pulmonar reflejo
del infarto pulmonar en la AIP
Semiluna
Fig. 5. Cavidad de pared fina con la
correspondiente formación air crescent
Figuras 6-7:
Consolidación localizada
Fig 6 TAC lesiones ramificantes de
predominio periférico asociadas con
áreas de consolidación en el lóbulo
inferior derecho
Consolidación localizada
Fig 7 Consolidación por Aspergillus
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
El valor de los hemocultivos en la aspergilosis
es excepcional, representando el 0.5-2% de las
fungemias y suelen ser de aparición tardía.
Dentro de las aspergilemias el 90% se
consideran no significativas, debiéndose a
contaminaciones (11). Dentro del diagnóstico
serológico podemos detectar anticuerpos,
antígenos y el ADN del aspergillus mediante la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
La detección de anticuerpos es útil para el
diagnóstico de aspergiloma y la aspergilosis
broncopulmonar alérgica, pero es limitada en
el diagnóstico de aspergilosis invasiva por su
baja sensibilidad. Los más recientes avances
en el diagnóstico de la aspergilosis son la
detección de antígenos. Aunque el aspergillus
fumigatus tiene más de 100 antígenos, los de
mayor
utilidad
diagnóstica
son
el
galactomanano y el (1- 3)-ß-D-glucano.
El galactomanano es un componente de la
pared celular del género Aspergillus, siendo el
principal exoantígeno liberado durante la
angioinvasión. Se utiliza un ELISA de doble
sándwich
que
emplea
un
anticuerpo
monoclonal de rata EBA–2 contra el
galactomanano. Es una técina sencilla,
reproducible y rápida (aproximadamente 4
horas). La rentabilidad de esta técnica parece
estar en relación con la obtención prospectiva
(antes de la aparición de síntomas) y regular
del suero (2 veces por semana) coincidiendo
con el periodo en que el enfermo tiene más
riesgo de desarrollar una aspergilosis invasora
(12-14). Se considera que la prueba es positiva
cuando
se
obtienen
al
menos
dos
determinaciones consecutivas positivas, siendo
el punto de corte inicialmente recomendado
en suero de 1,5 ng/ml en Europa, mientras
que en EE.UU. La misma casa comercial
recomienda 0,5 ng/ml. También de ha
comentado que la detección de este antígeno,
podría ser una herramienta útil en la
monitorización terapéutica, ya que un
aumento sobre el valor basal puede predecir
un fallo terapéutico. En poblaciones de
pacientes con menor inmunosupresión, hasta
un 36% de enfermos tienen anticuerpos antiAspergillus, que por formar inmunocomplejos,
ocasionarían falsos negativos, disminuyendo la
sensibilidad de la técnica: incluso se ha
llegado a plantear la necesidad de realizar
conjuntamente pruebas serológicas para
antígenos y anticuerpos en enfermos con
sospecha de aspergilosis invasora (15) Esta
prueba puede presentar aproximadamente un
8-10% de falsos positivos y negativos.
El (1- 3)-ß-D-glucano, aunque no posee
capacidad inmunógena, es otro componente
de la pared celular fúngica formado por
monómeros de glucosa unidos con enlaces (1
3)-ß y (1 6)-ß. Su detección mediante
colorimetría se basa en la activación
proteolítica de la coagulación del cangrejo de
herradura.
El (1 3)-ß-D-glucano se libera durante la
infección y puede detectarse en el plasma de
pacientes con varias micosis (candidiasis,
aspergilosis y neumocistosis, pero no
criptococosis y mucormicosis). Por tanto, una
prueba positiva puede utilizarse como
marcador de infección fúngica, pero no
permite identificar la especie (16). La validez
de esta prueba está limitada por la escasez de
estudios en aspergillosis invasiva. La máxima
utilidad de la detección de estos antígenos es
actualmente en pacientes neutropénicos
considerados de alto riesgo, estando por
definir su utilidad en grupos de enfermos no
neutropénicos.
En la última década se han desarrollado
técnicas para la detección de ADN de
spergillus mediante la reacción en cadena de
la polimerasa, aunque al no existir todavía
técnicas
comercializadas,
no
se
han
implantado de forma rutinaria en el
laboratorio asistencial (17-20).
La característica más importante de la
reacción en cadena de la polimerasa es su
enorme sensibilidad, que permite la detección
de concentraciones muy pequeñas, 1–10 fg
(10-15-10-14 g) de ADN fúngico ó 1-5 unidades
formadoras de colonias por mililitro, lo que
hace que sea unas 20 veces más sensible que
el cultivo.
Aunque se puede detectar este ADN, en la
mayoría de muestras clíneas, los trabajos más
relevantes han sido realizados en muestras
respiratorias como el lavado broncoalveolar
(20) y en sangre entera (19). Las muestras
respiratorias pueden presentar problemas para
su estudio por la reacción en cadena de la
polimerasa porque es difícil diferenciar al
portador asíntomático o transitorio de
Aspergillus spp. del que presenta una
aspergilosis invasora. La cuantificación de la
carga fúngica mediante la realización de la
reacción en cadena de la polimerasa en
tiempo real puede ayudar a solucionar este
problema. Dada la gran sensibilidad de la
detección por PCR, esta técnica también
podría ser útil como herramienta de
monitorización del tratamiento (21)
Actualmente se requieren más estudios
prospectivos para poder definir cuales son los
métodos diagnósticos, o combinación de ellos,
que nos lleven a un diagnóstico óptimo y
temprano de infección por aspergillus. De
momento existe un consenso de definiciones
de aspergilosis invasiva (probada, posible y
probable) (ver tabla 2) realizado por la EORT
(European Organization for Research and
Treatment of Cancer) y el Mycoses Study
Group del NIAID (National Institute of Allergy
and Infectius Diseases de EEUU (22). Estas
definiciones
se
basan
en
factores
dependientes del huésped (tabla3) criterios
microbiológicos (tabla 4) y criterios clínicos
(tabla 5).
TABLA 2. ASPERGILOSIS INVASORA (consenso EORTC y NIAID)
Infección fúngica invasora probada
por Aspergillus spp. Invasión tisular:
La presencia histo/citopatológica de hifas tabicadas procedentes
de aspiración con aguja o bipsia con evidencia (mircroscópica o
por imagen) de daño tisular asociado.
Cultivo positivo de Aspergillus spp. Procedente de una
localización habitualmente estéril donde existen datos clínicos o
radiológicos compatibles (excluyendo orina y mucosas)
Infección fúngica invasora probable
por Aspergillus spp.
Deben cumplirse al menos un criterio de la sección de factores
del huésped + un criterio microbiológico + un criterio clínico
mayor (o dos criterios clínicos menores) compatibles con
infección.
Infección fúngica invasora posible
por Aspergillus spp.
Deben cumplirse al menos un criterio de la sección de factores
del huésped+ un criterio microbiológico o un criterio clínico
mayor (o dos criterios clínicos menores) compatibles con
infección.
TABLA 3. FACTORES DEL HUÉSPED
Neutropenia < 500 neurófilos/mm3 > 10 días
Fiebre persistente (>96 h ) refractaria a antibióticos de amplio espectro en pacientes de alto riesgo.
Temperatura > 38ºC ó < 36ºC y alguno de los factores predisponentes:
Neutropenia (> 10 días) en los 60 días anteriores
Uso de inmunosupresores en los 30 últimos días
Infección fúngica invasora (probada o porbable) durante un episodio neutropénico previo.
Coexistencia de SIDA sintomático
Signos y síntomas de nefermedad injerto contra huésped severa (grado > 2) o enfremedad extensa
crónica
Uso prolongado (> 3 semanas) de corticosteroides en los 60 días previos.
TABLA 4. CRITERIOS MICROBIOLÓGICOS
Cultivo positivo para Aspergillus spp a partir de esputo o lavado broncoalveolar.
Cultivo positivo o citología o microscopia directa positiva para Aspergillus spp. de aspirado sinusal,
esputo o lavado broncoalveolar.
Antígeno de Aspergillus spp. positivo en muestras de lavado broncoalveolar, líquido cefalorraquídeo o
dos o más muestras de sangre.:
Citología o microscopía directa positiva para Aspergillus spp. en muestras habitualmente estériles.
TABLA 5. CRITERIOS CLÍNICOS DE LA ASPERGILOSIS INVASIVA.
Mayores
Cualquiera de los siguientes hallazgos de la TAC:
- Signo del halo
- Signo del aire creciente o de la media luna
- Cavitación sin consolidación aérea (excluyendo Mycobacterium, Legionella o Nocardia)
Menores
Síntomas:
- Fiebre, tos, disnea, dolor torácico, hemoptisis
Signos:
- Nuevo infiltrado, roce pleural, derrame pleural
En recientes comunicaciones, cada vez se van
describiendo más casos de aspergilosis invasiva
en pacientes inmunocompetentes o con
inmunodepresión leve. Dos son los grupos más
descritos: pacientes con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC) en tratamiento con
corticoides (23), y pacientes gravemente
enfermos ingresados en UCI (24-25). Los
factores que hacen más susceptible a una
infección invasiva a los pacientes con EPOC
serían
los
cambios
estructurales
del
parénquima pulmonar, uso prolongado de
corticoides, frecuentes hospitalizaciones con
tratamiento antibiótico, y comorbilidades
como diabetes mellitus, alcoholismo y
malnutrición. Los pacientes graves ingresados
en la UCI son propensos a desarrollar
alteraciones
de
la
inmunorregulación,
haciéndoles más vulnerables a infecciones
fúngicas. Esto puede ser explicado por el
patrón bifásico inmunológico que ocurre
durante la sepsis: una primera fase con
respuesta inflamatoria aumentada seguida por
una fase de respuesta antinflamatoria
compensadora, llevando a un estado hipoinflamatorio
llamado
inmunoparálisis,
facilitando las infecciones oportunistas.
ASPERGILOSIS PULMONAR NECROTIZANTE CRÓNICA O SEMIINVASIVA
Es un proceso destructivo del parénquima
pulmonar pero a nivel local, sin invasión de
vasos sanguíneos por lo que no hay
diseminación a otros órganos. Al contrario que
la aspergilosis invasiva, es un proceso crónico
de progresión lenta en meses o años (27).
Afecta a pacientes con inmuno-depresión
moderada
como
diabetes
mellitus,
alcoholismo, malnutrición, enfermedades del
tejido conectivo o EPOC en tratamiento con
corticoides.
Los síntomas evolucionan de forma lenta con
tos, expectoración, astenia, perdida de peso y
disnea. En la radiografía de tórax se aprecia
consolidación de los lóbulos superiores y
engrosamiento pleural, que lentamente por
invasión local evoluciona hacia la cavitación.
La cavitación puede tener una opacidad
interna que recuerda al aspergiloma, aunque a
diferencia de éste, la cavidad preexistente no
es necesaria. El TAC demuestra con mayor
precisión una consolidación irregular en
lóbulos superiores con cavitación. La mayoría
de los pacientes tienen anticuerpos IgG contra
A.fumigatus, aunque pueden negativizarse
durante el curso de la enfermedad. También
presenta elevación de marcadores de
respuesta inflamatoria como la proteína C
reactiva o la velocidad de sedimentación. La
reacción cutánea inmediata contra el antígeno
aspergillus suele ser positiva. La confirmación
diagnóstica
requiere
la
demostración
histológica de la invasión del tejido pulmonar
y el cultivo positivo de las muestras. Ante la
ausencia de resultados histológicos, hallazgos
clínico radiológicos, resultados serológicos y
cultivo positivo para aspergillus de muestras
respiratorias, sobre todo broncoscópicas, son
altamente sugestivos de la enfermedad.
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