PDF Número - Revista Nefrologia
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portada casos roche SUPL EXT.NUMERO_05 20/9/12 13:20 Página 1 nefro l og a Suplemento E x t r a o rd i n a r i o • A ñ o 2 0 1 2 - Vo l u m e n 3 - N ú m e r o 5 CASOS CLÍNICOS DE ANEMIA EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Editores especiales: José Luis Górriz Teruel, Francesc Moreso Mateos, Enrique Morales Ruíz Sociedad Española de Nefrología Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Ve r s i ó n o r i g i n a l í n t e g r a e n w w w. r e v i s t a n e f r o l o g i a . c o m Grupo Editorial Nefrología Director: Carlos Quereda Rodríguez-Navarro Editor ejecutivo: Roberto Alcázar Arroyo Subdirectores: Andrés Purroy Unanua, Mariano L. Rodríguez Portillo, Ángel Luis Martín de Francisco, Fernando García López, Víctor Lorenzo Sellares Directores honorarios: Luis Hernando Avendaño, David Kerr, Rafael Matesanz Acedos COMITÉ DE REDACCIÓN (Editores de Área Temática) Nefrología experimental A. Ortiz* J. Egido de los Ríos S. Lamas J.M. López Novoa D. Rodríguez Puyol J.M. Cruzado Nefrología clínica M. Praga* J. Ara J. Ballarín G. Fernández Juárez F. Rivera A. Segarra Nefropatía diabética F. de Álvaro* J.L. Górriz A. Martínez Castelao J.F. Navarro J.A. Sánchez Tornero R. Romero Nefropatías hereditarias R. Torra* X. Lens J.C. Rodríguez Pérez M. Navarro E. Coto V. García Nieto Enfermedad renal crónica A.L. Martín de Francisco* A. Otero E. González Parra I. Martínez J. Portolés Pérez IRC-metabolismo Ca/P E. Fernández* J. Cannata Andía R. Pérez García M. Rodríguez J.V. Torregrosa Hipertensión arterial R. Marín* J.M. Alcázar L. Orte R. Santamaría A. Rodríguez Jornet Nefropatía y riesgo vascular J. Díez* A. Cases J. Luño Calidad en Nefrología F. Álvarez-Ude* M.D. Arenas E. Parra Moncasi P. Rebollo F. Ortega Fracaso renal agudo F. Liaño* F.J. Gainza J. Lavilla E. Poch Diálisis peritoneal R. Selgas* M. Pérez Fontán C. Remón M.E. Rivera Gorrin G. del Peso Hemodiálisis A. Martín Malo* P. Aljama F. Maduell J.A. Herrero J.M. López Gómez J.L. Teruel Trasplante renal J. Pascual* M. Arias J.M. Campistol J.M. Grinyó M.A. Gentil A. Torres Nefrología pediátrica I. Zamora* N. Gallego A.M. Sánchez Moreno R. Vilalta Nefropatología J. Blanco* I.M. García E. Vázquez Martul A. Barat Cascante Nefrología Basada en la Evidencia Vicente Barrio* (Director de Suplementos), Fernando J. García López (Asesor de Metodología). Editores: María Auxiliadora Bajo, José Conde, Joan M. Díaz, Mar Espino, Domingo Hernández, Ana Fernández, Milagros Fernández, Fabián Ortiz, Ana Tato. Formación Continuada (revista NefroPlus) Andrés Purroy*, R. Marín, J.M. Tabernero, F. Rivera, A. Martín Malo. * Coordinadores de área temática. COMITÉ EDITORIAL A. Alonso J. Arrieta F.J. Borrego D. del Castillo P. Gallar M.A. Frutos D. Jarillo A. Mazuecos A. Oliet L. Pallardo J.J. Plaza D. Sánchez Guisande J. Teixidó J. Alsina P. Barceló J. Bustamente A. Darnell P. García Cosmes M.T. González L. Jiménez del Cerro J. Lloveras B. Miranda J. Olivares V. Pérez Bañasco L. Revert A. Serra F.A. Valdés F. Anaya A. Barrientos A. Caralps P. Errasti F. García Martín M. González Molina I. Lampreabe B. Maceira J. Mora J. Ortuño S. Pérez García J.L. Rodicio L. Sánchez Sicilia A. Vigil J. Aranzábal G. Barril F. Caravaca C. de Felipe S. García de Vinuesa A. Gonzalo R. Lauzurica J.F. Macías E. Martín Escobar J.M. Morales R. Peces J.M. Tabernero A. Vallo G. de Arriba C. Bernis E. Fernández Giráldez F.J. Gómez Campderá P. Gómez Fernández E. Huarte E. López de Novales R. Marcén J. Montenegro A. Palma L. Piera J. Rodríguez Soriano A. Tejedor COMITÉ EDITORIAL INTERNACIONAL E. Burdmann (Brasil) B. Canaud (Francia) J. Chapman (Australia) R. Coppo (Italia) R. Correa-Rotter (México) F. Cosío (EE. UU.) G. Eknoyan (EE. UU.) A. Felsenfeld (EE. UU.) J.M. Fernández Cean (Uruguay) J. Frazao (Portugal) M. Ketteler (Alemania) Levin, Adeera (Canadá) Li, Philip K.T. (Hong Kong, China) L. Macdougall (Gran Bretaña) P. 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D.ª Rosa Sánchez Hernández Direcciones de interés: www.revistanefrologia.com [email protected] [email protected] Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 3 Sumario INTRODUCCIÓN GENERAL • Casos clínicos de anemia en la enfermedad renal ........................................................................................................1 Alberto Martínez-Castelao CASOS CLÍNICOS EN ERC NO DIÁLISIS • • • • • Introducción: Anemia en la enfermedad renal crónica no en diálisis ..........................................................................3 José L. Górriz-Teruel Estabilidad de la hemoglobina tras intercambio terapéutico a metoxi-polietilenglicol epoetina beta sin modificación de dosis ........................................................................................................................4 Daniel Molina-Comboni, Belén Vizcaíno-Castillo, Ángela Serrato-Villalba Anemia en paciente con ERC: «no todo es insuficiencia renal» ...................................................................................8 María Molina, Ángel M. Sevillano, Luis E. Ramos-Estévez Desaparición de la resistencia a la eritropoyetina con anticuerpos antiinterleucina 6* .........................................14 Eduardo Gallego-Valcarce, Ramón Mazzucchelli-Esteban, Katia López-Revuelta Eritema multiforme secundario al uso de darbepoetina.............................................................................................18 Hanane Bouarich, Mercedes Velo-Plaza, Patricia Martínez-Miguel CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE • • • • • • Introducción: Trasplante renal .......................................................................................................................................21 Francesc Moreso-Mateos Anemia en paciente trasplantado renal secundaria a infección por parvovirus B19* .............................................22 Adriana Marín-Valencia, Manel Perelló-Carrascosa, Daniel Serón-Micas Anemia refractaria en un trasplantado renal...............................................................................................................27 Manel Perelló-Carrascosa, Carmen Cantarell-Aixandri, Daniel Serón-Micas Control de la anemia en el postrasplante renal precoz...............................................................................................31 David Arroyo Anemia hemolítica en receptora de trasplante renal con prótesis valvular y disfunción del injerto. ¿Fragilidad eritrocitaria o solo trauma mecánico? .............................................................37 Elisa Pereira-Pérez, Agustín Carreño-Parrilla, José M. Morales-Cerdán Anemia en una paciente con trasplante renal: A veces la clave del diagnóstico está en lo menos complicado ........................................................................................................................................42 Luis E. Ramos-Estévez, Esther González, María Molina, Natalia Polanco, Amado Andrés CASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS • • • • • • • Introducción: Anemia en hemodiálisis ..........................................................................................................................47 Enrique Morales-Ruiz Evolución del tratamiento de la anemia: 29 años en hemodiálisis* ..........................................................................48 Helena Marco-Rusiñol, Joaquín Martínez-García, Esther Martínez-Camps Resistencia a la eritropoyetina en paciente trasplantado renal que regresa a hemodiálisis .................................................................................................................................................................52 Yanet Parodis-López, Beatriz Quintana-Viñau, Francisco Alonso-Almán Anemia refractaria en paciente en hemodiálisis..........................................................................................................58 Úrsula Verdalles-Guzmán Resistencia a eritropoyetina. Síndrome de POEMS: a propósito de un caso.............................................................60 Martina Mravcová, Sergio Bea-Granell Paciente con esclerosis tuberosa en hemodiálisis. Inflamación y resistencia a eritropoyetina ..............................................................................................................................................................63 Martín Giorgi-González, Sara Jericó-Zapatero Anemia secundaria a enfermedad adinámica-osteomalacia.......................................................................................67 Joaquín Manrique, Carolina Purroy, Fernanda Slon * Casos clínicos premiados en el Concurso. Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 4 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 1 Introducción general CASOS CLÍNICOS DE ANEMIA EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Alberto Martínez-Castelao Presidente de la Sociedad Española de Nefrología 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):1 doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11706 Querido lector: Los avances en el tratamiento de la anemia de la enfermedad renal crónica (ERC) han sido uno de los cambios más trascendentes de los últimos años en Nefrología. La aparición de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) a finales de la década de los 80 supuso un gran logro, a la vez que una mejoría en las complicaciones de la ERC y en la calidad de vida de los pacientes, especialmente por la disminución drástica de los requerimientos transfusionales. Paralelamente a la amplia utilización de los AEE, han surgido nuevos retos en el manejo de la anemia, como la optimización de dichos tratamientos y la definición de rangos de hemoglobina adecuados para conseguir una mejor relación beneficio/efectos adversos. A pesar de que el tratamiento de la anemia está ampliamente extendido entre los pacientes con ERC y puede suponer una rutina en el manejo global de dicho paciente en los distintos campos de la Nefrología, siguen presentándose desafíos y nuevas preguntas que hacen que la formación en el campo de la anemia renal sea de gran interés entre los nefrólogos. la enhorabuena a los autores de cada caso clínico por el excelente trabajo realizado. Destaca especialmente la importante labor de los editores de la monografía, los Dres. José Luis Górriz Teruel, Francesc Moreso Mateos y Enrique Morales Ruiz, que han trabajado en la selección de los casos y han hecho aportaciones para la mejor transcripción de los mismos, ya sea desde el punto de vista científico como de edición del manuscrito. Igualmente, quisiera expresar nuestro agradecimiento a Roche Farma por el apoyo a esta iniciativa, que sin duda alguna va a ayudar a los nefrólogos a mejorar el conocimiento para el abordaje y manejo de la anemia del paciente con enfermedad renal, a la vez que supone un ameno y formativo ejercicio de actualización de esta frecuente complicación en el paciente con ERC. Barcelona, 5 de septiembre de 2012 Me congratula poder presentar este monográfico de casos clínicos sobre anemia, que sin duda es de gran interés y puede responder a los nuevos retos y dudas que surgen sobre dicho tratamiento. La Sociedad Española de Nefrología apoya decididamente esta iniciativa como sociedad científica, a la vez que da Dr. Alberto Martínez Castelao Presidente de la Sociedad Española de Nefrología 1 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 2 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 3 Casos clínicos en ERC no diálisis Introducción: Anemia en la enfermedad renal crónica no en diálisis José L. Górriz-Teruel Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):3 doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11707 La anemia es una complicación frecuente en la enfermedad renal crónica (ERC), pudiendo afectar a más del 40% de pacientes con ERC estadio 4. La corrección de la anemia se ha asociado a mejoría en la función cardíaca y a calidad de vida. Desde la aparición de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) a finales de la década de 1980, el tratamiento de la anemia en la ERC ha cambiado de forma extraordinaria, con una importante mejoría en la calidad de vida y una drástica disminución en el número de transfusiones, incluso en los pacientes con ERC en estadios anteriores a la diálisis. Dicho tratamiento se basa en la administración de hierro oral o intravenoso y AEE. La aparición de AEE de vida media larga ha facilitado el tratamiento de la anemia, especialmente en los pacientes con ERC en estadios anteriores a la diálisis, permitiendo un espaciamiento en la dosificación y una simplificación en el tratamiento. Los retos en el tratamiento de la anemia en la ERC han ido cambiando desde su posibilidad de tratamiento. Los primeros aspectos a considerar han sido el tratamiento concomitante con hierro y el protocolo diagnóstico de la anemia renal, al que se llega la mayoría de las veces por exclusión, una vez descartadas otras causas. Recientemente ha sido motivo de controversia el nivel rango de hemoglobina a conseguir con el tratamiento, ya que niveles elevados, dosis elevadas de agentes estimulantes de la eritropoyesis o la rá- pida corrección de la anemia se han asociado a acontecimientos cardiovasculares, especialmente ictus. Pero el tratamiento de la anemia en la ERC continúa teniendo retos y no es un aspecto concluido. Siguen surgiendo nuevos desafíos y preguntas a las que responder, como la relevancia de la variabilidad de la hemoglobina, la administración de elevadas dosis de hierro intravenoso, las causas de hiporrespuesta o resistencia a los agentes estimulantes de la eritropoyesis, etc. El objetivo de este suplemento es exponer, mediante casos clínicos reales, situaciones y retos en el tratamiento de la anemia en la ERC, muchos de ellos no comunes pero que deben ser tenidos en cuenta por el clínico para un correcto abordaje y tratamiento de la anemia. Está especialmente dirigido a médicos internos residentes de Nefrología con el fin de tener una visión más global del tratamiento de la anemia, no solo basándose en los casos más frecuentes que ven en su clínica diaria. Queremos agradecer a todos los profesionales que han colaborado en el envío de casos clínicos para esta selección y que han hecho posible la elaboración de este suplemento, y a todos aquellos que contribuyen cada día con su tarea, ya sea clínica, docente o investigadora, a un mejor conocimiento de la Nefrología y de sus complicaciones, como la anemia. Esperamos que sea de vuestro interés. Correspondencia: José Luis Górriz Teruel Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia [email protected] 3 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 4 Casos clínicos en ERC no diálisis Estabilidad de la hemoglobina tras intercambio terapéutico a metoxi-polietilenglicol epoetina beta sin modificación de dosis Daniel Molina-Comboni, Belén Vizcaíno-Castillo, Ángela Serrato-Villalba Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):4-7 doi: 10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11708 RESUMEN El tratamiento de la anemia en la enfermedad renal crónica (ERC) sigue suponiendo un reto, ya sea por la dificultad de conseguir el estrecho rango de hemoglobina recomendado en las guías o por la dificultad de analizar las comorbilidades que pueden influir en la respuesta eritropoyética. La repleción de los depósitos de hierro es el primer paso para el tratamiento de la anemia. La utilización de hierro intravenoso con dosis espaciadas facilita el ajuste del tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis. Presentamos el caso de un paciente con ERC y frecuentes ajustes de agentes estimuladores de la eritropoyesis en el que la administración de una única dosis elevada de hierro intravenoso e intercambio a metoxi-polietilenglicol epoetina beta ha permitido un adecuado tratamiento de la anemia con hemoglobinas en el rango recomendado y sin necesidad de ajuste de dosis de agentes estimuladores de la eritropoyesis durante al menos un año. Ello ha permitido una simplificación del tratamiento de la anemia en la ERC. INTRODUCCIÓN El tratamiento de la anemia en la enfermedad renal crónica (ERC) sigue siendo un reto. No hay duda de que dicho tratamiento se realiza mediante la administración de hierro, ya sea oral o intravenoso, y con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). No queda tan claro el objetivo o rango a alcanzar de hemoglobina, tanto en los pacientes en diálisis como en los pacientes con ERC no en diálisis. La corrección de la anemia se ha asociado a beneficios a distintos niveles1,2. No obstante, tras la publicación de algunos estudios en pacientes en hemodiálisis3 y con ERC no en diálisis4-6, se ha observado que la normalización de los niveles de hemoglobina puede asociarse a un incremento en los acontecimientos cardiovasculares, especialmente ictus. Aunque quedan, pues, algunas cuestiones por resolver con relación a los niveles adecuados de hemoglobina en los pacientes con ERC, es importante considerar tratamientos que eviten la variabilidad en los niveles de esta7. De la misma forma, es importante conocer y evitar aquellas situaciones que se asocien a cambios en dichos niveles que obliguen, por una parte, a realizar continuos cambios en las dosis de AEE7, así como evitar la administración de transfusiones por intentar manejarse con niveles de hemoglobina en el rango bajo8. Después del estudio TREAT4, el Grupo de Anemia de la Sociedad Española de Nefrología publicó unas recomendaciones para el tratamiento de la anemia en la ERC9 si4 milares a las sugeridas por otras sociedades científicas. No obstante, es difícil mantener los niveles de hemoglobina en los rangos recomendados por las guías, ya sea por ser muy estrechos o por comorbilidades o tratamientos simultáneos que modifican la respuesta eritropoyética7. Los factores vinculados a una mayor variabilidad de la hemoglobina son los asociados a las comorbilidades del paciente (inflamación crónica, hiperparatiroidismo secundario, depósitos de hierro, nutrición) y acontecimientos intercurrentes, especialmente hospitalizaciones, infecciones, sangrados y medicación. Menos clara es la relación con el tipo de agente estimulante de la eritropoyesis. En un trabajo multicéntrico español se mostró que la variabilidad de la hemoglobina era menor en los pacientes que utilizaban AEE de vida media larga (darbepoetina alfa) cuando se compararon con aquellos de vida media corta (eritropoyetina beta), además de requerir menos necesidad de ajuste de dosis7. Mostramos un caso de un paciente con ERC y tratamiento previo con AEE (darbepoetina alfa), hierro oral y ocasionalmente hierro intravenoso. La administración de una dosis de carga de hierro intravenoso y cambio a metoxipolietilenglicol epoetina beta se asoció a una estabilidad en los niveles de hemoglobina sin cambios en la dosis de AEE durante al menos un año. En la discusión se analizan las posibles causas asociadas a una mayor estabilidad de la hemoglobina. Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 5 Daniel Molina-Comboni et al. Estabilidad de la hemoglobina con hierro intravenoso y CERA CASO CLÍNICO Varón de 80 años y 88 kg de peso con ERC estadio 5 actualmente, secundaria a nefropatía diabética, en seguimiento en consulta de Nefrología desde el año 2004. Entre sus comorbilidades destacan: diabetes mellitus tipo 2 de larga evolución, retinopatía diabética, dislipemia, hipertensión arterial y ocasionalmente ha presentado cuadros de insuficiencia cardíaca congestiva, con una única hospitalización por dicho motivo, que ha requerido tratamiento crónico con diuréticos de asa. En la primera visita a Nefrología en el año 2004 la cifra de creatinina era de 2,3 mg/dl, filtrado glomerular estimado 26 ml/min/1,73 m2 (MDRD), hemoglobina 9,7 g/dl y HbA1c 8,5%. La proteinuria estaba alrededor de 1 g/día. Ferritina 67 ng/ml e índice de saturación de transferrina del 17%. En la consulta se llevó a cabo un estudio de etiología de la enfermedad renal, siendo diagnosticado de nefropatía diabética. Se realizó intensificación del control de los factores de riesgo y de progresión renal, que incluyó ajuste de dosis y pauta de insulina (insulina lantus y análogos de insulina rápida), ajuste de antihipertensivos (irbesartán, amlodipino, torasemida), estatinas (atorvastatina) y hierro oral. Se había suspendido el ácido acetilsalicílico por antecedente de sangrado digestivo hacía dos años. Debido a la dificultad de conseguir niveles de ferritina en rango en los dos primeros años de seguimiento, en dos ocasiones requirió administración de hierro intravenoso (200 mg de hierro sacarosa en cada administración), a pesar de estar pautado hierro oral (ferroglicina sulfato 100 mg/día). Test de sangre oculta en heces negativo. No se detectaron otras pérdidas sanguíneas. Niveles de B12 y fólico normales. Proteína C reactiva entre 2 y 6,7 mg/dl. En octubre de 2006 inició tratamiento con darbepoetina alfa por presentar hemoglobina de 9,1 g/dl. Las cifras de ferritina siempre habían estado entre 60-100 ng/ml, y el índice de saturación de transferrina había permanecido siempre con valores por debajo de 20%. Ello motivó esporádicas caso clínico administraciones de hierro intravenoso (200 mg de hierro sacarosa) y frecuentes necesidades de ajuste de la dosis de darbepoetina alfa para conseguir hemoglobinas en rango (rango considerado en ese momento: 10-12 g/dl). En los meses sucesivos presentó un óptimo control de la glucemia (HbA1c 7,3%) y presión arterial. Tuvo que suspenderse el irbesartán por presentar hiperpotasemia. El peso se mantuvo estable. Con relación al tratamiento de la anemia, el paciente requirió frecuentes ajustes de dosis de darbepoetina alfa. En la tabla 1 se muestra un período en el que no se modificó la dosis de esta. Se observa que tras mantener dosis estable de darbepoetina alfa, la cifra de hemoglobina se incrementa, requiriendo de nuevo un ajuste de dosis. Con motivo de la utilización de un protocolo de hierro intravenoso en el servicio, se incluyó en el protocolo y se realizó conversión de darbepoetina a metoxi-polietilenglicol epoetina beta. Con dicho protocolo se administraban 1000 mg de carboximaltosa de hierro en una sola dosis, con el objetivo de relacionar los depósitos de hierro. Además, se realizaba el intercambio del AEE a metoxi-polietilenglicol epoetina beta. La administración de hierro intravenoso mantuvo unos depósitos férricos adecuados durante más de 8 meses, así como unos niveles de hemoglobina sin necesidad de ajuste de dosis en metoxi-polielenglicol epoetina beta (tabla 2) (figura 1). El paciente también recibió acetato cálcico, paricalcitol y colecalciferol. Un adecuado control de la presión arterial, glucemia y anemia puede ayudar a la estabilización de la función renal sin necesidad de diálisis, aun en estadios muy avanzados de la enfermedad renal. El paciente ha permanecido con un filtrado glomerular estable, estando entre 18-15 ml/min/1,73 m2 durante los dos últimos años de evolución. No obstante, quedan otros aspectos por mejorar, como el hiperparatiroidismo secundario. En dicho tratamiento, el cumplimiento terapéutico podría influir en la consecución de objetivos. Tabla 1. Tres evaluaciones antes de conversión de una dosis mensual de metoxi-polielenglicol epoetina beta Fecha de visita 06-07-09 01-09-09 27-11-09 darbepoetina alfa 40 µg cada 2 semanas 40 µg cada 2 semanas 20 µg cada 2 semanas Hierro intravenoso 200 mg (Fe sacarosa) - - Hemoglobina, g/dl 10,5 g/dl 11,7 g/dl 12,3 g/dl 212 231 245 Índice de saturación de transferrina (%) 17 26 19 Dosis/intervalo Ferritina, ng/ml Otra información relevante: reacción en cadena de la polimerasa alta (6,71 mg/dl); hormona paratiroidea alta (432 pg/ml); fósforo (4 mg/dl). CASOS CLÍNICOS EN ERC NO DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):4-7 5 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 6 caso clínico Daniel Molina-Comboni et al. Estabilidad de la hemoglobina con hierro intravenoso y CERA Tabla 2. Evaluaciones posteriores a la conversión a una dosis mensual de metoxi-polietilenglicol epoetina beta Visitas tras intercambio terapéutico 1 visita 2 visita 3 visita 4 visita 5 visita 6 visita 7 visita Fecha visita 12-01-10 30-03-10 15-04-10 27-05-10 13-07-10 18-09-10 4-11-10 Dosis/tiempo epoetina beta 50 µg/mes 50 µg/mes 50 µg/mes 50 µg/mes Hemoglobina, g/dl 10,7 11,1 11,1 11,2 10,5 11,2 11,1 Ferritina, ng/ml 612 508 - 415 325 281 260 Índice de saturación de transferrina (%) 28 27 - 25 23 22 20 1000 mg - - - - - - Carboximaltosa de hierro i.v. 50 µg/mes 50 µg/mes 50 µg/mes Otra información relevante: reacción en cadena de la polimerasa alta (7,98 mg/dl); hormona paratiroidea alta (432 pg/ml); fósforo (4,3 mg/dl). Uno de los objetivos a conseguir en el tratamiento de la anemia en la ERC es mantener unos niveles de hemoglobina en el rango más cercano a lo recomendado por las guías, evitando por una parte la necesidad de transfusiones y, por otra, para no sobrepasar los niveles del rango superior (overshooting) con el fin de evitar un mayor riesgo de acontecimientos cardiovasculares. Las estrategias a seguir no están claras. No obstante, pensamos que una repleción adecuada de los depósitos de hierro debe ser la primera aproximación al tratamiento de la anemia para mantener unos niveles de ferritina entre 100 y 400 ng/dl en pacientes con ERC no en diálisis y quizás algo superior (200-500 ng/ml) en pacientes en diálisis. En nuestro servicio se ha llevado a cabo un protocolo de repleción de hierro intravenoso en pacientes con ERC no en diálisis mediante la administración de 1000 mg de carboximaltosa de hierro, consiguiendo en el 70-85% de los pacientes unos niveles de ferritina adecuados (entre 100 y 400 ng/dl), así como de saturación de la transferrina (> 20%) en el 94%, todos ellos recibiendo AEE. Esta estrategia ha permitido una estabilidad de los niveles de hemoglobina sin cambios en la dosis de metoxi-polielenglicol epoetina beta en el 77% de los pacientes durante más de un año10. Quizá la administración de 500 mg de hierro carboximaltosa hubiera sido suficiente para alcanzar unos rangos de ferritina adecuados, en lugar de los 1000 mg que se administraron en el protocolo, ya que el 20% de los pacientes presentaron ferritinas superiores a 500 ng/ml. La repleción adecuada de hierro no siempre es fácil mediante hierro oral, especialmente en pacientes que reciben AEE. 6 12,3 12,5 60 50 12 50 50 50 50 50 50 11,7 40 40 11,5 40 11,1 11 11,1 11,2 40 30 10,7 10,5 11,2 10,5 10,5 20 10 10 9,5 Dosis µg/mes DISCUSIÓN Ello se debe a múltiples factores (cumplimiento terapéutico, intolerancia oral al hierro, tratamientos concomitantes y otros factores presentes en el paciente con ERC)11. El siguiente punto a considerar es la presencia de factores que pueden influir en la respuesta eritropoyética (comorbilidades en general: inflamación, infecciones, hospitalizaciones, administraciones repetidas de hierro intravenoso). Ello nos ayudará a evitar sobrepasar los niveles de hemoglobina tanto por el rango superior o inferior. Cuando mejoran las comorbilidades o se administra hierro, mejora la respuesta eritropoyética. Contrariamente, cuando se presenta mayor inflamación, hospitalizaciones u otras comorbilidades, los niveles de hemoglobina pueden disminuir. Por ello, se debe prestar atención a ambas situaciones y quizá ajustar la dosis de AEE en esos momentos. Finalmente queda por dilucidar si el tipo de AEE puede tener influencia en la variabilidad de la hemoglobina. Probablemente los agentes de vida media larga, especialmente cuando se usan con una repleción adecuada de hierro, proporcionen una mayor estabilidad de la hemoglobina con menos necesidad de ajustes en el tratamiento que aquellos agentes de vida media corta. Hb mg/dl La administración de hierro intravenoso en altas dosis y metoxi-polietilenglicol epoetina beta supuso un régimen terapéutico cómodo que aseguró el cumplimiento y no requirió ajuste de dosis de metoxi-polietilenglicol epoetina beta durante al menos un año. 0 <1 <2 <3 1 2 3 4 5 6 Controles pre y posconversión Hemoglobina mg/dl Dosis µg/mes epo alfa Dosis µg/mes epo beta Figura 1. Niveles estables de hemoglobina después de conversión de darbepoetina a metoxi-polietilenglicol epoetina beta. CASOS CLÍNICOS EN ERC NO DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):4-7 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 7 Daniel Molina-Comboni et al. Estabilidad de la hemoglobina con hierro intravenoso y CERA Esta situación se pone de manifiesto en nuestro paciente, en el que el control multifactorial de los factores que influyen en la progresión de la ERC ha proporcionado una situación estable en la función renal, así como de la mayoría de sus comorbilidades, entre ellas la anemia. No ha presentado más ingresos por insuficiencia cardíaca. La administración de hierro intravenoso en una dosis única y el intercambio a metoxi-polietilenglicol epoetina ha permitido un caso clínico tratamiento óptimo de la anemia, sin necesidad de ajustes en el tratamiento. Ello permite una simplificación del tratamiento de la anemia en la ERC. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CONCEPTOS CLAVE • El abordaje del tratamiento de la anemia en la ERC en estadios anteriores a la diálisis debe incluir en primer lugar una aproximación diagnóstica para descartar otras causas diferentes a la anemia de origen renal. Una vez planteado esto, la repleción de los depósitos férricos debe ser el siguiente punto. Esta se puede realizar mediante hierro oral o intravenoso. • En la administración de hierro en el paciente con ERC se debe intentar conseguir los objetivos recomendados en las guías (ferritina > 100 ng/ml y nunca superior a 400 ng/ml, e índice de saturación de la transferrina > 20 %). • Una vez conseguidos los objetivos de los parámetros del metabolismo férrico, se deberá iniciar tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis si no se ha alcanzado el objetivo de hemoglobina. Este objetivo es variable dependiendo de muchos factores (edad y comorbilidad fundamentalmente), y puede estar entre 9 y 10 g/dl. • La administración de dosis moderadas de hierro intravenoso (p. ej. 500-1000 mg de carboximaltosa de hierro) puede mantener niveles óptimos de parámetros férricos entre 6 y 12 meses. • La administración de AEE de vida media larga en pacientes adecuadamente replecionados de hierro consigue unos niveles estables de hemoglobina con mínimas necesidades de ajuste de dosis. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Locatelli F, Bolton WK, Browne JK, Egrie JC, Nissenson AR, Okamoto DM, et al. Anaemia in haemodialysis patients of five European countries: Association with morbidity and mortality in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2004;19:121-324. 2. Pisoni RL, Bragg-Gresham JL, Young EW, Akizawa T, Asano Y, Locatelli F, et al. 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N Engl J Med 2006;355:2085-98. 7. Portolés JM, de Francisco AL, Górriz JL, Martínez-Castelao A, LópezGómez JM, Arias M, et al. Maintenance of target hemoglobin level in stable hemodialysis patients constitutes a theoretical task: a historical prospective study. Kidney Int Suppl 2008;(111):S82-7. 8. Sack K. Unintended consequence for dialysis patients as drug rule changes. New York Times. 2012 May 11. Available at: http://www.nytimes.com/2012/05/11/health/policy/dialysis-rulechanges-followed-by-transfusion-increases.html?_r=1&ref=health. [Accessed: July 25, 2012]. 9. de Francisco AL, Aljama P, Arias M, Fernández E, Górriz JL, Gómez JM, et al. [Anaemia correction in diabetic patients with chronic kidney disease without substitutive treatment: teachings from TREAT study]. Nefrologia 2010;30:15-20. 10. Alemany B, Escudero V, Climente M, García-Hervás A, Górriz JL, Beltrán S, et al. La repleción de los depósitos férricos mediante carboximaltosa de hierro (Ferinject®) se asocia a un ahorro de metoxi-polietilglicol epoetina-b (C.E.R.A.) entre un 33 y 52% de la dosis manteniendo niveles de hemoglobina estables, en pacientes con anemia asociada a enfermedad renal crónica estadios 3b y 4 K/DOQI. XLI Congreso de la Sociedad Española de Nefrología. Sevilla, 15-18 de octubre de 2011. Nefrologia 2011;31(Suppl 2):60. 11. Nissenson A. Strobos J. Iron deficiency in patients with renal failure. Kidney Int Suppl 1999;69:S18-21. CASOS CLÍNICOS EN ERC NO DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):4-7 7 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 8 Casos clínicos en ERC no diálisis Anemia en paciente con enfermedad renal crónica: «no todo es insuficiencia renal» María Molina, Ángel M. Sevillano, Luis E. Ramos-Estévez Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Madrid. 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):8-13 doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11709 RESUMEN Los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) presentan anemia normocítica normocrómica de forma paralela a la pérdida de función renal debido a disminución de síntesis de eritropoyetina y disminución de la vida media de los hematíes. Este tipo de anemia se trata con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). La mejoría de la anemia se puede observar a partir de la segunda semana de tratamiento1-3. En el caso de un paciente que precise incremento de la dosis de AEE, debemos plantearnos que existe otra enfermedad o proceso concomitante en el desarrollo de la anemia. Los pacientes con IRC no están exentos de padecer otras patologías que cursan con anemia y que sin tratamiento específico pueden llegar a comprometer su vida4. En la práctica clínica diaria disponemos de la información necesaria, inicialmente con la historia clínica y la exploración física, seguido de sencillos algoritmos y pruebas complementarias, para poder realizar un diagnóstico etiológico, ofrecer el tratamiento adecuado y minimizar las dosis de AEE5,6. Los AEE son un tratamiento útil y sencillo para el tratamiento de la anemia cuando está indicado, pero no hay que olvidar que son unos fármacos que pueden causar efectos adversos graves en los pacientes si se usan sin un control minucioso7,8. CASO CLÍNICO Presentamos el caso de una paciente mujer de 85 años monorrena. Se realizó nefrectomía del riñón izquierdo en 1960 por hidronefrosis, con insuficiencia renal crónica (IRC) secundaria a hiperfiltración y nefropatía diabética en estadio IV. Como otros antecedentes tenía hipertensión arterial en seguimiento por las consultas de Hipertensión Arterial, precisando cuatro fármacos para el control de la tensión arterial, diabetes mellitus en tratamiento farmacológico, dislipemia, hiperuricemia sintomática con crisis gotosas ocasionales, insuficiencia cardíaca con grado II de la escala NYHA y estenosis aórtica moderada. Se encontraba en tratamiento con: furosemida, clortalidona, propranolol, telmisartán, manidipino, repaglinida, atorvastatina y alopurinol. A la exploración física presentaba: presión arterial: 145/70 mmHg; frecuencia cardíaca: 60 lpm; afebril. Peso: 85 kg. Talla: 160 cm. Índice de masa corporal: 33,20 kg/m2. Cabeza y cuello: no datos de ingurgitación yugular, carótidas rítmicas y simétricas. Tórax: auscultación pulmonar: murmullo vesical conservado; crepitantes inspiratorios en ambas bases pulmonares. Auscultación cardiológica: rítmica, soplo sistólico grado III/VI en foco aórtico. Abdomen: normal. Miembros inferiores: pulsos pedios presentes pero débiles; edemas perimaleolares. La analítica al inicio del seguimiento era la siguiente: 8 Bioquímica: glucosa 139 mg/dl; hemoglobina glucosilada 6,8%; creatinina 1,94 mg/dl (FG MDRD-4 26 ml/min); sodio 139 meq/l; potasio 4,9 meq/l; cloro 102 meq/l; calcio 10,2 mg/dl; fósforo 4,2 mg/dl; ácido úrico 7 mg/dl; colesterol 237 mg/100 dl; triglicéridos 258 mg/100 dl; HDL 44 mg/dl; LDL 142 mg/dl; proteínas totales 8,5 g/dl; albúmina 3,8 g/dl; GGT 21 U/l; fosfatasa alcalina 119 U/l; bilirrubina total 0,42 mg/dl; LDH 280 U/l; GOT 29 U/l; GPT 21 U/l. PTH 58,6 pg/ml. Análisis de orina: proteinuria 0,39 g/día; diuresis 1300 ml/ 24 h. Hemograma: hematíes 3.200.000; hemoglobina 9,1 g/dl; hematocrito 28,5%; VCM 96,1 fl; hemoglobina corpuscular media (HCM) 32,8 pg; concentración de HCM 24,7 g/dl; plaquetas 249.000; leucocitos 4.740 (neutrófilos 42,2%, linfocitos 43,8%, monocitos 7,2%, eosinófilos 3,6%, basófilos 0,4%). Perfil férrico: hierro 138 µg/100 ml; ferritina 100 ng/ml; transferrina 296 mg/100 dl; saturación de transferrina 33%. La función renal presentó un deterioro progresivo (figura 1), siendo transferida a consulta de Prediálisis en junio 2011. Destacaba la persistencia de anemia normocítica normocrómica (evolución en tabla 1). En 2007, al inicio del segui- Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 9 María Molina et al. Anemia en ERC, no todo es lo que parece caso clínico miento se realizó un estudio con perfil férrico, vitamina B12 y ácido fólico dentro de límites normales, iniciándose tratamiento con darbepoetina α 0,45 µg/ kg/semana. La paciente precisó incremento gradual de la dosis de darbepoetina α hasta 100 µg semanal (1,17 µg/ kg/semana). 30 25 20 Ante la persistencia de la anemia en consulta de Prediálisis, se calculó índice de resistencia a eritropoyetina (IRE), que fue de 23,06 U/kg/semana/g/dl, y se solicitó perfil férrico, vitamina B12, ácido fólico y hormonas tiroideas. Se objetivó ferropenia, iniciándose tratamiento con hierro oral con mala tolerancia gastrointestinal, por lo que se administraron dos dosis de hierro carboximaltosa parenteral sin objetivarse una mejoría de la anemia a pesar de normalizar los depósitos férricos. El resto de los análisis fueron normales. 15 10 Rehistoriada la paciente refería astenia de varias semanas de evolución, dolores óseos generalizados y síndrome constitucional. Se solicitó proteinograma sérico evidenciando dos bandas monoclonales IgA lambda (17,8 y 2,9%), con detección de inmunoglobulinas negativa en orina. Se solicitó interconsulta al servicio de Hematología, quienes realizaron una biopsia de médula ósea que mostró un 32% de células plasmáticas atípicas con inmunofenotipo compatible con mieloma múltiple. El estudio genético fue positivo para la delección 13q RB1, 14q32 IGH y 17p13 TP53 en el 90, 10 y 60%, respectivamente. Se completó el estudio con inmunoelectroforesis en orina, que fue negativa, descartando afectación renal por mieloma múltiple. El diagnóstico de mieloma múltiple se realiza al cumplir los siguientes criterios: dic-11 jun-11 sep-11 dic-10 marz-11 jun-10 Filtrado Glomerular sep-10 dic-09 marz-10 jun-09 sep-09 dic-08 Creatinina Durante el estudio la paciente debutó con melenas, presentando una anemización mayor y recibiendo politransfusión de hemoderivados. Un estudio gastrointestinal con gastroscopia no halló lesiones que justificaran la anemización. marz-09 jun-08 sep-08 dic-07 marz-08 jun-07 0 sep-07 5 Proteinuria FG: filtrado glomerular medido por MDRD-4 en ml/min. Figura 1. Evolución de la función renal. - Paraproteinemia en plasma o en orina. Nuestra paciente tenía paraproteinemia en sangre, no en orina. Médula ósea con más del 10% de células plasmáticas. Afectación de órgano diana con IRC secundaria a afectación por mieloma, lesiones líticas óseas, hipercalcemia y anemia. En nuestro caso, únicamente cumplía los dos últimos criterios9. En este momento tiene 90 años, y la estenosis aórtica ha progresado de moderada a grave, no siendo subsidiaria a tratamiento reparador por el servicio de Cardiología, y su situación basal se ha deteriorado progresivamente. De forma conjunta con el servicio de Hematología, se decide realizar tratamiento conservador con agentes estimulantes de la eritropoyetina y transfusiones de hemoderivados periódicas, sin ser candidata a tratamiento con quimioterapia ni trasplante de médula ósea. Tabla 1. Evolución de la anemia y pruebas complementarias Otras determinaciones Dosis de darbepoetina α Perfil férrico, vitamina B12, ácido fólico 40 µg/semana y hormonas tiroideas normales Perfil férrico normal 40 µg/semana 50 µg/semana Fecha Hb VCM LDH Junio 2007 9,1 96 186 Diciembre 2007 Junio 2008 10,2 10,5 95 97 194 190 Diciembre 2008 10,4 94 225 Junio 2009 Diciembre 2009 10,6 10,3 95 96 390 405 Junio 2010 10,5 93 398 100 µg/semana Diciembre 2010 Junio 2011 10,4 8 92 88 385 367 100 µg/semana 100 µg/semanaa 60 µg/semana Perfil férrico normal 80 µg/semana 80 µg/semana Ferropenia. Vitamina B12, ácido fólico 100 µg/semanaa y hormonas tiroideas normales Hb: hemoglobina medida en gramos/decilitro; VCM: volumen corpuscular medio medido en fentolitros; LDH: lactato deshidrogenasa medida en U/litro. a Transfusión de hemoderivados. Diciembre 2011 9,2 85 341 CASOS CLÍNICOS EN ERC NO DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):8-13 9 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 10 María Molina et al. Anemia en ERC, no todo es lo que parece caso clínico Desde el punto de vista renal, la insuficiencia renal se ha mantenido estable con creatinina de 2,6 mg/dl, correspondiendo a un filtrado glomerular de 18 ml/min/1,73 m2. En un episodio de anemia grave con hemoglobina de 6 g/dl y politransfusión de múltiples concentrados de hematíes, la paciente asoció deterioro de función renal por hipoperfusión renal secundaria a anemia con creatinina máxima de 4,4 mg/dl y un primer episodio de edema agudo de pulmón. Se le practicaron dos sesiones de hemodiálisis aguda mediante un catéter transitorio femoral derecho que fue retirado una semana después, tras realizar balance hídrico negativo y recuperación de la función renal previa. Actualmente se encuentra realizando revisiones periódicas en consulta de Hematología y Prediálisis de nuestro centro con creatinina de 2,6 mg/dl. mujeres inferior a 12 g/dl 10. Es un hallazgo frecuente en los pacientes ancianos con una prevalencia 2,9-61% según la población estudiada 11,12. Para hacer el diagnóstico diferencial, en primer lugar debemos realizar una historia clínica exhaustiva con una exploración física completa, mostrando especial atención a detalles como raza, repercusión de la anemia tanto en las actividades físicas como en la exploración física, antecedentes familiares, enfermedades y comorbilidad, medicación concomitante, hábitos alimenticios, síndrome constitucional, así como una anamnesis por aparatos. En el hemograma inicial donde objetivamos la anemia, tenemos distintos parámetros que pueden orientar la etiología. Concretamente la anemia se clasifica en función del volumen corpuscular medio, lo que orientará el estudio posterior, como vemos en la figura 3, y podemos valorar otros hallazgos concomitantes como leucopenia o trombopenia 13. En resumen, presentamos el caso de una paciente mujer de 85 años, con antecedente personal de IRC secundaria a hiperfiltración y nefropatía diabética estadio IV y anemia normocítica normocrómica en tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyetina (AEE), con índice de resistencia elevado a la misma. En la figura 2 se muestra la evolución analítico-terapéutica de la paciente. Este hallazgo hace que se inicie un estudio para filiar la causa de dicha anemia; inicialmente se objetiva ferropenia, pero a pesar de normalizar los depósitos de hierro no se corrige la anemia. En la anamnesis la paciente refiere astenia, síndrome constitucional y dolores óseos, y ante sospecha de proceso hematológico se completa estudio con proteinograma y biopsia de médula ósea, que confirman la sospecha clínica inicial: mieloma múltiple. Una vez clasificada la anemia y junto con la historia clínica, iniciaremos el estudio con pruebas sencillas como la determinación de reticulocitos para la clasificación de la anemia en regenerativa (más de un 10% de reticulocitos) o no, perfil férrico, vitamina B12, hormonas tiroideas, proteinograma, extensión de sangre periférica, crea tinina, hormonas tiroideas, perfil hepático y sangre oculta en heces, que nos ayudarán a filiar la causa de la anemia en 70-80% 11,12. Nuestro caso de anemia trata de una paciente con una IRC. Los pacientes nefrópatas cursan con anemia normocítica normocrómica cuando alcanzan un filtrado glomerular inferior a 30 ml/min, aunque puede aparecer con cifras mayores. Se debe a déficit de eritropoyetina y disminución de la vida media de los hematíes en DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La anemia es definida por la Organización Mundial de la Salud como la presencia de cifras de hemoglobina disminuida, en varones por debajo de 13 g/dl y en 12 Transfusiones 10 Perfil férrico vitamina B12 y ácido fólico normal Dosis máximas darbepoetina α Diagnóstico mieloma múltiple Hierro parenteral jun-11 dic-10 marz-11 jun-10 sep-10 marz-10 dic-09 jun-09 sep-09 dic-08 marz-09 jun-08 sep-08 dic-07 marz-08 sep-07 0 jun-07 2 Hemoglobina jun-12 4 dic-11 Inicio darbepoetina α marz-12 6 sep-11 8 Figura 2. Evolución de la anemia, diagnóstico y tratamiento. 10 CASOS CLÍNICOS EN ERC NO DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):8-13 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 11 María Molina et al. Anemia en ERC, no todo es lo que parece VCM < 80 fl Ferropenia Inicio darbepoetina α Enfermedad crónica Hbpatía Talasemia caso clínico VCM 80-100 fl VCM > 100 fl Regenerativa Déficit de vitamina B12 Hemorragia Ácido fólico Hbpatía Fármacos Enzimopatía Hepatopatía Membranopatía SMD Anemia autoinmune Anemia aplásica MAT Arregenerativa Fármacos Infecciones IRC Anemía aplásica Leucemia VCM: volumen corpuscular medio; Hbpatía: hemoglobinopatía; MAT: microangiopatía trombótica; IRC: insuficiencia renal crónica; SMD: síndrome mielodisplásico. Figura 3. Clasificación de la anemia según el volumen corpuscular medio. tratamiento con AEE 1,2. En este caso podemos calcular el índice de resistencia a la eritropoyetina que establece la relación entre la dosis y la respuesta al tratamiento, y se expresa en U/kg/semana/g/dl de hemoglobina. Constituye un índice útil para valorar los cambios de efectividad de los distintos AEE ante modificaciones en su forma de administración, dosis o sospechar otras causas o procesos intercurrentes. Un IRE elevado, como en nuestro caso, alerta al clínico a buscar procesos intercurrentes 14-16. Las principales causas de IRE elevado se muestran en la tabla 2, haciendo especial mención a la ferropenia como primera causa de hiporrespuesta a AEE 14,17-19. Disponemos de pruebas sencillas y poco invasivas que pueden ayudarnos a encontrar otras enfermedades tratables, mejorar la sintomatología y minimizar la dosis de AEE en nuestros pacientes. Ante un paciente con IRC y anemia, en primer lugar debemos realizar una historia clínica y analítica básica para el enfoque inicial del diagnóstico diferencial de la causa de anemia. Si el despistaje inicial es negativo y tras descartar la existencia de déficit de hierro, se puede iniciar tratamiento con AEE en sus distintas formas: darbepoetina α o metoxi-polietilenglicol epoetina beta a las dosis de inicio recomendadas; hay que vigilar la respuesta monitorizando el hemograma de forma periódica 5,6. El mieloma múltiple es responsable del 1% del total de las neoplasias y el 13% de los tumores hematológicos. La incidencia anual ajustada a la edad se encuentra en 5,6 casos por 100.000 habitantes. La media de edad al diagnóstico es de 70 años. El trasplante de médula ósea y el uso de nuevos agentes quimioterápicos han cambiado el pronóstico de esta enfermedad. Antes de plantear el tratamiento del mieloma múltiple es imperativo realizar el diagnóstico diferencial con otras entidades afines, como son la gammapatía monoclonal de significado incierto y el mieloma quiescente, que no tienen indicación de tratamiento20-23. El estudio de inmunofenotipo, cariotipo y genético nos ayudará a conocer el pronóstico y predicción de la respuesta al tratamiento. Para evaluar si el paciente es candidato a trasplante de médula ósea, se tienen en cuenta otros factores como la edad y la comorbilidad. El trasplante de médula ósea (con quimioterapia de inducción) ha demostrado mejorar la supervivencia en comparación al tratamiento con quimioterapia. Si finalmente el paciente no es seleccionado para trasplante, recibirá quimioterapia, basada en melfalán, bortezomib o lenalidomida, en función de los distintos regímenes propuestos20-23. CASOS CLÍNICOS EN ERC NO DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):8-13 11 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 12 María Molina et al. Anemia en ERC, no todo es lo que parece caso clínico Tabla 2. Causas de resistencia al tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyetina - Ferropenia - Procesos intercurrentes: inflamación, infección, neoplasia - Deficiencias vitamínicas y nutricionales - Hiperparatiroidismo - Fármacos: aluminio, IECA, ARA II, etc. - Hipotiroidismo - Malnutrición - Aplasia pura de células rojas - Hemorragias ocultas - Enfermedad hematológica - Hiperesplenismo - Incumplimiento terapéutico IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ARA II: antagonista del receptor de angiotensina II. En todos los pacientes hay que evaluar el riesgo y beneficio del tratamiento que se propone, su comorbilidad asociada y la calidad de vida que vamos a ofertar con los meses de supervivencia, y más concretamente en los pacientes ancianos donde los efectos secundarios del tratamiento, sobre todo la quimioterapia, conllevan un perjuicio adicional20-21,23, y donde se puede optar por un tratamiento conservador sintomático menos agresivo, como fue en el caso expuesto, donde nuestra paciente tenía 90 años, una insuficiencia renal avanzada y una estenosis aórtica grave. En este último grupo de pacientes, el tratamiento con AEE incrementa los niveles de hemoglobina, reduce de forma significativa el número de transfusiones necesarias y se puede administrar de forma sencilla en su domicilio. Es importante señalar que los pacientes con mieloma múltiple tienen un riesgo elevado de trombosis. Los AEE incrementan el riesgo de trombosis, añadido al estado protrombótico tumoral, por lo que los iniciaremos cuando exista anemia sintomática con hemoglobina menor de 10 g/dl, detectando posibles factores de riesgos para desarrollo de trombosis en la historia clínica y exploración física del paciente, y manteniendo la menor dosis eficaz. Debemos tener en cuenta que, si es necesario un incremento rápido de las cifras de hemoglobina, es de elección la transfusión24. tina en las células endoteliales de los túbulos proximales renales y disminución de la vida media de los hematíes que se trata con AEE1,2. Además, pueden presentar las mismas causas de anemia que el resto de los pacientes sin nefropatía. Ante escasa o nula respuesta a AEE manifestado como índice de resistencia a la eritropoyetina elevado, hay que sospechar otras causas de anemia que debemos diagnosticar y tratar. La primera causa de hiporrespuesta a eritropoyetina es déficit de hierro, sin olvidar otros factores tan importantes en este tipo de pacientes, como el hiperparatiroidismo o la inflamación. Existen enfermedades que cursan con anemia y pueden comprometer tanto la situación basal como la propia vida de nuestros pacientes, que pueden responder parcialmente al tratamiento con AEE, pero que precisan un diagnóstico correcto para el inicio de tratamiento etiológico y su posible curación. Un ejemplo lo tenemos en el caso presentado, donde sin una sospecha clínica no se hubiera alcanzado el diagnóstico final de mieloma múltiple y no se hubiese valorado a la paciente para el tratamiento correcto. Aunque en nuestro caso la paciente no fue candidata al trasplante de médula ósea o quimioterapia por su edad y comorbilidad, en otros casos estarían indicados, pudiendo alcanzar la remisión completa de la enfermedad. DISCUSIÓN Este caso ilustra la complejidad de los pacientes con IRC, que pueden presentar anemia de origen multifactorial. Los pacientes con insuficiencia renal presentan anemia normocítica normocrómica paralelamente a la pérdida de función renal, generalmente con filtrado glomerular inferior a 30 ml/min, aunque puede aparecer en estadios más precoces, secundario a la disminución de la síntesis de eritropoye12 El uso de AEE de forma poco racional puede implicar la aparición de efectos secundarios en nuestros pacientes, por lo que debemos individualizar el uso y la dosis de los AEE en los pacientes con insuficiencia renal. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CASOS CLÍNICOS EN ERC NO DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):8-13 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 13 María Molina et al. Anemia en ERC, no todo es lo que parece caso clínico CONCEPTOS CLAVE • La principal causa de anemia en los pacientes con insuficiencia renal es la falta de eritropoyetina y la disminución de la vida media de los hematíes. • La anemia de la insuficiencia renal se trata con AEE y normalización de los depósitos de hierro si fuera necesario. • Los pacientes con IRC pueden tener las mismas causas de anemia que los pacientes con función renal normal. • El índice de resistencia a la eritropoyetina es un marcador útil para monitorizar la respuesta al tratamiento. • Ante un paciente con IRE elevado, debemos buscar otras causas o procesos concomitantes que expliquen la anemia. • Disponemos de pruebas sencillas y accesibles para el diagnóstico diferencial de la anemia en la IRC. • El uso de AEE puede conllevar efectos secundarios si no se usan adecuadamente. • Se debe tratar a los pacientes con la mínima dosis eficaz de AEE de forma individualizada para minimizar los riesgos. 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CASOS CLÍNICOS EN ERC NO DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):8-13 13 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 14 Casos clínicos en ERC no diálisis Desaparición de la resistencia a la eritropoyetina con anticuerpos antiinterleucina 6 Eduardo Gallego-Valcarce1, Ramón Mazzucchelli-Esteban2, Katia López-Revuelta1 1 2 Servicios de Nefrología y 2 Reumatología. Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Madrid Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):14-7 doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11711 INTRODUCCIÓN La anemia secundaria a procesos inflamatorios crónicos (PIC) se produce fundamentalmente por una reducción en la producción de células rojas en la médula ósea. El proceso inflamatorio crónico activa a los monocitos que producen diferentes citocinas (IL-1, IL6, TNFα), que son las inductoras de la anemia hipoproliferativa asociada al proceso inflamatorio crónico. Estas citocinas generan la anemia por diferentes mecanismos: aceleran la apoptosis de los precursores eritroides, disminuyen en ellos los receptores de eritropoyetina, producen una disminución relativa de la síntesis de eritropoyetina a nivel renal, aumentan la síntesis hepática de hepcidina e inducen eritrofagocitosis1. El principal marcador de la anemia inflamatoria crónica es la alteración en la hemostasia del hierro, sobre la que tiene un papel determinante el exceso de producción de hepcidina2. La hepcidina actúa sobre la ferroportina, una proteína de membrana de los enterocitos y de los macrófagos que es la encargada de trasportar el hierro y que produce su internalización, permitiendo así su degradación intracelular3. De esta forma se reduce la absorción intestinal de hierro y se impide que los macrófagos cedan el hierro a los precursores eritroides, generándose la típica anemia normocítica, normocrómica e hiporregenerativa de los PIC4-6. Existen modelos animales que demuestran estos procesos patogénicos. En ratones a los que se había inducido una anemia de origen inflamatorio, que era resistente a dosis suprafisiológicas de eritropoyetina, si se administraban anticuerpos frente a la hepcidina, la anemia revertía7. En monos a los que se induce anemia inflamatoria, esta desaparece cuando se administran anticuerpos antiinterleucina 6 (anti-IL-6) (tocilizumab), reduciéndose de forma paralela los niveles de hepcidina8. Existen pocas evidencias en humanos de la importancia de la hepcidina y de la IL-6 en el desarrollo de la anemia secundaria a PIC. En pacientes con enfermedad de Castleman y anemia secundaria, el uso de tocilizumab se asocia a una reducción de los niveles de hepcidina y a normalización del metabolismo del hierro con mejoría de la anemia 9-11. También en pacientes con artritis reumatoide tratados con anticuerpos anti-TNFα se ha conseguido una reducción de los niveles de IL-6 y mejoría de la anemia 12. 14 Presentamos un caso clínico de un paciente con enfermedad renal crónica estadio 4 y síndrome nefrótico por una amiloidosis AA secundaria a una artritis erosiva seronegativa, que presentaba una anemia resistente a eritropoyetina y que al tratar su PIC con anticuerpos anti-IL-6 (tocilizumab) presentó una corrección completa de la anemia, pudiéndose suspender el tratamiento con eritropoyetina. CASO CLÍNICO Antecedentes personales Varón de 66 años de edad, remitido a nuestro servicio en septiembre de 2010 para estudio de insuficiencia renal y síndrome nefrótico. Entre sus antecedentes personales destacaba que era ex fumador. En septiembre de 2008 se detectó un nódulo pulmonar solitario en segmento posterior de LSD, descartándose malignidad con tomografía por emisión de positrones-tomografía axial computarizada (TAC) y fibrobroncoscopia (BAS, BAL y cultivos negativos). Con nuevo TAC en abril de 2010 sin cambios. También presentaba granulomas calcificados en lóbulos superiores. Hipotiroidismo en tratamiento sustitutivo. Diagnosticado en agosto de 2008 de artritis erosiva crónica simétrica seronegativa, presentaba estudio de autoinmunidad, FR, complemento, marcadores tumorales y antígenos leucocitarios humanos B27 normales o negativos con estudio ecográfico abdominal, así como TAC abdominopélvico sin hallazgos destacables. En ese momento, la función renal era normal y no tenía proteinuria. Se inició tratamiento con corticoides, leflunomida y metrotexate con control sintomático, aunque con persistencia de anemia y de la elevación de los reactantes de fase aguda. En marzo de 2010 inicia diarrea, por lo que realizaron colonoscopia que descartó enfermedad inflamatoria intestinal. La diarrea se cronificó y se exacerbó en agosto de 2010, motivo por el que ingresó en su hospital, donde se constató, además de su anemia por proceso inflamatorio crónico Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 15 Eduardo Gallego-Valcarce et al. Desaparición de la resistencia a la eritropoyetina con anti-IL- 6 caso clínico con elevación de reactantes de fase aguda, deterioro del estado general, síndrome nefrótico e insuficiencia renal, motivo por el que fue trasladado a nuestro servicio desde su hospital de referencia. cia era de 0,7. Vejiga, próstata y vesículas seminales sin alteraciones. Al ingreso en nuestro servicio presentaba: Biopsia renal: cilindros renales con 28 glomérulos, ninguno esclerosado, con amiloidosis renal tipo AA, con afectación principal glomerular y vasculares, y signos de nefritis túbulo-intersticial aguda parcheada. En el estudio de microscopia electrónica, se ha estudiado un glomérulo que ha demostrado ampliación de los mesangios a partir de depósitos de fibrillas de 80-120 nanómetros que se disponen al azar y se introduce en el espacio subendotelial adyacente: estudio ultraestructural compatible con amiloidosis. Exploración física Peso: 58 kg; talla: 170 cm: presión arterial: 91/61 mmHg; frecuencia cardíaca: 70 lpm; afebril. Consciente y orientado. Sin ingurgitación yugular, carótidas rítmicas y sin soplos. Auscultación cardíaca: soplo sistólico polifocal II/VI. Auscultación pulmonar: disminución del murmullo vesicular en base derecha. Abdomen blando y depresible, sin masas ni visceromegalias; edema de pared abdominal. Extremidades: edemas hasta muslos, pulsos pedios presentes. Sin sinovitis activa. Maniobras sacroilíacas negativas. Exploraciones complementarias Analítica Entre los estudios analíticos realizados durante el ingreso destacaba: creatinina 2,45 mg/dl, urea 89 mg/dl, MDRD-4 28 ml/min/1,73 m 2, proteinuria de 3,9 g/24 h, proteínas totales 3,2 g/dl, albúmina 1,7 g/dl, leucocitos 3610, plaquetas 224.000, hemoglobina (Hb) 8,3 g/dl, volumen corpuscular medio (VCM) 89,40 fl, hemoglobina corpuscular media (HCM) 28,50 pg, vitamina B12 797 pg/ml, ácido fólico 6,7 ng/ml, haptoglobina 341,00 mg/dl, ferritina 1445 ng/ml, transferrina 86 mg/dl, hierro 35 µg/dl, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) 60,6 mg/l, velocidad de sedimentación globular 107.00, proteína amiloide A (SSA) 450 mg/l (valores de referencia < 6,5 mg/l). Además, proteinograma sin picos monoclonales, complemento normal, ANA, anti-DNA, ANCA, crioglobulinas, factor reumatoide, HLA-B27 negativos, cc. anti-CCP 0,7 u.a., marcadores virus B, C y VIH negativos. Mantoux negativo, coprocultivo negativo, detección directa de toxina C. difficile negativo, PCR frente a Tropheryma whipplei negativo, rosa de bengala negativo. Anatomía patológica Biopsia antral: depósito de material amiloide (rojo congo +, tioflavina T +) en localización intersticial y en las paredes de los capilares vasculares. No se observan macrófagos PAS + en la lámina propia. En la colonoscopia de agosto de 2010 en el hospital que nos remitió al enfermo: tinción rojo congo en submucosa positiva (depósito vascular). Diagnóstico Se estableció el diagnóstico de amiloidosis AA secundaria a artritis reumatoide seronegativa con afectación digestiva (diarrea grave) y renal (enfermedad renal crónica-4 con síndrome nefrótico). La anemia se interpretó como secundaria a proceso inflamatorio crónico y a la enfermedad renal crónica. Tratamiento Desde el ingreso se inició tratamiento con eritropoyetina α, 10.000 U/semana. Se decidió iniciar tratamiento específico con anticuerpos anti-IL-6 (tocilizumab), que se pospuso durante 1 mes para hacer profilaxis con isoniacida, a pesar del Mantoux negativo, por la existencia de granulomas calcificados en lóbulos superiores en los TAC torácicos previos. Radiología Radiografía de tórax posteroanterior: derrame pleural derecho, nódulo en LSD. Ecocardiograma: VI no dilatado, con espesor parietal normal y FSVI conservada. VD con hipocinesia a nivel apical y medio. Derrame pericárdico ligero sin signos de compromiso hemodinámico. No valvulopatía orgánica. Ecografía abdominopélvica: riñones aumentados de tamaño, ambos de 13 cm, con corteza hiperecogénica. El espectro doppler en ramas intrarrenales y renales principales no muestra datos de estenosis. El índice de resisten- Al iniciar tratamiento con tozilizumab (480 mg i.v. cada mes), el enfermo estaba en anasarca con ascitis y derrame pleural derecho (se trataba de un trasudado), no podía levantarse de la cama por hipotensión ortostática (presión arterial en decúbito inferior a 80/50 mmHg), continuaba con diarrea abundante y deterioro de la función renal (creatinina plasmática 4,4 mg/dl) y la hipoalbuminemia era cada vez más grave (albúmina < 1 mg/dl). La anemia se mantenía estable (Hb 8 mg/dl, PCR 79 mg/l), a pesar de llevar más de un mes en tratamiento con eritropoyetina α, 10.000 U/semana, habiéndose realizado durante este período la transfusión de un concentrado de hematíes. CASOS CLÍNICOS EN ERC NO DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):14-7 15 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 16 caso clínico Eduardo Gallego-Valcarce et al. Desaparición de la resistencia a la eritropoyetina con anti-IL- 6 Evolución Con el tocilizumab la diarrea cesó de forma inmediata. La anemia y el proceso inflamatorio mejoraron rápidamente. A los diez días, en su analítica destacaba: PCR 14,6 mg/dl, Hb 11,80 g/dl, VCM 89,60 fl, HCM 27,20 pg, proteína C reactiva 14,6 mg/l, ferritina 815 ng/ml, transferrina 98 mg/dl, hierro 47 µg/dl, urea 145 mg/dl, creatinina 3,83 mg/dl y albúmina 2,0 g/dl. Al cabo de un mes el edema había desaparecido. La presión arterial había mejorado, estando por encima de 100/70 mmHg, con desaparición el ortostatismo, lo que permitía al paciente levantarse de la cama y poder andar. Los reactantes de fase aguda descendieron: proteína amiloide A (SSA) 1,93 mg/l. La función renal mejoró (creatinina plasmática 2,9 mg/dl), pero mantenía la proteinuria nefrótica, aunque con mejoría de la hipoalbuminemia (albúmina 2 mg/dl). Las cifras de Hb se normalizaron, llegando a 14,20 g/dl, por lo que se suspendió la eritropoyetina. A los dos meses de iniciar los anticuerpos anti-IL-6 el paciente había mejorado su estado general, estaba normotenso, sin edemas, diarrea ni anemia, y con franca mejoría de los reactantes de fase aguda; la función renal también había mejorado, pero mantenía los datos bioquímicos de síndrome nefrótico. En la analítica destacaba: PCR 2,4 mg/l, proteína amiloide A (SSA) 2,5 mg/l, creatinina 2,64 mg/dl, urea 148 mg/dl, filtrado glomerular estimado (MDRD-4) 26 ml/min/1,73 m2, proteinuria en rango nefrótico, albúmina 2,2 g/dl, Hb 14,40 g/dl, VCM 93,50 fl, HCM 29,50 pg, ferritina 665 ng/ml, transferrina 137 mg/dl y hierro 116 µg/dl. A los seis meses de tratamiento, la función renal se había ido deteriorando progresivamente: Crp de 3,6 mg/dl, filtrado glomerular estimado (MDRD-4) 18 ml/min/1,73 m2, urea 132 mg/dl, reapareció la anemia (Hb 8,9 g/dl, VCM 99,80 fl, HCM 32,90 pg, ferritina 706 ng/ml, transferrina 177 mg/dl, hierro 84 µg/dl, vitamina B12 274 pg/ml, ácido fólico 4,9 ng/ml, proteína C reactiva 8,8 mg/l), por lo que se reinició la eritropoyetina (2000 U/semana). Un mes más tarde, la Hb ascendió a 10,4 g/dl. El enfermo continuaba recibiendo mensualmente su tratamiento con tocilizumab. DISCUSIÓN Este caso clínico ilustra la desaparición de la anemia secundaria a un proceso inflamatorio crónico con el uso de anticuerpos anti-IL-6. El enfermo presentaba una artritis reumatoide que había generado una amiloidosis AA con anemia y afectación digestiva y renal: diarrea grave e insuficiencia renal con síndrome nefrótico. La anemia podía deberse en parte a insuficiencia renal, por lo que se administró eritropoyetina α a dosis elevadas durante más de un mes, sin respuesta. La respuesta de la anemia al tratamiento con tozilizumab fue inmediata, pudiendo 16 suspender la eritropoyetina sin que se presentaran descensos posteriores de la Hb. Sin embargo, cuando la enfermedad renal crónica progresó, aunque se mantenía el tratamiento con anticuerpos anti-IL-6 y los reactantes de fase aguda estaban aceptablemente controlados, reapareció la anemia, que esta vez sí respondió al tratamiento con eritropoyetina α. La IL-6 es una citocina proinflamataria directamente implicada en la patogenia de la artritis reumatoide13 y en la producción de proteína amiloide A en la amiloidosis AA14. El objetivo de usar anticuerpos frente a las interleucinas en la artritis reumatoide, incluso complicada con amiloidosis AA, es el de reducir la actividad inflamatoria, cuyo marcador es la elevación de los reactantes de fase aguda. Al reducir la actividad inflamatoria mejora la clínica de la artritis reumatoide y los depósitos de amiloide pueden estabilizarse e incluso disminuir. La afectación renal de la amiloidosis AA puede tener un curso muy variable. En general, si se consigue reducir los niveles de proteína amiloide A (SSA) por debajo de 10 mg/l, los depósitos de amiloide pueden regresar en un 60% de los casos; sin embargo, la evolución de la función renal es más variable y está sujeta a diferentes factores, incluyendo el daño irreversible previo al diagnóstico 15. En nuestro paciente, la indicación del tozilizumab se hizo con este objetivo y se consiguió revertir la diarrea de forma inmediata, como se ha descrito en otros enfermos 14,16. La mejoría inicial de la función renal probablemente estaba en relación con la mejoría del componente prerrenal asociado a la diarrea y a la hipoalbuminemia graves, pero la proteinuria y la insuficiencia renal no se modificaron a medio plazo; es más, la insuficiencia renal continuó progresando. Como efecto del tratamiento con anticuerpos anti-IL-6 nos encontramos un importante descenso de los reactantes de fase aguda y de la proteína amiloide A, y de forma paralela, la corrección de la anemia. El hecho de que una complicación de un proceso inflamatorio crónico, como es la anemia, pueda ser controlada con medicación tiene cierta relevancia en Nefrología. En los pacientes con enfermedad renal crónica se ha correlacionado el estado inflamatorio crónico con la aterogénesis acelerada, la malnutrición proteica, la anemia y, por tanto, con la morbimortalidad de los pacientes 17-19. En los enfermos en hemodiálisis se ha asociado el aumento de los niveles de IL-6 con la progresión de la aterosclerosis carotídea20 y con un aumento de mortalidad21. Por lo tanto, cabría especular, a la vista de nuestro caso clínico, que en el futuro el uso de determinados fármacos biológicos contra citocinas inflamatorias pueda mejorar no solo la anemia asociada a la inflamación, sino también el pronóstico de los enfermos con enfermedad renal crónica. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CASOS CLÍNICOS EN ERC NO DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):14-7 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 17 Eduardo Gallego-Valcarce et al. Desaparición de la resistencia a la eritropoyetina con anti-IL- 6 caso clínico CONCEPTOS CLAVE • La anemia inflamatoria es una anemia hipoproliferativa, normocítica y normocrómica, condicionada fundamentalmente por alteraciones en el metabolismo del hierro. • La anemia secundaria a PIC está inducida por citocinas proinflamatorias, TNFα, IL-1 e IL-6. • La IL-6 aumenta la síntesis hepática de hepcidina, responsable de las alteraciones en el metabolismo del hierro que ocurren en la anemia inflamatoria. • La utilización de anticuerpos frente a las citocinas proinflamatorias puede revertir la anemia inflamatoria resistente a la eritropoyetina, incluso en pacientes con enfermedad renal crónica. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005;352(10):1011-23. 2. Ganz T. Molecular pathogenesis of anemia of chronic disease. Pediatr Blood Cancer 2006;46(5):554-7. 3. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, et al. 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La producción de eritropoyetina endógena está afectada en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), y la causa primaria de su anemia es una deficiencia de esta hormona2. Antecedentes Antes de la década de los ochenta, la única terapia disponible para tratar la anemia grave en la ERC era la transfusión de sangre, con los consiguientes riesgos de infecciones virales, sensibilización de los pacientes ante un eventual trasplante renal y sobrecarga de hierro. Esta situación cambió a raíz de la identificación del gen de la eritropoyetina humana en 1983 y la síntesis posterior de los diferentes agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). Los primeros AEE que aparecieron en la terapéutica fueron la epoetina alfa y la epoetina beta, dos formas de eritropoyetina humana recombinante (r-HuEPO), que se diferencian de la eritropoyetina endógena en la mayor proporción de ácido siálico en su molécula. A pesar de esta diferencia estructural, también presentan una semivida de eliminación corta. En el año 2002 se comercializa la darbepoetina alfa, con un grado aún mayor de glucosilación, proporcionándole una semivida más prolongada. Hasta el año 2007 no se incorpora al arsenal terapéutico la metoxi-polietilenglicol epoetina beta (CERA), que lleva unida covalentemente un polímero de metoxi-polietilenglicol (PEG) lineal, lo que le confiere una vida media mucho más prolongada3. Varios son los usos actualmente autorizados de estos agentes, entre los que destacan la anemia renal, donde su introducción ha supuesto una auténtica revolución, y en el tratamiento de pacientes con anemia asociada a cáncer y quimioterapia. Todos presentan perfiles similares de eficacia y seguridad, pero se diferencian en su frecuencia de administración. El principal efecto adverso de los AEE es el incremento de dosis dependiente de la presión sanguínea o el empeoramiento de control de una hipertensión arterial ya existente. 18 Mujer de 69 años de edad, portadora de ERC estadio 4, secundaria a amiloidosis renal primaria. Amiloidosis AL con afectación renal y cardíaca en tratamiento con ciclofosfamida, dexametasona y bortezumib. Hipertensión arterial de largo tiempo de evolución en tratamiento con amlodipino y doxazocina. Insuficiencia cardíaca izquierda que requiere tratamiento crónico con diuréticos (furosemida). Diabetes mellitus tipo 2 controlada con dieta. Hipercolesterolemia en tratamiento farmacológico. La paciente acude al servicio de Urgencias refiriendo un rash cutáneo generalizado de menos de 24 horas de evolución, sin otros síntomas acompañantes. Se le había introducido tratamiento con darbepoetina en el último mes para el manejo de la anemia. Sin otros datos clínicos relevantes. Exploración física Peso: 65 kg; presión arterial: 150/80 mmHg; frecuencia cardíaca: 82 lpm. Lesiones cutáneas puntiformes, eritematobullosas, generalizadas, fundamentalmente en extremidades inferiores. Cabeza y cuello: carótidas rítmicas y simétricas. Presión venosa yugular normal. Auscultación cardíaca: tonos rítmicos. No se oyen soplos. Auscultación pulmonar: murmullo vesicular conservado. Abdomen: blando y depresible. No doloroso a la palpación. Extremidades inferiores: edemas con fóvea hasta ambas rodillas. Pulsos conservados. Analítica Hemograma: leucocitos 8,2 10^3/µl, neutrófilos 56,4%, linfocitos 18,7%, hematíes 2,97 10^6/µl, hemoglobina 9,0 g/dl, hematocritos 28,6%, volumen corpuscular medio 96,3 fl, hemoglobina corpuscular media (HCM) 30,3 pg, concentración de HCM 31,5 g/dl, plaquetas 232 10^3/µl. Bioquímica en plasma: glucosa 117 mg/dl, creatinina 2,11 mg/dl, proteínas totales 4,9 g/dl, albúmina 2,7 g/dl, calcio 8,2 mg/dl, calcio corregido 9,3 mg/dl, fósforo 5,0 mg/dl, ácido úrico 3,9 mg/dl, triglicéridos 206 mg/dl, colesterol 324 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 19 Hanane Bouarich et al. Eritema multiforme secundario al uso de darbepoetina mg/dl, GOT 16 U/GPT 12 U/l, gamma glutamil transpeptidasa 23 U/l, fosfatasa alcalina 53 U/l, lactato deshidrogenasa 596 U/l, bilirrubina total 0,35 mg/dl, hierro 15 µg/dl, sodio 139 mmol/l, potasio 5,5 mmol/l, ferritina 179 ng/ml, vitamina B-12 230 pg/ml, ácido fólico sérico > 20,0 ng/ml, transferrina 129 mg/dl, índice de saturación de transferrina 9%. Orina de 24 h: diuresis 1250 ml/24 h, creatinina orina 68 mg/dl, eliminación de creatinina 851 mg/24 h, aclaramiento de creatinina 28 ml/min, proteinuria 10,100 mg/ 24 h, proteínas/creatinina 11,86. Biopsia cutánea: cilindro cutáneo con cambio mínimo inflamatorio linfocitario superficial, acompañado de leve espongiosis de la epidermis supraadyacente que muestra en algunas áreas focos de paraqueratosis próximos a la pustulización intracorneal. Los hallazgos podrían corresponder, en función del contexto clínico, con una pustulosis exantemática generalizada aguda. No parecen probables otras causas distintas de una posible reacción medicamentosa, ya que la tinción de presión arterial sistólica ha resultado negativa para microorganismos fúngicos. La tinción de rojo congo también ha resultado negativa y existe preservación de la urdimbre elástica. En la inmunofluorescencia directa se observan depósitos lineales a lo largo de la membrana basal dermoepidérmica, a expensas exclusivamente de IgG, no detectándose depósitos de IgA, IgM ni C3. caso clínico pertensión arterial y la trombosis los efectos adversos más importantes4. El EM o eritema polimorfo es una enfermedad aguda de la piel o de las mucosas, de naturaleza inmunológica, que se caracteriza por presentar lesiones cutáneas eritematobullosas de varios tipos o lesiones mucosas pluriorificiales de tipo vesículo-ampollar. En cuanto a la clínica, clásicamente se distingue entre una forma menor y las formas mayores que incluyen el síndrome de Stevens-Johnson y el síndrome de Lyell o necrólisis epidérmica tóxica5. Referimos aquí el caso de una paciente que ha desarrollado una reacción de hipersensibilidad a la darbepoetina en forma de EM en su forma menor y de afectación exclusivamente cutánea (figura 1). La etiología del EM es desconocida y, aunque en muchos casos aparece vinculada a factores predisponentes como infecciones por virus, el más frecuente es el herpes simple, pero también por hepatitis o mononucleosis infecciosa. Los fármacos se asocian sobre todo con las formas mayores (síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell), aunque también el EM menor puede estar desencadenado por fármacos. No hay evidencia objetiva de que la dosis del medicamento influya en el grado de intensidad del EM. El número de fármacos que pueden provocar el cuadro es muy amplio y continuamente se describen nuevos casos de EM Evolución Se trata de una paciente de 69 años, diagnosticada de amiloidosis renal primaria con afectación renal y cardíaca, que inicia tratamiento con darbepoetina a dosis de 0,45 mcg/ kg/semana (s.c.) un mes antes de su ingreso. Después de la tercera administración, la paciente desarrolla un eritema pruriginoso generalizado, más grave en las extremidades inferiores, compatible con eritema multiforme (EM). El estudio histológico de las lesiones era sugestivo de una reacción medicamentosa. Eso, junto a que el único dato relevante en la historia clínica de la paciente fue la reciente introducción de tratamiento con darbepoetina, hizo que la sospecha diagnóstica inicial fuera de un EM secundario al uso de darbepoetina. Con la retirada de la darbepoetina y precisando tratamiento inicialmente con corticoides en pauta descendente y antihistamínicos, la evolución fue favorable. Un mes después, el cuadro había remitido por completo, la paciente mantenía su tratamiento crónico sin cambios y, ante niveles bajos de hemoglobina, se planteó la necesidad de pautar de nuevo un AEE; en este caso fue la epoetina beta, con buena tolerancia y mejoría de los niveles de hemoglobina. DISCUSIÓN La aparición de los AEE significó un gran avance terapéutico en el manejo de la anemia de la ERC. El perfil de seguridad de esos agentes se considera excelente, siendo la hi- Figura 1. Típicas lesiones del eritema multiforme: lesiones circulares que pueden presentarse como anillos concéntricos (se las conoce como lesiones de tiro al blanco). CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):18-20 19 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 20 caso clínico Hanane Bouarich et al. Eritema multiforme secundario al uso de darbepoetina relacionados con los mismos, por lo que es un listado siempre abierto a nuevas aportaciones6. En el caso de nuestra paciente, no hay evidencia de infección viral ninguna y lo único relevante en su historia clínica es la reciente introducción de la darbepoetina en su tratamiento. sos se atribuyen al excipiente de la darbepoetina, el polisorbato 808. Los casos descritos en la literatura son bien pocos y en algunos la afectación cutánea debutó con la tercera dosis de darbepoetina, como ha sido nuestro caso, y el grado y tipo de afectación cutánea varía de un caso a otro9,10. En general, las reacciones cutáneas de la darbepoetina se pueden dar hasta en un 7% de los casos e incluyen prurito, ronchas en el lugar de administración, anafilaxis, eccema generalizado y angioedema orofacial7. En la mayoría de los ca- Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CONCEPTOS CLAVE • Las reacciones cutáneas debido al uso de darbepoetina son variopintas y en algunas ocasiones pueden llegar a ser graves, presentándose en forma de un EM. • En caso de una reacción de hipersensibilidad a la darbepoetina, el uso de otro agente estimulante de la eritropoyesis podría resultar seguro. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Macdougall IC. New anemia therapies: translating novel strategies from bench to bedside. Am J Kidney Dis 2012;59(3):444-51. 2. Testa U. Erythropoietic stimulating agents. Expert Opin Emerg Drugs 2010;15(1):119-38. 3. Kiss Z, Elliott S, Jedynasty K, Tesar V, Szegedi J. 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Steele RH, Limaye S, Cleland B, Chow J, Suranyi MG. Hypersensitivity reactions to the polysorbate contained in recombinant erythropoietin and darbepoietin. Nephrology (Carlton) 2005;10:317-20. 9. Cholongitas E, Spyrou S, Georgousaki C, Dasenaki M. Comment on: Recurrent skin reaction attributable to darbepoetin alfa in a patient with chronic renal failure. Ren Fail 2010;32(4):528. 10. Jabr FI, Taher A. recurrent skin reaction secondary to darbepoetin alfa for two months in a patient with chronic lymphocytic leukemia. American Journal of Hematology 2007;82:245-51. CASOS CLÍNICOS EN ERC NO DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):18-20 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 21 Casos clínicos en trasplante Introducción: Trasplante renal Francesc Moreso-Mateos Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):21 doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11713 La anemia postrasplante renal es una complicación frecuente que puede afectar hasta el 40% de los pacientes portadores de un injerto renal. En el postrasplante inmediato se relaciona especialmente con la anemización relacionada con la cirugía del implante y con un estado de hiporrespuesta medular, tanto a la eritropoyetina endógena como exógena. Durante el primer año postrasplante, esta anemización puede estar relacionada con diversas infecciones virales que afectan a la producción medular de los precursores de los glóbulos rojos (parvovirus B19, citomegalovirus). A partir del primer año del trasplante, la disfunción crónica del injerto con déficit en la producción de eritropoyetina endógena es la causa fundamental de anemización en los portadores de un injerto renal. En cualquier momento del seguimiento la anemia puede verse agravada por el tratamiento inmunosupresor (inhibidores de mTOR y ácido micofenólico) o por otros tratamientos concomitantes (inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II). En la mayoría de las ocasiones, el tratamiento con agen- tes estimuladores de la eritropoyesis (AEE) una vez corregido el déficit de hierro es efectivo. De todas formas, en los pacientes trasplantados renales intervienen muchos factores que pueden conducir a estados de hiporrespuesta. En estas situaciones, se deben realizar distintos estudios que conduzcan a un diagnóstico adecuado para conseguir un tratamiento de la anemia correcto. Se han seleccionado cinco casos representativos en el contexto del trasplante renal. Un caso de déficit de hierro asociado a niveles elevados de ferritina debido al estado inflamatorio por las infecciones concomitantes en el postrasplante precoz, un caso de infección por parvovirus B19 durante los primeros meses postrasplante, dos casos de anemia tardía con hiporrespuesta a los AEE por enfermedad concomitante (mielofibrosis asociada a hiperparatiroidismo grave, hemólisis intravascular asociada a válvula protésica y disfunción del injerto por nefrotoxicidad por inhibidores de la calcineurina) y un caso muy ilustrativo de incumplimiento terapéutico. Correspondencia: Francesc Moreso Mateos Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. [email protected] 21 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 22 Casos clínicos en trasplante Anemia en paciente trasplantado renal secundaria a infección por parvovirus B19 Adriana Marín-Valencia, Manel Perelló-Carrascosa, Daniel Serón-Micas Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Vall d´Hebron, Barcelona. Universidad Autónoma de Barcelona 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):22-6 doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11714 INTRODUCCIÓN En el paciente trasplantado renal, la presencia de anemia puede variar según la definición utilizada y el momento de la evolución en el cual se valore, con una prevalencia del 2040% después del primer año de trasplante. La Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Americana de Trasplantes consideran anemia una hemoglobina (Hb) < 13 g/dl en hombres y < 12 g/dl en mujeres. La anemia se considera un factor de riesgo para hipertrofia ventricular izquierda1,2 y para insuficiencia cardíaca congestiva. Su asociación con la cardiopatía isquémica de novo no ha sido bien demostrada3. En relación con la mortalidad, parece haber un impacto negativo de la anemia postrasplante según estudios retrospectivos; no obstante, los resultados fueron opuestos en los estudios prospectivos4. La anemia postrasplante generalmente es un proceso multifactorial en el que intervienen causas que son motivo de estudio en la población con enfermedad renal crónica no trasplantada, como las pérdidas hemáticas, el déficit de hierro, los folatos o la eritropoyetina, el hiperparatiroidismo, las infecciones, las neoplasias, los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), así como un grupo de factores relacionados con el trasplante renal, como los fármacos inmunosupresores, el valganciclovir y el cotrimoxazol, las infecciones por parvovirus B19 (PB19), el virus de Epstein-Barr (VEB) o el citomegalovirus (CMV), la disfunción crónica del injerto y la intolerancia al injerto. CASO CLÍNICO inmediato. Una tomografía axial computarizada (TAC) abdominal mostró un hematoma perirrenal de 11 x 8 x 6 cm. Se realizó reintervención quirúrgica urgente que objetivó gran hematoma con disección del peritoneo, y al realizar su evacuación se apreció sangrado activo en dos puntos de la vena renal principal, por lo que se realizó sutura. Requirió alto soporte transfusional, hierro endovenoso y dosis altas de agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE). Debido a la oligoanuria y la persistencia de creatinina de 9,5 mg/dl, fueron necesarias tres sesiones de hemodiálisis, con posterior recuperación de la diuresis y mejoría de la función renal, con creatinina al alta de 2,5 mg/dl y Hb de 12 g/dl. Tratamiento habitual Tacrolimus retard 22 mg/día, ácido micofenólico 360 mg/ 12 h, prednisona 10 mg/día, doxazosina 4 mg/12 h, nifedipino oros 30 mg/12 h y darbepoetina alfa 150 mcg/semana. Enfermedad actual A los tres meses del trasplante, acudió a Urgencias por fiebre, astenia y rash transitorio de cuatro días de evolución. El examen físico mostró: presión arterial: 113/62 mmHg; frecuencia cardíaca: 87 lpm; temperatura: 36 ºC. Palidez mucocutánea. Eupneico. Tonos cardíacos rítmicos; sin soplos ni signos de sobrecarga hídrica. Abdomen blando, no doloroso. Injerto renal en fosa ilíaca derecha no doloroso ni aumentado de tamaño. Sin organomegalias. Tacto rectal con heces de aspecto normal y fecatest negativo. Antecedentes personales Paciente de sexo masculino de 36 años de edad con antecedentes de hipertensión arterial, cardiopatía hipertensiva, hipertrofia ventricular izquierda con función sistólica conservada y enfermedad renal crónica estadio 5D de etiología no filiada, con inicio de hemodiálisis a través de FAV en 2007. En enero de 2011 recibió trasplante renal de donante cadáver e inmunosupresión inicial con basiliximab, tacrolimus, micofenolato de mofetilo y corticosteroides. Presentó descenso del hematocrito (Hto) de 10 puntos e inestabilidad hemodinámica en el período posquirúrgico 22 Analíticamente destacaba anemia grave con Hb 4,7 g/dl, Hto 13,2% y volumen corpuscular medio 96 fl. El estudio de anemias mostró un patrón inflamatorio con ferritina 1040, vitamina B12 y folatos normales, saturacióntransferrina 125%, haptoglobina 1,61 con recuento reticulocitario bajo, 2,9/1000 hem (rango: 5,0-30,0) y LDH 383. La serie blanca y plaquetaria se encontraban normales. La función renal permaneció estable, creatinina de 1,5 mg/dl y la función hepática era normal. Niveles de FK de 8,1 ng/ml. Se inició soporte transfusional y administración de darbepoetina a dosis elevadas. Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 23 Adriana Marín-Valencia et al. Anemia en paciente trasplantado renal secundaria a infección PB19 - Evolución Se practicó un TAC abdominal que objetivó disminución de la colección hemática previa y ausencia de sangrado activo. El estudio endoscópico alto evidenció pequeñas erosiones antrales y ulcus prepilórico de 1 cm recubierto de fibrina, y solo se observaron hemorroides externas en la colonoscopia. - DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El caso clínico presentado nos permite realizar un diagnóstico diferencial de los factores de riesgo de la anemia postrasplante. La infección por PB19 merece especial atención, al ser el factor etiológico principal en nuestro paciente. En el postrasplante inmediato, las pérdidas hemáticas secundarias a la intervención quirúrgica o a flebotomías frecuentes conducen a un déficit de hierro; este también puede ser debido a dieta deficiente o a sangrado gastrointestinal o ginecológico. El índice de saturación de transferrina y la ferritina son indicadores de ferropenia sensibles en la población general; sin embargo, en el trasplante renal estos parámetros no se encuentran bien definidos pues, al ser la ferritina Posteriormente, el paciente ha continuado los controles por consulta externa de Nefrología, con la evolución analítica descrita a continuación: - Mayo/2011: Hb 16 g/dl, Hto 49%, reticulocitos 53,6/1000 hem, PCR-PB19 positiva, PCR-CMV negativa, creatinina 1,3 mg/dl y filtrado glomerular 59 ml/min. Se disminuyó la dosis de darbepoetina. IECA Ig IV x 5 Sangrado Post-Qx 60,0 PCR PB19+ AEE Hb g/dl 15,0 45,0 10,0 30,0 CH 5,0 15,0 AEE CH Reticulocitos/1000 Hem 20,0 Junio/2011: Hb 19,8 g/dl, Hto 59% y creatinina 1,4 mg/dl. Se suspendieron los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) y se inició enalapril por poliglobulia. Octubre/2011: Hb 11,5 g/dl, Hto 34% y creatinina 1,19 mg/dl. En el momento actual, el paciente presenta Hb 12,1 mg/dl, sin AEE, y función renal normal con creatinina 1,1 mg/dl. En la figura 1 se muestra la evolución de la anemia del paciente y el tratamiento administrado. Las serologías IgG e IgM-PB19 fueron positivas, y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)-PB19 en sangre, positiva. El aspirado de médula ósea mostró proeritroblastos gigantes con citoplasma granulado, y la PCRPB19 en médula ósea fue positiva. La PCR-CMV fue positiva a 500 copias/ml, y la PCR-VEB fue negativa. Posteriormente se administraron 5 dosis de inmunoglobulinas i.v. de 400 mg/kg/dosis, y se disminuyó la dosis de micofenolato a 180 mg/12 h, con resolución clínica y Hb 12,3 g/dl en el momento del alta. PCR PB19+ caso clínico Hemoglobina CH Concentrado Hematíes may-12 ene-12 dic-11 nov-11 oct-11 jun-11 may-11 abr-11 feb-11 ene-11 ene-11 AEE 0 0 Reticulocitos AEE Agentes estimuladores de eritropoyesis PCR: reacción en cadena de la polimerasa; PB19: parvovirus B19; IECA: inhibidores de la enzima conversora de angiotensina. a. Sangrado posquirúrgico (Post-Qx) como causa del primer episodio de anemia con descenso de la Hb a 7,5 g/dl en enero de 2011. Tratamiento quirúrgico, transfusión de CH y AEE. b. PCR-PB19 positiva en sangre y médula ósea en abril de 2011, coincidiendo con recuento reticulocitario bajo (2,9/1000 hem). c. Se inicia tratamiento con inmunoglobulinas i.v. con recuperación de los reticulocitos, transfusión de CH y AEE. d. Ascenso de la Hb a 16 y 19 g/dl en los meses siguientes (mayo y junio de 2011). Se disminuye AEE en mayo de 2011. Nótese la persistencia de PCR-PB19+ a pesar de la ausencia de anemia en mayo de 2011. e. Se inicia IECA (enalapril) por poliglobulia en junio de 2011. Suspensión de AEE en junio de 2011. f. Estabilidad de los niveles de Hb en torno a 11,5-12 g/dl. Figura 1. Evolución de la anemia. CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):22-6 23 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 24 caso clínico Adriana Marín-Valencia et al. Anemia en paciente trasplantado renal secundaria a infección PB19 un reactante de fase aguda, se encuentra elevada en situaciones de inflamación, infección, absorción aumentada de hierro o rechazo. Otro importante factor es la producción de eritropoyetina en el postrasplante inmediato, el cual presenta dos picos: uno inmediatamente posterior a la cirugía, probablemente debido a isquemia renal o pérdidas hemáticas, con un rápido descenso, y otro a los 28 días del trasplante más sostenido, coincidiendo con la corrección de las alteraciones metabólicas urémicas. El retraso en la función del injerto y la disfunción crónica del injerto resultan en una capacidad disminuida para la producción de eritropoyetina. Adicionalmente, el hiperparatiroidismo, las infecciones, los estados de inflamación crónica y los fármacos mielotóxicos son causas de resistencia a la eritropoyetina. En el TRESAM (Transplant European Survey on Anemia Management), estudio multicéntrico europeo, se demostró que valores de creatinina sérica > 2 mg/dl se correlacionan estrechamente con la presencia de anemia5. En contraposición, un estudio de casos y controles reveló la existencia de otros factores causantes de la anemia, que adquieren mayor importancia cuanto mejor sea la función renal6. Los IECA y los ARA II poseen un efecto eritrotóxico al inhibir la producción de eritropoyetina. Sin embargo, las diferencias de la Hb entre pacientes tratados y los no tratados son pequeñas, por lo que los beneficios compensan su uso7. En cuanto a los inmunosupresores, los corticoides favorecen la formación de hematíes con el descenso consiguiente de la Hb tras su retirada. Los anticalcineurínicos pueden causar anemia hemolítica microangiopática en determinados pacientes. El micofenolato de mofetilo, la azatioprina y los inhibidores de la m-TOR (mammalian target of rapamycin) pueden ser mielotóxicos debido a su efecto antiproliferativo, el cual es dosis-dependiente. Otros fármacos que producen anemia mediante mielosupresión son los sueros antilinfocitarios y los antimicrobianos valganciclovir, ganciclovir y cotrimoxazol8. Los pacientes portadores de injerto renal no funcionante que retornan a programas de diálisis presentan un estado inflamatorio crónico con anemia resistente a los AEE secundaria, con una evolución favorable tras la embolización o trasplantectomía. Las infecciones causadas por virus de la hepatitis B y C, virus de la inmunodeficiencia humana, CMV, VEB y PB19 conducen a anemia mediante aplasia medular. Infección por parvovirus B19 El PB19 es un eritrovirus perteneciente a la familia de los Parvoviridae. Su infección puede conducir a anemia grave, normocítica, normocrómica, reticulopénica y resistente a los AEE. El modo de transmisión habitual es la vía respiratoria. No obstante, en el paciente sometido a trasplante renal se han postulado otras posibles vías, ya sea a través de reactivación viral secundaria a intensa inmunosupresión, transfusiones sanguíneas o derivada del donante. El mecanismo fisiopatológico 24 descrito es la muerte celular por lisis o apoptosis de los precursores eritroides. Las coinfecciones con VHH-6 y CMV son frecuentes. La clásica sintomatología, consistente en fiebre, artralgias y exantema, puede o no estar presente, siendo el signo predominante en este grupo de población la presencia de anemia aplásica aguda o crónica9. La inmunidad humoral ha sido considerada la más importante para el aclaramiento de la infección pero, sin embargo, insuficiente para la erradicación. La mayor recurrencia en pacientes tratados con anticuerpos policlonales, el mejor control al reducir terapias supresoras de células T y la elevada frecuencia de linfocitos T CD8 específicos, activados después del primer año tras la resolución clínica, son evidencias indirectas de la importancia de la respuesta inmune celular en el control de la infección10. Con relación al diagnóstico, la respuesta mediada por anticuerpos puede ser inadecuada o tardía, por lo que el uso de la PCR en sangre y médula ósea mejoró la detección de la infección. Para el diagnóstico definitivo se requiere de punción-aspiración de médula ósea, en la que se evidencia aplasia pura de células rojas con proeritroblastos gigantes y PCR positiva11,12. Se ha demostrado PCR para PB19 persistentemente positiva en médula ósea y sangre durante meses e incluso años tras la resolución de la infección en individuos aparentemente inmunocompetentes. DISCUSIÓN Este caso nos presenta un paciente trasplantado renal en su tercer mes de evolución, bajo protocolo de inmunosupresión libre de anticuerpos policlonales y de inhibidores de la m-TOR, y con anticalcineurínicos en niveles adecuados postrasplante. No recibía ningún fármaco para profilaxis (valganciclovir, cotrimoxazol) ni antihipertensivos tipo IECA o ARA II. Clínicamente presentó un cuadro viral con fiebre y anemia grave normocítica y normocrómica, con estudio de anemias con patrón inflamatorio, resistente a la eritropoyetina y sin hallazgos sugerentes de hemólisis. No presentó en ningún momento inestabilidad hemodinámica, sin embargo, dado el antecedente de sangrado en el posoperatorio inmediato, se realizó prueba de imagen para descartar un posible hematoma residual, siendo los hallazgos en el TAC abdominal completamente normales. Asimismo, se realizó estudio endoscópico digestivo alto y bajo sin objetivar la causa de la anemia. Debido a la presencia de recuento reticulocitario bajo, se solicitaron serologías y PCR para PB19, que fueron positivas, y aunque las serologías raramente se positivizan en el trasplante renal, debido al estado de inmunosupresión, la serología para IgM fue positiva, sugiriendo infección reciente. Ante estos hallazgos, se realizó punción-aspirado de médula ósea y PCR para PB19 que confirmaron el diagnóstico. La vía de transmisión no fue posible determinarla con exactitud, al no disponer de serologías para PB19 del donante, siendo la vía respiratoria la más probable. Es importante destacar que, aunque la PCR de CMV fue positiva a 500 copias/ml, se trataba de una carga viral baja y la serie blanca y plaquetaria se encontraban normales, lo que hacía poco probable que fuera la causa principal de la anemia. La función renal no pre- CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):22-6 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 25 Adriana Marín-Valencia et al. Anemia en paciente trasplantado renal secundaria a infección PB19 sentó ningún deterioro, descartando que la anemia fuera secundaria a disfunción del injerto. En relación con el tratamiento, se inició soporte transfusional inicial ante la gravedad de la anemia, se disminuyó la inmunosupresión con reducción de dosis del micofenolato de mofetilo y se administró un ciclo de inmunoglobulinas i.v. con dosis acumulada de 2 g/kg con buena respuesta clínica, reticulocitosis y resolución de la anemia. Al mes de ser dado de alta, se realizó una PCR-PB19 de control que permanecía positiva; posteriormente no ha sido valorada de nuevo, dada la ausencia de recurrencia de la anemia. No obstante, estos hallazgos obligan a un seguimiento estrecho de los valores de Hb, por el riesgo de recaídas. TRATAMIENTO Agentes estimuladores de la eritropoyesis Su administración en el pretrasplante se asocia con una menor necesidad de transfusiones y de sensibilización anti-HLA (antígenos leucocitarios humanos). En el postrasplante inmediato no se recomienda su uso de manera sistemática en todos los pacientes en el primer mes, pues no se ha demostrado ningún beneficio, excepto en aquellos con una Hb < 11 g/dl, en quienes sí está indicado su uso13. En la disfunción crónica del injerto, el tratamiento de la anemia adquiere mayor importancia a medida que avanza la enfermedad renal, en estadios IV y V, y se asocia a menor número de transfusiones, mayor requerimiento de antihipertensivos y mejoría en la calidad de vida. caso clínico Tratamiento inmunosupresor Se recomienda reducir la dosis de micofenolato de mofetilo en pacientes con anemia y niveles en sangre de ácido micofenólico > 2,6 mg/l, debido al efecto mielosupresor que posee. El uso de sirolimus se asocia a un efecto antiproliferativo y una alteración en la disponibilidad del hierro, por lo que se puede considerar su retirada o conversión a micofenolato de mofetilo. Tratamiento del parvovirus B19 En la actualidad no se dispone de fármacos antivirales efectivos. Sin embargo, la administración de inmunoglobulinas i.v. ha demostrado su eficacia en el tratamiento, al ser fuente importante de anticuerpos anti-B19, con dosis acumulada de entre 2 y 5 g/kg, según pequeñas series de casos, pues no se han llevado a cabo estudios controlados. Asimismo, se recomienda la disminución de la inmunosupresión14. A pesar de obtener una respuesta clínica adecuada con descenso en la carga viral, puede presentarse una erradicación incompleta de la viremia, especialmente en los pacientes trasplantados, dado el estado de inmunosupresión, no siendo infrecuentes las recaídas posteriores, descritas hasta en un 28% de los casos según la literatura. Por dicho motivo, se recomienda el seguimiento del paciente mediante niveles de Hb, realizando PCR de control solo en caso de recurrencia de la anemia15. En este grupo de pacientes, la administración de nuevos ciclos de inmunoglobulinas i.v. puede ser de utilidad. Ferroterapia Conflictos de interés La administración de hierro oral o endovenoso en el trasplantado renal se recomienda con valores de Hb < 11 g/dl, ferritina < 100 ng/ml e índice de saturación de transferrina < 20%. Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CONCEPTOS CLAVE • En el paciente trasplantado renal, además de las causas habituales de anemia, como déficit de folatos, hierro, sangrado, infecciones o neoplasias, existen factores relacionados con los fármacos inmunosupresores, profilaxis con valganciclovir o cotrimoxazol, IECA o ARA II, e infecciones por PB19, CMV y VEB que se deben tener en cuenta para hacer un adecuado diagnóstico diferencial de anemia. • Una buena anamnesis y la valoración del estudio de anemias son fundamentales en la orientación diagnóstica. Ante una anemia con recuento reticulocitario bajo, se debe sospechar infección por PB19, confirmándola mediante PCR en sangre y médula ósea. Los hallazgos característicos en esta última son aplasia de la serie roja con proeritroblastos gigantes. • En caso de confirmarse el diagnóstico de infección por PB19, se recomienda disminuir la inmunosupresión y la administración de un ciclo de inmunoglobulinas i.v. con dosis acumulada de 2 a 5 g/kg. • Se debe realizar un seguimiento estrecho, dado que se pueden presentar recurrencias frecuentes que ameriten nuevos ciclos de tratamiento. CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):22-6 25 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 26 caso clínico Adriana Marín-Valencia et al. Anemia en paciente trasplantado renal secundaria a infección PB19 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Romero R, Alonso A, Amenábar JJ, Caparrós S, Díaz JM, Errasti P, al. Etiopatogenia, prevalencia y factores de riesgo de la anemia del trasplante renal. Nefrologia Sup Ext 2011;2(2):3-7. 2. Rigatto C, Foley R, Jeffery J, Negrijn C, Tribula C, Parfrey P. 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Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):27-30 doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11715 INTRODUCCIÓN Antecedentes nefrológicos pretrasplante La anemia es una complicación frecuente en la población sometida a trasplante renal, se relaciona con diversos factores (función renal, ferropenia, inmunosupresión, inflamación, etc.) y tiene un fuerte impacto en la supervivencia del paciente y del injerto a largo plazo. La prevalencia depende no solo de la definición de anemia que se considere, sino, y sobre todo, del tiempo de evolución en que se mida, puesto que en el momento del trasplante la mayoría de los pacientes están anémicos, en los meses siguientes mejora la hemoglobina y, posteriormente, si hay disfunción crónica del injerto aumenta la tasa de anemia. Síndrome nefrótico secundario a nefropatía por cambios mínimos, diagnosticado por biopsia en 1980 y corticorresistente, abandonando controles nefrológicos hasta unos años más tarde, cuando se presenta enfermedad renal crónica estadio 5. Se inicia terapia sustitutiva renal con diálisis peritoneal en 1986. Esto se evidencia en el estudio retrospectivo de cohortes de Mix et al.1, en el que se analiza la presencia de anemia (hematocrito < 36%) en 240 pacientes seguidos durante cinco años y en el que se encuentra una prevalencia de casi el 80% en el primer mes, que disminuye de forma progresiva hasta alcanzar un mínimo del 20% en el primer año, para posteriormente incrementarse hasta el 35% en el quinto año2. También, Vanrenterghem et al. en 2003 reportaron una alta prevalencia de anemia en trasplantados renales, que se asociaba con el deterioro de función renal y el uso de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II)3. Tras el trasplante, pueden aparecer causas habituales de anemia, como pérdidas de sangre, hemodilución, déficit de hierro o folatos, infecciones, neoplasias y las relacionadas con fármacos inmunosupresores o no inmunosupresores (IECA, ARA II)3. Uno de los pilares del tratamiento de la anemia en los pacientes con insuficiencia renal y trasplante es la utilización de agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE). La necesidad de dosis de AEE iguales o superiores a 200-300 U/kg/semana para conseguir unos niveles adecuados de hemoglobina es lo que define la refractariedad de la anemia. A continuación presentamos un caso clínico consistente en una anemia refractaria en un paciente trasplantado renal. CASO CLÍNICO Antecedentes generales Varón de 58 años con alergia al alopurinol y sin hábitos tóxicos. Hipertensión arterial y cardiopatía hipertensiva con función ventricular sistólica conservada. Primer trasplante renal Trasplante renal de donante cadáver en mayo de 1987, en tratamiento con ciclosporina y corticoides. Presentó un rechazo agudo IIB en noviembre de 1987 que, a pesar del tratamiento con corticoides y timoglobulina, evolucionó a insuficiencia renal progresiva y requirió iniciar hemodiálisis en diciembre de 1987. Segundo trasplante renal En agosto de 1988 recibió un nuevo injerto de cadáver con identidad solo de grupo ABO, bajo tratamiento de inducción con ATGAM, ciclosporina y esteroides. Presentó retraso de la función del injerto y un episodio de rechazo agudo diagnosticado sin biopsia a la semana postrasplante, tratado con bolus de corticoides. En octubre de 1988 presentó un nuevo rechazo agudo (IB) que se trató con OKT3, añadiéndose azatioprina a la biterapia con creatinina sérica 2,5 mg/dl al mes del tratamiento. Evolución tras el segundo trasplante renal El paciente presentó dos episodios de insuficiencia cardíaca: en 1996 y 1998. Asimismo, padeció varios episodios de artritis gotosa con artritis séptica en 1998, que provocaron un shock séptico con insuficiencia renal aguda que requirió hemodiafiltración, pudiéndose recuperar posteriormente. Se objetivó una hepatoesplenomegalia junto con pancitopenia, con una anemia grave y marcadamente refractaria. El paciente presentó durante el trasplante insuficiencia renal pero con cifras de creatinina estables, hasta que estas fueron empeorando y precisó reinicio de hemodiálisis en septiembre de 2001 (figura 1). 27 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 28 Manel Perelló-Carrascosa et al. Anemia refractaria en un trasplantado renal caso clínico Se realizó trasplantectomía en abril de 2002 por si la presencia del injerto pudiera estar contribuyendo a la refractariedad de la anemia. El paciente también desarrolló un hiperparatiroidismo progresivo en los últimos años del trasplante que llegó a ser grave, requiriendo paratiroidectomía en septiembre de 2003 (figura 2). Evolución de la anemia A partir del décimo año postrasplante, el paciente inició una anemia progresiva, acompañada de pancitopenia y hepatoesplenomegalia, requiriendo en los dos últimos años postrasplante (12 y 13 postrasplante) dosis muy elevadas de eritropoyetina, a pesar de lo cual mantenía hematocritos de 14-20%. A partir de septiembre 2001, cuando reinicia hemodiálisis, el paciente requirió trasfusión de hemoderivados de forma reiterada (trasfusión de 22 concentrados de hematíes en 8 meses en 2002). La figura 3 ilustra la evolución de la anemia postrasplante. Se trataba de una anemia normocítica normocrómica, con haptoglobina baja y test de Coombs negativo. El estudio digestivo con fibrogastroscopia y fibrocolonoscopia fue negativo. No había alteraciones en el proteinograma y un test de desferrina para intoxicación alumínica fue negativo. Las serologías de virus de hepatitis B y C, parvovirus B19, citomegalovirus y leishmania fueron negativas. nes, la causa más probable era el hiperparatiroidismo secundario grave. En septiembre de 2003 se realizó una paratiroidectomía, tras la cual se produjo una recuperación rápida y completa de la anemia sin requerir apenas tratamiento, hasta alcanzar hematocritos del 33 y el 44% al año y dos años posparatiroidectomía, respectivamente, y produciéndose incluso una mejoría de la cifra de plaquetas y leucocitos. La figura 5 ilustra la evolución de la anemia tras la paratiroidectomía. Resumen Se trataría de un paciente portador de un segundo trasplante renal que a partir del 10.º año postrasplante desarrolla de forma progresiva una anemia normocítica normocrómica que llega a ser muy grave y refractaria al tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis y con altos requerimientos transfusionales, acompañándose de leucopenia, trombocitopenia y hepatoesplenomegalia, y secundaria a una mielofibrosis, la cual es consecuencia de un hiperparatiroidismo secundario grave. Tras la resolución de este mediante paratiroidectomía subtotal, se objetivó una rápida y completa mejoría de la anemia y parcial de la leucopenia y trombopenia. DISCUSIÓN El aspirado medular mostró una médula ósea normohipocelular con hiperplasia megacariocítica y de la serie blanca, y una serie roja aceptablemente representada que descartaba una aplasia pura de la serie roja. No había rasgos displásicos, morfológicos ni bioquímicos. En la biopsia de médula ósea se evidenció un componente moderado de fibrosis medular con tinción para reticulina aumentada y sin infiltración linfoide. Se hizo el diagnóstico de mielofibrosis. En la figura 4 se explica la fisiopatología de la mielofibrosis. Este caso ilustra una patología muy poco habitual, como es la mielofibrosis, que se puso de manifiesto en el estudio de la anemia refractaria de nuestro paciente. Lo tardío del diagnóstico probablemente puede explicarse por la aparición progresiva de la anemia, que inicialmente se fue atribuyendo a otras causas (insuficiencia renal crónica, tratamiento con losartán, ferropenia, etc.) más habituales como motivo de anemia en el trasplante3, y a que en esta patología no es el aspirado de médula ósea lo que nos da el diagnóstico (se hicieron varios), sino la biopsia de médula ósea. Descartados los trastornos mielo y linfoproliferativos como causa de mielofibrosis, así como otras causas no hematológicas como cáncer metastásico, conectivopatías e infeccio- En la investigación de la etiología de la mielofibrosis, se descartaron los trastornos mielo y linfoproliferativos, así como otros motivos no hematológicos, concluyendo que la causa Hormona paratiroidea (pg/ml) 8 Creatinina (mg/dl) 7 6 5 3,9 4 3 3 2,7 2,6 2,8 3,1 2 2 1 0 1017 1000 867 800 600 579 Paratiroidectomía 400 200 155 10 16 19 0 1 a postx 3 a postx 7 a postx 10 a postx 11 a postx 12 a postx Figura 1. Evolución de la insuficiencia renal postrasplante. 28 1200 13 a: inicio HD 1999 2001 2002 2003 2004 2005 2008 Figura 2. Evolución del hiperparatiroidismo. CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):27-30 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 29 Manel Perelló-Carrascosa et al. Anemia refractaria en un trasplantado renal 16 14,7 13,7 14 Hemoglobina (g/dl) caso clínico 12 12 9,9 10 7,2 TRANSFUSIONES 7,8 8 7,4 5,8 6 EPO 10.000x3 4 4,7 2 0 1 a postx 3 a postx 7 a postx 10 a postx 11 a postx 12 a postx 13 a: inicio HD 1 a postHD 2a postHD: PTX Figura 3. Evolución de la anemia postrasplante: hemoglobina. Figura 5. Evolución de la anemia posparatiroidectomía: hemoglobina. era el hiperparatiroidismo secundario grave del paciente. En la literatura hay varios artículos que hacen referencia a que un excesivo nivel de hormona paratirfoidea (PTH) puede reducir la eficacia del tratamiento con eritropoyetina4,5, así como otros en los que el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario con tratamiento médico, y sobre todo tras paratiroidectomía, provoca una significativa mejora de la anemia nefrogénica6. En un artículo de Tam-Lin Chow et al. de 2007 se comprobaba la eficacia de la paratiroidectomía para el control del hiperparatiroidismo secundario, señalando además que se producía una mejoría significativa de la anemia, lo cual podría constituir una nueva indicación de la paratiroidectomía7 . De hecho, en 1993 se reportó que, en pacientes con uremia la refractariedad de la anemia puede ser debida a la gravedad del hiperparatiroidismo del paciente, que condicionaría fibrosis de la médula ósea como causa de dicha anemia8. ciente, en el que tras la paratiroidectomía se fue normalizando la anemia y se consiguieron cifras correctas de hemoglobina 16 meses después9. La mielofibrosis también ha sido ampliamente descrita en casos de hiperparatiroidismo primario, alcanzando, tras la paratiroidectomía, mejoría de la anemia e incluso pudiendo demostrar la reversibilidad de la fibrosis de la médula ósea10. Sobre el tema específico de la mielofibrosis secundaria al hiperparatiroidismo, Nomura, describe un caso muy similar a nuestro pa- En nuestro caso, pudimos documentar una mejoría espectacular de la anemia con mejoría parcial de la leucopenia y trombocitopenia tras la resolución del hiperparatiroidismo grave, lo que, junto a la literatura9,10, permite recomendar la realización de biopsia de médula ósea en pacientes con insuficiencia renal crónica, anemia refractaria e hiperparatiroidismo secundario para descartar la presencia de mielofibrosis. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. MIELOFIBROSIS Fibrosis médula ósea Eritropoyesis medular ineficaz Hematopoyesis extramedular Esplenomegalia ANEMIA GRAVE Hiperesplenismo Leucopenia y plaquetopenia Figura 4. Mielofibrosis y anemia. CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):27-30 29 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 30 caso clínico Manel Perelló-Carrascosa et al. Anemia refractaria en un trasplantado renal CONCEPTOS CLAVE • Antes de iniciar tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis en un paciente portador de un injerto renal, debe realizarse un estudio completo de las causas que pueden provocarla (disfunción del aloinjerto, ferropenia, tratamientos concomitantes inmunosupresores o no inmunosupresores, infecciones como el parvovirus B19 o la leishmaniasis), para corregir los factores modificables. • El estudio clínico y analítico completo contiene las claves para diagnosticar los casos en los que la anemia no se relaciona con las causas más frecuentes. • El hiperparatiroidismo secundario es una de las causas de anemia en los pacientes con insuficiencia renal crónica. • El diagnóstico de mielofibrosis secundaria a hiperparatiroidismo secundario con eritropoyesis extramedular es poco frecuente en la población con insuficiencia renal y requiere de biopsia ósea para su diagnóstico. • El tratamiento efectivo del hiperparatiroidismo secundario puede revertir la anemia en los pacientes con mielofibrosis secundaria. 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CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):27-30 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 31 Casos clínicos en trasplante Control de la anemia en el postrasplante renal precoz David Arroyo Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):31-6 doi: 10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11716 INTRODUCCIÓN La anemia es una complicación frecuente en los pacientes portadores de un injerto renal. Es frecuente observar cómo pacientes adecuadamente controlados durante su etapa en diálisis sufren descompensaciones de su anemia en el postrasplante precoz, requiriendo un ajuste continuo de los agentes terapéuticos. Las pérdidas de sangre por la cirugía y el estado urémico acentuado se añaden a factores preexistentes como la ferropenia, lo que habitualmente supone una reagudización de la anemia. Además, aparecen nuevos factores que influyen a corto y largo plazo, como los efectos de la medicación inmunosupresora y otros fármacos, o la coexistencia de infecciones. Por ello, los primeros meses tras el trasplante requieren de una atención constante sobre la anemia y su tratamiento. Presentamos el caso ilustrativo de una mujer en la que coexisten múltiples factores que afectan a la anemia postrasplante (APT) y que sirve de ejemplo de cómo se pueden ir ajustando de forma individualizada los tratamientos y sus dosis hasta conseguir un buen control de la anemia. RESUMEN La APT es una complicación frecuente en el paciente portador de injerto renal. Se trata de una anemia multifactorial en la que intervienen diversos factores, algunos comunes a todo paciente con enfermedad renal crónica (ERC) y otros específicos del trasplante. Así, en el período inicial influyen las pérdidas de sangre por la cirugía y los frecuentes controles analíticos; el efecto directo sobre la anemia de los fármacos inmunosupresores y otras medicaciones; el déficit de eritropoyetina (EPO) por función insuficiente del injerto renal, y la resistencia a la EPO por causas como la ferropenia y los déficits vitamínicos, la inflamación o las infecciones1,2. Presentamos el caso de una receptora de trasplante renal en la que concurrieron varios de estos factores, que sirve como ejemplo del manejo de la anemia en el postrasplante precoz. CASO CLÍNICO Mujer de 77 años con ERC avanzada secundaria a nefropatía diabética, en programa de hemodiálisis periódica desde los 75 años. Como antecedentes destacaban diabetes de larga evolución e hipertensión en tratamiento con amlodipino y candesartán. También recibía tratamiento para la anemia con 1000 U posdiálisis de epoetina alfa. Recibió un primer trasplante renal de un donante fallecido a los 78 años. En el control preoperatorio, la hemoglobina (Hb) sérica era de 9,5 g/dl. La cirugía transcurrió sin incidencias y sin necesidad de trasfundir hemoderivados. Se realizó inducción con basiliximab y se pautó inmunosupresión con triple terapia: tacrolimus, micofenolato mofetilo y corticoides. Se indicó profilaxis de Pneumocystis jirovecii con cotrimoxazol. El injerto funcionó desde el principio, pero el 5.º día la paciente entró en anuria, por lo que se decidió biopsia percutánea. Con el diagnóstico histológico de rechazo agudo tipo II de Banff y la aparición de novo de anticuerpos anti-HLA (antígenos leucocitarios humanos) donante específicos, se inició tratamiento con pulsos de esteroides, anticuerpos policlonales antitimocíticos (ATG), plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa. Como complicaciones, se diagnosticaron infecciones urinarias por Enterococcus faecium y Klebsiella pneumoniae, así como infección por virus BK con viruria y viremia positivas. A partir del 18.º día se objetivó recuperación de la diuresis y mejoría progresiva de la función renal, por lo que fue dada de alta con creatinina 1,5 mg/dl tras 35 días de ingreso. Durante el seguimiento ambulatorio en los seis meses posteriores, la función renal se ha mantenido estable, con cifras de creatinina de entre 1,1 y 1,4 mg/dl. En el período inicial, la Hb osciló entre 8,5 y 9,5 g/dl. Era una anemia normocítica normocrómica (volumen corpuscular medio 92 fL, hemoglobina corpuscular media 31 pg), con contaje normal de reticulocitos. El estudio férrico mostró hierro 24 µg/dl, índice de saturación de transferrina 10% y ferritina 1817 µg/l. Se descartó hemólisis (haptoglobina y lactato deshidrogenasa en rango, Coombs directo e indirecto negativos, frotis sin esquistocitos), y el test de sangre oculta en heces fue negativo. Se indicó de forma precoz tratamiento con 20 µg semanales de darbepoetina. Posteriormente se transfirió a epoetina beta pegilada, y a pesar de ir aumentando la dosis hasta 150 µg mensuales, no se consiguió alcanzar el objetivo de Hb de 10 g/dl. El tratamiento con anticuerpos policlonales ATG se asoció con exacerbación de la anemia, con necesidad de trasfundir tres concentrados de hematíes. 31 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 32 David Arroyo Anemia en el postrasplante precoz caso clínico Inicialmente se decidió posponer la ferroterapia por hiperferritinemia y datos concomitantes de inflamación, pero, dado que la anemia persistía, se inició tratamiento con hierro sacarosa intravenoso. Al mismo tiempo, se trataron las complicaciones infecciosas con antibioterapia y reducción de la carga inmunosupresora. Con estas acciones y la mejoría de la función renal, se consiguió un buen control de la anemia y se ha reducido progresivamente la dosis de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) (en la actualidad sigue tratamiento con 3000 U semanales de epoetina beta). La evolución de la anemia y la ferrocinética se muestran en la figura 1. DISCUSIÓN En el postrasplante inmediato suele existir una reagudización de la anemia. A pesar de un pico inicial en la síntesis de EPO y de un segundo pico de menor cuantía aproximadamente al mes postrasplante, la anemia es un hecho frecuente en este período 3. Las cifras de Hb suelen normalizarse hacia el 6º-12º mes. No obstante, hay un importante porcentaje de pacientes en los que la anemia persiste y muchos de ellos están infratratados 4. En este caso clínico podemos identificar varios factores que se asocian al desarrollo de APT. Algunos eran heredados de la época pretrasplante (anemia con regular control) y otros eran propios de la receptora (mujer diabética de edad avanzada) y del donante, también añoso. En los primeros meses postrasplante se prescribieron varios fármacos relacionados con la anemia: algunos inmunosupresores (timoglobulina, micofenolato, anticalcineurínicos) y otras medicaciones (candesartán, cotrimoxazol). Es probable que la administración de estos fármacos, especialmente los mielosupresores, contribuyeran a una menor respuesta a los AEE, a pesar de la progresiva mejoría de la función renal. Sin embargo, parece que en este caso la principal causa de persistencia de la anemia fue la ferropenia, en relación con el agotamiento de los depósitos y la alteración en la homeostasis del hierro por infecciones concomitantes y comorbilidades de la paciente. De hecho, la mejoría de la anemia es especialmente llamativa tras iniciar ferroterapia intravenosa, a pesar incluso de los niveles tan elevados de ferritina. A continuación vamos a revisar la bibliografía en cuanto a epidemiología de la APT, factores que influyen en su aparición y perpetuación, sus consecuencias y algunos aspectos relativos a su manejo. Epidemiología La prevalencia global de APT se estima en cifras comprendidas entre el 20 y el 40%. Las amplias diferencias se deben, entre otros factores, a las distintas definiciones utilizadas en los estudios. El concepto más extensamente usado, compartido por la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Americana de Trasplante, define la anemia como Hb < 13 g/dl en hombres y Hb < 12 g/dl en mujeres5. 1. Inicio de darbepoetina. 2. Transferencia a epoetina beta pegilada. 3. Transferencia a epoetina beta. 4. Inicio de ferroterapia intravenosa. PreTX: pretrasplante; Hb: hemoglobina; IST: índice de saturación de transferrina. Figura 1. Evolución temporal de las cifras de hemoglobina, ferritina e índice de saturación de transferrina. 32 CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):31-6 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 33 David Arroyo Anemia en el postrasplante precoz El principal trabajo epidemiológico que evaluó la anemia en esta población fue el TRESAM6. En este estudio multicéntrico, el 38,6% de los 4263 pacientes presentaban anemia en el momento de su inclusión. La anemia se asoció con mayor edad del donante, peor función del injerto, infecciones recientes y tratamiento con antimetabolitos y bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (BSRAA). Otro estudio transversal encontró una tasa de anemia superior al 40% con solo un 25% de los pacientes anémicos tratados con AEE7. En España, un estudio multicéntrico observó tasas de anemia variables según la función del injerto: desde un 4% para un filtrado glomerular superior a 90 ml/min hasta un 44% con filtrado glomerular inferior a 15 ml/min8. Pocos trabajos evalúan la prevalencia de la anemia específicamente en el postrasplante precoz. En un estudio con 200 receptores, se objetivó una prevalencia de APT del 74% a los tres meses del trasplante9. Recientemente, en el 49.º Congreso de la ERA-EDTA (European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association), se presentaron los resultados preliminares de un trabajo multicéntrico español que evaluó los factores relacionados con la anemia precoz en 613 receptores. Se objetivó una tasa de pacientes anémicos del Tabla 1. Principales factores asociados a la aparición o persistencia de anemia en pacientes trasplantados renales - Pérdidas de sangre: · Cirugía del trasplante · Controles analíticos frecuentes · Otras pérdidas de sangre (por ejemplo, digestivas) - Factores asociados al trasplante: · Mayor edad del donante y receptor · Sexo femenino · Trasplantes sucesivos - Déficit en la síntesis de eritropoyetina: · Episodios de rechazo agudo · Disfunción crónica del injerto - Resistencia a la eritropoyetina: · Ferropenia · Hiperparatiroidismo · Déficits vitamínicos (vitamina B12, ácido fólico) · Infecciones - Fármacos: · Inmunosupresores: - Anticuerpos policlonales antitimocíticos - Antimetabolitos: micofenolato mofetil, azatioprina - Antiproliferativos: sirolimus, everolimus - Inhibidores de la calcineurina: tacrolimus, ciclosporina A · Antiinfecciosos: ganciclovir, valganciclovir, cotrimoxazol · Bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona caso clínico 41% a los dos meses postrasplante, y algunas variables asociadas fueron edad avanzada de donante y receptor, más tiempo en diálisis, donante hipertenso o ictus como causa de la muerte10. Factores asociados La APT es un proceso multifactorial. Los factores asociados a su aparición se resumen en la tabla 1. - Pérdidas hemáticas: en el postrasplante precoz es frecuente una disminución del hematocrito asociada al propio acto quirúrgico. Además, el seguimiento en esta fase requiere controles analíticos diarios que añaden una pequeña pero constante pérdida de sangre. - Factores propios del trasplante: algunas características del trasplante se han asociado en algunos estudios a la APT, como son la edad avanzada de donante o receptor, el género femenino, la raza negra o los trasplantes previos6,7. - Déficit de EPO: a pesar de que el injerto produce EPO desde el primer día3, la función renal no siempre es suficiente. El retraso en el inicio de la función del injerto y la necrosis tubular aguda disminuyen la cantidad de células funcionantes en el aparato yuxtaglomerular, con la consiguiente disminución en la síntesis de EPO11. Los episodios de rechazo suponen una lesión tubular con disminución en la síntesis de EPO y también se han relacionado con el desarrollo posterior de anemia. A largo plazo, la disfunción crónica del injerto ha sido el factor con una asociación más fuerte con el desarrollo de APT6. Sin embargo, en comparación con controles similares con igual función renal, las tasas de anemia siempre son superiores en los trasplantados, demostrando la existencia de factores anemizantes añadidos12. - Resistencia a la EPO: el principal factor relacionado con resistencia a la EPO es el déficit de hierro. La ferropenia, absoluta o relativa, es muy frecuente en los receptores de trasplante renal y contribuye de forma decisiva al mantenimiento de la anemia13,14. Algunos estudios también encuentran tasas elevadas de ferritina como reactante de fase aguda en el contexto de infecciones, inflamación o rechazo15. Algunos autores ponen en duda la utilidad de estos parámetros en el trasplante y han investigado otros, como la proporción de hematíes hipocrómicos16. Aún está por dilucidar adecuadamente el mejor test para evaluar el perfil férrico en estos pacientes (aunque el índice de saturación de transferrina y la ferritina continúan siendo el patrón de referencia), así como la terapia más adecuada17. A falta de un mejor nivel de evidencia, parece razonable aplicar con cautela los criterios utilizados en población con ERC no trasplantada, en los que la ferroterapia intravenosa se mostró segura y eficaz para mejorar el control de la anemia, incluso en pacientes con niveles elevados de ferritina18. Otras complicaciones del trasplante renal disminuyen la respuesta de los precursores hematopoyéticos a la EPO, como el hiperparatiroidismo secundario o terciario, los estados inflamatorios crónicos, déficits vitamínicos o determinados fármacos inmunosupresores19. CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):31-6 33 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 34 David Arroyo Anemia en el postrasplante precoz caso clínico - - Infecciones: múltiples virus producen anemia por aplasia medular, siendo los más importantes el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (VEB) y el parvovirus B19. El CMV parece infectar el estroma de la médula ósea20, mientras que el VEB afectaría a las células progenitoras hematopoyéticas21. Otro tipo de infecciones (otros virus, infecciones bacterianas y fúngicas) contribuyen a la APT, generando un estado de inflamación y resistencia a la EPO. Fármacos: los inmunosupresores son las medicaciones más directamente relacionadas con la gravedad de la anemia. Tanto los anticuerpos policlonales (ATG, timoglobulina) como los antimetabolitos son mielosupresores22. Los inhibidores mTOR (mammalian target of rapamycin) producen una anemia característicamente microcítica, por lo que se teoriza que interfieren en la eritropoyesis, quizás por alteración de la homeostasis del hierro23,24. Los inhibidores de la calcineurina pueden producir una disminución en la síntesis de EPO por vasoconstricción aferente, produciendo hipoaflujo sanguíneo al aparato yuxtaglomerular. También se ha descrito la asociación típica pero infrecuente con anemia hemolítica por microangiopatía trombótica25,26. Otros fármacos también se relacionan con la APT y requieren atención en su manejo. Los BSRAA influyen en la perpetuación de la anemia, tanto por disminución en la síntesis de EPO por vasoconstricción (de forma similar a los ICN) como por inhibición del papel de la angiotensina II en la eritropoyesis27,28. Merece la pena mencionar algunos antiinfecciosos, como los utilizados en el tratamiento de la infección por citomegalovirus (ganciclovir, valganciclovir) que producen mielosupresión 29, o el cotrimoxazol, empleado para la profilaxis por P. jirovecii, que puede producir hemólisis30. Aunque la evidencia es escasa, algunos trabajos relacionan los inhibidores de la bomba de protones con anemia por déficit de hierro y vitamina B1231. Consecuencias Existe suficiente evidencia sobre los efectos deletéreos de la anemia en la enfermedad renal crónica, especialmente por hipertrofia ventricular y morbimortalidad cardiovascular, disminución de la calidad de vida y mayor velocidad de progresión de la enfermedad renal32. Existe controversia sobre la posibilidad de extrapolar estas conclusiones a los pacientes trasplantados. La principal causa de mortalidad en el trasplante renal continúa siendo la enfermedad cardiovascular. Winkelmayer no halló una relación estadísticamente significativa entre anemia y morbimortalidad cardiovascular en dos estudios prospectivos16,33. Otros estudios, incluyendo un reciente metaanálisis, sí han mostrado una asociación de la APT con mayores tasas de eventos cardiovasculares, mayor mortalidad y menor supervivencia del injerto34-36. Parece que los mecanismos de asociación serían similares a la anemia en pa34 cientes con ERC (hipertrofia ventricular, malnutricióninflamación, etc.)37-39, pero falta aclarar si el aumento en la morbimortalidad está en relación con la APT o se relaciona con peor función del injerto40. La anemia, tanto antes como después del trasplante, se ha relacionado con una peor función del injerto 41,42. En el recientemente publicado ensayo CAPRIT no se consiguió ver diferencias en morbilidad cardiovascular, si bien la tasa de eventos cardiovasculares fue relativamente baja. Sin embargo, demostró que la normalización completa de la Hb se asoció con una mejor función del injerto a largo plazo, en comparación con el grupo de corrección parcial43. Finalmente, merece la pena mencionar la importancia de evitar las transfusiones para disminuir la alosensibilización por formación de anticuerpos anti-HLA44. Manejo Todas las guías recomiendan incluir el estudio de anemia en los controles rutinarios de los pacientes trasplantados45-47. En caso de diagnosticarse, se debe llevar a cabo un estudio de hierro, contaje de reticulocitos y despistaje de sangrado digestivo. Si se sospecha hemólisis, se debe realizar un frotis de sangre periférica y medir la bilirrubina y la haptoglobina. Se deben descartar infecciones asociadas o niveles supraterapéuticos de fármacos inmunosupresores48. A pesar de la frecuencia de la APT, varios estudios han mostrado que la tasa de pacientes adecuadamente estudiados y tratados es reducida4,11. Existen dudas sobre la posibilidad de extrapolar los datos sobre el tratamiento de la anemia o el objetivo de Hb en pacientes con ERC a la población trasplantada, más aún cuando estamos en un momento de intenso debate sobre el adecuado manejo de la anemia asociada a insuficiencia renal. Existen pocos ensayos controlados que estudien el impacto del tratamiento de la anemia. Van Loo confirmó la eficacia y seguridad del tratamiento con AEE en el postrasplante precoz49. En una revisión retrospectiva, se observó que los pacientes que recibían AEE y su Hb era > 12 g/dl tenían mayor mortalidad, con una curva en U en un efecto similar al descrito en los pacientes con ERC50. Estas desventajas no se confirmaron en el ensayo multicéntrico Neo-PDGF: tras dosis altas de AEE, antes y después del trasplante, no se objetivaron diferencias en función renal, pero tampoco una mayor mortalidad. El principal estudio terapéutico ha sido el mencionado CAPRIT, en el que se comparó una rama de tratamiento con epoetina beta para un objetivo alto de Hb (13,0-15,0 g/dl) con una rama de corrección parcial (Hb 10,5-11,5 g/dl)43. La normalización completa se asoció con mejor función renal a largo plazo y menor tasa de pérdida del injerto, sin más eventos adversos ni morbimortalidad cardiovascular. Sin embargo, existen varios defectos metodológicos en el estudio que ponen en duda su inmediata CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):31-6 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 35 David Arroyo Anemia en el postrasplante precoz aplicabilidad y evidencian la necesidad de más estudios. Cuando se publiquen, los resultados del estudio multicéntrico español aportarán importante información sobre la anemia y los efectos de los AEE10. caso clínico Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CONCEPTOS CLAVE • La APT es un problema frecuente en los receptores de un injerto renal. • Algunas causas son similares a la anemia por ERC (déficit de EPO, ferropenia). Sin embargo, entran en juego factores específicos del trasplante, como son las infecciones virales o los tratamientos inmunosupresores. • La APT no controlada parece relacionarse con peor función del injerto a largo plazo y, probablemente, con mayor morbimortalidad cardiovascular. • Es obligado realizar un adecuado despistaje de anemia en los receptores de trasplante renal, valorando la coexistencia de factores anemizantes. • La ferropenia es uno de los principales agentes implicados en la hiporrespuesta a los agentes eritropoyéticos, por lo que se debe hacer un esfuerzo en su detección y tratamiento. • A falta de nuevos estudios, parece razonable tratar la APT de forma individualizada y con criterios similares a los que se utilizan en la ERC. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Yabu JM, Winkelmayer WC. Posttransplantation anemia: mechanisms and management. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(7):1794-801. 2. López Oliva MO, Del Castillo Caba D, Fernández Fresnedo G. 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Hospital Universitario General de Ciudad Real. 2 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):37-41 doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11717 INTRODUCCIÓN Clásicamente, se han considerado razones de la aparición de anemia en la enfermedad renal crónica (ERC) la supervivencia eritrocitaria reducida, la inhibición de la eritropoyesis por las toxinas urémicas y, la principal, el déficit de eritropoyetina1. De la última, cabe señalar que la eritropoyetina ha marcado un antes y un después en el tratamiento de la anemia en la población en diálisis y monopoliza hoy en día la actividad de investigación clínica y básica en esta complicación inherente a la ERC. La inhibición de la eritropoyesis ha quedado desterrada por evidencias en sentido contrario2. Y en el caso de la supervivencia eritrocitaria, no se ha descartado, pero tampoco se ha profundizado, en el papel que pueda desempeñar y cómo ocurre. En este sentido, aunque son pocas, hay diferentes experiencias a favor de una contribución en pacientes en diálisis, en los que se ha estudiado la supervivencia eritrocitaria dirigiendo la búsqueda del mecanismo patogénico a las alteraciones de membrana; en un entorno urémico, podría ocasionar una pérdida de la elasticidad del hematíe, fundamental en el tránsito intravascular, con una menor resistencia a las deformaciones y que se ha conseguido medir mediante pruebas in vitro de resistencia osmótica3-5. En receptores de trasplante renal, la información es escasa y procede de una generalización de la evidencia disponible en la población con ERC, lo cual no es del todo correcto teniendo en cuenta que existen aspectos ligados a la anemia propios del paciente trasplantado, como son la medicación inmunosupresora y un estado inflamatorio con un origen inmunológico. El TRESAM (Transplant European Survey on Anemia Management), publicado en 2003, nos mostró que infradiagnosticamos y lógicamente infratratamos esta complicación, que es más frecuente de lo que podemos sospechar. En este estudio multicéntrico, de los 4263 pacientes incluidos (un 25% españoles), el 38,6% presentaban anemia asociada sólidamente, como se observa invariablemente en la totalidad de estudios publicados, con la función del injerto. De los 904 pacientes con creatinina sérica > 2 mg/dl, el 60% estaban anémicos, mientras que en el grupo de pacientes con creatinina sérica ≤ 2 mg/dl, este porcentaje era solo del 29%. Sorprendía entonces que únicamente el 17,8% seguía tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE)6. Estos resultados se repiten en nuestro entorno cercano en estos últimos años, como la experiencia del Guy’s Hospital de Londres sobre 1511 pacientes con una prevalencia de anemia del 45,6% y solo 145 (9,6%) en tratamiento con AEE7, o el estudio multicéntrico nacional liderado por el Dr. Marcén, en el que se investigaba la incidencia de ERC y en el que se repite la escasa prevalencia de tratamiento con AEE con relación a la alta prevalencia de anemia8. Otros factores presentes tras el trasplante, como el déficit de hierro o folatos, las infecciones, las neoplasias o los factores relacionados con fármacos, como los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA II) y los inmunosupresores, además de las pérdidas de sangre, pueden causar anemia, si bien adquieren más importancia cuanto mejor es la función renal9. No podemos evitar mencionar el uso de los AEE, con o sin ERC, en el caso especial de la disfunción valvular protésica, recogido en numerosas experiencias aisladas o en series cortas, y que puede evitar la necesidad de reintervención en pacientes en los que el riesgo quirúrgico no es asumible, además de reducir los requerimientos transfusionales10,11, hecho del que no hay información disponible en trasplante renal. A continuación se presenta una mujer trasplantada de 73 años, que desarrolla anemia con necesidad de AEE tras una cirugía de sustitución valvular aórtica 12 años después de recibir el injerto renal. Y cómo una sencilla variación de la inmunosupresión (IS) se sigue de una suspensión mantenida de los AEE. CASO CLÍNICO Antecedentes personales Mujer de 73 años con ERC por nefropatía tubulointersticial crónica, secundaria a litiasis renal bilateral. Pielolitectomía derecha y nefrectomía polar izquierda en 1971. Inclusión en programa de hemodiálisis en febrero de 1987. Infecciones del tracto urinario de repetición. Anemia con requerimientos transfusionales a ritmo de 1-2 concentrados de hematíes al año durante su permanencia en diálisis. Espondilodiscitis C3-C4. Positividad de los anticuerpos anti-virus C sin 37 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 38 caso clínico Elisa Pereira-Pérez et al. Anemia hemolítica intravascular en pacientes con trasplante renal hipertransaminasemia, con biopsia hepática en 1992 que mostraba cambios mínimos. Trasplante renal de donante cadáver joven (18 años) en febrero de 1992; la paciente tenía 53 años. Anticuerpos anti-HLA (antígenos leucocitarios humanos) por citotoxicidad en el momento del trasplante: 0 e históricos: 50%. Compartía un haplotipo con el donante. Tiempo de isquemia fría de 18 horas. La cirugía transcurrió sin incidencias y se utilizó como IS de inducción OKT-3 durante 5 días, continuando con ciclosporina A (CsA) en monoterapia sin esteroides de mantenimiento. Función renal inmediata, alcanzando una creatinina plasmática basal de 1,3 mg/dl. No presentó episodios de rechazo agudo. Los niveles de ciclosporina A C0 se mantuvieron alrededor de 200 ng/ml con dosis de 10 mg/kg/día. Durante el seguimiento en consulta, desarrollo de hipertensión arterial que se controla con un fármaco (ARA II o calcioantagonista). Hiperparatiroidismo terciario con hipercalcemia, que indicó la cirugía mediante paratiroidectomía subtotal en febrero de 1997, a pesar de no mostrar expresividad clínica durante el período de diálisis. El diagnóstico anatomopatológico era compatible con hiperplasia paratiroidea. Después de la cirugía fue necesario continuar con suplementos de calcio oral y vitamina D nutricional, que se ha suplementado como prevención de osteoporosis. Las cifras de paratohormona (PTH) persistieron en el rango de normalidad o ligeramente elevado, coincidiendo con déficit de 25 OH vitD. Desarrollo de hipercolesterolemia, que indicó el tratamiento con estatinas que mantiene actualmente con cifras de colesterol controladas. Estenosis aórtica grave de probable origen reumático, que requirió cirugía de sustitución valvular tras estudio coronario normal en marzo de 2004, tras la cual se continúo con anticoagulación oral. Desarrollo de anemia tras la cirugía de sustitución valvular, con necesidad de AEE desde abril de 2004. En ese momento presentaba una ERC del injerto estadio 3. Episodio de gota en 2005 tratada con ciclo corto de esteroides. Mantenimiento con alopurinol con normalidad de uricemia, sin nuevas crisis. Vitrectomía por cataratas en junio de 2007. En el momento en que aparece la anemia, en marzo de 2004, seguía tratamiento con Sintrom®, recién instaurado tras la sustitución valvular, con cierta interferencia farmacológica reflejada por niveles de ciclosporinemia C0 elevados (> 250 ng/ml). Sandimmun® neoral a dosis de 75 mg/12 horas, amlodipino, atenolol, pravastatina, carbonato cálcico e hidroferol. Examen físico Se encontraba ligeramente hipertensa, con registros en consulta de 150/87 mmHg; 78 lpm y edemas en relación con el calcioantagonista y un componente de sobrecarga hídrica; leve palidez mucocutánea y presencia de las cicatrices de la esternotomía media y en fosa ilíaca izquierda, con injerto renal de consistencia blanda no doloroso. Presencia de fístula arteriovenosa interna trombosada en miembro superior izquierdo. Auscultación cardiopulmonar con el clic val38 vular y soplo sistólico I/VI de carácter funcional. Resto: sin hallazgos de interés. Analítica Hemograma: hemoglobina (Hg) 10,2 g/dl; creatinina 1,7 mg/dl; hematocrito 30%; volumen corpuscular medio 85fl; hemoglobina corpuscular media (HCM) 29 pg; concentración de HCM 34; plaquetas 489.000/mm3; leucocitos: 11.300/mm3; S58%; L23%; E5%: hierro 38 µg/ 100 ml; ferritina 19 ng/ml. Bioquímica sanguínea: glucosa 114 mg/dl; urea 108 mg/dl; GOT 25 U/l; GPT16 U/l; GGT 23 U/l; BT0,5; colesterol total 108; triglicéridos 94; Ca 8,8 md/dl; fosfatasa alcalina 88 U/l; lactato deshidrogenasa 794; Ca 9,1 md/dl; fósforo 3,1 mg/dl; sodio 140 mEq/l; potasio 5,3 mEq/l; Mg 1,7; PT 6,2; CsA 227; PTH: 76 pg/ml; 25OH vitD 12 ng/ml; TSH 4,12 mcU/ml; T4 1,08 ng/dl, Orina 24 horas: proteinuria 0,03 g, sedimento negativo. Se inició tratamiento con AEE y con ferroterapia i.v. por intolerancia oral. Se ajustó la dosis de CsA a la baja, debido a la interferencia farmacológica, hasta conseguir niveles C0 = 150-200 ng/ml. Se cambia el calcioantagonista por ARA II + tiazida en dosis fijas. Evolución Desde 2005 se evidencia un aumento de la creatinina sérica coincidiendo con niveles de CsA C0 = elevados cercanos a 300 ng/ml sin modificación en el tratamiento previo. Por el tiempo de evolución del trasplante (más de 12 años), se decide reducir la dosis de CsA, asociando un segundo fármaco: ácido micofenólico. La tolerancia fue buena, lo que permitió alcanzar ciclosporinemias basales entre 50-100, sin episodios de rechazo. En el curso de los siguientes años se asiste a una mejoría de la función renal, con aclaramientos de Cr superiores a 60 ml/min. Progresivamente disminuye la necesidad de AEE, hasta suspenderlos hace más de un año, con estabilidad de la Hg (figura 1). Diagnóstico diferencial La necesidad de AEE hizo que nos planteáramos como diagnóstico diferencial: anemia hemolítica mecánica, por los parámetros bioquímicos de citólisis, el antecedente de sustitución valvular protésica y la ausencia previa de anemia a lo largo de los 12 años de trasplante renal. Por ello se solicitó determinación de haptoglobina y estudio ecocardiográfico, para valorar una posible disfunción de la prótesis aunque la exploración física no lo sugiriera. La haptoglobina indetectable apoyó la sospecha diagnóstica. El estudio ecocardiográfico no detectó anormalidad alguna en la función valvular y, por otro lado, se descartó el origen inmunológico con el test de Coombs directo, que fue negativo. CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):37-41 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 39 140 70 120 60 100 50 80 40 60 30 40 20 CKD EPI Hb CsA jun-11 ene-12 ene-11 jun-10 ene-10 jun-09 jun-08 AEE ene-09 jun-07 ene-08 ene-07 jun-06 jun-05 0 ene-06 0 jun-04 20 ene-05 10 Niveles de ciclosporina ng/ml) caso clínico 80 ene-04 Hemoglobina (g/dl); Haptoglobina (mg/100 ml); FG-CKD EPI (ml/min/1,73 m2); Dosis mensual AEE (mcg) Elisa Pereira-Pérez et al. Anemia hemolítica intravascular en pacientes con trasplante renal Hapto G Figura 1. Evolución anual de parámetros analíticos, filtrado glomerular y agentes estimulantes de eritropoyetina. Se completó el estudio con determinación de ácido y vitamina B12, que fueron normales, y estudio de pérdidas digestivas por la ferropenia recurrente mediante gastroscopia y colonoscopia; esta última a pesar de sangre oculta en heces negativa por proctalgia, que mostró hemorroides externas grado III y un divertículo aislado. DISCUSIÓN La singularidad del caso reside en la confluencia de dos factores con un mecanismo patogénico común, que al coincidir han causado la anemia. Y en cómo una sencilla variación de la IS ha corregido uno de los dos factores, lo que se ha seguido de la suspensión mantenida de los AEE, según nuestra hipótesis. El estudio digestivo de la hepatopatía VHC (virus de la hepatitis C) confirmó una reacción en cadena de la polimerasa VHC negativa repetidamente. Estudio ecográfico sin hallazgos y fibroscán 6 (fibrosis leve) que descartaban la posibilidad de un componente de hemólisis extravascular por hiperesplenismo-hepatopatía crónica. En la evolución, desde el trasplante renal en 1992, el cuadro clínico de anemia aparece tardíamente en 2004, después de la implantación de una válvula protésica aórtica sin cambios en la función del injerto. Esta secuencia de hechos, apoyada en la presencia de un patrón de citólisis persistente, junto a niveles indetectables de haptoglobina, nos hizo pensar en un origen hemolítico intravascular. La negatividad del test de Coombs directo descartó la posibilidad remota Los parámetros analíticos-clínicos basales y su evolución tras la cirugía valvular hasta la actualidad se muestran en la tabla 1. Tabla 1. Parámetros analíticos-clínicos basales y su evolución tras la cirugía valvular 12 m antes Qx 24 m tras Qx 48 m tras Qx 96 m tras Qx 1,5/41 1,3/54 1,3/54 0,9/ 62 300 670 650 548 12,6/35 12,8/39 11,6/35 12,4 Haptoglobina -- INDETECTABLE 37 50,5 Ferritina (ng/ml) 39 63 124 167 CsA/MMF (ng/ml) 189/- 117/2,6 75/1,9 49/2,1 - + + - Cr (mg/dl)/Ccr LDH (U/l) Hb (g/dl), Hto (%) AEE(-/+) Qx: cirugía de sustitución valvular. m: meses. LDH: lactato deshidrogenasa; Hb: hemoglobina; Hto: hematocrito; AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis. CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):37-41 39 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:05 Página 40 caso clínico Elisa Pereira-Pérez et al. Anemia hemolítica intravascular en pacientes con trasplante renal de un origen inmunológico y apoyó la sospecha inicial. La ausencia de esquistocitos en el frotis sanguíneo sugería un proceso de baja intensidad, pero con traducción analítica y clínica análogas al descrito en la disfunción de prótesis mitral en población general10,11. Los controles ecocardiográficos repetidos descartaron insuficiencia o disfunción protésica, lo que nos hizo considerar otros factores asociados. En este escenario, se inició tratamiento con AEE en presencia de un filtrado glomerular (FG) reducido. Para situarnos, durante los años previos a la cirugía, la cifra de Cr plasmática ha permanecido estable entre 1,4-1,5 mg/dl, lo que corresponde a un FG (MDR-CKD EPI) de 36 a 39 ml/min. La paciente presentaba, por lo tanto, una ERC 3T del injerto renal, que permitió un tratamiento con indicación aceptada que corrigió la clínica. El tratamiento con ARA II, el leve hiperparatiroidismo normalizado al corregir los niveles de 25 OH vitamina D, la ferropenia corregida con el aporte intravenoso y la IS con ciclosporina, factores implicados en la aparición de anemia, pasan a un segundo plano por el momento de aparición de la anemia, que es posterior a la cirugía de sustitución valvular. Profundizando en la IS, descartada la posibilidad de una anemia microangiopática secundaria al inhibidor de la calcineurina por el curso clínico y la afectación exclusiva de la serie eritroide sin trombopenia, quedaba el argumento de la nefrotoxicidad asociada a este fármaco. La introducción de micofenolato desde 2005 por las razones señaladas permitió una reducción progresiva de la dosis de CsA > 50%. Pasando de niveles de ciclosporinemia valle de 150-200 ng/ml hasta 50-100 ng/ml a partir de 2007, sin complicaciones. Como traducción de una menor nefrotoxicidad, se asiste a una mejoría de la creatinina, con cifras de 0,9-1 mg/dl y FG superiores a 60 ml/min de forma mantenida a partir de junio de 2010. Las cifras de Hg ascienden, haciendo innecesario el tratamiento con AEE desde enero de 2011. La función del injerto renal es la causa más importante de anemia en la población trasplantada, según nos muestran diferentes estudios observacionales6-8, y otros factores presentes, algunos propios del trasplante, como hemos señalado en la introducción, adquieren mayor importancia cuanto mayor es el FG, según nos señalan Chadban et al.9 en una serie de casos y controles en 850 pacientes. Para FG > 60 ml/min, la frecuencia de anemia es más de 10 veces superior en población trasplantada que en población general (22% frente a 1,7% en no trasplantada); mientras 40 que para FG < 30 ml/min, es solo del doble (63% frente a 29%). Lo que demuestra una creciente importancia de otros factores cuanto mayor sea el FG. Este caso es un ejemplo de ello. En nuestro caso, la evolución nos ha obligado a preguntarnos qué relación existe entre el cambio en la IS, la mejoría llamativa de la función renal y los datos positivos de una menor hemólisis. Clásicamente, hay evidencias de una mayor fragilidad osmótica eritrocitaria en la población con ERC en diálisis3-5. Esto podría justificar una menor supervivencia eritrocitaria. La diálisis parece mejorar sutilmente esta fragilidad en los estudios referidos. La evidencia reciente de que la mejoría de la fragilidad también se alcanza al recuperar la función renal después del trasplante12 nos orienta nuevamente a una de las razones que se han considerado tradicionalmente como causa de la anemia en la ERC señalada en la introducción y hace que sea plausible considerar en nuestra paciente como posible hipótesis explicativa una mayor sensibilidad del hematíe al estrés mecánico de la válvula protésica en la situación previa al cambio de la IS en presencia de una ERC estadio 3 del injerto renal. Con la mejoría del FG tras el cambio en la IS, la haptoglobina, indetectable hasta entonces, comienza a detectarse, aunque en niveles bajos (40-50 mg/dl), probablemente reflejando una menor destrucción eritrocitaria, lo que apoya el argumento de una fragilidad amplificadora del daño mecánico valvular, resuelta al normalizarse el FG. La demostración actual mediante un test de resistencia globular osmótica, que ha resultado normal, hace todavía más atractiva nuestra hipótesis, si bien es cierto que no tenemos un control previo a la normalización del FG. Otra limitación importante es que no se tienen determinaciones de la eritropoyetina en las dos situaciones del FG, razón principal que puede explicar la mejora de la Hg, si bien no a través de una menor hemólisis, que es la observación clínica positiva que hemos descrito. En nuestra paciente se pone de manifiesto, por la evolución clínica, que la función del injerto renal es, sobre cualquier otro factor de los que reúne el caso con mecanismo patogénico documentado, el más influyente sobre la presencia de anemia en el postrasplante renal. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):37-41 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 41 Elisa Pereira-Pérez et al. Anemia hemolítica intravascular en pacientes con trasplante renal caso clínico CONCEPTOS CLAVE • En el paciente trasplantado renal es necesaria la búsqueda activa de un síndrome anémico por la frecuencia con que se presenta en los receptores de trasplante renal, especialmente si existe ERC. • Como principal medida asociada al tratamiento con AEE, una vez descartadas otras posibilidades etiológicas, el tratamiento con ferroterapia ayuda a conseguir una mejor respuesta frente al AEE. • Teniendo en cuenta que el factor principal es la función del injerto renal, es necesario valorar estrategias en la IS que disminuyan la nefrotoxicidad asociada a los inhibidores de la calcineurina que puedan mejorar el FG para reducir la necesidad de eritropoyetina, como ilustra nuestro caso. • Es atractiva la hipótesis de trabajo que considera la fragilidad eritrocitaria como factor patogénico secundario asociado a la anemia en la población trasplantada renal, aunque son necesarios estudios que analicen y confirmen o descarten este hecho. 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Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):42-6 doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11718 INTRODUCCIÓN Exploración física La anemia en el paciente trasplantado renal se produce por una disminución de la síntesis de eritropoyetina o un incremento en la resistencia a la misma. Existen múltiples factores que pueden causar anemia postrasplante. Entre los factores más comunes están: el grado de función renal y el déficit de hierro, y entre los factores propios del trasplante están el rechazo agudo, la medicación postrasplante, infecciones y neoplasias1. Presión arterial: 130/70 mm/Hg; frecuencia cardíaca: 92 lpm; temperatura axilar: 36 ºC; peso: 55 kg. Consciente y orientado, ligera palidez cutáneo-mucosa. Bien nutrido e hidratado. Eupneico. Auscultación pulmonar: normal. Abdomen: blando, no doloroso a la palpación, sin signos de irritación peritoneal y con ruidos hidroaéreos de características normales. No organomegalias. Injerto en fosa ilíaca derecha de características normales a la palpación. No soplos abdominales. Extremidades: pulsos periféricos presentes, no edemas ni signos de trombosis venosa profunda. Presentamos el caso de un paciente de 46 años con antecedentes de insuficiencia renal crónica de causa no filiada, con trasplante renal en 2006, en tratamiento inmunosupresor con prednisona, tacrolimus y azatioprina. En el cuarto año postrasplante, se constata una disminución de las cifras de hemoglobina y hematocrito, por lo que se le pauta tratamiento con hierro oral y un agente estimulante de la eritropoyesis (AEE) con muy pobre respuesta. Un año después, con dosis mucho más altas de AEE y ante la persistencia de la anemia, se solicita una serie de estudios diagnósticos complejos e invasivos. En ese momento se recibe una llamada telefónica de la farmacia del hospital donde se nos comunica que el paciente no está retirando la medicación. Al ser interrogado, el paciente confirma que no cumple el tratamiento por temor a pincharse. Tras el diagnóstico de hiporrespuesta a los AEE secundaria a falta de adherencia al tratamiento, se pauta metoxi-polietilenglicol epoetina beta mensual, con lo que se logra corregir la anemia. Analíticas Desde el cuarto año postrasplante se constata anemia que empeora a pesar del tratamiento con hierro oral y darbepoetina alfa, como se muestra en la figura 1. Un año después de haber duplicado la dosis de darbepoetina los resultados analíticos se muestran en la tabla 1. Resto de analítica y exámenes complementarios: perfil hepático, bilirrubina, lactato deshidrogenasa, calcio y fósforo normales. Sedimento urinario: sin hallazgos. Ecografía abdominal: no presenta lesiones hepáticas o hiperesplenismo. Radiografía de tórax y ecografía doppler del injerto: sin alteraciones. Anticuerpos anti-HLA (antígenos leucocitarios humanos) clase I y clase II: negativos; reacción en cadena de la polimerasa virus BK en sangre: negativa; antigenemia citomegalovirus y determinación de parvovirus B19: negativas. CASO CLÍNICO Diagnóstico diferencial y evolución Varón de 46 años con antecedentes de hipertensión arterial, dislipemia, hiperparatiroidismo secundario, colitis ulcerosa diagnosticada en el año 2000 que recibió tratamiento con mesalazina durante un año y sin nuevos brotes. Insuficiencia renal crónica de etiología no filiada, en programa de hemodiálisis periódica entre 2002 y 2006, cuando recibe su primer trasplante renal procedente de donante fallecido por muerte encefálica. Tratamiento inmunosupresor con prednisona, tacrolimus y azatioprina. Durante la evolución postrasplante no existen episodios de fracaso renal, rechazo agudo, toxicidad por tacrolimus o infecciones oportunistas. Otros tratamientos que recibe el paciente son telmisartán y atorvastatina. 42 Según la Organización Mundial de la Salud, se define anemia leve cuando la hemoglobina es < 13 g/dl en hombres y < 12 g/dl en mujeres2. Entre las posibles causas y factores asociados a la anemia en la población trasplantada renal se incluyen: grado de insuficiencia renal3-5, supresión de médula ósea por la medicación inmunosupresora y de profilaxis de infecciones utilizada en el postrasplante renal (micofenolato, azatioprina, sirolimus, trimetoprim-sulfametoxazol y valganciclovir), pérdidas sanguíneas agudas o crónicas, anemia hemolítica autoinmune, hiperesplenismo, estado inflamatorio crónico, malignidad, hipotiroidismo, uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores del re- Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 43 Luis E. Ramos-Estévez et al. Anemia, a veces la clave está en lo menos complicado caso clínico Hierro x1 Darbepoetina alfa 80 µg/sem 40 38,2 38,7 37,7 37 32 30 20 13,2 13,4 12,9 12,2 10 10 0 1 año 2 año Hemoglobina (g/dl) 3 año Hematocrito (%) 4 año 5 año Hierro x1 Darbepoetina alfa 40 µg/sem Figura 1. Evolución de hemoglobina y hematocrito. ceptor de la angiotensina (ARA II), hiperparatiroidismo secundario, infecciones virales como parvovirus B19, déficit absoluto o funcional de hierro y deficiencia de vitamina B12 o Tabla 1. Resultados analíticos Parámetros Creatinina (mg/dl) Valor 1,7 Aclaración de creatinina (ml/min) 46 Proteinuria (gr/día) 0,2 Hemoglobina (g/dl) 9,8 Hematocrito (%) 29,3 VCM (fl) 86 Hierro sérico (mg/100 ml) 40 Índice de saturación de transferrina (%) 18 Ferritina (ng/ml) 101 Reticulocitos (%) 1,5 VSG (mm/hora) 20 Extensión de sangre periférica Ácido fólico (ng/ml) Vitamina B12 (pg/ml) Hormonas tiroideas Normal 5 610 Normales PTH (pg/ml) 112 PCR (mg/l) VCM: volumen corpuscular medio; VSG: velocidad de sedimentación globular; PTH: paratohormona; PCR: reacción en cadena de la polimerasa. 0,6 ácido fólico5-11. Está descrito que un 5-10% de los pacientes con enfermedad renal crónica pueden presentar respuesta inadecuada a agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). Las causas más comunes de resistencia a los AEE son la deficiencia absoluta o funcional de hierro, la inflamación y el incumplimiento terapéutico12,13. En el caso de nuestro paciente, entre las posibles causas o factores asociados a su anemia estarían: grado de disfunción del injerto, déficit de hierro, medicación inmunosupresora (azatioprina) y uso de un ARA II. En el momento del diagnóstico, la anemia se relaciona con la deficiencia de hierro; se pauta tratamiento con hierro oral y un AEE, pero, ante la pobre respuesta, se duplica su dosis al año siguiente. Por la escasa repercusión del tratamiento con darbepoetina alfa a pesar del incremento de la dosis, se le diagnostica de hiporrespuesta a AEE, considerado cuando no se alcanzan 11 g/dl con dosis de epoetina > 300 U/kg/semana o dosis de darbepoetina alfa > 1,5 µg/kg/semana14,15. Inicialmente se establece el diagnóstico de anemia ferropénica, aunque no se descarta la posibilidad de una enfermedad inflamatoria crónica subyacente, asociada a hiporrespuesta a AEE. Por dicho motivo, se planifican una serie de pruebas diagnósticas complejas y costosas (tránsito gastroduodenal, tomografía axial computarizada abdominopélvica, colonoscopia, endoscopia), para intentar determinar el origen de la anemia y la refractariedad al tratamiento con AEE. En ese mismo período de tiempo, se recibe una llamada telefónica de la farmacia del hospital informando de que el paciente no retira la medicación. Se interroga al paciente, quien confirma que no cumple el tratamiento, que toma hierro esporádicamente y se administra la darbepoetina alfa cada 4-6 semanas, aduciendo que tiene miedo al posible do- CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):42-6 43 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 44 Luis E. Ramos-Estévez et al. Anemia, a veces la clave está en lo menos complicado caso clínico 40 35 38,6 38 36 31 30 25 20 15 10 13 12 10 13,4 5 0 2 meses 4 meses Hemoglobina (g/dl) 6 meses 9 meses Hematocrito (%) Figura 2. Evolución tras inicio de metoxi-polietilenglicol epoetina beta. lor de los pinchazos. Se establece así el diagnóstico de anemia secundaria a la falta de adherencia al tratamiento específico. Tras dicho diagnóstico y el inicio del tratamiento específico de la anemia, y habiendo tenido una nueva entrevista con el paciente donde se le explica la importancia de su cumplimiento, se pauta hierro diario y metoxi-polietilenglicol epoetina beta 75 mcg mensual. En la figura 2 podemos ver la evolución de la hemoglobina y el hematocrito después de la introducción del fármaco. Actualmente el paciente se encuentra asintomático, sin nueva evidencia de incumplimiento terapéutico, con analíticas dentro del rango de la normalidad y sin complicaciones relacionadas al trasplante renal. DISCUSIÓN La anemia en los pacientes sometidos a trasplante renal tiene una elevada prevalencia, lo que se evidencia en el estudio de Mix et al. 3, en el que se analiza la presencia de anemia en pacientes seguidos durante cinco años y en el que se encuentra una prevalencia de casi el 80% en el primer mes, un 20% al final del primer año y posteriormente se incrementa hasta el 35% al quinto año. Respecto a las consecuencias de la anemia postrasplante, varios estudios investigan las consecuencias. Sin embargo, los datos que se extraen de ellos son contradictorios debido a limitaciones en el diseño o diferencias en el análisis de los mismos. Los resultados perjudiciales incluyen la morbilidad y la mortalidad cardiovascular, la mortalidad global por todas las causas y la pérdida del injerto renal1. 44 El desarrollo de los AEE ha traído importantes beneficios para la salud de los pacientes con insuficiencia renal crónica, incluida la mejora de la calidad de vida, mejoría de la función cognitiva, prevención de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, mejora de la capacidad de ejercicio y la reducción de las necesidades de transfusión, y por tanto la disminución del riesgo de reacciones transfusionales, infecciones virales, sobrecarga de hierro y sensibilización inmunitaria14-18. Lamentablemente, una proporción considerable de pacientes presentan una respuesta subóptima, que se demuestra por la persistencia de la anemia a pesar de una dosificación adecuada y la exigencia de dosis altas para lograr un nivel adecuado de hemoglobina19, lo cual pudiera provocar efectos secundarios como la hipertensión arterial y el aumento de fenómenos tromboembólicos20. Por tanto, es importante descartar una causa tan simple como el incumplimiento terapéutico antes de incrementar dosis de un AEE o indicar estudios que pueden llegar a ser agresivos, complejos y costosos. Una vez trasplantado, el paciente se enfrenta a obligaciones vinculadas al cuidado de su salud, las que incluyen controles periódicos, dieta y tratamiento inmunosupresor. La falta de adherencia a este tratamiento es una de las causas de pérdida del trasplante, alcanzando en algunas series niveles del 22%21. En estudios españoles, la prevalencia de incumplimiento al tratamiento en el postrasplante es menor, estimándose en un 6,4%, siendo en receptores menores de 45 años significativamente mayor. Los autores explican que este bajo porcentaje de falta de adherencia, a diferencia de los datos de Estados Unidos, podría explicarse por el papel que desempeña la mayor cobertura del sistema de salud español22. CASOS CLÍNICOS EN TRASPLANTE ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):42-6 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 45 Luis E. Ramos-Estévez et al. Anemia, a veces la clave está en lo menos complicado En cualquier caso, el no cumplimiento del tratamiento con AEE se define como el uso de menos del 90% de la dosis prescrita, y en estudios realizados en pacientes en diálisis ha sido identificada como una causa común de hiporrespuesta a los AEE que se da en el 35-55% de los casos16,17. Los estudios que analizan los predictores de este incumplimiento identifican como factores responsables la autoadministración de los AEE, pacientes jóvenes y de mayor nivel cultural. En el estudio de Wazny et al, el 74% de los pacientes no cumplidores fueron identificados por registros de farmacia; el olvido fue la razón citada con mayor frecuencia y la segunda causa fue el dolor de la inyección16. El mal cumplimiento terapéutico se puede sospechar, pero no se puede confirmar hasta que el paciente lo reconoce. Por ello es transcendental la educación sanitaria que recibe el paciente, así como la importancia que tiene el personal sanitario de la consulta de trasplante23. Por último, es importante mencionar que existen preparados de AEE, como es el caso de metoxi-polietilenglicol caso clínico epoetina beta, una eritropoyetina de origen recombinante que, al igual que la hormona natural eritropoyetina, estimula la producción de glóbulos rojos y aumenta el nivel sanguíneo de la hemoglobina al interaccionar con el receptor de eritropoyetina de las células progenitoras medulares, produciendo su activación continua. Asimismo, por su vida media más larga, permite utilizarla mensualmente en pacientes que no están en diálisis, tanto en fases de corrección como de mantenimiento, además de que la inyección subcutánea de metoxi-polietilenglicol epoetina beta es menos dolorosa comparada con la de darbepoetina alfa, con lo que se logra una mejor adherencia al tratamiento en pacientes como el de nuestro caso clínico, en el que el temor a la inyección era la causa de su incumplimiento24-27. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CONCEPTOS CLAVE • La anemia es frecuente entre los pacientes trasplantados renales. • La causa de la anemia puede ser multifactorial: déficit de hierro y eritropoyetina, infecciones, medicación inmunosupresora y grado de función renal. • Entre un 5 y un 10% de los pacientes con enfermedad renal crónica pueden presentar respuesta inadecuada a los agentes estimulantes de la eritropoyesis. • Las causas más comunes de resistencia a la eritropoyetina son la deficiencia absoluta o funcional de hierro, la inflamación y el incumplimiento terapéutico. • Entre los beneficios de los agentes estimulantes de la eritropoyesis están: la mejora de la calidad de vida y de la función cognitiva, la prevención de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, la mejoría de la capacidad de ejercicio y la reducción de las necesidades de transfusión. • Antes de incrementar la dosis de un AEE o indicar estudios que pueden llegar a ser agresivos, complejos y costosos, es importante descartar el incumplimiento terapéutico. • La metoxi-polietilenglicol epoetina beta, por su vida media más larga, que permite su administración una vez por mes, y por producir menos dolor tras su administración subcutánea, es una buena alternativa en pacientes con mala adherencia al tratamiento. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. López Oliva MO, del Castillo Caba D, Fernández Fresnedo G. Manejo de la anemia en la enfermedad renal crónica del paciente trasplantado renal. Nefrologia 2009;29(Sup 1):25-30. 2. WHO. Nutricional Anemia. World Health Organization Technical Report Series No. 405. Geneva. Switzerland: WorldHealthOrganization; 1968. 3. Mix TC, Kazmi W, Khan S, Ruthazer R, Rohrer R, Pereira BJ, et al. Anemia: A continuing problem following kidney transplantation. Am J Transplant 2003;3:1426-33. 4. Yorgin PD, Scandling JD, Belson A, Sanchez J, Alexander SR, Andreoni KA. Late post-transplant anemia in adult renal transplant recipients: An under-ecognized problem? Am J Transplant 2002;2:429-35. 5. Vanrenterghem Y, Ponticelli C, Morales JM, Abramowicz D, Baboolal K, Eklund B, et al. Prevalence and management of anemia in renal transplant recipients: A European survey. Am J Transplant 2003;3:835-45. 6. Winkelmayer WC, Kewalramani R, Rutstein M, Gabardi S, Vonvisger T, Handraker A. 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Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):47 doi: 10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11719 La presencia de anemia en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) es un factor de riesgo conocido para la aparición de diversos efectos adversos, hospitalizaciones, enfermedad cardiovascular, deterioro cognitivo y mortalidad. Desde hace más de dos décadas, el desarrollo de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) ha sido decisivo en el manejo de la anemia de los pacientes con ERC en diálisis. un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular en los pacientes con ERC. Sin embargo, en los últimos años es difícil encontrar el rumbo correcto en el mundo del tratamiento de la anemia, debido a una lluvia de informaciones tan estimulantes como contradictorias sobre el uso de los diferentes AEE. La aparición de diferentes publicaciones científicas sobre los efectos pleiotrópicos de la eritropoyetina se ven contrarrestados por los decepcionantes resultados de estudios multicéntricos sobre el tratamiento de la anemia con AEE en pacientes con ERC. Según los resultados encontrados en las diferentes publicaciones, el 90% de los pacientes con insuficiencia renal crónica y anemia respondieron de forma favorable a la dosis administrada de los diferentes AEE, mientras que el restante 10% presentaba una pobre o nula respuesta, a pesar de dosis elevadas de eritropoyetina. Los valores elevados del índice de resistencia al tratamiento con la eritropoyetina son un claro ejemplo de factor de riesgo independiente de mortalidad de estos pacientes. Por lo tanto, la incapacidad para lograr un objetivo en los valores diana de hemoglobina y la administración de altas dosis de AEE se han asociado a A la luz de todas estas reflexiones, deberíamos ser cautelosos en la corrección de la anemia en los pacientes con ERC. Es posible que debamos redefinir los objetivos de hemoglobina para nuestros pacientes dependiendo de la etiología de la ERC, la modalidad de diálisis, la asociación de enfermedad cardiovascular, los factores protrombóticos, la edad, el género, la raza, el área geográfica, etc. En definitiva, nuestros objetivos deben ir encaminados a individualizar en función del perfil de cada paciente. No debemos olvidar que la realización de una historia clínica cuidadosa y minuciosa en nuestros pacientes nos permite, en la mayoría de los casos, poder establecer un diagnóstico diferencial de las distintas causas de resistencia a la eritropoyetina en pacientes con ERC. A continuación presentamos los diferentes casos seleccionados que nos ilustran sobre la evolución del tratamiento de la anemia en un paciente en hemodiálisis y las diferentes causas de resistencia al tratamiento a la eritropoyetina que nos obligan a establecer un correcto diagnóstico de la anemia de nuestros pacientes. Esperamos que estos casos clínicos tan ilustrativos nos motiven y orienten en nuestra práctica clínica diaria para establecer un diagnóstico certero y un tratamiento adecuado. Correspondencia: Enrique Morales Ruiz Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid [email protected] 47 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 48 Casos clínicos en diálisis Evolución del tratamiento de la anemia: 29 años en hemodiálisis Helena Marco-Rusiñol, Joaquín Martínez-García, Esther Martínez-Camps Unidad de Hemodiálisis. Servicio de Nefrología. Fundació Puigvert. Barcelona 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):48-51 doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11720 INTRODUCCIÓN Diagnóstico de la hemosiderosis La anemia es una de las complicaciones más comunes de la enfermedad renal crónica. Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) son el tratamiento de elección para la anemia en la enfermedad renal crónica, demostrándose seguros y eficaces1-4. Desde el reinicio del programa crónico de hemodiálisis en 1985 el paciente requirió transfusiones periódicas frecuentes (75 transfusiones en 5 años) para intentar mantener cifras de hemoglobina entre 75-80 g/l. Clínicamente destacaba hiperpigmentación cutánea (figura 1) con astenia marcada, y analíticamente mostraba cifras de hemoglobina de 75 g/l, con niveles de ferritina elevados (> 2000 mcg/l) y alteración de las pruebas de función hepática, sospechándose el diagnóstico de hemosiderosis. Dada la imposibilidad de realizar biopsia hepática (poliquistosis hepática y plaquetopenia), se realizó la confirmación diagnóstica mediante resonancia magnética nuclear (RMN), objetivándose una marcada hipointensidad hepatoesplénica compatible con hemosiderosis (figura 2). Antes de la utilización de los AEE, la hemosiderosis era un problema frecuente en los pacientes en hemodiálisis con requerimiento de transfusiones periódicas5-7. La acumulación masiva de hierro puede producir toxicidad a nivel hepático, pancreático, cardíaco y muscular, entre otros5,8-11, lo que obliga a un diagnóstico preciso y a su oportuno tratamiento. Nosotros presentamos el caso de un paciente en programa crónico de hemodiálisis desde hace 29 años. Esto nos permite seguir la evolución del tratamiento de la anemia desde la necesidad de transfusiones periódicas hasta la actualidad, con el uso de los AEE. Tratamiento de la hemosiderosis Deferoxamina CASO CLÍNICO Varón de 78 años de edad sin antecedentes personales de hipertensión arterial, diabetes ni dislipemia. Infección por el virus de la hepatitis C, diagnosticado en 1989. Arritmia cardíaca por fibrilación auricular diagnosticada en 1997, en tratamiento con amiodarona. Accidente isquémico transitorio diagnosticado en diciembre de 2001. Desde el punto de vista renal, presenta enfermedad renal crónica estadio 5, secundaria a poliquistosis hepatorrenal. Inició programa crónico de hemodiálisis en marzo de 1983. Recibió un trasplante renal de donante cadáver en septiembre de 1983. Presentó disfunción crónica del injerto con progresivo deterioro de la función renal, reiniciando programa de hemodiálisis en agosto de 1985. Durante el período que estuvo trasplantado presentó reiterados episodios de infecciones quísticas renales, motivo por el que se le practicó nefrectomía bilateral en junio de 1985. En mayo de 1986 se le practicó trasplantectomía por hematuria macroscópica y anemización grave. 48 Con el diagnóstico de hemosiderosis se inició tratamiento con deferoxamina, a dosis de 5 mg/kg, durante las sesiones de hemodiálisis. Pero persistió la necesidad de transfusiones periódicas y, con ello, la sobrecarga férrica. Agentes estimulantes de la eritropoyesis Se inició tratamiento con eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) en enero de 1990, a dosis de 30 U/kg/día de diálisis (3 sesiones por semana), ajustándose posteriormente según las cifras de hemoglobina. A los 12 meses del inicio de la rHuEPO se habían alcanzado cifras de hemoglobina estables, de entre 100-110 g/l, con dosis de 20 U/kg/día de diálisis, aunque persistiendo niveles de ferritina superiores a 2000 mcg/l (tabla 1). No hubo trombosis del acceso vascular ni variaciones en las cifras de presión arterial. No fue necesaria la prescripción de suplementos de vitamina B12 o ácido fólico. Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 49 Helena Marco-Rusiñol et al. Evolución del tratamiento de la anemia: 29 años en hemodiálisis caso clínico Figura 1. Fotografía mostrando la hiperpigmentación cutánea en el momento del diagnóstico. Figura 3. Fotografía mostrando la mejoría de la Agentes estimulantes de la eritropoyesis asociados a flebotomías En diciembre de 1991, 10 meses tras el inicio del tratamiento, requirió como dosis media de rHuEPO 40 U/ kg/día de diálisis, manteniendo hemoglobinas estables entre 110-120 g/l y flebotomía total de 4875 ml, y consiguiendo un descenso de la ferritina a 776 mcg/l (tabla 1), disminución de la hiperpigmentación cutánea y mejoría de la calidad de vida, aunque sin objetivarse cambios significativos en la RMN de control. Dada la buena evolución y tolerancia a la rHuEPO, en febrero de 1991 se planteó el tratamiento de la sobrecarga férrica, asociando flebotomías con dosis crecientes de rHuEPO e intentando obtener ferritinas estables o inferiores a 500 mcg/l. Se realizó según protocolo (experiencia en siete pacientes de nuestro centro): - Flebotomías iniciales de 50 ml/día de diálisis, ajustando la cantidad según evolución clínica. - Dosis crecientes de rHuEPO hasta un máximo de 100 U/ kg/día de diálisis, intentando mantener el hematocrito en 30-33%. hiperpigmentación cutánea en el momento actual (junio 2012). En marzo de 1992 se suspendieron las flebotomías por la no aceptación del paciente al tratamiento. Actualidad Actualmente, este paciente sigue su programa crónico de hemodiálisis periódica de tres sesiones semanales. No ha precisado nuevas transfusiones desde el inicio de los AEE en 1990. Presenta cifras de hemoglobina de entre 105-115 g/l y de ferritina sérica de 200-350 mcg/l (tabla 1), en tratamiento con AEE. Las pruebas de función hepática se han normalizado y presenta una mejoría franca de la hiperpigmentación cutánea (figura 3). Clínicamente presenta buena calidad de vida, a pesar del tiempo de evolución de su enfermedad renal crónica y del tratamiento renal sustitutivo. DISCUSIÓN Figura 2. Imagen en T2 de una resonancia magnética nuclear donde destaca una marcada hipointensidad hepatoesplénica. CASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):48-51 La anemia en los pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis es un problema frecuente a causa del descenso de la eritropoyesis y la pérdida de sangre12. Antes de la utilización del tratamiento con AEE, algunos pacientes (como el nuestro) en programa crónico de hemodiálisis requerían transfusiones periódicas frecuentes. La transfusión de un concentrado de hematíes contiene aproximadamente 200 mg de hierro, y las pérdidas habituales de hierro son de 1,5 g al año6,12. Por lo tanto, no sorprende que la hemosiderosis fuera 49 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 50 caso clínico Helena Marco-Rusiñol et al. Evolución del tratamiento de la anemia: 29 años en hemodiálisis Tabla 1. Evolución de las cifras de hemoglobina, ferritina e índice de saturación en función del tiempo y el tratamiento recibido Año Tratamiento Hemoglobina (g/l) 1989 Transfusiones + DFO 75 1990 rHuEPO 100 1991 rHuEPO + flebotomías 110 1994 rHuEPO 120 2003 rHuEPO 110 2012 rHuEPO 111 DFO: deferoxamina; rHuEPO: eritropoyetina humana recombinante. un problema frecuente en los pacientes en hemodiálisis con requerimiento de transfusiones periódicas5-7. La acumulación masiva de hierro puede producir disfunción multiorgánica en forma de miopatía, fibrosis hepática, miocardiopatía, insuficiencia pancreática u osteomalacia, entre otras5, 8-11, lo que obliga a un diagnóstico preciso y a su oportuno tratamiento. La sospecha diagnóstica normalmente viene dada, al igual que en nuestro paciente, por la historia clínica de múltiples transfusiones, hiperpigmentación cutánea en la exploración física y niveles elevados de ferritina sérica en la analítica. Para la confirmación del diagnóstico, algunos autores apuntaban la necesidad de biopsia hepática, aunque las técnicas de imagen como la RMN demostraron ser técnicas también válidas y altamente sensibles y específicas para estudiar la sobrecarga férrica en los casos que hubiera contraindicación absoluta de biopsia hepática, como el caso de nuestro paciente, y también para realizar el seguimiento tras iniciar el tratamiento13-15. Se realizaban cortes axiales desde las bases pulmonares hasta el abdomen, con secuencias T1-T2 y con sincronización cardíaca, comparándose la intensidad de la señal emitida con la de la musculatura paraespinal y objetivándose una hipointensidad en los órganos afectos (hepatoesplénica en nuestro paciente). El tratamiento de elección para la hemocromatosis idiopática sin insuficiencia renal son las flebotomías8, pero obviamente este tratamiento no era posible en estos pacientes, dada la anemia grave que padecían. El tratamiento con un quelante del hierro, deferoxamina, era recomendado al inicio del tratamiento con diálisis16,17. El uso de la deferoxami- Ferritina (mcg/l) 3560 2000 776 1910 250 342 Índice saturación (%) 87 42 69 32 40 na, como hemos visto en nuestro paciente, tenía un éxito limitado, dada la dificultad de descender los niveles de hierro en pacientes que seguían requiriendo transfusiones periódicas, añadiéndose a esto la descripción de efectos secundarios adversos, como infecciones, trombocitopenia, hipotensión y toxicidad visual y auditiva18,19. Todo esto hacía deseable un tratamiento alternativo para las personas con hemosiderosis en hemodiálisis. La posibilidad del uso de los AEE resolvía de forma eficaz y segura la anemia en estos pacientes, eliminando prácticamente el uso de transfusiones periódicas1-4. Sin embargo, en los pacientes con hemosiderosis se objetivó un descenso inicial rápido de los niveles de ferritina, con un estancamiento posterior de estos20. Para conseguir una mayor y más rápida movilización del hierro depositado en los órganos y, al mismo tiempo, tratar la anemia, se asoció la realización de flebotomías al aumento de las dosis de rHuEPO, demostrándose un método efectivo y seguro para tratar la anemia y reducir la sobrecarga férrica21-24, como se ha demostrado en nuestro paciente. El uso y la experiencia actual de los AEE significa un avance importante en el tratamiento de nuestros pacientes, pudiéndose eliminar prácticamente la necesidad de transfusiones sanguíneas con una importante disminución de los casos de sobrecarga férrica. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CONCEPTOS CLAVE • La hemosiderosis era un problema frecuente en los pacientes en hemodiálisis con requerimiento de transfusiones periódicas. • La acumulación masiva de hierro puede producir disfunción multiorgánica. 50 • El tratamiento de elección de la hemosiderosis es la asociación de flebotomías y los AEE. • El uso de los AEE ha disminuido notablemente la necesidad transfusional de los pacientes con enfermedad renal. CASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):48-51 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 51 Helena Marco-Rusiñol et al. Evolución del tratamiento de la anemia: 29 años en hemodiálisis caso clínico REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW. Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial. N Engl J Med 1987;316:73-8. 2. Eschbach JW, Kelly MR, Haley NR, Abels RI, Adamson JW. 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Comparado con pacientes que permanecen en diálisis y en lista de espera, los enfermos trasplantados tienen mayor supervivencia2, mayor calidad de vida3 y consumen menos recursos sanitarios. Antecedentes A pesar de lo anterior, más de un 50% de los pacientes pierden el injerto a los 10 años del trasplante 4, siendo considerada dicha circunstancia un factor de riesgo asociado a mayor morbilidad y mortalidad5. Entre los principales hallazgos que pueden justificar este elevado riesgo, están la existencia de un proceso inflamatorio crónico y el desarrollo de un síndrome de intolerancia al injerto6. Según Delgado et al., hasta un 40% de los pacientes que vuelven a diálisis tras un trasplante renal fallido desarrollan intolerancia inmunológica al injerto cuando se suspende o disminuye la inmunosupresión7. López-Gómez et al. analizan una cohorte de pacientes que vuelven a diálisis tras la pérdida de un trasplante renal y demuestran que todos presentan, en mayor o menor medida, signos de inflamación crónica, manteniendo cifras más elevadas de proteína C reactiva y más bajas de albúmina y prealbúmina6. En relación con un mayor grado de inflamación, estos pacientes están más anémicos y presentan más resistencia al tratamiento con eritropoyetina, lo que concuerda con lo descrito por Almond et al., que ya en 1994 afirmaba que los pacientes que vuelven a diálisis tras un trasplante renal fallido requieren mayores dosis de eritropoyetina 8. Considerando lo anteriormente expuesto, se hace necesario realizar un diagnóstico precoz de los signos o síntomas de intolerancia en todo paciente con injerto renal fallido que vuelve a diálisis, conociendo, además, que la situación de inflamación subyacente es provocada por el propio injerto y revierte tras la trasplantectomía6. 52 Varón de 47 años de edad, raza negra, fumador de 30 cigarrillos diarios, bebedor de 5-6 litros de cerveza diarios, sin alergias conocidas, natural de la República de Ghana y marinero de profesión. No refería antecedentes patológicos personales y desconocía función renal previa. Es visto por vez primera por el servicio de Nefrología del Hospital Nuestra Señora del Pino de Las Palmas de Gran Canaria, en mayo de 1997, a los 32 años, al ser remitido a Urgencias por malestar general, disnea y cefalea. Exploración física Presión arterial: 200/130 mmHg; frecuencia cardíaca: 96/mto; frecuencia respiratoria: 24/mto; temperatura: 36 ºC. Auscultación cardíaca: rítmico, soplo sistólico panfocal II/VI. Auscultación respiratoria con crepitantes bibasales e hipoventilación basal derecha. Disnea de reposo. Abdomen blando, depresible, no masas ni visceromegalias. No peritonismo ni soplos. Extremidades: no edemas. Pulsos periféricos presentes y simétricos. Fondo de ojo: retinopatía hipertensiva grado III. No focalidad neurológica. Analítica Hematología: hemoglobina (Hb) 10,6 g/dl, hematocrito (Hto) 32%, leucocitos 6000/mm3 con fórmula normal. Plaquetas 124.000/mm3, algún esquistocito aislado. Bioquímica: glucosa 94 mg/dl, proteínas totales 6,2 g/dl, ácido úrico 6,1mg/dl, urea 250 mg/dl, creatinina 17 mg/dl, sodio 139 meq/l, potasio 4,6 meq/l, cloro 104 meq/l, creatincinasa 450 U/l, calcio 7,9 mg/dl, fósforo 7,5 mg/dl, GOT 15 U/l, GPT 14 U/l, GGT170 U/l, bilirrubina total 0,5 mg/dl, lactato deshidrogenasa 475 U/l, fosfatasa alcalina 256 U/l, hierro 85 mcg/dl, capacidad de fijación del hierro 275 mcg/dl, transferrina 277 mg/dl, índice de saturación de la transferrina 30%, ferritina 414 ng/ml, colesterol total 238 mg/dl, triglicéridos 124 mg/dl. Gasometría arterial: PH 7,39, PO2 67 mmHg, PCO2 33 mmHg, CO3H 20 mmol/l, SatO2 93%. Orina de 24 h: diuresis 1000 ml, sodio 70 mEq/l, potasio Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 53 Yanet Parodis-López et al. Resistencia a la eritropoyetina en paciente trasplantado renal 28 mEq/l, cloro 56 mEq/l, creatinina 1000 mg/24 h. Proteinuria 24 h: 5 g. Sedimento normal. Hormonas tiroideas en rango. Hormona paratiroidea intacta 346 pg/ml. Inmunoglobulinas y complemento normales. Serología vírica: virus hepatitis C y hepatitis B Ags y VIH negativos. anti-Hbs y anti-Hbc positivos. Estudios complementarios Mantoux negativo. Electrocardiograma: hipertrofia ventricular izquierda con sobrecarga sistólica. Radiografía de tórax: grave cardiomegalia global con derrame pleural derecho, compatible con insuficiencia cardíaca izquierda. Radiografía de abdomen: normal. Serie ósea sin alteraciones significativas. Ecocardiograma: hipertrofia ventricular izquierda concéntrica con buena función ventricular. Válvulas sin alteraciones significativas. No derrame pericárdico ni trombos intracavitarios. Ecografía abdominal: riñones de tamaño en el límite inferior de normalidad, hiperecogénicos y mala diferenciación córtico-medular. Hepatopatía de éstasis. Derrame pleural bilateral. Mínima ascitis. Arteriografía renal: normal. Durante el primer ingreso hospitalario se establecieron los diagnósticos de ERC terminal secundaria a hipertensión arterial maligna, retinopatía hipertensiva grado III, insuficiencia cardíaca congestiva e hipercolesterolemia. Dado el marcado deterioro de la función renal, se descartó la biopsia renal, iniciándose hemodiálisis por medio de catéter venoso central. Durante el período pretrasplante, el paciente presentó cuatro episodios de hemorragia digestiva baja entre los años 1998-2000 que requirieron ingresos y transfusiones, por lo que se le realizaron colonoscopia y gastroscopia sin encontrarse hallazgos significativos, así como arteriografía de tronco celíaco y arteria mesentérica superior con selectiva de arteria ileocecoapedículo-cólica, encontrándose signos indirectos de angiodisplasia a nivel del ciego. Se inició quimioprofilaxis con isoniazida durante seis meses por Mantoux reactivo (20 mm) en septiembre de 1999 y presentó una neumonía basal derecha un mes más tarde. Se le realizaron varios accesos vasculares (dos fístulas arteriovenosas entre los años 1997-1998 y dos accesos protésicos posteriormente), todos ellos trombosados. Como agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) se utilizó la epoetina beta, cuyas dosis no superaron las 12.000 U/semana por vía endovenosa intradiálisis. El 2/6/2002 recibió trasplante renal de donante cadáver de 42 años, con creatinina 1,07 mg/dl, fallecido por hemorragia subaracnoidea. Compatibilidad con antígenos leucocitarios humanos: B35 y DR1. Isquemia fría: 22 h y 30 m, siendo la evolución favorable con diuresis inmediata. Recibió como inmunosupresión de inducción: basiliximab, ciclosporina, prednisona y micofenolato-mofetil, manteniendo posteriormente triple terapia con prednisona, ciclosporina y micofenolato-mofetil hasta su reinicio en hemodiálisis. CASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):52-7 caso clínico Durante este período se objetivó un aumento progresivo de las cifras de Hb, permaneciendo sin requerimientos de eritropoyetina hasta febrero de 2004, tras lo cual presentó anemización en tres revisiones consecutivas, necesitando 4000 U semanales de epoetina beta subcutánea, normalizándose las cifras de Hb y suspendiéndose la eritropoyetina. Se ausentó de consulta durante dos años (traslado de domicilio y seguimiento en la isla de Fuerteventura), regresando anémico e iniciándose tratamiento subcutáneo durante tres meses con 1000 U semanales de epoetina beta, que se convirtió a epoetina-β-pegilada (CERA) 100 mcg/mes durante otros tres meses. Solo recibió hierro oral durante seis meses (marzo-agosto de 2010). En cuanto a la función del injerto, la evolución fue satisfactoria hasta mayo de 2003, en que comienza con deterioro de la función renal y proteinuria progresiva hasta hacerse nefrótica, decidiéndose entonces biopsia renal que evidenció glomeruloesclerosis focal y segmentaria (bien de nueva instauración o recurrencia de glomerulopatía inicial [no diagnosticada previamente por biopsia]), así como lesiones túbulo-intersticiales crónicas por nefropatía crónica del injerto (grado IIa Banff 97), iniciándose doble bloqueo del eje renina-angiotensina-aldosterona (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA] + antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA II]). Evolutivamente presentó deterioro progresivo de la función renal y proteinuria de difícil control, con mala tolerancia al tratamiento con IECA/ARA II, que se suspende regresando a hemodiálisis el 19/8/2010. Desde su reinicio en hemodiálisis, tras pérdida funcional del injerto, llama la atención los bajos niveles de Hb/Hto, con un comportamiento muy diferente a su historial previo, manejando una media de Hb de 8,73 g/dl (7,14 -11,3 g/dl) y de Hto de 26,41% (21,4-34,4%), a pesar de dosis elevadas de AEE más ferroterapia y ausencia de evidencias clínicas de sangrado digestivo. La pauta inmunosupresora que mantenía a su vuelta a hemodiálisis era: micofenolato-mofetil 2 g/día, ciclosporina 100 mg/24 h y prednisona 7,5 mg/24 h. Posteriormente a la disminución/retirada progresiva de inmunosupresores, el paciente comenzó con dolor y aumento de volumen del injerto, así como hematuria macroscópica, especialmente durante los meses de febrero-marzo de 2011. Se realizaron cistoscopia, ecografía y tomografía axial computarizada abdominal, estableciéndose el diagnóstico de intolerancia inmunológica al injerto e incrementándose la dosis de esteroides hasta 15 mg/ 24 h. Se realiza trasplantectomía el 21/11/2011, disminuyéndose la inmunosupresión progresivamente hasta su suspensión. Regresa a hemodiálisis con un catéter venoso central como acceso vascular, implantándosele a posteriori prótesis húmero-basílica derecha el 11/11/2011, que evolutivamente se trombosa en el contexto de hipotensión arterial, por lo cual se le coloca catéter venoso central en vena yugular interna derecha, que ha mantenido desde mayo de 2012 hasta la actualidad. 53 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 54 caso clínico Yanet Parodis-López et al. Resistencia a la eritropoyetina en paciente trasplantado renal El manejo de los AEE fue el siguiente: reinicia hemodiálisis con 75 mcg/mes de CERA endovenosa, requiriendo incremento progresivo de la dosis hasta pasar en febrero de 2011 a epo-β con dosis comprendidas entre 24.000-30.000 U/semana, llegando a necesitar 458,01 U/kg/semana, con índice de resistencia a la eritropoyetina máximo de 59,44 U/kg/g de Hb. Posteriormente a la trasplantectomía, observamos aumento de la Hb con disminución de los requerimientos de eritropoyetina, llegándose incluso a suspender esta medicación temporalmente, manteniéndose con 9000 U/semana desde mayo de 2012 hasta la actualidad (86,33 U/kg/semana; índice de resistencia a la eritropoyetina: 7,91 U/kg/g de Hb) (figura 1). Se transfundió en cinco ocasiones (figura 1) en el contexto de la resistencia a la eritropoyetina e intolerancia al injerto (hematuria, inflamación, anorexia). DISCUSIÓN Según las guías K/DOQI9, el nivel óptimo de Hb en pacientes con ERC en diálisis que reciben tratamiento con AEE debe situarse entre 11-12 g/dl, sin sobrepasar los 13 g/dl. Valores de Hb por debajo de 11 g/dl en estos pacientes están asociados con incremento del número de hospitalizaciones y con mayor morbimortalidad, siendo considerada la incapacidad para alcanzar o superar este valor de Hb un signo de mal pronóstico10. La hiporrespuesta a los AEE en pacientes en hemodiálisis se caracteriza por niveles de Hb por debajo de los considerados diana, a pesar de dosis elevadas de eritropoyetina o Hb en valor diana, pero a expensas de dosis muy elevadas de AEE en pacientes sin déficit de hierro. Según las guías K/DOQI y las europeas, estos elevados requerimientos de AEE lo fijan en los siguientes valores: - Guías K/DOQI: 450 U/kg/semana de eritropoyetina endovenosa o 300 U/kg/semana de eritropoyetina subcutánea11. - Guías europeas: 300 U/kg/semana de eritropoyetina (aproximadamente 20.000 U/semana) y 1,5 mcg/kg/ semana de darbepoetina alfa (aproximadamente 100 mcg/semana) 12. Nuestro caso clínico es un ejemplo típico de hiporrespuesta a la eritropoyetina, dado que desde su regreso a hemodiálisis se mantuvo con Hb por debajo de 11 g/dl a pesar de dosis elevadas de eritropoyetina, llegando a necesitar 458,01 U/kg/semana de epo-β endovenosa, así como aumento del índice de resistencia a la eritropoyetina, muy por encima de 10 U/kg/g de Hb, con valores máximos de 59,44 U/kg/g de Hb (figura 1). El índice de resistencia a la eritropoyetina (utilizado en estudios previos para valorar la respuesta a esta13) relaciona la dosis empleada de eritropoyetina por kg de peso con la cifra de Hb alcanzada, y tiene utilidad pronóstica, ya que se asocia a un mayor riesgo de muerte en pacientes en hemodiálisis14. Los valores elevados indican que existen mecanismos que frenan la respuesta eritrocitaria. El tratamiento con inhibidores del sistema reninaangiotensina ha demostrado que influye en el índice de resistencia a la eritropoyetina, siendo mayor en los pacientes con estos fármacos 15. Sin embargo, nuestro paciente no recibió esta medicación desde su reinicio en hemodiálisis. Figura 1. Comportamiento de la hemoglobina, dosis de eritropoyetina y transfusiones recibidas por el paciente posterior a su reinicio en hemodiálisis. 54 CASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):52-7 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 55 Yanet Parodis-López et al. Resistencia a la eritropoyetina en paciente trasplantado renal Raramente los pacientes en tratamiento con AEE desarrollan anticuerpos que neutralizan la eritropoyetina. El síndrome resultante, aplasia pura de células rojas mediada por anticuerpos, según las guías K/DOQI16, debe descartarse en aquellos pacientes en tratamiento con AEE durante más de cuatro semanas, que en ausencia de trombopenia y leucopenia y conteo absoluto de reticulocitos menor de 10.000/µl, inician una reducción súbita de la Hb en el rango de 0,5 a 1 g/dl/semana o necesitan de 1 a 2 transfusiones de glóbulos rojos semanalmente. En nuestro paciente, a pesar de la importante reducción de las cifras de Hb/Hto, los requerimientos transfusionales no fueron tan elevados, necesitando este tratamiento en cinco ocasiones durante un período de siete meses. Nunca se constataron niveles de reticulocitos menores de 10.000/µl, y la sintomatología, unida a los hallazgos de imagen y la evolución del paciente compatible con una intolerancia al injerto, siempre inclinó nuestro pensamiento clínico a este diagnóstico, manteniendo el tratamiento con epo-β endovenosa hasta la actualidad. La aplasia pura de células rojas mediada por anticuerpos se ha relacionado especialmente con la administración subcutánea de epoetina alfa 17, y solo dos casos han sido reportados tras la administración endovenosa de eritropoyetina18, lo cual, igualmente, hizo muy improbable este diagnóstico. La causa más común de resistencia a la eritropoyetina es la deficiencia de hierro (absoluta o funcional), lo que debe ser descartado en pacientes que no alcanzan la Hb deseada a pesar de recibir dosis óptimas de AEE10. caso clínico Nuestro paciente, a pesar de mantener el índice de saturación de la transferrina la mayor parte de su evolución ≤ 20% (media de 17,32%), mantuvo ferritinas > 300 ng/ml, lo cual descartaría el déficit absoluto de hierro, pero podría tratarse de un déficit funcional. Sin embargo, a pesar de la ferroterapia, no logramos mejorar las cifras de Hb ni reducir la dosis de eritropoyetina, perpetuándose la hiporrespuesta a los AEE, lo cual se describe que ocurre en presencia de un estado inflamatorio expresado en nuestro enfermo por los niveles elevados tanto de proteína C reactiva como de ferritina, que llegaron hasta 33,21 mg/l y 2025 ng/ml, respectivamente, reduciéndose ambos (proteína C reactiva: 1,63 mg/l, ferritina: 471,8 ng/ml) posteriormente a la trasplantectomía (figura 2). En un trabajo reciente19, realizado con los datos del estudio TREAT en pacientes diabéticos con ERC estadios 3-4, se utilizó, para valorar la respuesta a la darbepoetina, el porcentaje de modificación de Hb tras las dos primeras dosis; en aquellos pacientes con menor respuesta a las dos primeras dosis de darbepoetina, se encontraron niveles más elevados de proteína C reactiva. En individuos con ERC, los procesos inflamatorios son comunes, especialmente en aquellos en diálisis. Esto se debe a muchos factores subyacentes, incluyendo la elevación de citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-6, TNF e interferón, que inducen apoptosis de los progenitores eritroides y, al estimular la producción de hepcidina, disminuyen la disponibilidad del hierro por parte de las células intestinales y del sistema reticuloendotelial, lo cual actúa potenciando la anemia en estos pacientes20. 70 16 14 60 59,54 46,48 10 44,13 40 8 37,98 30 30,31 6 20 Hb (g/dl) PCR (mg/l) 12 53,01 50 4 Trasplantectomía 13,88 10 7,90 6,99 mar-12 ene-12 nov-11 sep-11 jul-11 may-11 mar-11 ene-11 nov-10 sep-10 0 2 0 Tiempo PCR (mg/l) Hb (g/dl) IRE (U/kg/g Hb) Figura 2. Comportamiento de la hemoglobina (Hb), el índice de resistencia a la eritropoyetina (IRE) y la proteína C reactiva (PCR) pre y postrasplantectomía. CASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):52-7 55 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 56 Yanet Parodis-López et al. Resistencia a la eritropoyetina en paciente trasplantado renal caso clínico Otro de los factores que generan un estado inflamatorio con hiporrespuesta a la eritropoyetina es la conservación de un injerto renal fallido en aquellos que regresan a diálisis, situación que revierte tras la trasplantectomía. El estado inflamatorio crónico y el rechazo actúan a nivel molecular reduciendo la expresión de genes implicados en la eritropoyesis, lo que conduce a un estado de resistencia a la eritropoyetina y a anemia6. El caso clínico que presentamos ejemplifica la resistencia a la eritropoyetina en el contexto de una pérdida funcional del injerto que reinicia hemodiálisis. Asociado a la reducción/supresión de la inmunosupresión, desarrolla una intolerancia inmunológica al injerto, que se manifestó con malestar general, astenia, hematuria, dolor e incremento del tamaño del injerto. Analíticamente hubo reducción progresiva de las cifras de Hb con hiporrespuesta a los AEE (figura 1) y aumento del índice de resistencia a la eritropoyetina en ausencia de un déficit de hierro y en presencia de un estado inflamatorio subyacente expresado por incremento de las cifras de proteína C reactiva (figura 2) y ferritina sérica. Clínicamen- te se apreciaron evidencias de desnutrición con anorexia, reducción del peso seco y de las cifras de colesterol total, así como hipoalbuminemia, mientras se conservó el injerto en la fosa ilíaca derecha. Posteriormente a la trasplantectomía se produjo mejoría sustancial de todos los parámetros anteriormente expuestos (tabla 1), así como desaparición de la hiporrespuesta a la eritropoyetina, manejándose la anemia actualmente con dosis de epo-β endovenosa de 86,33 U/kg/semana y reducción del índice de resistencia a la eritropoyetina hasta 7,91 U/kg/g de Hb. Nuestro caso realza la repercusión de la inflamación generada por un injerto renal no funcionante y la necesidad de actuar lo más precozmente posible, evitando prolongar inmunosupresiones innecesarias que solo incrementarían el riesgo de infecciones y neoplasias. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. Tabla 1. Evolución de los diferentes parámetros bioquímicos, eficacia de diálisis y peso seco posterior a reiniciar en hemodiálisis tras la pérdida funcional del injerto (19/8/2010) y tras la trasplantectomía (21/11/2011) IST (%) Ferritina (ng/ml) PCR (mg/l) 19/10/2010 16,87 355,3 19,96 12/4/2011 8,13 1119 33,21 21/6/2011 15,5 20/12/2011 Albúmina Colesterol (g/dl) (mg/dl) CaxP PTHc (pg/ml) Alum. µg/l KT/Ve Peso seco (kg) 123 34,43 222,28 7,9 1,2 71,5 125 36,36 85,47 6,5 1,21 70,5 2025 111 21,26 32,98 1,31 65,5 17,01 991,2 182 54,61 119,01 1,29 66 14/2/2012 27,79 632,1 182 54,42 143,19 1,44 66,5 24/4/2012 16,9 471,8 162 27 131,26 1,35 69 3,5 1,63 3,8 <5 IST: índice de saturación de la transferrina; PCR: proteína C reactiva; CaxP: producto fosfocálcico; PTHc: paratohormona corregida según Nicholson; Alum.: aluminio en sangre; KT/Ve: kt/v equilibrado. CONCEPTOS CLAVE • La anemia en pacientes en hemodiálisis se asocia con mayor morbimortalidad. • La hiporrespuesta a los AEE es causa de anemia refractaria en pacientes en hemodiálisis que conservan injertos renales fallidos. • El diagnóstico y tratamiento precoz del síndrome de intolerancia inmunológica al injerto revierte la resistencia a la eritropoyeti- 56 na y mejora la evolución clínica del paciente en hemodiálisis. • La nefrectomía o embolización percutánea del injerto renal debe ser la terapia de elección en presencia de intolerancia inmunológica al injerto, evitando deterioro sistémico del paciente y prolongación innecesaria de inmunosupresores. CASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):52-7 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 57 Yanet Parodis-López et al. Resistencia a la eritropoyetina en paciente trasplantado renal caso clínico REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Suthanthiran, M, Strom TB. Renal Transplantation. 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En todos los pacientes que presenten anemia resistente se debe realizar un estudio para descartar causas secundarias de resistencia a AEE que sean potencialmente tratables o reversibles. Este estudio siempre debe ser individualizado e ir orientado teniendo en cuenta los antecedentes y comorbilidades de cada paciente. Presentamos un caso de anemia refractaria en paciente en HD. En el desarrollo del caso se repasan los principales puntos en el diagnóstico de las causas más frecuentes de resistencia a los AEE, así como su manejo. CASO CLÍNICO Se trata de una mujer de 78 años con enfermedad renal crónica de etiología no filiada, en programa de hemodiálisis desde febrero de 2004, que ingresa en el servicio de Nefrología en enero de 2009 para estudio de anemia refractaria al tratamiento con AEE y deterioro cognitivo de semanas de evolución. Antecedentes Hipertensión arterial sin tratamiento en la actualidad por buen control de las cifras de presión arterial, enfermedad vascular periférica, fibrilación auricular en tratamiento con amiodarona y Sintrom®, artritis reumatoide sin tratamiento y sin datos de actividad de la enfermedad. La paciente no había recibido transplante renal previo. En los tres meses previos presenta una anemia resistente al tratamiento con AEE y hierro i.v. Al ingreso se encontraba en tratamiento para la anemia con eritropoyetina beta, en dosis de 10.000 U i.v. tres veces por semana, poshemodiálisis y hierro i.v. (hierro sacarosa) a dosis de 50 mg/semanales. También presentaba un deterioro cognitivo, que había empeorado en las últimas semanas antes del ingreso. Exploración física La paciente presentaba al ingreso tensión arterial de 120/80 mmHg, se encontraba eupneica y afebril. Tendencia a la somnolencia y bradipsíquica. En la auscultación cardiopulmonar presentaba frecuencia cardíaca arrítmica a 80 lpm, sin soplos. Abdomen y miembros inferiores sin alteraciones. En la analítica realizada al ingreso, después de la sesión de HD: hemoglobina (Hb) 7,8 g/dl, hematocritos 22,8%, vol58 umen corpuscular medio 88 fl, plaquetas 198.000, leucocitos 4500 (FN), INR 1,62, glucosa 73 mg/dl, urea 28 mg/dl, Cr 2,3 mg/dl, bilirrubina 0,7 mg/dl, lactato deshidrogenasa 274 U/l, creatina-fosfocinasa 22 U/l, proteínas totales 7,4 g/dl, albúmina 3,2 g/dl, Na 142 mEq/l, K 3 mEq/l, Ca 10 mg/dl, P 2 mg/dl, hierro 77 µg/dl, índice de saturación de la transferrina 65%, transferrina 93 mg/dl, ferritina 1101 µg/dl, folato 12,16 ng/ml, vitamina B12 646 pg/ml, hormona paratiroidea 70 pg/ml, haptoglobina 32 mg/dl, test Coombs directo e indirecto: negativo, reacción en cadena de la polimerasa: 5 pg/ml. Estudios complementarios Se realizó inicialmente un estudio para descartar sangrado digestivo y procesos tumorales; la hemorragia oculta en heces fue negativa. Los marcadores tumorales, en el rango de la normalidad. También se realizó ecografía abdominal que mostró un riñón único derecho atrófico y el resto normal. En la tomografía axial computarizada toracoabdominal solo se objetivaron divertículos en sigma. Se realizó posteriormente estudio para descartar procesos infecciosos. Como la paciente era portadora de un goretex húmeroaxilar derecho trombosado y para descartar infección, se realizó gammagrafía con leucocitos marcados con TC-HMPAO que no mostraron captación a nivel de la prótesis antigua. Dado el antecedente de tratamiento crónico con amiodarona, se solicitaron hormonas tiroideas, que mostraron una tirotropina (TSH) > 100 µU/ml (N = 0,5-4,5) y una T4 libre 0,2 ng/dl (N 0,8-2). Para completar el estudio de hipotiroidismo, se realizaron anticuerpos órgano-específicos (ac. anti-tiroperoxidasa < 20 U/m, ac. antitiroglobulina < 220 U/ml) y una gammagrafía tiroidea que mostró una glándula de tamaño, situación y morfología normal, con captación homogénea del trazador. Evolución y resolución Con el juicio diagnóstico de hipotiroidismo secundario al tratamiento crónico con amiodarona, se realizó tratamiento hormonal sustitutivo con L-tirosina a dosis crecientes, hasta la normalización de los niveles de TSH y T4. Tras el tratamiento sustitutivo hormonal, se objetivó mejoría del estado cognitivo de la paciente, normalización de los niveles de Hb y disminución progresiva del índice de resistencia a la eritropoyetina. En junio de 2009, tres meses después de iniciar el tratamiento sustitutivo hormonal tiroideo con normalización de los niveles de T4 y TSH, la paciente presentaba una Hb de 12 g/dl en tratamiento con eritropoyetina beta a 3000 U semanales. Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 59 Úrsula Verdalles-Guzmán Anemia refractaria en paciente en hemodiálisis DISCUSIÓN Presentamos un caso representativo de anemia refractaria en paciente en HD, en el que se repasan los principales puntos en el diagnóstico de las causas más frecuentes de resistencia a los AEE. La anemia resistente al tratamiento con AEE es un problema frecuente en la práctica clínica en pacientes en HD. Ante un paciente en HD con anemia resistente, hay que descartar las causas más frecuentes de anemia resistente1 (tabla 1). Este estudio de anemia siempre debe ser individualizado e ir orientado teniendo en cuenta los antecedentes y comorbilidades de cada paciente. En nuestro caso, la paciente presenta una anemia resistente al tratamiento con AEE secundaria a un hipotiroidismo asociado al tratamiento crónico con amiodarona. El hipotiroidismo es una causa de anemia en pacientes con enfermedad renal crónica. El tratamiento crónico con amiodarona puede causar hipotiroidismo por el alto contenido en yodo de este antiarrítmico (fundamentalmente en áreas geográficas como la nuestra, donde los pacientes suelen tener niveles elevados de yodo)2,3. El hipotiroidismo se relaciona con distintos tipos de anemia4: - Anemia normocítica normocrómica: por una disminución en la síntesis de eritropoyetina (causa más frecuente asociada). El mecanismo es por una disminución del metabolismo basal celular y consumo de O2, lo que conlleva a una disminución en la síntesis de eritropoyetina. - Anemia microcítica-hipocrómica, asociada a un déficit de hierro. - Anemia macrocítica: debida a un déficit de B12 o ácido fólico. Ocurre en la tiroiditis de Hashimoto con gastritis autoinmune. caso clínico Tabla 1. Principales causas de resistencia a la eritropoyetina en pacientes con enfermedad renal crónica - Déficit de hierro - Pérdidas digestivas crónicas de sangre - Déficit de vitaminas (B12, ácido fólico, etc.) o deficiencias nutricionales - Procesos inflamatorios o infecciosos intercurrentes - Procesos neoplásicos - Alteraciones hormonales: hipotiroidismo, hiperparatiroidismo - Tóxicos: fármacos, aluminio - Relacionados con la técnica de diálisis: dosis de diálisis, biocompatibilidad, tratamiento del agua para la hemodiálisis con hipotiroidismo a las que se trató con L-tirosina; en el sexto mes de tratamiento se objetivó un incremento significativo en los niveles de eritropoyetina y Hb, de forma inversa al descenso en los niveles de TSH. Como conclusión, la anemia refractaria es un problema frecuente en pacientes en HD. Hay que realizar un estudio individualizado para descartar las posibles causas de esta resistencia a los AEE en todos los pacientes. La mayoría de las causas de resistencia a AEE son tratables, y con su tratamiento, como en el caso que presentamos, se produce una mejoría en los niveles de Hb y una disminución en la resistencia a la eritropoyetina. El tratamiento con amiodarona es frecuente en pacientes en HD con fibrilación auricular y, dada su asociación con el hipotiroidismo, es importante realizar estudio hormonal en estos pacientes, sobre todo si presentan una anemia resistente. Conflictos de interés El tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas se asocia con una mejoría en los niveles de Hb y corrección de la anemia. En el trabajo de Christ-Crain5, se estudiaron 66 mujeres Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CONCEPTOS CLAVE • La anemia refractaria al tratamiento con AEE es un problema frecuente en pacientes en HD. • En los pacientes con ERC que presenten anemia resistente hay que realizar un estudio individualizado para descartar las posibles causas de esta resistencia a los AEE. • La mayoría de las causas de resistencia a AEE son tratables o modificables, y con su trata- miento se produce una mejoría en los niveles de Hb y una disminución en la resistencia a la eritropoyetina. • El tratamiento con amiodarona es frecuente en pacientes en HD con fibrilación auricular y, dada su asociación con el hipotiroidismo, es importante realizar estudio hormonal en estos pacientes, sobre todo si presentan una anemia resistente. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. López-Gómez JM, Valderrábano F. Resistencia al tratamiento con eritropoyetina. Nefrologia 1999;19(3):4-11. 2. Ahmed S, Van Gelder IC, Wiesfeld AC, Van Veldhuisen DJ, Links TP. Determinats and outcome of amiodarone-associated thyroid dysfunction. 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Valencia 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona 1 Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):60-2 doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11723 RESUMEN El síndrome de POEMS es una entidad clínica rara, caracterizada por la presencia de polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel (skin, del inglés)1,2. Además, puede presentar otras manifestaciones clínicas menos frecuentes, tales como compromiso renal, artralgias, pérdida de peso, lesiones óseas osteoescleróticas, sobrecarga hídrica, fatiga, edema de papila, policitemia, diarrea, acropaquia, hipertensión pulmonar, trombocitosis, etc.1,2. La patogenia del síndrome no es muy conocida, pero es probable que la sobreproducción del factor de crecimiento endotelial vascular secretado por plasmocitomas sea la causa de la mayoría de los síntomas característicos. Se trata de una enfermedad crónica que afecta con mayor frecuencia a los varones (63%) entre la cuarta y la quinta década de la vida y con una esperanza de vida de unos 14 años. A continuación presentamos un caso clínico de una mujer de 54 años con insuficiencia renal crónica secundaria a hipertensión arterial, que de forma brusca y sin causa aparente presentó un rápido deterioro de la función renal, lo cual obligó a iniciar hemodiálisis, presentando desde entonces un deterioro del estado general progresivo, con alteraciones sensitivomotoras ascendentes en piernas, mala tolerancia a hemodiálisis, trombosis precoz de la fístula arteriovenosa e hipertricosis facial. Es remitida al hospital, donde se le diagnostica el síndrome de POEMS, el cual pudo ser la causa de la agudización de su enfermedad renal crónica. CASO CLÍNICO Antecedentes personales Mujer de 54 años con hipertensión arterial de muy larga evolución, con cifras tensionales controladas en su domicilio en torno a 140/90 mmHg, dislipemia, hiperuricemia, hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal crónica, lesiones cutáneas generalizadas conocidas por la paciente sin cambios en los últimos años y pérdida de peso referida de hasta 10-15 kg en el último año sin causa aparente. Insuficiencia renal de etiología no filiada diagnosticada en 2006. derecha; filtro de polisulfona de superficie de 1,7 m2; heparina de bajo peso molecular, 2500 U por sesión; peso seco estimado de 65 kg; hierro intravenoso semanal, 100 mg; eritropoyetina beta, 4000 U intravenosas tras cada diálisis (12.000 U semanales). Exploración física En la exploración inicial destacan ligera hipoestesia e hiporreflexia en miembros inferiores. Pruebas complementarias Inicialmente presentó un deterioro lento y progresivo de la función renal, hasta que en septiembre de 2009, de forma brusca y sin causa aparente, presentó un deterioro importante de la función renal, precisando inicio de hemodiálisis, tras lo cual fue remitida a un centro de hemodiálisis correspondiente para proseguir con sesiones periódicas. Su tratamiento habitual era: omeprazol, acetato cálcico, telmisartán, amlodipino, doxazosina, carvedilol, atorvastatina y alopurinol. Pauta de diálisis: hemodiálisis de alto flujo; 4 horas/ sesión; acceso vascular: catéter central tunelizado en vena yugular 60 Durante el ingreso se realizaron analíticas donde destacaba un hipotiroidismo subclínico (tirotropina de 8,197 mU/l, T4 libre de 1,07 pg/dl) y la presencia de una banda monoclonal IgA tipo lambda en inmunofijación del suero. En el electromiograma había datos de polirradiculitis de carácter desmielinizante (alteración de volumen corpuscular medio y latencias distales en rango, con menor grado de bloqueos) e importante degeneración axonal secundaria en nervios periféricos de miembros inferiores. En la tomografía axial computarizada se apreciaban adenopatías mediastínicas no superiores a 1 cm y ligera esplenomegalia (12,3 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 61 Martina Mravcová et al. Resistencia a eritropoyetina. Síndrome de POEMS: a propósito de un caso cm), identificando al menos dos nódulos sólidos hipodensos de 7,5 mm y 1,2 cm. El resto de las exploraciones fueron normales. Evolución Al cabo de un tiempo presentó anemia normocítica, normocrómica con metabolismo de hierro con patrón inflamatorio y hemoglobina 8,7 g/dl, refractaria a dosis altas de eritropoyetina, y una disautonomía con frecuentes hipotensiones, así como edema importante en miembros inferiores, lo cual dificultaba mucho el manejo de la paciente. Ante el empeoramiento progresivo de la hipoestesia e hiporreflexia, se solicitó electromiografía y consulta a Neurología, aunque al presentar dificultad para la deambulación, junto con abolición de reflejos en ambos miembros inferiores, se remitió a Urgencias de su hospital de referencia, procediéndose a ingreso para estudio y tratamiento. Con todas estas pruebas, se llegó al diagnóstico de polineuropatía desmielinizante subaguda por síndrome de POEMS y se inició tratamiento con lenalidomida y dexametasona, hormonas tiroideas, así como dosis más elevadas de eritropoyetina beta (16.000 U en cada diálisis), con buena respuesta por parte de la paciente, presentando una mejoría progresiva, por lo que fue dada de alta y volvió de nuevo a su centro de hemodiálisis. Desde el alta en febrero de 2010 hasta la actualidad, la evolución ha sido buena. La paciente deambula con andador, ha mejorado la tolerancia a las sesiones de hemodiálisis y se ha realizado una nueva fístula arteriovenosa como acceso vascular. La paciente sigue presentando moderado edema perimaleolar bilateral de difícil control. La anemia se ha corregido con las dosis elevadas de eritropoyetina, sin poder reducir las mismas por la gran dependencia dada la enfermedad de base. Diagnóstico diferencial El concepto de resistencia a agentes estimulantes de la eritropoyesis es la falta de obtención del objetivo de hemoglobina con dosis de eritropoyetina superiores a 300 U/kg/ semana o darbepoetina alfa mayor a 1,5 g/kg/semana3. Como posibles causas se deben contemplar: déficit absoluto o funcional de hierro como la causa más frecuente; pérdidas sanguíneas; procesos intercurrentes (infecciones, estados inflamatorios agudos y crónicos, neoplasias); hiperparatiroidismo secundario moderado-grave; intoxicación por aluminio; déficit de vitaminas y minerales (vitamina B6-B12, ácido fólico); hemoglobinopatías; síndrome mielodisplásico o mieloma múltiple. Entre otras causas podemos encontrar: diálisis insuficiente y con membranas no biocompatibles; estrés oxidativo condicionado por el propio medio urémico o relacionado con la técnica de diálisis (cloraminas); fármacos (inhibidores de la enzima converCASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):60-2 caso clínico sora de angiotensina/ antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA II], teofilina); oxalosis o hipotiroidismo3. Las posibles causas de resistencia a eritropoyetina en nuestra paciente serían, por tanto, déficit de hierro y déficit de vitamina B12 y ácido fólico, que se corrigieron desde el principio, proceso inflamatorio crónico por la enfermedad desmielinizante, alteración hematológica por la gammapatía monoclonal IgA, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo secundario a la insuficiencia renal y tratamiento con ARA II. CONCLUSIÓN La resistencia a eritropoyetina es una dificultad con la que los nefrólogos nos encontramos con más frecuencia de lo deseado. Hay que proceder a un despistaje de las causas más frecuentes que condicionan este problema. Una vez descartado lo más frecuente y en ausencia de respuesta, debemos profundizar en las causas menos frecuentes pero potencialmente graves que la condicionan. La detección precoz de éstas nos puede permitir instaurar un tratamiento precoz y mejorar el pronóstico vital de nuestros pacientes. La optimización del tratamiento con eritropoyetina debe ser un objetivo a tener en cuenta por dos motivos fundamentales: los indudables beneficios para el paciente y la reducción de coste que podemos obtener. Para ello debemos hacer el diagnóstico precoz y tratar, si es posible, las causas de resistencia a eritropoyetina, mejorar la calidad de la diálisis y administrar terapias coadyuvantes. DISCUSIÓN El síndrome de POEMS es una entidad clínica rara, y más rara es su asociación con la nefropatía4. El inicio del síndrome puede ser insidioso, con un diagnóstico que a veces resulta difícil de establecer en una media de 15 meses, incluso en centros especializados en esta patología2. En este caso, pudo ser el síndrome de POEMS el responsable del deterioro final de la función renal y la necesidad de inicio de hemodiálisis, o incluso el desencadenante inicial. Las lesiones típicas histológicas de afectación renal son la afectación glomerular e intersticial en forma de microangiopatía5. En nuestro caso no tenemos confirmación histológica de la afectación renal, pero, aunque existen muy pocos casos, sí que se ha establecido en varias revisiones que la nefropatía del síndrome de POEMS puede ser una de las causas de deterioro de la función renal aguda y de la llegada a enfermedad renal terminal6. La patogenia de este síndrome no es muy conocida, aunque se han sugerido como responsables citocinas (interleucina1b, interleucina-6, factor de necrosis tumoral alfa), el virus del herpes humano-8 y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)7, el cual está elevado en estos pacientes e induce un aumento de la permeabilidad vascular, aumentando los procesos de angiogénesis8, facilitando la aparición de edema, ascitis, organomegalia, hemangiomas cutáneos y la neuropatía por alteración de la barrera sangre-nervio. 61 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 62 caso clínico Martina Mravcová et al. Resistencia a eritropoyetina. Síndrome de POEMS: a propósito de un caso En cuanto al tratamiento, no hay un consenso establecido. Cuando existen lesiones localizadas, parece que la radioterapia y la extirpación quirúrgica pueden dar buenos resultados1,2. El tratamiento con melfalán-prednisona es algo efectivo, mejorando la supervivencia y disminuyendo los síntomas, pero con riesgo de aparición de mielodisplasia o leucemia aguda 9. Actualmente existen nuevas terapias con talidomida-lenalidomida con buenos resultados 10,11. También se ha propuesto el uso de antiVEGF (bevacizumab), pero con muy poca experiencia de uso 12. En este caso se optó por el uso de lenalidomida junto a dexametasona, con buena respuesta por parte de la paciente. Por último, hay que reseñar que esta enfermedad se considera crónica, con una esperanza de vida media de 14 años, siendo las principales causas de muerte la insuficiencia cardíaca y las infecciones2. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CONCEPTOS CLAVE • En caso de resistencia a eritropoyetina, hay que realizar despistaje de las causas más frecuentes. • Una vez descartado lo más frecuente y en ausencia de respuesta, debemos profundizar en las causas menos frecuentes pero potencialmente graves que la condicionan. • La optimización del tratamiento con eritropoyetina en pacientes con insuficiencia renal crónica debe ser uno de nuestros objetivos. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Dispenzieri A, Morra E, Weber D. POEMS Syndrome. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2005;1:360-7. 2. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, Rajkumar SV, Therneau TM. POEMS Syndrome: definitions and long-term outcome. Blood 2003;101(7):2496-506. 3. Hernando Alvendaño L. Nefrología Clínica. 3.ª ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2008. p. 837-8. 4. Mizuri S, Mitsuo K, Sakai K, Hayashi I, Suzuki T, Nagai Y, et al. Renal involment in POEMS syndrome. Nephron 1991;59:1536. 5. Viard JP, Lesavre P, Boitard C, Noel LH, Roth A, Said G, et al. POEMS syndrome presenting as systemic sclerosis. Clinical and pathologic study of a case with microangiopatic glomerular lesion. Am J Med 1988;84:524-8. 6. Nakamoto Y, Imai H, Yasuda T, Wakui H, Miura AB. A spectrum of clinicopathological features of nephropaty associated with POEMS syndrome. Nephrol Dial Transplant 1999;14(10):23708. 62 7. Hudnall SD, Chen T, Brown K, Angel T, Schwartz MR, Tyring SK. Human herpesvirus-8-positive microvenular hemangioma in POEMS syndrome. Arch Pathol Lab Med 2003;127(8):1034-6. 8. Dyck PJ, Engelstand J, Dispenzieri A. Vascular endothelial grohth factor and POEMS. Neurology 2006;66(1):10-2. 9. Kuwabara S, Hattori T, Shimoe Y, Kamitsukasa I. Long-term melphalan-prednisone chemotherapy for POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63:385-7. 10. Kuwabara S, Misawa S, Kanai K, Sawai S, Hattori T, Nishimura M, et al. Thalidomide reduces serum VEGF levels and improves peripheral neuropathy in POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(11):1255-7. Epub 2008 May 9. 11. Inoue D, Kato A, Tabata S, Kitai T, Takiuchi Y, Kimura T, et al. Succeful treatment of POEMS syndrome complicated by severe congestive heart failure with thalidomide. Intern Med 2010;49(5):461-6. 12. Kuwabara S. Chow-Fukase syndrome. Brain Nerve 2010;62(4):395-400. CASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):60-2 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 63 Casos clínicos en diálisis Paciente con esclerosis tuberosa en hemodiálisis. Inflamación y resistencia a eritropoyetina Martín Giorgi-González, Sara Jericó-Zapatero Servicio Nefrología. Hospital Universitario La Princesa. Madrid 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):63-6 doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11724 RESUMEN Se presenta el caso de un paciente diagnosticado de esclerosis tuberosa con angiomiolipomas renales, en programa de hemodiálisis crónica, que muestra resistencia a dosis elevadas de eritropoyetina, coincidiendo con proceso inflamatorio agudo debido a complicación hemorrágica de una de estas lesiones. Tras realización de tratamiento y resolución del cuadro, se restablecen cifras adecuadas de hemoglobina con dosis habituales de metoxipolietilenglicol epoetina beta. CASO CLÍNICO Antecedentes personales Se trata de un paciente varón de 50 años de edad, diagnosticado de una esclerosis tuberosa de Bourneville, cuya madre y hermano también están afectos (herencia autosómica dominante), con angiomiolipomatosis renal bilateral y epilepsia en la infancia. No presenta alergias medicamentosas conocidas. Se le diagnosticó hipertensión arterial. Presenta enfermedad renal crónica de estadio V en programa de hemodiálisis a días alternos desde septiembre de 2011. Acceso vascular: fístula arteriovenosa humerocefálica izquierda. Etiología: no biopsia; posiblemente secundaria a glomeruloesclerosis focal y segmentaria por hiperfiltración en paciente con riñón único en ese momento. Se le realizaron las siguientes intervenciones quirúrgicas: en 1988, nefrectomía izquierda por angiomiolipomatosis; en junio de 2012, nefrectomía derecha tras sangrado masivo de angiomiolipoma, con los siguientes datos anatomopatológicos: angiomiolipoma (21 cm), variedad quística. No se evidencia malignidad. Evolución Procedente de consulta de enfermedad crónica avanzada, el paciente llega a nuestra unidad con aceptable estado general, donde lo más reseñable eran cifras bajas de hemoglobina, 7,8 g/dl, con perfil férrico conservado, valores de nutrición-inflamación dentro de la normalidad (reacción en cadena de la polimerasa [PCR], albúmina y prealbúmina) e hiperparatiroidismo secundario con hiperfosfatemia en tratamiento con calcitrol y quelantes de fósforo. Decidimos aumentar la dosis de darbepoetina alfa a 80 mcg/ semanales hasta 300 mcg/semanales, logrando valores de hemoglobina de 9,7 g/dl, por lo que se determina cambio de tratamiento eritropoyético y comenzamos con epoetina beta metoxi-polietilenglicol a dosis de 250 mcg/mes, consiguiendo buena respuesta y manteniendo cifras de hemoglobina en torno a 12 g/dl durante tres meses. Posteriormente, en la analítica de control mensual, llama la atención la PCR: 7,10 mg/dl (0,00-0,80), siendo las previas negativas en todo momento, persistiendo valores elevados en los meses siguientes junto con pérdida de peso (aproximadamente 4 kg), malnutrición y resistencia a análogos de eritropoyetina, y manteniéndose las cifras de hemoglobina en torno a 9 g/dl. Sin fiebre ni clínica infecciosa evidente. Comenzamos, por tanto, un amplio estudio de despistaje tumoral/infeccioso de forma ambulatoria durante los siguientes meses, siendo todas las pruebas complementarias dentro de la normalidad (cultivos, ecografía renal/vesical/prostática, ecocardiograma transesofágico, ecocardio transtorácico, serologías, tomografía axial computarizada (TAC) abdominal, etc.). Cuatro meses después (desde el inicio del cuadro inflamatorio), el paciente acude a Urgencias por dolor abdominal (localizado fundamentalmente en el hipogastrio), junto con estreñimiento de 2-3 días. Sin alteraciones de la diuresis. Sin fiebre ni otra sintomatología infecciosa. En la exploración física se detecta masa de aproximadamente 10 cm, dolorosa a la palpación, sobre todo en hipogastrio. Desde el punto de vista analítico, objetivamos anemización con hemoglobina: 7,3 g/dl. 63 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 64 caso clínico Martín Giorgi-González et al. Paciente con esclerosis tuberosa en hemodiálisis Pruebas de imagen En la radiografía de abdomen observamos una masa abdominal que ocupa gran parte de la cavidad abdominal (figura 1). El TAC abdominal revela que el abdomen se encuentra ocupado por grandes masas con densidad heterogénea, alternando zonas con densidad grasa y otras con densidad sólida, de predominio en hemiabdomen derecho, no logrando identificar parénquima renal normal. Algunas de las masas presentan un contenido hiperdenso en relación con sangrado reciente. Asimismo, algunas presentan en su interior una estructura pseudonodular que se comporta como una estructura vascular y que puede corresponder a pseudoaneurismas. Es muy difícil identificar dentro de todo el conglomerado de lesiones un punto de sangrado activo. Líquido libre en el fondo de saco de Douglas y alrededor de la lesión descrita (figura 2). Evolución posterior Tras ingreso prolongado por sangrado masivo de angiomiolipoma, que precisó múltiples transfusiones de hemoderivados y embolización del riñón derecho, se realiza nefrectomía radical del mismo. La evolución del paciente ha sido satisfactoria, siendo dado de alta y volviendo a su terapia habitual de hemodiálisis a días alternos. A pesar de la anemización durante su estancia hospitalaria, se han mantenido dosis elevadas de metoxi-polietilenglicol (250 mcg/mensual), siendo la cifra actual de hemoglobina del paciente de 12,2 g/dl. Figura 1. Radiografía simple de abdomen. - Recuento reticulocitario (evaluar actividad eritropoyética). Metabolismo férrico. PCR (detectar situación inflamatoria). Los diferentes agentes estimulantes de la eritropoyesis con los que contamos en la actualidad (epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina alfa y epoetina beta pegilada) se diferencian fundamentalmente en su vida media y, por tanto, en su intervalo de administración1. DISCUSIÓN La anemia constituye una de las complicaciones más comunes y frecuentes en la enfermedad renal crónica, y la oportunidad de contar en la actualidad con diferentes agentes estimulantes de la eritropoyesis supone uno de los avances más significativos en el tratamiento de las patologías renales, disminuyendo de forma significativa la necesidad de transfusión de hemoderivados, así como las complicaciones asociadas a las mismas (como, por ejemplo, la sobrecarga férrica). Se trata mayoritariamente de una anemia normocítica normocrómica, con recuento reticulocitario dentro de la normalidad y cuya intensidad es directamente proporcional al avance de la enfermedad. Entre sus principales causas encontramos producción inadecuada de eritropoyetina, ferropenia, hiperparatiroidismo secundario, procesos inflamatorios, malnutrición, hemólisis y pérdidas sanguíneas. Por tanto, ante un enfermo con enfermedad renal crónica, debemos considerar los siguientes parámetros para control de anemia: - Niveles de hemoglobina. - Volumen corpuscular medio y hemoglobina corpuscular media (tipo de anemia). 64 El tratamiento debe ser siempre valorado y evaluado según las características del paciente, ya que niveles de hemoglobina por debajo de lo esperado se asocian con aumento de la hospitalización, incremento del riesgo cardiovascular y mortalidad, reduciendo, por tanto, la calidad de vida del paciente2. Centrándonos en el caso clínico presentado, a su llegada a nuestra unidad de hemodiálisis, el paciente comienza tratamiento con darbepoetina alfa, precisando aumento de dosis de forma progresiva, así como ajuste estrecho semanal, sin llegar a conseguir control adecuado de la anemia, por lo que planteamos cambio a epoetina beta pegilada, objetivándose tras su introducción mayor estabilidad de cifras de hemoglobina, con niveles más estables y menos picos entre dosis. Cuatro estudios llevados a cabo en diferentes países (MAXIMA, PROTOS, STRIATA y RUBRA)3-5 investigaron la eficacia (tanto en administración subcutánea como intravenosa) de epoetina beta pegilada en mantener estables los niveles de hemoglobina en pacientes con anemia asociada con enfermedad renal crónica en hemodiálisis, en los que se produjo cambio directo desde otro agente estimulante de eritropoyesis a CERA. Todos ellos demostraron que su administración una vez cada 2 o 4 semanas mantenía estaCASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):63-6 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 65 Martín Giorgi-González et al. Paciente con esclerosis tuberosa en hemodiálisis caso clínico Figura 2. Tomografía axial computarizada abdominal. bles los niveles de hemoglobina, estando las cifras entre 11,5-12,1 g/dl durante el período evaluado. Asimismo, nos parece importante destacar que el paciente precisó menores dosis de CERA que las previas con darbepoetina alfa. El estudio ATENEA, llevado a cabo en pacientes con enfermedad renal crónica estadio III-IV con anemia que recibían o no hemodiálisis, demostró que, en los pacientes en conversión, los niveles medios de hemoglobina se mantuvieron estables tras seis meses de tratamiento tanto en grupo no diálisis (media 12,1 +/- 1,3 g/dl frente a 12,3 +/- 1,2 g/dl) como hemodiálisis (media 11,6+/- 1,3 g/dl frente a 11,4 +/- 1,2 g/dl) con p < 0,0056. nefrectomía), durante el cual presentó resistencia al tratamiento con CERA, sus niveles de hemoglobina se estabilizaron hasta el momento actual. Un análisis publicado en el año 2010, cuyo propósito era analizar las cifras de hemoglobina de los pacientes en el curso de un proceso infeccioso o de sangrado digestivo (recibiendo diferentes agentes estimulantes de la eritropoyesis), concluyó que diagnosticar y tratar la causa subyacente que provoca el agravamiento de la anemia, es la primera medida a tomar en estos eventos7. Conflictos de interés Por último, creemos interesante destacar que después de la resolución del proceso inflamatorio intercurrente (tras Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):63-6 65 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 66 caso clínico Martín Giorgi-González et al. Paciente con esclerosis tuberosa en hemodiálisis CONCEPTOS CLAVE • La administración de metoxi-polietilenglicol epoetina beta obtiene valores de hemoglobina estables. • La resistencia a la eritropoyetina que se produce en procesos inflamatorios de cualquier etiología obliga a mantener dosis elevadas de la misma. • Cuando el cuadro inflamatorio ha sido resuelto, se produce una disminución de la resistencia a la eritropoyetina, siendo necesario bajar dosis de análogos de la misma. • Una vez alcanzada la dosis máxima recomendada de eritropoyetina sin lograr niveles de hemoglobina clínicamente tolerables, es necesario plantearse: - Transfusión de hemoderivados (según las circunstancias clínicas). - Tratar la etiología de la inflamación. - Evitar la dosis tóxica de eritropoyetina. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. López JM. Manejo de la anemia en la enfermedad renal crónica. Nefrologia 2008;Supl 3:63-6. 2. Spinowitz B, Coyne DW, Lok CE, Fraticelli M, Azer M, Dalal S, et al.; on behalf of the RUBRA Study Investigators. C.E.R.A. Mantains stable control of hemoglobin in patients with chronic kidney disease on dialysis when administered once every two weeks. Am J Nephrol 2008;28:280-9. 3. Carrera F, Lok CE, De Francisco A, Locatelli F, Mann J, Canaud B, et al.; and on behalf of de PATRONUS Investigators. Maintenance treatment of renal anaemia in haemodialysis patients with methoxy polyethylene glycol- epoetin beta versus darbepoetin alfa administered monthly: a randomized comparative trial. Nephrol Dial Transplant 2010;25(12):400917. Epub 2010 Jun 3. 4. Levin NW, Fishbane S, Valdés Cañedo F, Zeig S, Nassar GM, Moran JE, et al.; on behalf of the MAXIMA study Investigators. Intravenous methoxy polyethylene glycol-epoetin beta for 66 haemoglobin control in patients with chronic kidney disease who are on dialysis: a randomised non-inferiority trial (MAXIMA). Lancet 2007;370:1415-21. 5. Curran MP, McCormack PL. Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta. A review of its use in the management of anemia associated with chronic kidney disease. Drugs 2008;68(8):1139-56. 6. Portolés J, Vega NJ, Fernández-Fresnedo G, Pérez A, Bea S, et al.; en representación del grupo del Estudio Atenea. Estudio Atenea: Efectividad y Seguridad de MIRCERA en paciente con anemia relacionada con ERC (Estadio III-V) que reciben o no hemodiálisis en la práctica clínica habitual. Póster presentado en XLI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Nefrología. Sevilla, Spain. October 15-18, 2011. 7. Deray G. Analysis of haemoglobin levels during intercurrent events in patients with chronic kidney disease receiving C.E.R.A. Or other ESAS. Poster presented at the XLVII ERA-EDTA Congress. Munich, Germany. June 25-28, 2010. CASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):63-6 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 67 Casos clínicos en diálisis Anemia secundaria a enfermedad adinámicaosteomalacia Joaquín Manrique, Carolina Purroy, Fernanda Slon Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario de Navarra. Pamplona 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta. Girona Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):67-70 doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2012.Sep.11727 RESUMEN Presentamos el caso de una paciente con anemia grave en el contexto histórico donde la exposición al aluminio es frecuente, ya sea por la calidad del agua de diálisis o por la toma de quelantes del fósforo con aluminio, y donde la combinación entre la resistencia al tratamiento con derivados eritropoyéticos y la enfermedad ósea adinámica están directamente relacionadas. El interés del caso se basa en una causa de anemia rara en la actualidad, pero que tiene un tratamiento específico y eficaz. CASO CLÍNICO Paciente de 30 años de edad en programa de hemodiálisis crónica por enfermedad renal crónica estadio 5, secundaria a glomerulonefritis membrano-proliferativa, desde junio de 1989. Además, entre sus antecedentes personales presenta hipertensión arterial bien controlada y sin necesidad de tratamiento hipotensor y dislipemia en tratamiento con simvastatina. Asimismo, toma hierro oral, hidróxido de aluminio como quelante del fósforo y paracetamol de forma ocasional para dolores habituales como parte de la medicación actual. Se le administra eritropoyetina beta, 2000 U subcutáneas, una vez a la semana. Inicialmente sigue un programa de diálisis peritoneal y en la actualidad está en hemodiálisis. Es portadora de catéter permanente por problemas de acceso vascular (disfunción de dos fístulas arteriovenosas internas (disfunción de dos fístulas arteriovenosas internas autólogas previas). La paciente había iniciado cinco años antes diálisis peritoneal, pero pasó a hemodiálisis tres meses antes por peritonitis de repetición. En las visitas rutinarias de diálisis refiere cierta tendencia a la astenia crónica, que le permite, sin embargo, llevar una vida relativamente activa. Se encuentra aceptablemente adaptada a las sesiones de diálisis, sin presentar excesivas ganancias de peso, ya que mantiene una diuresis residual de aproximadamente 1 litro al día. De constitución obesa por una mala distribución de la grasa corporal, presenta obesidad abdominal secundaria a los corticoides recibidos previamente como tratamiento de su glomerulonefritis de base. El control de la presión arterial y las ganancias de peso entre sesiones de diálisis son adecuados. El acceso vascular funciona correctamente sin complicaciones derivadas de su uso. En sus analíticas habituales presenta, desde el inicio de la hemodiálisis, anemia con hemoglobina (Hb) no superior a 9,5 g/dl, con volumen corpuscular medio (VCM) y Hb corpuscular media normales; el metabolismo férrico es adecuado, ya que se encuentra tomando suplementos de hierro orales. No presenta hiperparatiroidismo secundario importante (hormona paratiroidea [PTH] 160 pg/ml), sin embargo, tiene dificultades para el cumplimiento de la dieta, por lo que, en el contexto histórico en el que se presenta el caso y debido a su hiperfosfatemia, se opta por el tratamiento con hidróxido de aluminio (ya desde antes de iniciar hemodiálisis) tras fracasar con el tratamiento con quelantes del calcio, obteniéndose un control razonable del fósforo (fósforo habitual < 6,0 mg/dl). A los 16 meses de su inicio en hemodiálisis, pasa por consulta por presentar astenia progresiva con malestar general y pérdida de apetito. En las diferentes valoraciones realizadas, únicamente presenta molestias articulares inespecíficas en manos y extremidades, más acusadas con los movimientos y que mejoran con el reposo. No había presentado fiebre ni signos inflamatorios sugestivos de artritis, osteomielitis o artropatía gotosa. En el resto de la anamnesis, la paciente no muestra ningún tipo de clínica cardiorrespiratoria, no refiere dolor ni clínica digestiva, y no hay evidencia de melenas, metrorragia ni otros síntomas que orienten hacia pérdidas sanguíneas de cualquier origen. La paciente refiere una clara disminución de la ingesta derivada de hiporexia y cierta sensación de disgeusia, pero no evidencia cambios de peso reseñables. No presenta clínica que oriente a patología neoplásica subyacente, adenopatías ni otras alteraciones relevantes. 67 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 68 Joaquín Manrique et al. Anemia secundaria a enfermedad adinámica-osteomalacia caso clínico En la exploración física presentaba palidez cutáneo-mucosa y constitución obesa, ya comentada. No se objetivan edemas, ingurgitación yugular ni otros datos compatibles con insuficiencia cardíaca. Desde dos semanas antes de la consulta actual, llama la atención una tendencia a la hipotensión (cifras por debajo de 110/70 mmHg), acompañada de discreta taquicardia que no presentaba previamente (su frecuencia cardíaca en reposo era de 85-90 lat/min, cuando la habitual era de 70 lat/min). Desde al menos 2 a 3 semanas antes de la consulta actual, empieza a presentar mala tolerancia a las sesiones de diálisis, con hipotensiones frecuentes a pesar de ganancias de peso adecuadas (menos de 1,5 kg) entre sesiones. Por último, destaca un dolor a la palpación en dedos de manos y con los movimientos en rodillas y hombros. Se realiza un estudio general, que incluye radiografía de tórax que muestra cardiomegalia y un electrocardiograma con hipertrofia ventricular izquierda. Como presenta dolores óseos, se decide la realización de radiografías óseas, que muestran signos de reabsorción subperióstica. En la analítica realizada, llama la atención la presencia de una anemia grave (Hb 6,7 g/dl; hematocrito [Hto] 19,2%), con tendencia a la macrocitosis (VCM 99) y con ferritina de 175 ng/ml, índice de saturación de transferrina (IST) de 28% y una discreta elevación de la velocidad de sedimentación globular (25 en la primera hora). La fórmula leucocitaria y las plaquetas resultan normales. Presenta calcio 10,5 mg/dl, fósforo 6,2 mg/dl, PTH de 105 pg/ml y fosfatasa alcalina (FA) 375 U/l. Tanto el proteinograma como el estudio inmunológico realizado (complemento, ANA) resultan normales. Las enzimas hepáticas, la coagulación y la creatininafosfocinasa (CPK) también. El estudio general se completa con hormonas tiroideas y pH que resultan normales. Con estos hallazgos se suspende el tratamiento con simvastatina (a pesar de tener una CPK dentro de límites normales, en ese momento se trató de evitar cualquier medicación que pudiera contribuir al cuadro), y se inicia tratamiento con vitamina D activa (calcitriol) en un intento de mejorar la sintomatología y los signos de afectación ósea. Junto con ello, se transfunden hemoderivados y se aumenta la dosis de eritropoyetina (3000 U/sesión de diálisis). A pesar del tratamiento instaurado, a las cuatro semanas la anemia no experimenta mejoría y se siguen aumentando las dosis de eritropoyetina. Se le considera resistente a esta por requerimientos muy elevados semanales para su superficie corporal (índice de resistencia a la eritropoyetina superior a 25 U/kg/g/dl). A las pocas semanas, la paciente desarrolla sintomatología compatible con miopatía proximal y dificultad para la deambulación, con dolores óseos principalmente en rodillas y tobillos. Se repiten las radiografías simples de manos y extremidades inferiores, que muestran imágenes osteolíticas en epífisis inferior de tibia y peroné. Con la sospecha de afectación ósea por aluminio, se suspende el tratamiento con hidróxido de aluminio (a los 20 meses, sustituyéndolo por carbonato cálcico) y, a pesar de no poder cuantificar aluminio en sangre, se decide iniciar de manera empírica tratamiento con deferoxamina mesilato. A los 6 meses se objetiva una mejoría clínica, junto con una estabilización de las cifras de Hb (pasa de alrededor de 6,57 g/dl a 9 g/dl), por lo que se decide suspender el tratamiento con deferoxamina, ya que su uso en insuficiencia renal grave es complejo y requiere monitorización estrecha por sus efectos secundarios potenciales (visuales, auditivos) y por las dificultades que presenta su administración endovenosa. A pesar de la mejoría inicial, tras la supresión de la deferoxamina reaparece la sintomatología osteoarticular, por lo se realiza biopsia ósea (coxal) por sospecha de excesiva exposición al aluminio. En ese momento, la paciente presenta Hb 6,8 g/dl, Hto 19%, calcio 9,9 mg/dl, fósforo 5,8 mg/dl, AL 493 U/l, hierro 100 mg/dl, ferritina 175 mg/dl e IST 47% (ver resumen de la analítica en la tabla 1). Tabla 1. Evolución de la analítica del paciente en el tiempo Hb (g/dl) Hto (%) Calcio (g/dl) Fósforo (g/dl) FA (U/l) PTH (pg/ml) EPO (U/sem) Comentarios Basal 10,9 33,2 8,2 8,6 195 160 2000 Hemodiálisis + 16 m 6,7 19,2 10,5 6,2 375 105 9000 Se suspende simvastatina. Inicia calcitriol. Aumenta EPO + 20 m 7,6 23,2 10,6 6,1 400 12.000 Momento de la primera biopsia + 24 m 7,4 22,6 10,5 5,6 359 12.000 Se suspende hidróxido de aluminio. Inicia deferoxamina mesilato + 30 m 9 28,1 10,1 5,7 356 9000 Se suspende deferoxamina mesilato + 32 m 6,8 19,1 9,9 5,8 493 9000 Biopsia ósea. Reinicio deferoxamina mesilato + 36 m 9,2 30,1 9,8 5,7 250 2000 Continúa con deferoxamina mesilato 70 105 Hb: hemoglobina; Hto: hematocrito; FA: fosfatasa alcalina; PTH: hormona paratiroidea; EPO: dosis de rHuEPO. 68 CASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):67-70 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 69 Joaquín Manrique et al. Anemia secundaria a enfermedad adinámica-osteomalacia caso clínico 1976, y este metal ha estado implicado en la anemia microcítica sin déficit de hierro1. Presentamos un caso histórico de una paciente con anemia resistente a la eritropoyetina y enfermedad ósea adinámica secundaria al depósito de aluminio, una entidad frecuente en las unidades de hemodiálisis hace años, pero que no se observa en la actualidad gracias a los sofisticados métodos de depuración del agua de las unidades de hemodiálisis y al abandono casi total del uso de quelantes del fósforo basados en el aluminio2,3. Figura 1. Hueso esponjoso con depósito de aluminio. Hueso esponjoso con depósito de aluminio en la superficie de las trabéculas óseas, entre el hueso mineralizado y el depósito de osteoide (línea rosa fuerte). Escasa actividad osteoblástica, presente únicamente en las trabéculas que presentan bandas de osteoide cúbicos. Escasa actividad osteoclástica. En el marcaje con tetraciclinas, la distribución es en prácticamente todas las trabéculas pero no en toda la superficie; coinciden las áreas de doble banda del marcaje con tetraciclina con las áreas donde no se deposita aluminio. Compatible con osteomalacia por depósito de aluminio. La biopsia ósea muestra depósito de aluminio en la superficie de las trabéculas óseas, entre el hueso mineralizado y el depósito de osteoide en la tinción con ácido auríntricarboxílico. No se observa depósito de aluminio en el interior de las trabéculas óseas; todo ello es compatible con osteomalacia por depósito de aluminio (figura 1). La sintomatología osteomuscular típica de la enfermedad de bajo remodelado es el dolor a nivel de parrilla costal, hombros y pelvis, así como un incremento en la susceptibilidad a las fracturas óseas, pero la intoxicación por aluminio puede producir, además, sintomatología en el sistema nervioso central y miopatía proximal; además, también puede contribuir al agravamiento de la anemia y ser refractaria al tratamiento con eritropoyetina4. Según una revisión del año 1989, en el diagnóstico de la intoxicación alumínica, junto a la sospecha clínica, los marcadores bioquímicos directos e indirectos desempeñan un papel fundamental en su diagnóstico. Los aumentos de calcio sérico espontáneos o secundarios a la utilización de calcio o derivados de la vitamina D, y los niveles de PTH y FA inadecuadamente bajos para lo que cabría esperar en pacientes con hiperparatiroidismo secundario, podían orientar hacia la acumulación de aluminio4. DISCUSIÓN A finales de los años noventa se realizaron muchos esfuerzos para disminuir las fuentes de exposición al aluminio, consiguiendo disminuir su incidencia de manera muy importante. La enfermedad ósea por aluminio fue un problema importante y las series históricas recogían datos muy heterogéneos, llegándose a publicar afectaciones de hasta un 60% de los pacientes en tratamiento sustitutivo. El aluminio es/era el principal responsable de la osteomalacia en los enfermos en hemodiálisis. Puede observarse en las diferentes series que esta enfermedad está, casi invariablemente, asociada a grandes depósitos de aluminio en el frente de mineralización. El aluminio está directamente relacionado con el bajo remodelado y el déficit de mineralización, pudiendo inducir cambios por dos caminos patogénicos: directamente, inhibiendo la formación de matriz y la mineralización, o indirectamente, deprimiendo la función paratiroidea. El aluminio sérico basal y el test de la deferoxamina (DFO) son los métodos no invasivos más utilizados para el diagnóstico de sobrecarga tisular de aluminio4. La administración de deferoxamina, cuya afinidad por el aluminio es superior al de la transferrina, permitía, dadas las características del complejo aluminio-DFO, un importante aumento del aluminio ultrafiltrable y, por lo tanto, una mayor eficacia de la diálisis en lo referente a la movilización del aluminio, considerándose el tratamiento de elección5. La toxicidad por aluminio fue un problema grave de las unidades de hemodiálisis. La primera vez que se relacionó el aluminio con toxicidad en pacientes en hemodiálisis fue en La resistencia a la eritropoyetina asociada a la enfermedad ósea adinámica en el contexto del depósito de aluminio puede mejorar con la deferoxiamina u otras estrategias Se decide reintroducir deferoxamina mesilato 6 g/semana a largo plazo, con controles analíticos y visitas mensuales. El tratamiento se mantiene durante un año, observándose una mejoría del cuadro clínico, paralelamente a la recuperación de la anemia y la disminución de las dosis de eritropoyetina hasta sus 2000 U/semanales iniciales. A los dos años de la biopsia ósea se repite la biopsia, observándose recuperación del hueso y desaparición del aluminio. Actualmente la paciente se encuentra trasplantada de donante cadáver, con un injerto funcionante de más de 15 años. Presenta molestias osteoarticulares crónicas, de características diferentes a las que presentó correspondientes al caso, y que se pueden justificar por el uso crónico de esteroides, edad, sexo, insuficiencia renal de larga evolución y la enfermedad ósea adinámica/osteomalacia descrita. CASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):67-70 69 Casos clinicos_01 sonia_07:Maquetación 1 20/09/12 16:06 Página 70 caso clínico Joaquín Manrique et al. Anemia secundaria a enfermedad adinámica-osteomalacia descritas para la eliminación del aluminio del organismo y en concreto del hueso, previniendo la anemia secundaria y mejorando significativamente la clínica ósea y la histología mineral. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CONCEPTOS CLAVE • La enfermedad de bajo remodelado secundaria a la intoxicación por aluminio puede agravar la anemia asociada a la insuficiencia renal y ser refractaria al tratamiento con derivados eritropoyéticos. • La toxicidad por aluminio fue un problema grave de las unidades de hemodiálisis que no se observa en la actualidad, gracias a los métodos de depuración del agua y al abandono casi total del uso de quelantes del fósforo basados en el aluminio. • El tratamiento con deferoxiamina se ha mostrado eficaz en la intoxicación por aluminio y, secundariamente, en la anemia resistente al tratamiento con eritropoyetina. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Arenas MD, Malek T, Gil TM, Moledous A, Núñez C , Álvarez-U de F. Uso de captores alumínicos en hemodiálisis en la era del agua ultrapura. Nefrologia 2008;28(2):16873. 2. Malluche H, Ritz E, Lang HP, Kutschera J, Hodgson M, Seiffert U, et al. Bone histology in incipient and advanced renal failure. Kidney Int 1976;9:355-62. 3. Mora C, Navarro JF. Enfermedad ósea adinámica e 70 hipoparatiroidismo relativo en la uremia. Nefrologia 2001;21:26-40. 4. Mazzuchi N, Cannata JB. Prevención, diagnóstico y tratamiento de la intoxicación alumínica. Revisión y perspectivas. Nefrologia 1989;9:15-9. 5. Jarava C, Armas JR, Palma A. Aluminio y enfermedad ósea urémica. Utilidad diagnóstica del aluminio sérico y del test de la deferoxamina (DFO). Nefrologia 2001;21:174-81. CASOS CLÍNICOS EN DIÁLISIS ■ Nefrologia Sup Ext 2012;3(5):67-70