Clase 1 inmunidad innata

Transcripción

INMUNIDAD INNATA
Immunobiology 5ta ed. Charles Janeway et. al.
Cellular and Molecular Immunology 6ta ed. Abul K. Abbas
et. al.
Introducción a la Inmunología Humana 5ta ed. Fainboihm
y Geffner
INMUNIDAD INNATA
Primera línea de
defensa
INFLAMACION
Calor
Dolor
Rubor
Tumor
LOCALIZADO
MICROORGANISMOS
SISTEMA INMUNE
CO-EVOLUCION
Fases de la respuesta inmune frente a una infección
Inmunidad Innata
Línea temporal de la respuesta inmune
En que se diferencia el sistema inmune innato del adaptativo?
Inmunidad Innata
Primera línea de defensa
Diferente de la inmunidad adaptativa aunque la condiciona
No requiere expansión clonal de linfocitos
Depende de receptores codificados en el genoma, que
reconocen estructuras comunes a muchos microorganismos
Inmunidad Innata vs Inmunidad Adaptativa
Características
Reconoce estructuras únicas
microorganismos patógenos
presentes
en
diferentes
PAMPs: pathogen associated molecular patterns
Diferencia lo “propio” de lo “no propio”
Receptores celulares que reconocen los PAMPs y
transducen una señal activando una respuesta
Adicionalmente el sistema inmune innato puede reconocer
células estresadas que generan localmente una mayor
concentración de ciertos componentes celulares
Receptores del sistema inmune innato
Receptores Celulares
Los receptores del sistema inmune innato se encuentran
presentes en una gran variedad de tipos celulares:
Neutrófilos
Macrófagos
Células dendríticas
Células del endotelio y del epitelio
Se localizan en diferentes compartimentos celulares y una
vez que reconocen su agonista transducen una señal
Toll-like receptors (TLRs)
Familia de proteínas que se expresan en muchos tipos
celulares: macrófagos, células dendríticas, neutrófilos,
epitelio mucoso y epitelio endotelial entre algunos
Evolutivamente conservados (originalmente descriptos en
Drosophila)
En humanos hay 11: TLR-1 a TLR-11
Todos poseen una organización estructural similar
Cada componente de la familia reconoce una estructura
microbiana diferente
Qué reconocen?
Lipopolisacárido (LPS)
Peptidoglicano de bacterias gram-positivas
Acido lipoteico
Flagelina
Proteínas de fusión viral
CPGs no metilados
ARN doble y simple cadena
Toll-like receptors (TLRs): cascada de señalización
Toll-like receptor 4 (TLR-4)
Su agonista es el LPS que causa el fenómeno
conocido como “shock séptico”
El reconocimiento del LPS por parte del
TLR-4 no es directo
La proteína plasmática LBP se une al LPS y
este complejo al receptor CD14. Es este
complejo el que se une al TLR-4 y lo activa
Lectinas de Tipo-C (RLC)
Todos ellos presentan al menos un dominio de reconocimiento de
hidratos de carbono cuya actividad requiere Ca2+. En general
reconocen manosa, galactosa o fucosa aunque el
reconocimiento no involucra residuos únicos
Se expresan en macrófagos, células dendríticas y otros
leucocitos. El mas conocido es el receptor de manosa que
favorece la fagocitosis seguida por la degradación,
procesamiento, y presentación de los péptidos antigénicos.
Otros, como la lectina llamada Dectin, se unen a polisacáridos
presentes en la pared de ciertos hongos y desencadenan una
señal que se intersecta con la generada por los TLRs.
Receptor de manosa
Receptores “scavenger”
Median la internalización de lipoproteínas oxidadas (CD36,
CD68, SRB1). Además reconocen diversos PAMP como
lipopoliproteínas bacterianas, polirribonucleótidos y ADN
microbiano. Se expresan en monocitos, macrófagos y
células dendríticas
Receptores de N-formil metionina
Reconocen péptidos que poseen residuos de N-formilmetionina
característico de bacterias
Receptores con dominios de reclutamiento de caspasas
(CARD)
Llevan a la activación de vías similares a los TLRs
NLRs (NACHT-LRRs)
Receptores citoplasmáticos definidos por la presencia de
ciertos dominios estructurales conservados. Detectan
microorganismos intracelulares
Los Nod-like receptors (NODs) y los NALPs son una
subfamilia de los NLRs que reconocen peptidoglicano y
activan una vía de señalización que lleva a la activación de
NF-κΒ y AP-1
Componentes del Sistema Inmune Innato
La consecuencia final de la activación de la respuesta
inmune innata es la INFLAMACION
Esta activación lleva al reclutamiento de leucocitos así
como a la extravasación de varias proteínas plasmáticas
al sitio de infección con la consecuente activación de
dichos leucocitos
Barreras epiteliales: barreras físicas
Tres interfases principales con el ambiente:
Piel
Mucosa respiratoria
Mucosa intestinal
No todo es tan simple…….
El epitelio puede producir péptidos antimicrobianos
que se clasifican en dos familias estructuralmente
diferentes
Dos tipos de péptidos anti-microbianos:
Defensinas: pequeños péptidos catiónicos de entre 29 y 34
aminoácidos que se clasifican de acuerdo al tipo de enlace
disulfuro intra-cadena. Son producidas en general en forma
constitutiva por células epiteliales de superficies musosas y
leucocitos granulosos entre ellos los neutrófilos, NK y
linfocitos T citotóxicos.
Su acción es directa, es decir son tóxicos para los
microorganismos y poseen un efecto inflamatorio.
Dos tipos de péptidos anti-microbianos:
Cathelicidins: producidas por neutrófilos y varias barreras
epiteliales incluyendo la piel, células de la mucosa intestinal y
respiratoria. Se traduce como un precursor de dos dominios
que es luego clivado en dos polipéptidos, ambos con
propiedades protectivas. Tanto la producción como el
procesamiento son estimuladas por la presencia microbiana o
citoquinas inflamatorias.
Poseen actividad anti-microbiana directa y de activación
leucocitaria.
Linfocitos intraepiteliales
Reconocen PAMPs y actúan como parte del sistema inmune
innato. Frente al estímulo con componentes microbianos se
activan y secretan citoquinas, activan la fagocitosis y
destruyen células infectadas.
Fagocitosis y la Respuesta Inflamatoria
Las células efectoras mas numerosas del sistema inmune
innato son las derivadas de médula ósea que circulan por la
sangre y migran hacia los tejidos.
Neutrófilos
Fagocitos mononucleares
Linfocitos intraepiteliales
NK
}
Linaje mieloide
}
Linaje linfocitario
Fagocitos
Su función es identificar,
microorganismos invasores
ingerir
y
destruir
Fases del proceso fagocítico:
Reclutamiento al sitio de infección
Reconocimiento del microorganismo
Ingestión mediada por fagocitosis
Destrucción del microorganismo en el fagocito
Adicionalmente los fagocitos pueden producir citoquinas
que potencian la respuesta inmune innata y adaptativa
Mecanismos de destrucción
Neutrófilos
Vida media corta (6 hr). Si no es reclutado al
sitio de inflamación en ese período entra en
apoptosis
Leucocitos polimorfonucleares
Son los mas abundantes de los glóbulos
blancos circulantes
Núcleo lobular
El citoplasma posee gránulos de dos tipos: a) Gránulos específicos
b) Gránulos azurofílicos
a) Contienen lisozima, colagenasa y elastasa mayoritariamente
b) Son lisosomas con enzimas líticas y defensinas
Neutrófilos
Expresan un abanico de receptores que reconocen diversos
PAMPs, entre ellos TLR-1 al 10 y lectinas de tipo C como el receptor
de manosa entre algunos
Expresan receptores para citoquinas y quimiocinas que le permiten
detectar la presencia de un foco infeccioso de forma indirecta
Dos mecanismos citotóxicos:
a)  Dependiente de la producción de especies oxidantes
(intermediarios reactivos del oxígeno, IRO)
b)  Independiente del oxígeno y mediado por la acción de diversas
enzimas y sustancias
Fagocitos mononucleares
Función central en la inmunidad innata y adaptativa
Grupo de células que provienen de un mismo linaje
Función principal: FAGOCITAR
Se originan en médula, circulan por el torrente sanguíneo y
llegan a los tejidos donde maduran y se activan
Proceso de maduración de los fagocitos mononucleares
Los macrófagos pueden dividirse en el sitio donde hay
inflamación. Son células dominantes en las etapas tardías de la
respuesta inmune innata
Monocito en sangre
Macrófago activado
Descubiertas por Ralph Steinman en 1972
Células fagocíticas que poseen extensas proyecciones de la
membrana plasmática
Se encuentran distribuidas en varios tejidos
Subtipo celular crucial para una respuesta inmune innata robusta
y una eficiente respuesta adaptativa
Expresan receptores innatos y responden a la presencia de
microorganismos secretando citoquinas
Capturan antígenos microbianos y los presentan a linfocitos-T
Células dendríticas presentando antígenos a linfocitos-T
Proceso de fagocitosis
Es un proceso activo que consume energía y le permite al
fagocito ingerir partículas de gran tamaño (>0.5 μm de
diámetro)
El fagocito destruye la partícula fagocitada en una vesícula
aislada del resto de la célula
El reconocimiento del patógeno se realiza por medio de
receptores en el fagocito (Lectinas de tipo C y receptores
“scavenger”)
Proceso de fagocitosis
Algunos patógenos evitan muy eficientemente la
degradación en los fagocitos
Salmonella y Yersinia: citotóxicos para macrófagos
Mycobacterium: evita la degradación y replica en el macrófago
Algunos patógenos evitan muy eficientemente la
degradación en los fagocitos
Brucella y Legionella: evitan la fusión de la vacuola que las
contienen con el lisosoma y redirigen el tráfico intracelular
hacia el retículo endoplásmico donde replica activamente
Listeria y T.cruzi: destruyen la membrana de la vacuola y escapan
al citoplasma.
Reclutamiento de leucocitos al sitio de infección
Frente a un proceso infeccioso existe un reclutamiento activo de
neutrófilos y monocitos desde el torrente sanguíneo hacia el sitio
de la infección
Este proceso de reclutamiento involucra diversos pasos que van
desde la adherencia del leucocito circulante a la superficie luminal
del endotelio hasta la migración a través de la pared del vaso. Se
puede dividir en 4 pasos y cada uno involucra diferentes moléculas
efectoras:
1- “Rolling” del leucocito sobre el endotelio mediada por selectinas
2- Aumento de la afinidad de las integrinas mediada por
quimiocinas
3- Adhesión estable del leucocito al endotelio
4- Transmigración del endotelio
1- “Rolling”. Macrófagos que han encontrado un microorganismo
producen citoquinas que inducen la expresión de proteínas
llamadas selectinas en las células del endotelio.
Tres tipos de selectinas: P, E y L
Las selectinas son producidas tanto
por el endotelio como por los
leucocitos
La afininidad de la unión selectinaselectina es baja
ROLLING
2- Aumento de la afinidad de unión: integrinas. En respuesta a la
presencia de ciertas citoquinas (TNF, IL-1), macrófagos, células del
endotelio y otros tipo celulares producen quimiocinas.
Quimiocinas: citoquinas con la capacidad para atraer células
Integrinas:
moléculas
de
adhesión que se expresan
tanto en leucocitos como en
las células del endotelio
Las quimiocinas y citoquinas
aumentan la afinidad de las
integrinas por sus receptores
3- Estabilización de la unión al endotelio. Las citoquinas
producidas en la zona infectada promueven el aumento de la
expresión de los ligandos de integrinas en el endotelio.
Los leucocitos se adhieren con
mayor afinidad al endotelio
4- Transmigración. En esta última etapa las quimiocinas actúan
sobre los leucocitos adheridos al endotelio promoviendo su
migración siguiendo el gradiente químico. Esto promueve la
extravasación y la acumulación celular en el sitio infectado.
ACUMULACION LEUCOCITARIA EN LA ZONA
INFECTADA: INFLAMACION
Células NK (Natural Killer)
Linaje de células relacionadas a los linfocitos. De naturaleza
hematopoyética
Constituyen entre el 5 y el 20% de las células mononucleares en
sangre y bazo
Son capaces de lisar células blanco (citotóxicos) sin necesidad de
activación adicional (diferente de los linfocitos CD8+)
Secretan IFN-γ que activa macrófagos
Morfológicamente parecen linfocitos grandes con numerosos
gránulos citoplasmáticos
Reconocen las células blanco mediante receptores que no
pueden re-arreglarse
FRENTE A LA ACTIVACION LAS CELULAS NK SON
CAPACES DE LISAR LA CELULA BLANCO
Capacidad lítica
Secreción del contenido granular
Activación de receptores de muerte
(death receptors)
Exocitosis vectorial del contenido granular
Mediada por tres proteínas principales:
Granzina B: serinoproteasa capaz de activar caspasa
Perforinas: desestabiliza la membrana
Seroglicina: proteína carrier
Las tres proteínas forman un complejo ternario en
la membrana
Exocitosis vectorial del contenido granular
ACTIVACION
DESGRANULACION
Complejo se libera de la membrana y es endocitado por la
célula blanco
En el endosoma baja el pH y el complejo se disocia
Las perforinas forman un poro en la membrana del
endosoma
La granzina B se trasloca al citoplasma y activa caspasas
desencadenando la apoptosis
Activación de receptores de muerte (death receptors)
Medidada principalmente por receptores Fas y su
ligando FasL
Célula NK en reposo
Activación
Almacena el FasL en el lisosoma
FasL se trasloca a la superficie y se expresa
como proteína de membrana
INTERACCION FAS-FASL: APOPTOSIS
Como reconocen las células blanco?
La activación depende del balance entre señales que son
iniciadas por receptores activadores y receptores inhibidores
Poseen una amplia variedad de receptores
Como regla general se puede decir que las señales de activación
deben ser bloqueadas por señales inhibitorias para que las NK no
ataquen células normales
La unión al receptor inhibitorio
activa una fosfatasa que
contrarresta la quinasa activada por
el receptor activador
El receptor inhibitorio reconoce
en la célula blanco al receptor
CMH clase I.

Clase 1 inmunidad innata

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