Miglustat (Zavesca®) en el tratamiento de Niemann

Miglustat (Zavesca®) en el tratamiento de Niemann

Miglustat (Zavesca®)
en el tratamiento de
Niemann-Pick tipo C
IN11/2009
Junio 2009
La Agencia de Evaluación de Tecnología e Investigación Médicas de Cataluña es una empresa pública, sin
ánimo de lucro, del Departamento de Salud y adscrita al Servicio Catalán de la Salud-CatSalut, que fue creada
en mayo de 1994. Tiene como objetivos promover que la introducción, la adopción, la difusión y la utilización de
tecnologías médicas se haga de acuerdo con criterios de eficacia, seguridad, efectividad y eficiencia
demostradas, y también promover la investigación orientada a las necesidades de salud de la población y a las
de conocimiento del sistema sanitario. La Agencia es centro colaborador de la Organización Mundial de la Salud
en evaluación de tecnología médica, miembro fundador de la International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA), miembro corporativo de la Health Technology Assessment International
(HTAi), miembro de la Guidelines International Network (G-I-N), miembro del CIBER de Epidemiología y Salud
Pública (CIBERESP) y grupo de Investigación en Evaluación de Servicios y Resultados de Salud (RAR)
reconocido por la Generalitat de Catalunya.
La autora del presente documento declara no tener ningún contrato con la compañía farmacéutica que tiene
registrado el medicamento que se evalúa, no beneficiarse ni haberse beneficiado de ninguna beca o ayuda por
parte de la compañía y no tener ninguna otra relación comercial o profesional que pueda influir en la valoración
objetiva y científica del fármaco evaluado.
Se recomienda que este documento sea citado de la manera siguiente: Paladio N. Miglustat (Zavesca®) en el
tratamiento de Niemann-Pick tipo C. Barcelona: Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques. Servei
Català de la Salut. Departament de Salut. Generalitat de Catalunya; 2009.
Las personas interesadas en este documento pueden dirigirse a:
Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques. Roc Boronat, 81-95 (2ª planta). 08005 Barcelona
Tel.: 93 551 3888 | Fax: 93 551 7510 | [email protected] | www.aatrm.net
Edita: Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques. 1ª edición, junio 2009, Barcelona
Traducción: Isabel Parada (AATRM)
Diseño: Isabel Parada (AATRM)
Depósito legal: B.39771-2009
© Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques
La Agencia tiene la propiedad intelectual de este documento, que puede ser reproducido, distribuido y
comunicado públicamente, total o parcialmente, por cualquier medio, siempre y cuando no se haga un uso
comercial y se cite explícitamente su autoría y procedencia.
Miglustat (Zavesca®)
en el tratamiento de
Niemann-Pick tipo C
Núria Paladio
AGRADECIMIENTOS
Se agradece a la Dra. Mercedes Pineda, médico adjunta del Servicio de Neurología del
Hospital de Sant Joan de Déu y especialista en el tratamiento de la enfermedad de
Niemann-Pick tipo C, sus comentarios y aportaciones al presente documento.
El contenido final de este documento es responsabilidad de la Agencia de Evaluación de
Tecnología e Investigación Médicas.
ÍNDICE
Resumen............................................................................................................................... 6
Executive summary ............................................................................................................... 8
Introducción........................................................................................................................... 9
Objetivos ..............................................................................................................................12
Metodología .........................................................................................................................12
Resultados ...........................................................................................................................13
Evaluación comparada.........................................................................................................20
Conclusiones........................................................................................................................23
Recomendaciones de uso ....................................................................................................24
Anexo 1. La tecnología.........................................................................................................25
Anexo 2. Metodología ..........................................................................................................32
Anexo 3. Escala de discapacidad.........................................................................................35
Anexo 4. Evaluaciones basales y de seguimiento en pacientes tratados con miglustat........36
Abreviaciones.......................................................................................................................37
Bibliografía ...........................................................................................................................38
RESUMEN
Antecedentes
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es una enfermedad rara, crónica y
progresiva, caracterizada por la acumulación de colesterol no esterificado y glicolípidos en
los lisosomas intracelulares. Las alternativas actuales de tratamiento son paliativas y
dirigidas a mejorar la sintomatología y la calidad de vida de los pacientes. El 19 de diciembre
de 2008 la EMEA aprobó el miglustat para el tratamiento de las manifestaciones
neurológicas progresivas en niños y adultos con NPC.
Objetivos
Evaluar la eficacia, la seguridad y la eficiencia del miglustat comparado con el tratamiento
estándar de apoyo a pacientes (pediátricos, adolescentes y adultos) con NPC, y definir
criterios de indicación en el ámbito público del Servicio Catalán de la Salud-CatSalut.
Metodología
Revisión sistemática de la evidencia científica. Se ha incluido un ensayo clínico de fase II,
multicéntrico, aleatorizado y abierto de 12 meses de seguimiento. El estudio incluyó a 29
pacientes adolescentes/adultos aleatorizados (2:1) a recibir miglustat 200 mg/8 h o
tratamiento estándar. El estudio incluyó también una muestra de 12 pacientes pediátricos
todos ellos tratados con miglustat. Se han incluido también dos estudios de extensión que
analizan la eficacia del miglustat a largo plazo y un estudio retrospectivo presentado a las
autoridades reguladoras en el proceso de registro. No se ha identificado ninguna evaluación
económica del miglustat en pacientes con NPC.
Resultados
Los resultados del estudio pivotal muestran que el miglustat mejora la velocidad del
movimiento ocular sacádico horizontal (HSEM, de las siglas en inglés horizontal saccadic
eye movement) en pacientes adolescentes/adultos si se compara con el tratamiento
estándar. La magnitud del efecto fue similar en la población pediátrica. Se ha observado una
mejora de la capacidad parar deglutir/ingerir, estabilización de la agudeza auditiva y
deterioro más lento del índice estándar de deambulación en el grupo de pacientes
adolescentes/adultos tratados con miglustat. No se ha observado el mantenimiento de la
mejora en el HSEM a largo plazo en el mismo grupo de pacientes. El miglustat ha
demostrado beneficios clínicos en la disminución de la progresión de la enfermedad a nivel
central en 1 estudio de efectividad.
El perfil de seguridad de miglustat 200 mg/8 h es similar al observado en pacientes con
enfermedad de Gaucher (100 mg/8 h), especialmente en relación con la pérdida de peso y
con las alteraciones gastrointestinales.
6
Conclusiones
La evidencia científica en el momento de la aprobación es muy limitada. Por este motivo se
considera que el miglustat es un fármaco de uso excepcional. Se definen criterios clínicos de
inicio y seguimiento del tratamiento en el ámbito público del CatSalut.
7
EXECUTIVE SUMMARY
Background
Niemann Pick Type C (NPC) disease is a rare, chronic and progressive disease
characterised by the accumulation of non-esterified cholesterol and glycolipids in intracellular
lysosomes. Current treatment alternatives are palliative and aimed at improving the
symptomatology and quality of life of patients. On December 19 2008 the EMEA approved
the use of miglustat for the treatment of the progressive neurologic manifestations of NPC in
children and adults.
Objectives
To assess the efficacy, safety and efficiency of miglustat versus standard supportive
treatment in patients (children, adolescents and adults) with NPC.
Studies included
A phase II, multicentre, randomised, open clinical trial with a 12 month follow-up period has
been included. The study included 29 adolescent/adult patients (2:1) who were randomly
assigned to receive either 200 mg/8h of miglustat or standard treatment. The study also
included a sample of 12 paediatric patients, all of whom were treated with miglustat. Two
extension studies that assess the long-term efficacy of miglustat and a retrospective study
presented to the regulatory authorities in the registry process have also been included.
No economic assessment of miglustat in patients with NPC has been identified.
Results
The results of the pivotal study show that miglustat improves the velocity of horizontal
saccadic eye movement (HSEM) in adolescent/adult patients when compared to standard
treatment. The magnitude of the effect was similar in the paediatric population. Improved
capacity to swallow/ingest, stabilisation of hearing acuity and slower deterioration of the
standard ambulatory index have been reported in the group of adolescent/adult patients
treated with miglustat. Long-term maintenance of HSEM improvement has not been
observed in the same group of patients. Miglustat has demonstrated clinical benefits in the
reduction of the disease’s progression at a central level in one effectiveness study.
The safety profile of miglustat 200 mg/8h is similar to the profile observed in patients with
Gaucher’s disease (100 mg/8h), especially in regards to weight loss and other
gastrointestinal disturbances.
Conclusions
Scientific evidence at the time of approval is very limited. Therefore, use of miglustat is
considered exceptional. Treatment initiation and follow-up clinical criteria are defined within
the public scope of the CatSalut.
8
INTRODUCCIÓN
Descripción de la enfermedad
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es una enfermedad autosómica recesiva
caracterizada por la acumulación de colesterol no esterificado y glicolípidos
(esfingolipidosis), en diversos tejidos, especialmente en el hígado, el bazo y el cerebro. Se
origina por un defecto en el transporte intracelular de lípidos1,2 como consecuencia de una
mutación en los genes NPC1 (95%) o NPC2 (5%)3.
Es una enfermedad crónica y progresiva que afecta a personas de todas las edades. La
edad de aparición de los primeros síntomas neurológicos es un factor pronóstico importante
de la progresión de la enfermedad3.
Clínica
La clínica de los pacientes con NPC es muy variada y heterogénea. Los principales
síntomas y signos descritos incluyen ictericia neonatal, hepatosplenomegalia, torpeza,
ataxia, distonía, convulsiones, parálisis de la mirada vertical y deterioro cognitivo
(demencia)34,5.
Se definen diferentes fenotipos según la edad de aparición de los primeros síntomas
neurológicos:
a. Forma perinatal (1 año de vida), con afectación hepática y ascitis fetal de aparición
en los primeros días de vida y muerte antes del primer año de vida.
b. Forma infantil prematura (< 2 años), que se manifiesta como una
alteración/insuficiencia hepática grave y organomegalia y produce la muerte antes de
los 5 años de vida.
c. Forma infantil tardía (de 3 a 5 años), que cursa con deterioro neurológico de rápida
evolución y organomegalia variable y muerte antes de los 11 años.
d. Forma juvenil (de los 5 a los 16 años), que cursa con alteración progresiva, pero de
evolución lenta, de la capacidad de movimiento y demencia. La muerte de los
pacientes suele producirse antes de los 25 años.
e. Forma del adulto (a partir de los 16 años), similar a la forma juvenil pero que puede
cursar con trastornos psiquiátricos hasta los 50 años.
Desde el punto de vista bioquímico se definen también dos fenotipos: el "clásico", que
incluye a pacientes con importantes acumulaciones de colesterol en lisosomas (87%); y el
"variante", que incluye a pacientes con pocos cambios en los depósitos (13%)3,6,7.
9
Diagnóstico
Se tiene que sospechar de enfermedad de NPC en pacientes que presenten cualquiera de
los siguientes signos y síntomasa:
a. Ascitis fetal y/o enfermedad hepática neonatal (especialmente si va acompañada de
ictericia e infiltrados pulmonares).
b. Hipotonía infantil sin progresión durante meses o años seguida de parálisis de la
mirada vertical, ataxia progresiva, disartria, distonía y, en algunos casos,
convulsiones y cataplexia.
c. Aumento del tamaño del hígado o el bazo, especialmente durante la edad pediátrica.
d. Enfermedad psiquiátrica similar a depresión o esquizofrenia en adolescentes y
adultos.
El diagnóstico definitivo de NPC es bioquímico y tiene como objetivo demostrar la alteración
de la homeostasis intracelular de colesterol a partir de cultivos de fibroblastos procedentes
de biopsias de piel. Las pruebas más habituales son la tinción con filipín, que permite
detectar acumulación de colesterol, y la determinación de la capacidad de esterificación de
colesterol. Un porcentaje reducido de pacientes con la forma "variante" de NPC pueden
presentar síntomas clínicos de NPC, pero pruebas bioquímicas normales6.
La presencia de mutaciones en uno de los alelos de los genes NPC1 o NPC2 es también un
criterio para la confirmación del diagnóstico.
Epidemiología
La enfermedad de NPC afecta a personas de ambos sexos, y en mayor grado a algunas
regiones de EE.UU. y a subpoblaciones de beduinos procedentes de Israel.
Se ha descrito una prevalencia de 1 caso cada 150.000 nacimientos vivos en los países
occidentales4,8, pero algunos autores apuntan a que esta cifra podría estar subestimada
dada la heterogeneidad clínica de la enfermedad y la disponibilidad limitada de pruebas
bioquímicas específicas para su identificación6.
No se dispone de datos de incidencia y prevalencia de NPC específicos de Cataluña, pero
entre el año 1968 y 2003 se diagnosticaron un total de 45 casos en el Estado español3. Se
tiene constancia de 8 pacientes seguidos en 2 centros hospitalarios públicos catalanes.
Como mínimo, 3 de estos pacientes están recibiendo tratamiento con miglustat en la
actualidad.
Tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick C
No existe ninguna alternativa terapéutica para pacientes con NPC. Las opciones disponibles
son de apoyo y dirigidas a mejorar la calidad de vida de los pacientes.
a
http://genetics.emory.edu/newsletter/files/newsletter46.pdf
10
La fisioterapia, la terapia ocupacional y la logopedia constituyen, a fecha de hoy, los
principales ejes del tratamiento. Puede administrarse tratamiento farmacológico sintomático
para reducir los efectos de la distonía, la cataplexia, las convulsiones, los trastornos del
sueño y los problemas gastrointestinales. Se han utilizado también hipolipemiantes como la
colestiramina, las estatinas y el dimetilsulfóxido, pero éstos han demostrado pocos efectos
sobre las manifestaciones de la enfermedad al sistema nervioso central9.
Miglustat
El 19 de diciembre de 2008 la EMEA aprobó el uso del miglustat (Zavesca®) para el
tratamiento de las manifestaciones neurológicas en niños y adultos con enfermedad de
NPCb, hasta entonces sólo disponible para pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I, en
los que el tratamiento de sustitución enzimática no se considera adecuado. Se trata de un
medicamento huérfano. La ampliación de indicación no ha sido todavía aprobada por la
Food and Drug Administration (FDA).
El miglustat pertenece a los llamados tratamientos de reducción de sustratoc. Actúa como un
inhibidor reversible de la glucosilceramida sintasa, enzima implicada en las primeras etapas
de la síntesis de glucoesfingolípidos. Sus propiedades fisicoquímicas favorecen su paso a
través de la barrera hematoencefálica (BHE) y por este motivo podría reducir los efectos
derivados de la acumulación de glucoesfingolípidos en el cerebro1,10. Estudios en modelos
de ratones han permitido observar que la eficacia del miglustat en el sistema nervioso
central depende de dos factores principales: la cantidad de miglustat que atraviesa la BHE
(el 20% de la concentración plasmática) y la actividad enzimática residual que depende, al
mismo tiempo, de la mutación específica en cada caso10.
Es un fármaco de uso hospitalario que se administra por vía oral. La posología aprobada es
de 200 mg/8 h en adultos. La dosis en pacientes menores de 12 años de edad tiene que
ajustarse basándose en la superficie corporal. Se encuentra disponible en cápsulas de
100 mg dispensadas en cajas de 84 cápsulas (CNM 7563049). El coste de adquisición de
una caja (medicación suficiente para 14 días a la dosis recomendada de 200 mg cada 8
horas) es de 6.535,62 € PVL, IVA no incluidod.
En el Anexo 1 se adjunta la versión actualizada de la ficha técnica (consultada el 5 de junio
de 2009)11.
b
Indicación ratificada por el Parlamento Europeo el 29 de enero de 2009.
Los tratamientos de reducción de sustrato se diferencian de los de sustitución enzimática principalmente en que
no consisten en la administración exógena de la enzima deficitaria sino que se basan en la disminución de
síntesis de los metabolitos que pueden acumularse en los lisosomas.
d
Precio a fecha de 5 de junio (según información aportada por Actelion, laboratorio responsable de la
comercialización del fármaco).
c
11
OBJETIVOS
1) Evaluar la eficacia, la seguridad y la eficiencia del miglustat comparado con el
tratamiento estándar de apoyo a pacientes (pediátricos, adolescentes y adultos) con
NPC.
2) Definir los criterios de indicación del miglustat en pacientes con NPC de acuerdo con la
evidencia científica disponible en el ámbito público del CatSalut.
METODOLOGÍA
Revisión sistemática de la evidencia científica. La descripción detallada de la metodología
aplicada en la elaboración de este documento se puede consultar en el Anexo 2.
12
RESULTADOS
Identificación de estudios
El proceso de selección de estudios se presenta en la Figura 1.
Figura 1. Selección de estudios
36 referencias bibliográficas*
* Incluye búsquedas electrónicas y manuales
29 estudios excluidos:
•
•
•
•
7 referencias seleccionadas:
Indicación diferente a la
evaluada (6)
Series de casos (3)
No medidas de eficacia (1)
Otros (20)
ESTUDIO OGT918-007
Publicación principal
12
Patterson, 2007
Resúmenes
13
Patterson, 2006
ESTUDIO DE EXTENSIÓN
Resúmenes
14
Patterson, 2007
15
Patterson, 2008
ESTUDIOS OBSERVACIONALES
Resúmenes
16
Wraith, 2008 *
17
Patterson, 2009 *
OTRAS REFERENCIAS
ENSAYOS CLÍNICOS
11
Ficha tècnica
CON
RESULTADOS
DE
EVALUACIONES ECONÓMICAS
No se ha localizado ninguna referencia
* Estudios solapados
13
Resumen de la evidencia clínica
Estudios incluidos
Los datos principales de eficacia y seguridad del miglustat en NPC provienen de un único
ensayo clínico aleatorizado, abierto y multicéntrico (OGT918-00712,13). La publicación no
indica la fase de desarrollo del estudio pero según los datos consultados en el registro de
ensayos clínicos de EE.UU. se trata de un estudio de fase IIe. Los pacientes fueron
posteriormente incluidos en un estudio de extensión de 12 y 24 meses adicionales de
seguimiento14,15. Se han presentado también los resultados de un estudio multicéntrico y
retrospectivo que incluyó a pacientes tratados con miglustat fuera del ensayo clínico (uso
compasivo)16,17.
Los estudios de extensión no han sido publicados en revistas de peer review y sólo se
encuentran disponibles en formato resumen. El estudio retrospectivo y observacional
tampoco ha sido publicado pero se espera que esté disponible en breve (comunicación
personal)f.
Características principales de los estudios
La Tabla 1 presenta las principales características de los estudios incluidos.
Tabla 1. Resumen de las características principales de los estudios con miglustat
Estudio
OGT918-007
(n= 41)
12
14
15
Patterson 2007
(n=19)
Patterson 2008
(n=16)
Patterson, 2009
(n=66)
17
Diseño
Fase I
Aleatorizado
Abierto
Multicéntrico (2)
Estudio de
extensión
Abierto
No comparativo
Estudio extensión
Abierto
No comparativo
Retrospectivo
No comparativo
Multicéntrico (25)
Objetivo principal
Eficacia y
seguridad
Eficacia y
seguridad
Eficacia
(¿seguridad?)
Efectividad
Participantes
NPC pediátricos,
juveniles y adultos
NPC pediátricos,
juveniles y adultos
que finalizan
estudio
OTG918-007
NPC juveniles y
adultos que
finalizan estudio
extensión
Patterson 2007
NPC
Intervención
Miglustat
200 mg/8 h
Tratamiento
estándar
Miglustat
200 mg/8 h
Miglustat
200 mg/8 h
Miglustat en uso
compasivo
(300-600 mg/día)
Periodo
seguimiento
12 meses
12 meses
24 meses
--
Tipo de
publicación
Artículo
Resumen
Resumen
Resumen
e
http://clinicaltrials.gov/
La autora principal del estudio ha facilitado un borrador del manuscrito. Los resultados han sido presentados en
diversos foros científicos y parte de éstos se describen en el presente informe.
NOTA: En versiones iniciales del documento se había indicado la necesidad de tratar los datos como
confidenciales. Durante el proceso de revisión del documento la autora ha comunicado que el
manuscrito ha sido aceptado para su publicación. Paralelamente se ha actualizado el informe público de
evaluación de la EMEA con información relativa al uso del miglustat en NPC y disponible en:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/zavesca/Zavesca-H-435-II-29-AR.pdf. Por estos
motivos se considera que los datos pueden hacerse públicos.
f
14
12
ESTUDIO PIVOTAL
El estudio OGT918-007 incluyó a pacientes con diagnóstico confirmado de NPC ≥12 años
aleatorizados a recibir miglustat 200 mg/8 h (n=20) o tratamiento estándar de apoyog (n=9)
(aleatorización 2:1 centralizada y no estratificada). Adicionalmente, 12 pacientes de 4-11
años (población pediátrica) recibieron miglustat a dosis ajustadas según superficie corporalh.
Dos centros (EE.UU. y Reino Unido) reclutaron a todos los pacientes incluidos. Los criterios
de inclusión fueron, además de diagnóstico confirmado de NPC, capacidad para colaborar
en las exploraciones físicas y pruebas de evaluación. Fuero excluidos los pacientes con
diarrea significativa (más de 3 deposiciones líquidas por día, durante más de 7 días) sin
causa definida dentro de los 3 meses previos al reclutamiento, enfermedad gastrointestinal u
otras enfermedades concomitantes. En todos los casos se permitió la administración de
medicación concomitante (analgésicos, antidiarreicos, sedantes o hipnóticos,
antiepilépticos...) para controlar síntomas de la enfermedad. Los resultados disponibles
corresponden a los análisis realizados a los 12 meses de inicio del tratamiento.
El objetivo del estudio fue analizar el efecto del miglustat sobre marcadores de gravedad de
NPC. La variable principal de eficacia fue el cambio de la velocidad del movimiento ocular
sacádico horizontal (HSEM, de las siglas en inglés horizontal saccadic eye movement)
medida a partir de la pendiente de la recta de regresión (HSEM-α)i. Otras variables de
estudio (variables secundarias) incluyeron el coeficiente de la recta de regresión de HSEM
(HSEM-β) y la evaluación de la agudeza auditiva, la capacidad para deglutir líquidos y
sólidos, la capacidad de deambulación (índice estándar de deambulación), la capacidad
cognitiva (examen mental abreviado) y la aparición de acontecimientos adversos. La
variable principal de estudio se evaluó de manera centralizada y las variables secundarias
por los investigadores de cada uno de los centros participantes. La muestra de pacientes
incluida en los análisis varía en función de la variable. No se indican las razones de
exclusión.
La edad media fue de 25,5 años en el grupo con miglustat (rango 12-42) y 22,9 años en el
grupo con tratamiento de apoyo (rango 13-32). En la población pediátrica, la edad media fue
de 7,5 años. El porcentaje de pacientes ≥12 años con afectación neurológica fue superior en
el grupo miglustat comparado con el tratamiento estándar. Según los investigadores, la
mayoría de pacientes tenían manifestaciones clínicas graves.
Seis pacientes abandonaron el estudio: 3 en el grupo ≥12 años con miglustat (10%), 1 en el
grupo ≥12 años con tratamiento de apoyo (11%) y 2 en el grupo 4-11 años (7%). El 50% de
los abandonos fueron debidos a acontecimientos adversos.
ESTUDIO DE EXTENSIÓN
14,15
Finalizado el estudio OTG918-007 se ofreció a todos los pacientes, tanto los aleatorizados
inicialmente a recibir miglustat como los aleatorizados a recibir tratamiento estándar de
apoyo, la posibilidad de recibir miglustat durante 12 meses adicionales14. Un total de 19
g
Incluye: tratamiento farmacológico (no especificado), fisioterapia, logopedia y terapia ocupacional.
No se indica la posología (mg/m2) en este grupo pero se describe en la ficha técnica (Anexo 1).
i
Según los investigadores, la disminución de la pendiente tiene que interpretarse como una mejora en la
velocidad HSEM.
h
15
pacientes con la forma juvenil/adulta y 10 pacientes <12 años firmaron el consentimiento
informado. El objetivo principal de esta fase de extensión fue la medida de la velocidad del
HSEM.
Posteriormente, 16 (84%) pacientes adultos/juveniles (pero ningún paciente <12 años)
fueron incluidos en un segundo estudio de extensión de 24 meses de seguimiento15. De
éstos, 15 (94%), 11 (69%) y 9 (56%) fueron evaluados a los 12, 18 y 24 meses,
respectivamente (meses 36, 42 y 48 desde la inclusión en el estudio pivotal). No se
describen las causas de abandono pero se indica que no fueron por acontecimientos
adversos. Se midió la capacidad de deglución (n=14), el índice de deambulación (n=12) y se
registraron los acontecimientos adversos. Los resultados se presentan en relación con los
valores basales a la entrada al ensayo pivotal.
16,17
ESTUDIO OBSERVACIONAL
Un total de 66 pacientes tratados con miglustat fuera del ensayo clínico pivotal se incluyeron
en un estudio observacional17. Los resultados de los primeros 44 pacientes fueron
presentaron previamente16, pero éstos no se describen en el presente informe. Se trata de
un estudio multicéntrico y multinacional, realizado en 25 centros de EE.UU., Europa y
Australia. Los médicos completaron un cuestionario sobre los datos demográficos y de salud
general de los pacientes, el tratamiento recibido y la evolución de la enfermedad en cuanto a
4 síntomas básicos: ataxia, distonía, disartria y disfagia, valorados en una escala de 0-4 o
0-5 según el caso (Anexo 3). Las valoraciones se hicieron al diagnóstico, al inicio del
tratamiento con miglustat y en la última visita. Posteriormente, los valores de cada
parámetro se combinaron para obtener un único valor como variable de medida de la
progresión de la enfermedad.
Los pacientes se agruparon en dos grupos en función de la respuesta: 1) respondedores
(mejora o estabilización de ≥3 parámetros); y 2) no respondedores (mejora o estabilización
de <3 parámetros). Se realizaron análisis de subgrupos según edad al diagnóstico: < 6 años
(n=22), 6-11 años (n=15) y ≥12 años (n=20).
Todos los pacientes (o sus representantes legales) firmaron el consentimiento informado.
El tiempo medio desde el diagnóstico hasta al inicio del tratamiento fue de 3,1 años (edad
media 12,8 años, rango 0,6-43 años). El tiempo medio de exposición a miglustat fue de 1,5
años (rango 0,1-4,5 años). En el momento de administración del cuestionario 12 pacientes
habían abandonado el estudio. Los motivos de abandono fueron: muerte (4), pérdida de
seguimiento (1), carece de efectividad (3), acontecimientos adversos (6) y otros (3).
Calidad metodológica de los estudios
El estudio OTG918-007 es un ensayo clínico aleatorizado (método centralizado),
multicéntrico (2 centros) y abierto (pero el análisis de la variable principal es ciego) de fase II
comparativo con el tratamiento estándar de apoyo. Se describen los abandonos y retiradas
pero no la perspectiva de los análisis (por intención de tratar o por protocolo) y el
denominador en los cálculos. Se considera que, desde el punto de vista metodológico, se
trata de un estudio de calidad moderada. No obstante, los resultados tienen que
16
interpretarse con precaución. Por una parte, por la muestra reducida de pacientes incluida,
la fase de desarrollo en que se realiza (hay que recordar que los estudios de fase II no son
confirmatorios) y la no comparación de resultados en la población pediátrica.
Los dos estudios de extensión y el estudio restrospectivo no utilizaron grupo comparador y
se considera que dichos estudios tienen una probabilidad muy alta de sesgo. A pesar de
ello, considerando, por una parte, que los estudios de extensión podían aportar información
de eficacia y seguridad a largo plazo y, por la otra, que el estudio retrospectivo ha sido
también base de la aprobación de la EMEA, se han incluido en la revisión. El estudio de
extensión incluye una cohorte de pacientes tratados en condiciones reales en 12 países. Se
considera que desde el punto de vista de generabilidad de los resultados esta cohorte es
más representativa que la incluida en el estudio pivotal. Los resultados no han sido
publicados en revistas de peer review y nuevamente han de interpretarse con precaución.
Eficacia del miglustat en NPC
Estudio pivotal12
El análisis principal de eficacia en pacientes ≥12 años incluye a 18 pacientes en el grupo
miglustat y 8 en el grupo con tratamiento estándar. Se observó una mejora no significativa
de la velocidad del HSEM en el grupo miglustat (disminución de 0,431 ms/deg) comparado
con el tratamiento de apoyo (aumento de 0,0774 ms/deg) (p=0,091) (Tabla 2). Las
diferencias fueron significativas cuando se excluyeron del análisis los pacientes que habían
recibido benzodiazepinasj (5 del grupo miglustat y 1 del grupo con tratamiento estándar)
(p=0,028), pero no hay datos que indiquen que el análisis estaba previsto por el protocolo.
En la población pediátrica también se observó una mejora de la velocidad del HSEM
(disminución de 0,465) (Tabla 2).
Tabla 2. Resumen de los datos principales de eficacia
Pacientes ≥ 12 años
Pacientes 4-11
años
Variable
Miglustat
(n=18)
Tratamiento estándar
(n=8)
p-valor*
Miglustat
(n=12)
HSEM-α (ms/deg) (DE)**
-0,431 (0,221)
+0,074 (0,291)
0,291
-0,465 (0,127)
DE: desviación estándar; HSEM: velocidad del movimiento ocular sacádico horizontal
* p-valor de la comparación del cambio
** una disminución (-) tiene que interpretarse como una mejora y un aumento (+) como un empeoramiento
En relación con las variables secundarias y en pacientes ≥12 años (Tabla 3) se observó una
mejora del HSEM-β. El cambio, sin embargo, fue inferior en el grupo miglustat comparado
con el tratamiento estándar (p= 0,834). También se observó una mejora de la capacidad de
deglución en el grupo de miglustat en todos los tipos de comida, pero las diferencias sólo
fueron estadísticamente significativas en las comidas con más dificultad (p=0,044). Se
observó alguna mejora en la conservación de la capacidad auditiva, en el índice estándar de
j
Según indican los investigadores, las benzodiacepinas pueden producir alteraciones del movimiento sacádico
ocular.
17
deambulación y en la puntuación del examen mental abreviado, indicando un efecto
favorable en la capacidad cognitiva. Las diferencias entre grupos de tratamiento no llegaron
a la significación estadística.
Tabla 3. Resumen de las variables secundarias de eficacia
Pacientes ≥ 12 años
Variable
Miglustat
Tratamiento estándar
p-valor*
HSEM-β (ms/deg)
NE
NE
0,834
5 ml agua
25%
0%
n.s
1 cucharadita de puré
10%
0%
n.s.
1 cucharadita de sólido blando
0%
-12%
n.s.
1/3 de galleta
20%
-12%
0,044
Índice de deambulación (DE)***
0,2 (0,7)
0,7 (0,9)
0,052
Examen mental abreviado (DE)
1,2 (2,5)
0,3 82,8)
0,165
Capacidad de deglución**:
DE: desviación estándar; HSEM: velocidad del movimiento ocular sacádico horizontal; NE: no especificado; n.s.: no significativo
* p-valor de la comparación del cambio entre grupos. ** diferencia absoluta del cambio (% de pacientes sin dificultades para
deglutir a los 12 meses de tratamiento -% de pacientes sin dificultades para deglutir a la entrada en el estudio). *** cambio de la
puntuación del índice de deambulación en la entrada al estudio y a los 12 meses de tratamiento.
Estudio de extensión14,15
Se observó un aumento del HSEM-α respecto al valor basal (empeoramiento) en la
población juvenil/adultak a los 24 y 48 meses (tiempo total de seguimiento). El aumento fue
menor en el grupo tratado durante 24 meses (diferencia del tratamiento= -0,594; IC95%
-2,078-0,889). El patrón en la población pediátrica fue comparable al de pacientes
juveniles/adultos tratados durante 24 meses. Se observó una mayor proporción de pacientes
con estabilización o mejora de la capacidad de deglución en el grupo tratado durante 48
meses comparado con el de 24 meses. Los cambios en el índice de capacidad de
deambulación fueron mayores también en el grupo con 48 meses de seguimiento.
Estudio observacional17
La mayoría de pacientes presentaron estabilización o mejora de la ataxia (76,6%), distonía
(76,2%), disartria (77,0%) y disfagia (80,9%). Globalmente, el 75,4% de los pacientes fueron
considerados como buenos respondedores.
La progresión anual media pasó de +0,11 puntos/año (IC95% 0,04-018) desde el
diagnóstico hasta al inicio del tratamiento (indicativo de progresión antes del tratamiento)
hasta -0,01 puntos/año (IC95% -0,08-0,06) desde el inicio del tratamiento hasta la última
visita (indicativo de estabilización).
El análisis de subgrupos muestra una disminución de la progresión de la enfermedad en las
tres categorías de edad pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas en
k
La población de pacientes incluye a una proporción desconocida de aquéllos que fueron aleatorizados a
tratamiento estándar en el estudio pivotal.
18
ningún caso. Sin embargo, hay que remarcar que la diferencia es próxima a la significación
en el grupo de pacientes ≥12 años (-0,163 IC95% -0, 329-0, 006), en quién también se
observa una mayor magnitud de efecto comparado con los otros grupos de edad.
De acuerdo con la valoración de los médicos, 22/60 (36,7%) de los pacientes evaluables
mejoraron el estado general de salud y 43/58 (74,1%) experimentaron beneficios excelentes,
buenos o modestos.
Seguridad del miglustat en NPC
Los acontecimientos adversos más frecuentes en pacientes ≥12 años tratados con miglustat
fueron diarrea (85%), flatulencia (70%), pérdida de peso (65%) y dolor abdominal (50%),
bien al inicio del tratamiento o de manera intermitente durante éste. En todos los casos la
incidencia disminuyó con el tiempo. En los pacientes con tratamiento estándar de apoyo se
observó diarrea (44%), pero no flatulencias, pérdida de peso ni dolor abdominal. La
incidencia de acontecimientos adversos gastrointestinales fue inferior en pacientes
pediátricos. No se observaron alteraciones en las curvas de crecimiento en pacientes
pediátricos.
Dos (10,0%) pacientes ≥12 años del grupo miglustat abandonaron el estudio por
acontecimientos adversos graves no relacionados con la administración del fármaco (1 por
estado de confusión y 1 por diarrea). Un paciente pediátrico abandonó el estudio por
problemas de memoria. No se registró ningún muerto durante el estudio.
De acuerdo con los investigadores, la toxicidad observada es similar a la de estudios previos
con miglustat en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 en los que la dosis estudiada
fue de 100 mg cada 8 horas.
Sólo el primer estudio de extensión aporta datos adicionales de seguridad. De acuerdo con
éstos, los acontecimientos adversos más frecuentes fueron pérdida de peso (68%), diarrea
(64%), temblores (57%) y dolor abdominal (54%). El perfil de seguridad fue similar en los
pacientes con tratamiento durante 12 y 24 meses.
19
EVALUACIÓN COMPARADA
En la evaluación comparada se ha valorado la idoneidad de la población estudiada, el
comparador utilizado, los resultados de eficacia y de seguridad y de eficiencia. También se
incorporan datos de otras fuentes de información para completar los resultados.
Población
La EMEA ha aprobado el uso del miglustat en pacientes con NPC. El estudio en que se
basa la aprobación incluye a pacientes pediátricos, adolescentes y adultos con capacidad
para colaborar y excluye a aquéllos con problemas gastrointestinales graves, incluyendo la
diarrea. No se incluyeron tampoco pacientes con enfermedad neurológica muy avanzada al
inicio del tratamiento.
El estudio restrospectivo incluyó a pacientes pediátricos, adolescentes y adultos con NPC
tratados con miglustat por la vía del uso compasivo en 25 centros especializados en el
tratamiento de la enfermedad.
No se dispone de datos en pacientes con la forma neonatal de la enfermedad ni con
insuficiencia hepática.
Se considera que la población de pacientes en que se basa la aprobación del miglustat en
NPC es representativa de la población a tratar.
Pacientes con NPC
ADECUADO
NO ADECUADO
NO VALORABLE
Comparador
No hay tratamientos específicamente dirigidos a tratar a pacientes con NPC.
Se considera que la comparación de miglustat frente a tratamiento estándar de apoyo
(tratamiento farmacológico, fisioterapia, logopedia y terapia ocupacional) es adecuada dado
que se trata de la única alternativa disponible en la actualidad.
Tratamiento estándar de apoyo como
comparador
ADECUADO
NO ADECUADO
NO VALORABLE
Eficacia
El estudio pivotal se diseñó para estudiar los efectos del miglustat en la velocidad del HSEM
comparado con el tratamiento estándar de apoyo. Los movimientos oculares sacádicos
anormales son, a menudo, uno de los primeros signos neurológicos observados en
pacientes con NPC. En la mayoría de pacientes, las primeras anormalidades se presentan
20
en el plano vertical y posteriormente en el horizontal. Con el tiempo, estos cambios
progresan hasta parálisis completa de la mirada supranuclear.
Los resultados obtenidos parecen indicar una mejora del HSEM en pacientes que han
recibido miglustat, pero ésta no es estadísticamente significativa si se compara con el
tratamiento estándar de apoyo (excepto en un análisis no previsto por el protocolo en que se
excluyen a los pacientes tratados con benzodiacepinas) a pesar de la aleatorización 2:1 a
favor del miglustat. Se trata de un estudio de fase II los resultados de los cuales no son en
ningún caso confirmatorios. No se ha observado tampoco que esta mejora se mantenga en
el tiempo según se desprendería de los estudios de extensión
No se han demostrado mejoras en la calidad de vida de los pacientes ni la disminución de
los tratamientos de apoyo en pacientes tratados con miglustat.
El estudio retrospectivo muestra que la gran mayoría de pacientes tratados con miglustat
mejoran o mantienen estables los parámetros de ataxia, distonía, disartria y disfagia según
la escala de discapacidad propuesta por Iturriaga et al.3, una escala no validada para el
seguimiento de la enfermedad de NPC, a la vez que muestran indicios de estabilización de
la enfermedad cuando reciben miglustat. Dada la naturaleza del estudio (realizado en
condiciones de práctica clínica habitual), los resultados no pueden interpretarse como
resultados de eficacia sino como resultados de efectividad. Es un estudio no comparativo y
no controlado con una probabilidad muy alta de sesgo.
A pesar de los intentos por definir factores pronóstico de respuesta al tratamiento basados
en las características de los pacientes, la baja frecuencia de la enfermedad dificulta su
identificación. No obstante, hay indicios para pensar que los pacientes con formas más
precoces o de evolución más rápida de la enfermedad tienen menos probabilidad de
beneficiarse del miglustat. Los resultados del estudio observacional parecen indicar también
que la edad al inicio del tratamiento puede ser un indicador de respuesta y que los pacientes
más jóvenes podrían beneficiarse en menor grado. Tal como se indica en el informe de
evaluación de la EMEA, los datos disponibles son demasiado limitados para extraer alguna
conclusión firme sobre los mayores/menores beneficios del miglustat según subgrupos de
pacientes.
Aunque los estudios parecen indicar efectos positivos del miglustat en pacientes con NPC,
se considera que la evidencia disponible sobre la eficacia/efectividad del miglustat en
pacientes con NPC es muy limitada.
Eficacia de miglustat vs. tratamiento
estándar
ADECUADO
NO ADECUADO
NO VALORABLE
Seguridad
No hay datos comparativos de la seguridad del miglustat.
21
Los acontecimientos adversos más frecuentes en todos los estudios fueron de tipo
gastrointestinal, pérdida de peso y dolor abdominal. Se ha descrito también un porcentaje
importante de pacientes con temblores.
La ficha técnica del miglustat destaca la posibilidad de disminución de la velocidad de
crecimiento en pacientes pediátricos y adolescentes.
Aunque se considera que la ratio riesgo/beneficio es favorable al miglustat desde la
perspectiva comparada, no se dispone de información y por este motivo se considera no
valorable.
Seguridad de miglustat vs. tratamiento
estándar
ADECUADO
NO ADECUADO
NO VALORABLE
Eficiencia
No hay datos de coste-efectividad del miglustat en pacientes con NPC.
Eficiencia de miglustat vs. tratamiento
estándar
ADECUADO
NO ADECUADO
NO VALORABLE
22
CONCLUSIONES
•
La enfermedad de NPC es una enfermedad rara, crónica y progresiva que cursa con
deterioro neurológico y organomegalia.
•
El miglustat fue autorizado por la EMEA (diciembre 2008) para el tratamiento de las
manifestaciones neurológicas progresivas en adultos y niños con NPC previa
designación como medicamento huérfano para esta indicación. Es un tratamiento de
reducción enzimática. Actúa como inhibidor de la glucosilceramida sintasa y disminuye la
acumulación lisosomal de glucoesfingolípidos.
•
La evidencia científica en el momento de su aprobación está muy limitada y basada en
un estudio aleatorizado de fase II (nivel de evidencia 1- y grado de recomendación B) y
un estudio retrospectivo (nivel de evidencia 3 y grado de recomendación D), que
analizan los efectos del miglustat sobre el sistema nervioso central.
•
No hay información disponible sobre el coste-efectividad del miglustat en pacientes con
NPC.
Analizada y valorada la evidencia científica disponible en relación con el miglustat en
el tratamiento de NPC, se considera que éste es un fármaco de uso excepcional.
23
RECOMENDACIONES DE USO
1. De acuerdo con la evidencia disponible y por consenso con clínicos expertos en el
diagnóstico y tratamiento de pacientes con NPC, se definen los siguientes criterios de
indicación del miglustat en el ámbito público del Servicio Catalán de la Salud:
•
Diagnóstico bioquímico y genético de NPC (forma infantil tardía, juvenil o adulta).
2. No se considerarán candidatos a iniciar tratamiento con miglustat:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Pacientes con enfermedad neurológica avanzada definida a partir de la puntuación
global en la escala de discapacidad (Anexo 3).
Pacientes con demencia grave en fase terminal.
Pacientes con la forma neonatal.
Pacientes con enfermedades graves cuya prognosis no se pueda ver modificada
por la administración de miglustat.
Pacientes con historia de enfermedad gastrointestinal grave, incluida la
enfermedad inflamatoria intestinal.
Pacientes con insuficiencia hepática.
Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaración de creatinina <30
ml/min/1,73m2)
Mujeres embarazadas.
Hombres o mujeres en edad fértil que no tomen medidas contraceptivas
adecuadas.
3. El objetivo del tratamiento con miglustat es disminuir la progresión de la enfermedad a
nivel del sistema nervioso central. Con el fin de evaluar la respuesta en el tiempo se
recomienda, además de las visitas rutinarias de seguimiento, realizar una evaluación
basal, dos evaluaciones semestrales durante el primer año y, posteriormente,
evaluaciones anuales. La descripción de pruebas a realizar se presentan en el Anexo 4.
4. Se considerará la continuación del tratamiento con miglustat en caso de:
•
•
•
•
que se observe un empeoramiento en la puntuación global de la escala de
discapacidad de NPC.
aparición de enfermedad y complicaciones graves relacionadas con el miglustat
que pongan en peligro la vida de los pacientes.
que los pacientes no sigan la pauta posológica (pacientes no adherentes).
pacientes que no puedan hacer las visitas y/o pruebas de seguimiento.
5. Asimismo, se recomienda que el ámbito de prescripción se restrinja a centros
hospitalarios de referencia en el tratamiento de NPC y que se incluya a los pacientes
tratados en un registro de seguimiento.
24
ANEXO 1. LA TECNOLOGÍA
Ficha técnica ZAVESCA®11
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Zavesca 100 mg cápsulas duras.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula contiene 100 mg de miglustat.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura.
Las cápsulas son de color blanco, llevan impreso “OGT 918” en negro en la tapa y “100” en negro en el cuerpo
de la cápsula.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Zavesca está indicado en el tratamiento oral de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1 leve o
moderada. Zavesca se utilizará únicamente en aquellos casos en los que no sea adecuado el tratamiento
enzimático sustitutivo (ver secciones 4.4 y 5.1).
Zavesca está indicado para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes adultos
y pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C (ver secciones 4.4 y 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser dirigido por un médico con conocimientos sobre el tratamiento de la enfermedad de
Gaucher o de la enfermedad de Niemann-Pick C, respectivamente.
Zavesca puede tomarse con o sin comida.
Posología en enfermedad de Gaucher Tipo 1
Para el tratamiento de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1, se recomienda una dosis inicial
de 100 mg administrada tres veces al día.
Temporalmente, puede resultar necesario reducir la dosis a 100 mg una o dos veces al día en caso de
producirse diarrea.
No se cuenta con experiencia del uso de Zavesca en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 menores de
18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Zavesca en niños o adolescentes con enfermedad de Gaucher
tipo 1. No se dispone de experiencia en el uso de Zavesca en pacientes mayores de 70 años de edad.
Posología en enfermedad de Niemann-Pick C
La dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes con enfermedad de NiemannPick C es de 200 mg tres veces al día.
La dosis en pacientes menores de 12 años de edad debería ajustarse en base al área de superficie corporal,
como se ilustra a continuación:
2
Área de superficie corporal (m )
> 1.25
> 0.88 - 1.25
> 0.73 - 0.88
> 0.47 - 0.73
≤ 0.47
Dosis recomendada
200 mg tres veces al día
200 mg dos veces al día
100 mg tres veces al día
100 mg dos veces al día
100 mg una vez al día
La reducción temporal de la dosis puede ser necesaria en algunos pacientes debido a la diarrea.
El beneficio para el paciente del tratamiento con Zavesca debe ser evaluado regularmente (ver sección 4.4).
Hay experiencia limitada con el uso de Zavesca en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C menores de
cuatro años.
25
Insuficiencia Renal
Los datos farmacocinéticos indican un aumento de la exposición sistémica al miglustat en pacientes con
insuficiencia renal. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 50-70 ml/min/1,73 m2, debe
iniciarse la administración de Zavesca con una dosis de 100 mg dos veces al día, en pacientes con enfermedad
de Gaucher tipo 1, y a una dosis de 200 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en
pacientes menores de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. En pacientes con
aclaramiento de creatinina corregido de 30-50 ml/min/1,73 m2, deberá iniciarse la administración de Zavesca con
una dosis de una única cápsula de 100 mg al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 y una dosis
de 100 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores de 12 años) en
pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con
insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.4 y 5.2).
Insuficiencia Hepática
No se ha evaluado Zavesca en pacientes con insuficiencia hepática.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Aunque no se ha contrastado el tratamiento con Zavesca directamente con la Terapia Enzimática de Sustitución
(TES) en pacientes previamente no tratados con enfermedad de Gaucher tipo 1, no existen indicios de que
Zavesca tenga una eficacia y seguridad superior con respecto a TES. La TES es el tratamiento estándar para
pacientes que precisan terapia para la enfermedad de Gaucher tipo 1 (ver sección 5.1). No se han evaluado
específicamente ni la eficacia ni la seguridad de Zavesca en pacientes con enfermedad de Gaucher grave.
Aproximadamente el 38% de los pacientes en ensayos clínicos con enfermedad de Gaucher tipo 1, y el 58% de
los pacientes en un ensayo clínico en enfermedad de Niemann-Pick C padecen temblor. En la enfermedad de
Gaucher tipo 1, este temblor se ha descrito como un temblor fisiológico exagerado de las manos. Normalmente
los temblores se presentan durante el primer mes, resolviéndose, en muchos casos durante el tratamiento, al
cabo de entre uno y tres meses. La disminución de la dosis puede mejorar el temblor, por lo general en unos
días, si bien a veces puede resultar necesario interrumpir el tratamiento.
Se recomienda un control regular de los niveles de vitamina B12 debido a la alta prevalencia de déficit de
vitamina B12 en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1.
Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes tratados con Zavesca en presencia y ausencia de
patologías concomitantes, como pueden ser el déficit en vitamina B12 y la gammapatía monoclonal. La
neuropatía periférica parece ser más común en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I en comparación con
la población general. Todos los pacientes deberán someterse a una evaluación neurológica basal y periódica.
Los pacientes que desarrollen síntomas de entumecimiento y hormigueo deberán someterse nuevamente a una
evaluación exhaustiva de los riesgos y beneficios del tratamiento.
Se han comunicado trastornos gastrointestinales, principalmente diarrea, en más del 80% de los pacientes, bien
al inicio del tratamiento o de forma intermitente durante el mismo (ver sección 4.8). Probablemente el mecanismo
sea la inhibición de las disacaridasas en el tracto gastrointestinal. En la mayoría de los casos son leves y cabe
esperar que se resuelvan espontáneamente durante el tratamiento. En la práctica clínica se ha observado que la
diarrea responde a modificaciones de la dieta (reducción de la ingesta de lactosa y de otros hidratos de carbono),
a la administración de Zavesca entre comidas y/o al tratamiento con productos medicinales antidiarreicos como
la loperamida. En algunos pacientes puede ser necesaria la reducción temporal de la dosis. De acuerdo con la
práctica clínica, se deben descartar otras etiologías en aquellos pacientes que presenten diarrea crónica u otros
trastornos gastrointestinales persistentes que no respondan a estas medidas.. No se ha evaluado el uso de
Zavesca en pacientes con antecedentes de patología gastrointestinal significativa, incluida la enfermedad
inflamatoria intestinal.
Los pacientes varones deberán mantener una anticoncepción eficaz mientras dure el tratamiento con Zavesca.
Los estudios realizados en ratas han demostrado que miglustat tiene un efecto adverso sobre la
espermatogénesis y parámetros espermáticos y que disminuye la fertilidad (ver secciones 4.6 y 5.3). Hasta que
no se disponga de más información, los pacientes varones deberán suspender el tratamiento con Zavesca antes
de realizar intentos de concepción y mantener métodos anticonceptivos fiables durante los tres meses siguientes
a la suspensión.
Teniendo en cuenta la experiencia limitada existente, Zavesca deberá emplearse con cautela en pacientes con
insuficiencia renal o hepática. Existe una estrecha relación entre la función renal y el aclaramiento de miglustat, y
existe un importante aumento en la exposición al miglustat en pacientes con insuficiencia renal grave (ver
sección 5.2). Actualmente no se cuenta con experiencia clínica suficiente en estos pacientes para efectuar
recomendaciones de posología. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina < 30ml/min/1,73m2).
26
Enfermedad de Niemann-Pick C
El beneficio del tratamiento con Zavesca para las manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad de
Niemann-Pick C debe evaluarse regularmente, esto es, cada 6 meses; la continuación del tratamiento debe
volver a evaluarse después de al menos un año de tratamiento con Zavesca.
Se ha informado de una reducción del crecimiento en algunos pacientes pediátricos con enfermedad de
Niemann-Pick C en la fase temprana de tratamiento con miglustat, donde el reducido incremento de peso inicial
puede acompañarse de un reducido aumento de la estatura. El crecimiento debería monitorizarse en pacientes
pediátricos y adolescentes durante el tratamiento con Zavesca; el balance beneficio/riesgo debería ser
reevaluado individualmente para la continuación de la terapia.
En algunos pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C tratados con Zavesca se observaron reducciones
leves del recuento de plaquetas sin asociarse a hemorragias. En los pacientes incluidos en el ensayo clínico, un
40%-50% de los pacientes tenían recuentos de plaquetas por debajo del límite inferior de normalidad basal. En
estos pacientes se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Existen datos limitados que sugieren que la administración simultánea de Zavesca y Cerezyme en pacientes con
enfermedad de Gaucher tipo 1 puede dar lugar a una disminución de la exposición al miglustat (en un pequeño
estudio en grupos paralelos se observó una reducción de aproximadamente el 22% en Cmax y una disminución
del 14% en el AUC de miglustat). Asimismo, en este estudio se constató un efecto nulo o limitado de Zavesca en
la farmacocinética de Cerezyme.
4.6 Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes sobre la utilización de miglustat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales
han mostrado toxicidad reproductiva, incluida la distocia (ver sección 5.3).
Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Miglustat atraviesa la placenta por lo que no debe
emplearse durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deberán emplear métodos anticonceptivos.
No se sabe si el miglustat se excreta en la leche materna. No se recomienda el uso de Zavesca durante la
lactancia.
Los pacientes varones deberán emplear métodos anticonceptivos fiables mientras estén tomando Zavesca y
durante los tres meses siguientes a la finalización del tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos de Zavesca sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No
obstante, se han notificado mareos como reacción adversa frecuente, por lo que los pacientes que experimenten
mareos no deberán conducir ni utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
En nueve ensayos clínicos en diferentes indicaciones 206 pacientes fueron tratados con Zavesca a dosis de 50200 mg tres veces al día durante una duración media de 2.2 años. De estos, 90 pacientes tenían enfermedad de
Gaucher tipo I, y 40 tenían enfermedad de Niemann-Pick C. Las reacciones adversas fueron en general de
intensidad leve a moderada y ocurrieron con una frecuencia similar en las diferentes indicaciones y dosis
probadas. Las reacciones adversas más frecuentes fueron gastrointestinales, con diarrea y otras molestias
abdominales, así como pérdida de peso.
A continuación se incluyen las reacciones adversas a medicamentos que se produjeron durante el tratamiento y
que se consideraron relacionadas con el mismo por el investigador. Estas reacciones adversas ocurrieron en
>1% de los pacientes y se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia (muy
frecuentes ≥ 1/10, frecuentes ≥ 1/100, < 1/10). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de
gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: Trombocitopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: Pérdida de peso
Frecuentes: Anorexia, disminución del apetito
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: Insomnio, disminución de la líbido
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Temblores,
Frecuentes: Neuropatía periférica, cefalea, parestesia, mareo, ataxia, hipoestesia
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Diarrea, flatulencia, dolor abdominal,
Frecuentes: Náuseas, vómitos, distensión/molestia abdominal, estreñimiento, dispepsia
Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
27
Frecuentes: Espasmos musculares
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: Fatiga, astenia
Exploraciones complementarias
Frecuentes: Estudios de conducción nerviosa anormales,
Se ha observado una pérdida de peso en aproximadamente el 60% de los pacientes. El nivel más bajo se
registró a los 12 meses con un promedio de pérdida del 6-7% del peso corporal seguida de una tendencia a
recuperar el peso basal.
Se ha estudiado Zavesca en indicaciones donde ciertos eventos notificados como reacciones adversas
medicamentosas, tales como síntomas/signos neurológicos y trombocitopenia, podrían ser también debidos a la
condición subyacente.
Se han notificado casos aislados de disfunción cognitiva durante los ensayos clínicos con Zavesca en la
enfermedad de Gaucher tipo I. No se ha establecido una relación causal con Zavesca.
Sobredosis
No se han notificado síntomas agudos de sobredosis. En ensayos clínicos en pacientes VIH positivos Zavesca se
ha administrado a dosis de hasta 3000 mg/día durante periodos de hasta seis meses. Entre los efectos adversos
observados se encuentran granulocitopenia, mareos y parestesia. También se ha observado leucopenia y
neutropenia en un grupo similar de pacientes que recibían dosis iguales o superiores a 800 mg/día.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del tracto alimentario y el metabolismo, Código ATC: A16AX06
Este medicamento se ha autorizado en"Circunstancias Excepcionales". Esta modalidad de aprobación significa
que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa de este
medicamento. La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la información nueva del
medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto
(RCP) se actualizará cuando sea necesario.
Enfermedad de Gaucher tipo 1
La enfermedad de Gaucher es un trastorno hereditario del metabolismo debido a un fallo en la degradación de la
glucosilceramida, lo que provoca su acumulación en los lisosomas y produce una patología generalizada.
Miglustat inhibe la glucosilceramida sintasa, la enzima responsable de la primera fase de la síntesis de la
mayoría de los glucolípidos. La glucosilceramida sintetasa in vitro es inhibida por miglustat con una IC50 de 2037 µM. Además, se ha demostrado experimentalmente in-vitro la acción inhibidora de una glucosilceramida no
lisosomal. La acción inhibidora de la glucosilceramida sintetasa constituye la base para la terapia de reducción
de substrato en la enfermedad de Gaucher.
El ensayo fundamental de Zavesca se realizó en pacientes que no podían o no querían recibir TES. Los motivos
para no recibir la TES incluían el inconveniente que suponen las infusiones intravenosas así como las
dificultades de conseguir adecuado acceso venoso. En este ensayo clínico no comparativo, de 12 meses de
duración, se incluyeron veintiocho pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 leve o moderada, de los cuales
22 completaron el estudio. A los 12 meses se observó una media de reducción del 12,1% en la hepatomegalia y
del 19,0% en la esplenomegalia. Se observó una media de incremento en la concentración de hemoglobina de
0,26 g/dl, y de 8,29 x 109/l en el recuento de plaquetas. Dieciocho pacientes optaron por continuar su tratamiento
con Zavesca en el contexto de un protocolo de tratamiento a largo plazo.
El beneficio clínico se ha evaluado a los 24 y a los 36 meses en 13 pacientes. Tras tratamiento continuado con
Zavesca durante 3 años, la reducción media de la hepato- y esplenomegalia fue del 17,5% y 29,6%,
respectivamente. Se observó una media de aumento de 22,2 x 109/l en el recuento de plaquetas y de 0,95 g/dl
en la concentración de hemoglobina.
En otro estudio abierto controlado, 36 pacientes que habían seguido terapia enzimática de sustitución (TES)
durante al menos 2 años fueron asignados aleatoriamente a tres grupos de tratamiento: seguir con el tratamiento
con Cerezyme; añadir Zavesca; o suspender el tratamiento con Cerezyme y sustituirlo por Zavesca. Este estudio
aleatorizado y comparado tuvo una duración de 6 meses seguido de una extensión a 18 meses en que todos los
pacientes recibieron monoterapia con Zavesca. En los 6 primeros meses, en pacientes que cambiaron a Zavesca
se observó que el volumen de hígado y bazo y los niveles de hemoglobina se mantuvieron invariables. En
algunos pacientes se observó un descenso en el recuento de plaquetas así como aumento en la actividad de
quitotriosidasa, lo que indica que la monoterapia con Zavesca puede no mantener el mismo control de la
actividad de la enfermedad en todos los pacientes. 29 pacientes continuaron en el periodo de extensión. Cuando
se compararon con los registros a 6 meses, el control de la enfermedad se mantuvo sin cambios después de 18
y 24 meses de monoterapia con Zavesca (20 y 6 pacientes, respectivamente). Ningún paciente mostró rápido
deterioro de la enfermedad de Gaucher tipo I tras el cambio a monoterapia con Zavesca.
28
En los dos estudios citados anteriormente, se utilizó una dosis total diaria de 300 mg de Zavesca repartida en
tres dosis iguales. Se realizó un estudio adicional con monoterapia en 18 pacientes utilizando una dosis diaria
total de 150 mg con resultados que indican una menor eficacia frente a la dosis diaria total de 300 mg.
Las manifestaciones óseas de la enfermedad de Gaucher tipo I fueron evaluadas en 3 ensayos clínicos abiertos
en pacientes tratados con miglustat 100 mg t.i.d. durante periodos de hasta 2 años (n = 72). En un análisis
combinado de datos no controlados, el índice Z de puntuación de densidad mineral ósea en la columna lumbar y
en el cuello femoral aumentó en más de 0.1 unidades respecto al basal en 27 (57%) y 28 (65%) de los pacientes
con mediciones de densidad del hueso longitudinal. No hubo eventos de crisis óseas, necrosis avascular o
fractura durante el periodo de tratamiento.
Enfermedad de Niemann-Pick C
La enfermedad de Niemann-Pick C es un trastorno neurodegenerativo muy raro, invariablemente progresivo y
finalmente fatal, caracterizado por una alteración del transporte intracelular de lípidos. Las manifestaciones
neurológicas se consideran secundarias a la acumulación anormal de glucoesfingolípidos las neuronas y células
de la glía.
Los datos que apoyan la seguridad y eficacia de Zavesca en la enfermedad de Niemann-Pick C proceden de un
ensayo clínico prospectivo, abierto y de una revisión retrospectiva. El ensayo clínico incluyó 29 pacientes adultos
y pediátricos en un periodo de control de 12 meses, seguido de una terapia de extensión con una duración total
media de 3,9 años y hasta 5,6 años. Además, 12 pacientes pediátricos fueron incluidos en un subestudio no
controlado de una duración global media de 3,1 años y hasta 4,4 años. Entre los 41 pacientes incluidos en el
ensayo 14 pacientes fueron tratados con Zavesca durante más de 3 años. La revisión incluyó una serie de casos
de 66 pacientes tratados con Zavesca fuera del ensayo clínico durante una media de 1,5 años. Ambos conjuntos
de datos incluyeron pacientes pediátricos, adolescentes y adultos con un rango de edad de 1 a 43 años. La dosis
habitual de Zavesca en pacientes adultos era de 200 mg t.i.d. y fue ajustada en función del área de superficie
corporal en pacientes pediátricos.
En general, los datos muestran que el tratamiento con Zavesca puede reducir la progresión de los síntomas
clínicos neurológicos relevantes en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C.
El beneficio del tratamiento con Zavesca para las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de NiemannPick C debería ser evaluado regularmente, esto es, cada 6 meses; la continuación del tratamiento debe volver a
evaluarse después de un año de tratamiento con Zavesca, (ver sección 4.4).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Los parámetros farmacocinéticos de miglustat se evaluaron en individuos sanos, en un grupo reducido de
pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, enfermedad de Fabry, pacientes infectados por el VIH y adultos,
adolescentes y niños con la enfermedad de Niemann-Pick C o enfermedad de Gaucher tipo 3.
La cinética de miglustat parece ser lineal con respecto a la dosis e independiente respecto al tiempo.
En individuos sanos, miglustat se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan
aproximadamente a las dos horas de la toma del medicamento. No se ha determinado la biodisponibilidad
absoluta. La ingesta simultánea de alimentos disminuye la tasa de absorción (disminución de Cmax en un 36% y
retraso de 2 horas en alcanzar tmax) sin efecto estadísticamente significativo en el grado de absorción de
miglustat (disminución del 14% en AUC).
El volumen aparente de distribución de miglustat es de 83 l. Miglustat no se une a proteínas plasmáticas.
Miglustat se elimina principalmente vía renal, con una recuperación urinaria de fármaco no modificado del 7080% de la dosis. El aclaramiento oral aparente (CL/F) es de 230 ± 39 ml/min. El promedio de la semivida es de 67 horas.
Después de la administración de una sola dosis de 100 mg de miglustat-C14 en voluntarios sanos, se recuperó el
83% de la radiactividad en la orina y el 12% en heces. Diversos metabolitos fueron identificados en heces y
orina. El metabolito más abundante en la orina fue el glucurónido de miglustat, que constituía el 5% de la dosis.
La semivida terminal de la radiactividad en el plasma fue de 150 h, sugiriendo la presencia de uno o más
metabolitos con una semivida larga. El metabolito considerado para esta determinación no ha sido identificado,
pero puede acumular y alcanzar concentraciones que excedan las de miglustat en el estado estacionario.
La farmacocinética de miglustat es similar en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 del adulto y en
pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C, comparado con sujetos sanos. Los datos farmacocinéticos fueron
obtenidos en pacientes pediátricos con enfermedad de Gaucher tipo 3, con edades comprendidas entre 5-16
años. En niños, la dosis de 200 mg t.i.d ajustada a la superficie de área corporal resultó en unos valores de
Cmax y AUCτ que fueron aproximadamente el doble de aquellos alcanzados con 100 mg t.i.d. en pacientes con
enfermedad de Gaucher tipo 1, consistentes con la farmacocinética dosis-lineal de miglustat. En el estado
estacionario, la concentración de miglustat en el fluido cerebroespinal de seis pacientes con enfermedad de
Gaucher tipo 3 fue 31,4–67,2% de la plasmática.
29
Existen datos limitados, en pacientes con enfermedad de Fabry e insuficiencia renal, que demuestran que el
CL/F disminuye con el deterioro de la función renal. Si bien había el número de sujetos con insuficiencia renal
leve o moderada era muy reducido, los datos sugieren una disminución aproximada del CL/F del 40% y del 60%
en la insuficiencia renal leve y moderada, respectivamente (ver sección 4.2). Con respecto a la insuficiencia renal
grave, se dispone de datos de dos pacientes con aclaramiento de creatinina en el rango de 18–29 ml/min, no
pudiendo extrapolarse los datos a rangos inferiores. Estos datos sugieren que los pacientes con insuficiencia
renal grave experimentan una disminución de CL/F de al menos el 70%.
En el rango de datos disponibles, no se han observado relaciones ni tendencias significativas entre los
parámetros farmacocinéticos de miglustat y las variables demográficas (edad, IMC, sexo o raza).
No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática, ni en pacientes de edad
avanzada(> 70 años).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
La pérdida de peso y la diarrea, así como, a dosis superiores, lesiones (erosiones y ulceraciones) en la mucosa
gastrointestinal han sido los principales efectos comunes a todas las especies. Además, los efectos observados
en animales con dosis que dan lugar a niveles de exposición similares o moderadamente superiores al nivel
clínico han incluido: alteraciones en los órganos linfoides en todas las especies estudiadas, alteraciones en los
niveles de transaminasas, vacuolización en tiroides y páncreas, cataratas, nefropatía y alteraciones del miocardio
en ratas. Se consideró que estas alteraciones están asociadas al debilitamiento.
La administración de miglustat a ratas Sprague Dawley macho y hembra, mediante cánula gástrica durante 2
años a dosis de 30, 60 y 180 mg/kg/día, dio lugar a una mayor incidencia de hiperplasia y adenomas de células
intersticiales testiculares (células de Leydig) en ratas macho a todos los niveles de dosis. La exposición sistémica
con la mínima dosis fue inferior o comparable a la observada en el ser humano (en base a la AUC0-∞) a las
dosis recomendadas en el hombre. No se estableció el Nivel Sin Efecto Observado [No Observed Effect Level
(NOEL)] y el efecto no fue dosis-dependiente. No se observó un aumento asociado al fármaco en la incidencia de
tumores en ningún otro órgano en ratas, ni macho ni hembra. Estudios mecanicistas revelaron un mecanismo
específico en la rata que se considera de poca relevancia en el ser humano.
La administración de miglustat a ratones CD1 macho y hembra, mediante cánula gástrica durante 2 años, a dosis
de 210, 420 y 840/500 mg/kg/día (con reducción de dosis después de medio año) dio lugar en ambos sexos a un
aumento de la incidencia de lesiones inflamatorias e hiperplásicas en el intestino grueso. Basado en los
mg/kg/día y corregido por las diferencias en la excreción fecal, las dosis correspondieron a 8, 16 y 33/19 veces la
dosis más alta recomendada en el hombre (200 mg t.i.d.). De forma ocasional se encontraron carcinomas en el
intestino grueso en todas las dosis, con un aumento estadísticamente significativo en el grupo de mayor dosis.
Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en el ser humano. No se observó un aumento asociado al
fármaco en la incidencia de tumores en ningún otro órgano.
Miglustat no mostró ningún potencial para inducir efectos mutagénicos o clastogénicos en una batería estándar
de ensayos de genotoxicidad.
Los estudios de toxicidad con dosis múltiples en ratas han demostrado efectos sobre el epitelio seminífero del
testículo. Otros estudios han revelado alteraciones en los parámetros espermáticos (motilidad y morfología)
congruentes con una disminución observada en la fertilidad. Estos efectos sobre la fertilidad se produjeron con
niveles de exposición similares a los observados en pacientes, si bien fueron reversibles. Miglustat ha afectado la
supervivencia embrionaria/fetal en la rata y el conejo; se ha observado distocia; aumento de las pérdidas postimplantación así como una mayor incidencia de anomalías vasculares en el conejo. Estos efectos pueden estar
parcialmente relacionados con la toxicidad materna.
En un estudio de 1 año de duración en ratas hembras, se observaron alteraciones en la lactancia. Se desconoce
el mecanismo responsable de este efecto.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Contenido de las cápsulas:
Almidón glicolato sódico,
Povidona (K30),
Estearato magnésico.
Cápsula:
Gelatina,
Agua,
Dióxido de titanio (E171).
Tinta de impresión:
Óxido de hierro negro (E172)
Goma laca.
30
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30ºC.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Las cápsulas Zavesca están envasadas en tiras blíster de ACLAR/ALU y se comercializan en una caja con un
total de 84 cápsulas repartidas en 4 tiras de blíster, con 21 cápsulas en cada.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Actelion Registration Ltd
th
BSI Building 13 Floor
389 Chiswick High Road
Londres W4 4AL
Reino Unido
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/02/238/001
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
20 de noviembre de 2002
20 de noviembre de 2007
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del
Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
31
ANEXO 2. METODOLOGÍA
Evaluación eficacia/efectividad, seguridad y eficiencia
Diseño
Revisión sistemática de la evidencia científica.
Identificación de los estudios
Se ha realizado una búsqueda bibliográfica sin restricciones temporales y hasta el 19 de
marzo de 2009, en las bases de datos bibliográficos siguientes: Medline/PubMed,
Tripdatabase, Scopus, Database of Abstracts of Reviews of Effects, Health Technology
Assessment Database y NHS Economic Evaluation Database. Los descriptores utilizados
han sido "miglustat", "zavesca" y "Niemann-Pick C".
Se han consultado también las webs de agencias reguladoras (European Medicines Agency;
U.S. Food and Drug Administration), agencias de evaluación de tecnologías (Canadian
Agency for Drugs and Technologies in Health), registros de ensayos clínicos (US Clinical
Trials) y de grupos dedicados a la evaluación de fármacos (Pharmaceutical Benefits
Advisory Committee; Pharmacology & Therapeutics Advisory Committee; Scottish Medicines
Consortium; All Wales Medicines Strategy Group; y Grupo de Evaluación de Novedades,
Estandarización e Investigación en Selección de Medicamentos).
Se ha realizado una búsqueda manual a partir de las referencias bibliográficas de los
documentos identificados y se ha creado un aviso electrónico en las bases de datos
bibliográficos en relación con los descriptores de interés.
Se ha contactado también con el laboratorio responsable de la comercialización del fármaco
para invitarlo a enviar otra información de interés.
Selección de los estudios
Se han incluido aquellos estudios, redactados en inglés o castellano, que cumplieran los
criterios siguientes:
Diseño de estudio: ensayos clínicos aleatorios de fase II o fase III, ensayos clínicos
casialeatorizados fase II o fase III, revisiones sistemáticas, metaanálisis, análisis
coste/efectividad, análisis coste/utilidad y análisis coste/beneficio.
Tipo de participantes: pacientes pediátricos, adolescentes y adultos con
diagnóstico de NPC.
Tipo de intervención: administración de miglustat en comparación con cualquier
alternativa de tratamiento incluyendo placebo.
32
Se han excluido aquellos estudios que cumplieran alguno de los criterios siguientes:
Estudios preclínicos, ensayos clínicos de fase I o series de casos (n<5).
Revisiones bibliográficas, editoriales, artículos de opinión.
Estudios de minimización de costes o análisis de costes.
Dos evaluadores independientes han seleccionado los estudios de acuerdo con los criterios
definidos previamente en dos fases estructuradas de lectura de resúmenes (1) y a texto
completo (2). Las discrepancias se han resuelto por consenso.
Extracción de datos
Un evaluador ha extraído los datos de los estudios incluidos a partir de formularios de
extracción de datos estandarizados.
Evaluación de la calidad metodológica y grado de recomendación
Un evaluador ha realizado una evaluación crítica de los estudios incluidos a partir de los
instrumentos propuestos por la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). El nivel
de evidencia y el grado de recomendación se ha establecido a partir de las escalas
propuestas por el mismo grupo de trabajo (tablas 1 y 2).
Tabla 1. Niveles de evidencia de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)
Nivel
de evidencia
1
++
1
+
1
2
-
++
2
+
2
-
Tipo de evidencia
Metaanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ECA o ECA con una probabilidad muy
baja de sesgo
Metaanálisis realizados adecuadamente, revisiones sistemáticas de ECA o ECA con una
probabilidad baja de sesgo
Metaanálisis, revisiones sistemáticas de ECA, o ECA con una probabilidad muy alta de sesgo
Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de casos y controles o de cohortes.
Estudios de casos y controles o de cohortes de alta calidad con una probabilidad de confusión,
sesgo o azar muy baja, y una alta probabilidad de que la asociación sea causal
Estudios de casos y controles o de cohortes realizados adecuadamente con una probabilidad
baja de confusión, sesgo o azar, y una probabilidad moderada de que la asociación sea causal
Estudios de casos y controles o de cohortes con alto riesgo de confusión, sesgo o azar, y una
probabilidad importante de que la asociación no sea causal
3
Estudios no analíticos (por ejemplo, estudios de casos, series de casos)
4
Opinión de expertos, conferencia de consenso
ECA: ensayo clínico aleatorizado
33
Tabla 2. Grados de recomendación de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)
Grado
Descripción
++
A
Al menos un metanálisis, revisión sistemática de ECA o ECA clasificado como 1 y
directamente aplicable a la población diana, o
++
evidencia científica suficiente derivada de estudios clasificados como 1 , directamente
aplicables a la población diana y que demuestren consistencia global en los resultados
B
Evidencia científica suficiente derivada de estudios clasificados como 2 , directamente
aplicable a la población diana y que demuestren consistencia global en los resultados, o
++
+
evidencia científica suficiente derivada de estudios clasificados como 1 , o 1
C
Evidencia científica suficiente derivada de estudios clasificados como 2 , directamente
aplicable a la población diana y que demuestren consistencia global en los resultados, o
++
evidencia científica suficiente derivada de estudios clasificados como 2
D
Evidencia científica de estudios clasificados como 3 o 4, o
+
evidencia científica suficiente derivada de estudios clasificados como 2
++
+
ECA: ensayo clínico aleatorizado
Nota: El grado de recomendación está relacionado con la solidez de la evidencia en que se basa la evidencia. No refleja la
importancia clínica de la recomendación
Definición de la utilidad terapéutica y elaboración de recomendaciones de uso
Para la definición de la utilidad terapéutica del fármaco evaluado se ha utilizado la técnica
del "juicio razonado", que valora de manera conjunta el volumen, la consistencia y la calidad
de la evidencia científica disponible. Se ha valorado también el impacto de los resultados
obtenidos en términos de eficacia, seguridad y eficiencia en comparación con cualquier
alternativa de tratamiento disponible, incluido el placebo.
Han participado en este proceso 1 técnico de la AATRM y 1 médico especialista con
experiencia contrastada en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con NPC. La decisión
final se ha tomado por consenso.
Criterios de indicación y seguimiento
De acuerdo con la evidencia disponible y por consenso con clínicos expertos en el
diagnóstico y tratamiento de pacientes con NPC, se han definido los criterios de indicación y
seguimiento de NPC en el ámbito público del CatSalut.
34
ANEXO 3. ESCALA DE DISCAPACIDAD
1. Deambulación
Puntuación
3. Lenguaje
Puntuación
Normal
1
Normal
1
Camina autónomo y atáxico
2
Disartria moderada (comprensible)
2
Puede salir al exterior con ayuda
3
Disartria grave (sólo comprensible
para algunos familiares)
3
Camina en interiores con ayuda
4
Comunicación no verbal
4
En silla de ruedas
5
No se puede comunicar
5
2. Manipulación
Puntuación
4. Deglución
Puntuación
Normal
1
Normal
1
Dismetría/distonía ligera
(manipulación autónoma)
2
Disfagia ocasional
2
Dismetría/distonía moderada
(necesita ayuda para realizar
algunas actividades pero puede
comer solo)
3
Disfagia diaria
3
Dismetria/distonia grave (necesita
ayuda para realizar todas las
actividades)
4
Tubo nasogástrico o gastrostomía
percutánea
4
Fuente: Iturriaga et al.3
35
ANEXO 4. EVALUACIONES BASALES Y DE SEGUIMIENTO EN
PACIENTES TRATADOS CON MIGLUSTAT
Prueba
Basal
Frecuencia durante el
periodo de seguimiento
General
Examen físico
a
(incluyendo peso, altura y perímetro craneal )
Cada 6 meses
Cada 6 meses
Cada 6-12 meses
Cada 6-12 meses
Cada 6-12 meses
Cada 6-12 meses
Parámetros clínicos de enfermedad neurológica
b
Escala de discapacidad de NPC
c
Grabación en vídeo de la función global (opcional)
Estudio de convulsiones
d
Otras medidas
Evaluaciones neuropsiquiátrica
Capacidad auditiva
e
f
Grabaciones de una serie de potenciales evocados
Evaluación oftalmológica (movimiento ocular sacádico)
Pruebas de laboratorio
Cada 6-12 meses
Cada 6-12 meses
Cada 6-12 meses
Cada 12 meses
Cada 12 meses
Cada 12 meses
h
Bioquímica (AST, ALT)
Hemograma
i
Quitotriosidasa plasmática (opcional)
Ultrasonidos abdominales
j
Pruebas de diagnóstico por la imagen
RM o RME (opcional)
Cada 6-12 meses
g
k
Adaptado de: The NP-C Guidelines Working Group. Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick
disease type C. Mol Genet Metab (en prensa).
ALT: alanina transferasa; AST: aspartato transferasa; RM: resonancia magnética; RME: resonancia magnética espectroscópica
a
Sólo en niños y adolescentes
La escala de discapacidad de NPC mide la deambulación, la manipulación, el lenguaje y la deglución
c
Grabación en vídeo de la destreza o habilidad funcional global del niño con consentimiento de los padres o tutor legal.
Opcional según criterios clínicos
d
Tipo, magnitud y frecuencia de las convulsiones
e
Examen neurológico completo y breve evaluación psiquiátrica a partir de la historia médica y el examen mental abreviado o
similar
f
Agudeza auditiva medida a partir de audiogramas o potencial evocado del tronco del encéfalo o tronco encefálico
g
Realizado de acuerdo con el protocolo de evaluación oftalmológico estándar
h
Importante en pacientes con manifestaciones sistémicas (por ejemplo, ictericia colestásica o esplenomegalia importante);
i
La actividad de la quitotriosidasa plasmática (opcional) no se ha correlacionado con la progresión de la enfermedad
neurológica
j
La organomegalia detectada a través de ultrasonidos abdominales no se ha correlacionado con la progresión de la
enfermedad
k
Si es posible, en pacientes con enfermedad de progresión lenta, en función del criterio clínico de aplicación de anestesia y
recursos disponibles
b
36
ABREVIACIONES
AATRM
Agencia de Evaluación de Tecnología e Investigación Médicas de Cataluña
ECA
Ensayo clínico aleatorizado
ALT
Alanina transferasa
AST
Aspartato transferasa
BHE
Barrera hematoencefálica
DE
EMEA
EE.UU.
FDA
Desviación estándar
Agencia Europea del Medicamento
Estados Unidos de América
Food and Drug Administration
HSEM
Horizontal saccadic eye movement (movimiento ocular sacádico horizontal)
IC95%
Intervalo de confianza del 95%
NE
NPC
No especificado
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C
n.s.
No significativo
RM
Resonancia magnética
RME
Resonancia magnética espectroscópica
SIGN
Scottish Intercollegiate Guidelines Network
37
BIBLIOGRAFÍA
1. Chien YH, Lee NC, Tsai LK, Huang AC, Peng SF, Chen SJ, et al. Treatment of NiemannPick disease type C in two children with miglustat: initial responses and maintenance of
effects over 1 year. J Inherit Metab Dis. 2007;30(5):826.
2. Vanier MT. Lipid changes in Niemann-Pick disease type C brain: personal experience
and review of the literature. Neurochem Res. 1999;24(4):481-9.
3. Iturriaga C, Pineda M, Fernández-Valero EM, Vanier MT, Coll MJ. Niemann-Pick C
disease in Spain: clinical spectrum and development of a disability scale. J Neurol Sci.
2006;249(1):1-6.
4. Vanier MT, Millat G. Niemann-Pick disease type C. Clin Genet. 2003;64(4):269-81.
5. Garver WS, Francis GA, Jelinek D, Shepherd G, Flynn J, Castro G, et al. The National
Niemann-Pick C1 disease database: report of clinical features and health problems. Am
J Med Genet A. 2007;143A(11):1204-11.
6. Bolm TS. Characterisation of cellular defects in Niemann-Pick type C disease. Helsinki
(Finland): Department of Molecular Medicine National Public Health Institute. University
of Helsinki; 2003.
7. Pacheco CD, Lieberman AP. The pathogenesis of Niemann-Pick type C disease: a role
for autophagy? Expert Rev Mol Med. 2008;10:e26.
8. Ikonen E, Holtta-Vuori M. Cellular pathology of Niemann-Pick type C disease. Semin
Cell Dev Biol. 2004;15(4):445-54.
9. Ramaswami U, Lachmann R, Imrie J, Wraith JE, Waldek S, Deegan P, et al. Guidelines
for the investigacion and management of Niemann-Pick Disease Type C (NPC). London
(UK): National Commissioning Group (NCG). National Health Service; 2009 [citado Julio
2009]. Disponible en: www.ncg.nhs.uk/documents/lsd_guidelines_niemannpick_disease_type_c-npc.pdf
10. Platt FM, Jeyakumar M. Substrate reduction therapy. Acta Paediatr Suppl.
2008;97(457):88-93.
11. European Medicines Agency (EMEA). Zavesca. European Public Assessment Report
(EPAR) [monografia a Internet]. London (United Kingdom): European Medicines
Agency (EMEA); 2004 [citado Julio 2009]. Disponible en:
www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/Zavesca/Zavesca.htm
12. Patterson MC, Vecchio D, Prady H, Abel L, Wraith JE. Miglustat for treatment of
Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study. Lancet Neurol. 2007;6(9):76572.
38
13.
Patterson M, Vecchio D, Prady H, Abel L, Ait Aissa N, Wraith J. Oral miglustat in
Niemann-Pick type C (NPC) disease: 1-year interim analysis [abstract]. A: 11th
International Congress of Human Genetics. Brisbane (Australia); August 2006.
14. Patterson D, Vecchio H, Prady H, Abel L, Wraith JE. Miglustat in Niemann-Pick disease
type C(NPC): results of 24 months' treatment [abstract 2253]. A: 57th Annual meeting
of the American Society of Human Genetics. San Diego, CA (US); October 2007 [citado
Julio 2009]. Disponible en: www.ashg.org
15. Patterson M, Vecchio D, Jaklin E, Wraith J. Miglustat in Niemann-Pick disease type C
(NPC): long-term data from a clinical trial [abstract 766]. A: 58th Annual Meeting of the
American Society of Human Genetics. Philadelphia, PA (US); November 2008 [citado
Julio 2009]. Disponible en: www.ashg.org
16. Wraith J, Pineda M, Sedel F, Hwu WL, Rohrbach M, Bembi B, et al. Miglustat in patients
with Niemann-Pick type C disease (NPC): a multicentre retrospective survey [abstract
770]. A: 58th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics.
Philadelphia, PA (US); November 2008 [citado Julio 2009]. Disponible en:
www.ashg.org
17. Patterson M, Pineda M, Sedel M, Mengel E, Hwu W-L, Rohrbach M, et al. A multicentre
retrospective survey of miglustat in patients with Niemann-Pick type C disease. Mol
Genet Metab. 2009;96:S12-S47.
39
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