Tratamiento primera línea: Linfoma Folicular (Delvys Rodríguez

Transcripción

Tratamiento primera línea:
Linfoma Folicular
Málaga, 17 de Abril de 2015
Dr. Delvys Rodríguez Abreu
Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Insular de Gran Canaria
Linfomas no Hodgkin mas comunes
T-LL, 2%
Otros, 9%
MZL, nodal, 2%
BL, 2%
ALCL, 2%
PMLBCL, 2%
DLBCL, 31%
MCL, 6%
SLL/CLL, 7%
PTCL, 7%
MALTL, 8%
Armitage JO, Weisenburger DD. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795.
FL, 22%
Linfoma Folicular
Características del Linfoma Folicular
• Clínicas
–
–
–
–
–
Ocurre generalmente en población mayor y con comorbilidades.
La curación no se alcanza
La transformación es común.
Regresión espontánea ocurre hasta 25% de los casos.
Enfermedad avanzada al diagnóstico, infiltración de la medula
ósea 50%
• Patología
– Biopsia de ganglio linfático
– Subtipos: Grado 1 (cels. Pequeñas hendidas), 2 (mixto, cels
pequeñas y grandes), y 3 (cels. grandes)
– Inmunofenotipo: CD20+, CD10+, CD5-, Bcl2+, CD3-
• Molecular
– Translocación t(14;18) en 70% a 80%.
– bcl2 es sobre-expresado.
Linfoma folicular es una enfermedad heterogénea
Clínica
Edad, Carga tumoral, parámetros
de laboratorio, síntomas y
comorbilidades
Federico M.2009.JCO; Dave S.2004.NEJM
Biología
Grado, riesgo transformación,
fenomenos geneticos y
epigenéticos
FLIPI
Follicular Lymphoma International Prognostic Index
•Edad ≥60 años
•Estadio III-IV
•Hemoglobina < 12 gr/dl
•LDH > normal
•>4 areas ganglionares afectas
R. Bajo (0-1)
R. Intermedio (2)
R. Alto (3-5)
SG a 5 años
91%
78%
53%
10 años
71%
51%
36%
Solal-Céligny et al. Blood 2004
FLIPI-2
SLP a 3 años
R. Bajo (0)
91%
R. Intermedio (1-2)
69%
R. Alto (3-5)
51%
•Edad >60 años
•Infiltración de Médula Ósea
•Hemoglobina < 12 gr/dl
•B2mcg > normal
•Diámetro de ganglio >6cm
5 años
79%
51%
20%
SG a 3 años
99%
96%
82%
5 años
98%
88%
77%
Federico et al. JCO 2009
Índice Pronóstico en Linfoma Folicular:
FLIPI
F2
80%
52%
39%
Edad, Numero de sitios ganglionares,
LDH, hemoglobina, Estadio Ann Arbor
Edad, β2 microglobulina, infiltración
MO, hemoglobina, carga tumoral
Solal-Celigny P, et al. Blood. 2004; Federico M et al. Ann Oncol.2008 (supl 4) abst 58
Principios en el Manejo del LF
A pesar de los progresos en la compresión de la biología de los
LF, la clínica continua guiando la decisión terapéutica
• Estadio Ann Arbor, Síntomas, LDH y β2-microglobulina
• FLIPI vs FLIPI2
• Carga tumoral
Criterios del GELA
•Gran carga tumoral definida por:
− Un tumor > 7 cm
− 3 ganglios en 3 áreas distintas
cada uno > 3 cm
− Esplenomegalia sintomática
− Compresión de órganos
− Derrame pleural o ascitis
•Presencia de síntomas sistémicos
•LDH o β2-microglobulina por encima
del valor normal
Criterios del BNLI
•Enfermedad en rápida progresión
últimos 3 meses.
•Toma de órganos con peligro para la
vida
•Infiltración renal o hepática
•Lesiones óseas
•Síntomas sistémicos o prurito
•Hb < 10 g/dl ó WBC < 3.0 x 109/L o
Plat <100 x 109/L, relacionado a
infiltración de MO
Pronóstico actual
• En general se considera una enfermedad incurable (…hasta ahora)
• Mejoría del pronóstico: SG 10 a 15+ años; SLP 2-3 a 5+ años
Experiencia de la U.Stanford 1960-2003
Mediana SG (N=1,333)
1960-75: 11.0 años
1976-86: 11.6 años
1987-97: 18.4 años
1998-03: No alcanzada
1997-2003
1987-1996
1976-1986
P<0.0001
1960-1975
Años
Tan et al. Blood 2007
Tratamiento de primera línea
Interrogantes en el tratamiento de 1ra línea
1. Pacientes con estadio limitado
• ¿Es la radioterapia el tratamiento estándar?
2. Pacientes con estadio avanzado, asintomático poca
carga tumoral
• ¿Wach & Wait vs intervención temprana?
3. Pacientes con estadio avanzado, sintomático, gran
carga tumoral
• ¿Cuál es el régimen optimo de quimioterapia?
4. Posterior a la inducción
• ¿Consolidación vs mantenimiento?
carga tumoral
carga tumoral
LF. Enfermedad limitada
•
•
•
•
•
•
Estadios I-II localizados no bulky (10-15% LF al dx)
El tratamiento de elección es la Radioterapia
Consigue “curar” aproximadamente un 50% pts
Recaídas tras 10 años raras. SG a 10 años 62-79%
Mayoría de recaídas en áreas no irradiadas
Técnicas de campo afecto preferibles a campo
extendido o INT.
• Dosis clásica habitual: 30-36 Gy IF
• Actualmente se recomiendan dosis de 24 Gy (2x12)
24 Gy vs 40-45 Gy Lowry et al. Radiotherapy and Oncology 2011.
Estudios de uso de RTP en LF estadios iniciales
• Mayor parte de los datos basados en estudios
retrospectivo
Author,
year
n
Periodo
RT dosis
Mediana
SV
SV
seguimi.
años
5 años
%
10 años
%
SV
15 años
%
7.3
ND
66
ND
• Mayor parte de los estudios realizados en la era pre
Mac Manus,
1996
177
1961-1994
35-50 Gy
7.7
82
64
44
Rituximab
Campbel BA, 2010
237
1986-2006
20-40 Gy
• Diferentes
EFRT,
IFRT
106 técnicas
1972-2000 de radioterapia
ND
12
93
75 ad
Pugh, 2010
ND
ND
81
62
INRT 6568 1973-2004
Guadagnolo, 2006
Stuchke, 1997
117
1986-1993
26 Gy
5.6
86
• Diferentes
80 niveles
1960-1988de dosis
26-50 Gy 24 a1950 Gy
ND
Wilder, 2001
45
-
-
ND
46 (PFS)
• Cerca del 50% de los pacientes experimentan
recaída
• Estadiaje deficiente
62
¿Otras opciones en estadios I-II?
SG 19.1 años
Estadio I (0) sin tratamiento. Soubeyran et al. Ann Oncol 1996
SLT 15 años
Lymphocare. Friedberg et al. JCO 2009
LF I-II sin tratamiento. Advani et al. JCO 2004
National Lymphocare Survey FL stage I n=471
• Menos de 1/3 es tratado con radioterapia sola
• El resto es tratado con observación, monoterapia con rituximab,
quimioterapia asociado a rituximab con o sin RT
• 206 pacientes no fueron correctamente estadiados. No evaluación de
MO
PFS a 5 años. Etapa I FL (Lymphocare Study)
RT
N=56
Obs.
N=35
Ritux
N=25
R-QTP
N=57
RT-QTP
N=23
PFS. No Eventos (%)
18 (32)
9 (26)
6 (24)
9 (16)
1 (4)
HR (95%CI) [relativo a
RTP]
-
1.02
(0.45-2.34)
0,56
(0.21-1.48)
0,36
(0,16-0,82)
0,11
(0,01-0,83)
Friedberg JW 2012; Friedberg JW,ICML 2011.
LF. Tratamiento de primera línea
carga tumoral
carga tumoral
Observación en el manejo de los LF
• Watch and wait,
– Series iniciales de Stanford 1970s de w&w:
– 2-3 años de tiempo a inicio de tratamiento y mediana SG a
10 años en no tratados.
• Regresión espontánea ocurre hasta en un 22% de pacientes
observados.
• El tratamiento inicial:
– No disminuye incidencia de transformación histológica.
– No ventajas en supervivencia.
LF. Enfermedad avanzada poca carga
Tres fase III “W&W” vs QT pre-Rituximab en pacientes
asintomático con FL avanzado
Autores
Pcs
Régimen Quimio.
Sv global con
“W+W”
Sv global con
Quimio.
Ardeshna1
309
Clorambucil
Med 6.7 años
Med 5.9años
Brice2
193
Prednimustine ó IFN
x 18 m.
78%
a 5 años
70% y 84% a 5
años
Young3
104
ProMACE-MOPP
Mediana no
alcanzada
Mediana no
alcanzada
1 Ardeshna et al. Lancet 362: 516-522, 2003.
2 Brice et al. J Clin Oncol 15: 1110-1117, 1997.
3 Young et al. Semin Hematol 25: 11-16, 1988.
LF. Enfermedad avanzada poca carga
• En la era del rituximab (aprobado 1997) se produce un
aumento de la SG y SLP
– SG de 10 años a mas de 15 años (…19 años); SLP 2-3 años a 4-5 años.
• No hay estudios de R-QT vs w&w en pacientes
asintomáticos-BCT
• El F2-study, 120 pacientes con w&w en la era-Ritux.
– Media tiempo a inicio de tto linfoma 55 meses, SG a 5 años 87%.
– No aumento de riesgo de transformación
– En análisis multivariado, pronóstico peor si >4 estaciones afectas
• Dos estudios Fase-3 con Rituximab vs w&w
– InterGroup
– E4402. RESORT
InterGroup
Criterios de elección
•LF grados 1-2-3ª
•Estadios II-III-IV
•no-Bulky
•Asintomáticos
•Primera línea
n=462
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
D
O
A: watch & wait
n=186
B: Inducción
Rituximab 375 mg/m2 semanal x 4
n=84
C: Inducción + Mantenimiento
Rituximab 375 mg/m2 semanal x4, seguido de
mantenimiento 1 dosis cada 2 meses por 2 años
Objetivos del estudio
-Tiempo al inicio de un nuevo tratamiento (QT, RT)
-Efecto sobre la calidad de vida
n=192
Ardeshna et al. ASH 2010
Proporción de
pacientes libre de
progresión
Rituximab vs W&W en LF
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Supervivencia libre de progresión
PFS a 3-años
W + W: 33%
R4: 60%
R4 + RM: 81%
Eventos
W+W
108
R4
33
R4 + RM 33
0
1
2
Pts
181
83
189
3
Años desde aleatorización
4
5
Tasa de
respuetas
Respuesta
completa
Respuesta
parcial
% SLP
a 3 años
% LINT
a 3 años
TINT
A: w&w
9%
3%
6%
33%
48%
33 meses
B: IR
78%
45%
33%
60%
80%
n.a
C: IR+MR
85%
49%
36%
81%
91%
n.a
↑ ansiedad en w&w
No ↓ QOL en rituximab
SG 98%. Igual en los 3 brazos
Ardeshna et al. ASH 2010
RESORT. ECOG 4402
Criterios de Elección
•LNH bajo grado
•Estadios III-IV
•Baja carga tumoral
•Asintomáticos
•No criterios GELF
LF= 384
Inducción:
Rituximab
375 mg/m2
semanal x4
Objetivos del estudio
-Tiempo al fallo de tratamiento
-Tiempo a primera QT
-Efecto sobre la calidad de vida
-Toxicidad
n= 274 (71%)
RP/RC
semana 12
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
D
O
Retratamiento
A la progresión
Rituximab 375 mg/m2
Semanal x 4
Hasta resistencia
n= 134
Mantenimiento
Inmediato
Rituximab 375 mg/m2
1 dosis cada 3 meses
Hasta resistencia
n= 140
Kahk et al. ASH 2011
RESORT. ECOG 4402
Tiempo a fallo de tratamiento
Tiempo a primera QT
nº dosis
Ritx /pt
TFT
TPQ
a3
años
QOL
Ansiedad
Retratamiento
4.5
3.6 años
86%
n.d
n.d
Mantenimiento
15.8
3.9 años
95%
n.d
n.d
Libre de QT a los 3 años 95% in R-Mantenimiento vs 86% in R-retratamiento.
No diferencias en OS
Kahk et al. ASH 2011
carga tumoral
carga tumoral
LF. Enfermedad avanzada. 1ra Línea
Impacto del Rituximab sobre OS en LF
100
CHOP + R
Pacientes (%)
80
Pro-MACE
60
40
N
179
425
356
20
0
0
No. de
fallecidos
18
189
226
2
4
4-años
Estimado
OS (%)
91
79
69
6
Años después de inclusión
Fisher et al. J Clin Oncol. 2005;23:8447.
CHOP
6
10
Ensayos Fase III de Quimio vs R-Quimio en LNH folicular
avanzado no previamente tratado
Estudio
Tratamiento, n
Mediana
seguimi.
meses
OOR
(%)
CR
(%)
TTP
OS
Hiddemann et al.
[2005]
CHOP, 205
R-CHOP,222
18
90
96
17
20
2.6 años
NR
TTF; p<0.0001
90%
95%
2 años
P=0.016
Herold et al. [2005]
MCP, 96
R-MCP, 105
37
75
92
25
50
51%
82%
PFS, p<0.0001
76%
89%
30 meses
P=0.007
Foussard et al. [2006]
CHVP-IFNR, 175
R-CHVP-IFN, 183
42
72
81
60
75
46%
67%
EFS p<0.0001
84%
94%
(p=0.029)
Marcus et al. [2006]
CVP, 159
R-CVP, 162
53
57
81
10
41
15
34
(p<0.0001)
81
89
3 años
P=0.0553
Inmunoquimioterapia con rituximab y supervivencia global en pacientes
con linfomas indolentes o linfomas del manto: Revisión sistemática y
meta-análisis
En pacientes con linfoma indolente, R-Quimioterapia es superior a
quimioterapia sola con respecto a la supervivencia global
Schulz H, et al. Blood 2005;106;106a (Abstract 351)
¿ Cual es la mejor combinación de R-QT?
Rituximab + QTP 1ra Línea. FOLL05
FOLL05 IIL TRIAL
Evaluación
R-CVP
n=168
≥ PR
LF no tratado
Grado I,II,IIIa
Estadio II-IV
18-75 años
(n = 504)
R
R-CHOP
n=166
≥ PR
+2R
R-FM
n=170
≥ PR
+2R
1. Federico M, et al. ASCO 2012. Abstract 8006. 2. Salles G, et al. Lancet. 2011;377:42-51.
FOLL05
R-CVP vs. R-CHOP vs. R-FM: SLP
• La mediana de SLP no se alcanzó en ningún brazo, pero la SLP fue
superior en los brazos de R-CHOP y R-FM comparado con R-CVP
• Con solo 25 muertes en los tres brazos, no hubo diferencias en
supervivencia global
R-CVP vs. R-CHOP vs. R-FM: Respuesta
R-CVP
(n = 167)
R-CHOP
(n = 164)
R-FM
(n = 169)
Valor p
ORR
87
94
91
0.160
RC
66
71
70
0.643
RP
21
23
21
EE o EP
10
5
6
Retiro temprano
3
2
2
Perdidos
1
1
1
Respuesta, %
1. Federico M, et al. ASCO 2012. Abstract 8006. 2. Salles G, etFederico
al. Lancet.
M, 2011;377:42-51.
et al. ICML 2011; Abstract 135
FOLL05
R-CVP vs. R-CHOP vs. R-FM: Seguridad
R-CVP
(n = 167)
R-CHOP
(n = 164)
R-FM
(n = 169)
Valor p
Anemia
0.6
3.1
4.2
0.089
Neutropenia
28.0
49.7
63.7
< 0.001
–
3.1
7.7
< 0.001
2.5
3.1
4.8
0.553
Evento, %
Trombocitopenia
Infecciones
• Incidencia de 2dos tumores 13 en R-FM, 4 en R-CVP y 4 en R-CHOP
R-CHOP ofrece un mejor balance de seguridad y eficacia en el
tratamiento inicial de pacientes con linfoma folicular
1. Federico M, et al. ASCO 2012. Abstract 8006. 2. Salles G, et al. Lancet. 2011;377:42-51.
R-Bendamustina. STiL NHL1 Trial
Primera Línea Bendamustine + Rituximab en
Pacientes con LF, Indolentes, y LCM
Etapa III ó IV CD20+
Linfoma indolente
(N = 549)
R
Bendamustine-Rituximab
Bendamustine 90 mg/m2 dias 1, 2
+ Rituximab 375 mg/m2 día 1
max 6 ciclos, cada 4 semnas
(n = 260)
R-CHOP
Max 6 ciclos, cada 3 semanas
(n = 253)
•
•
Primary endpoint: no inferiordad ode bendamustine-rituximab comparado
con R-CHOP en primera linea de tratamiento de linfomas avanzados.
Secondary endpoints: tasa de respuesta, tiempo al próximo tratamiento,
EFS, OS, eventos adversos, complicaciones infección
Rummel MJ, et al. Lancet 2013.
STiL NHL1 Trial
Resultados: Tasa de respuesta
Tasa respuesta
R. Completa
E. Estable
E. Progresión
Rummel MJ, et al. Lancet 2013.
B-R
(n=260)
92.7%
39.6%
2.7%
3.5%
CHOP-R
(n=253)
91.3%
30.0%
3.6%
2.8%
p value
0.0262
STiL NHL1 Trial
Supervivencia Libre de Porgresión
Median follow-up 45 months
Rummel et al. ASCO 2012; Abstract 3
STiL NHL1 Trial
STiL: Toxicidad
•
140
B-R (n = 260)
R-CHOP (n = 253)
Patients (n)
120
127
96
100
80
73
60
40
20
47
18
16
42
40
23
15
0
Rummel et al. ASCO 2012; Abstract 3
1
8
•
Mielosupresion grado 3/4;
B-R vs R-CHOP (% de ciclos),
respectivamente; P < .0001
– Neutropenia: 10.7% vs 46.5%
– Leucocitopenia: 12.1% vs
38.2%
– G-CSF administrado: 4.0% vs
20.0%
Otros evenots adversos para B-R
– Menos alopecia (P < .001)
– Parestesias (P < .001)
– Complicaciones infecciosas
(P = .0025)
Rituximab + Quimioterapia para el tratamiento de primeralínea de FL: resumen
• R-CVP; R-CHOP, R-MCP, R-B. Mejor R-Benda y R-CHOP
• R-CT
– Mejor ORR
– Mejor tasa de CR
– Mejores tasas de EFS, PFS, OS
– No incremento significativo en la toxicidad
carga tumoral
carga tumoral
LF. Enfermedad avanzada. Mantenimiento
Mediana de concentracion en suero de
la concentración del rituximab (µg/mL)
Rituximab persiste en la circulación en concentración
activa 3 meses después de infusión
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
n=166
1
2
3
Inf. semanal
(1–4)
4
5
6
1 semana
post Tx
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16
1 mes
post Tx
3 meses
post Tx
Berinstein N, et al. Ann Oncol 1998;9:995–1001
LF. Enfermedad avanzada. Mantenimiento
Mantenimiento con Rituximab en FL: todos los estudios
demostraron beneficio significativo
Estudio/grupo
Invest.
design.
Sitio
(linea)
Estudio
inducción
Rituximab
mantenimiento
Minnie Pearl1*
Fase II
1era
Rituximab
ORR 73%
SAKK 35/982
Fase III
1era/2da
Rituximab
EFS ↑ 12→23 mo
Minnie Pearl3*†
Fase II
2da
Rituximab
PFS ↑ 7→31 mo
ECOG 14964
Fase III
1era
CVP
PFS ↑ 15→61 mo
EORTC 209815
Fase III
2da
CHOP ± R
PFS ↑ 15→52 mo
GLSG6‡
Fase III
2da
FCM ± R
*Incluidos pacientes con (SLL)
†Aleatorizado – mantenimiento vs
retratamiento
‡Incluidos pacientes con MCL
ORR = Tasa de respuesta global
1Hainsworth
DR ↑ 17→NR
JD, et al. J Clin Oncol 2002;20:4261–7
M, et al. Blood 2004;103:4416–23
3Hainsworth JD, et al. J Clin Oncol 2005;23:1088–95
4Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 349)
5van Oers MHJ, et al. Blood 2006
6Dreyling M, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2006 (Abstract 7502)
2Ghielmini
LF. R-Mantenimiento. PRIMA trial
Evalucación de inducción con R-quimio y
R-mantenimiento en primera línea
8xR
LNH Folicular
No tratado
Gran Carga
Tumoral
+
Quimioterapia
(8 x CVP or 6 x CHOP
or 6 x FCM)
1,217 pacientes
R-CHOP (n = 885)
R-CVP (n = 272)
CR/
CRu/
PR
12 x R (mantenimiento)
(cada 2 meses x 24 meses)
ITT = 1,018 pacientes
Observación
PD/SD
Salida estudio
R-FCM (n = 45)
Un estudio internaciona intergrupo conducido por el
Salles G, et al. J Clin Oncol 2010; 28:Abstract 8004.
PRIMA Trial
Endpoint primario (PFS) alcanzado en el análisis
intermedio planificado
Mantenimiento con Rituximab reduce significativamente el riesgo de
progresión en un 50%
Progression-free rate
1.0
82%
Mantenimiento Riruximab
N = 505
0.8
0.6
Observación
N = 513
66%
0.4
HR = 0.50
95%CI [0.39–0.64]
p < 0.0001
0.2
0
0
6
12
18
24
30
36
103
82
18
15
Tiempo (meses)
Pacientes en risgo
505
472
443
513
469
411
336
289
230
195
Salles G, et al. J Clin Oncol 2010; 28:Abstract 8004.
Tratamiento de mR: mejora la SG en pacientes con LF.
Meta-análisis
HR (95% CI)
Peso (%)
HR (95% CI)
Forstpointner 2006
8.1
0.49 (0.18–1.30)
Ghielmini 2004
20.7
0.50 (0.27–0.92)
Hainsworth 2005
25.3
0.86 (0.49–1.49)
Hochster 2005
15.2
0.51 (0.25–1.04)
Hochster 2007
1.5
4.51 (0.47–43.4)
van Oers 2006
29.1
0.51 (0.31–0.86)
Subtotal (95% CI)
100
0.60 (0.45–0.79)
Estudio
1.143 pacientes asignados al azar y 985
pacientes con LF
p = 0.0003
0.001
0.1
A favor de Mantenimiento con Rituximab
1
10
1000
A favor de observación
40% reducción en
el riesgo de muerte
La alta tasa de infecciones con rituximab debe ser tenida en
cuenta cuando tomamos la decisión del mantenimiento.
Vidal L, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:248–255.
Consolidación con
Radioinmunoterapia en el manejo
del linfoma folicular
RadioInmunoterapia
Zevalin: ibritumomab tiuxetan Ytrio 90.
- emisor β, vida media 64h, penetración 5mm
ZEVALIN
Tositumomab
Bexxar: Tositumomab Iodo 131 tositumomab
- Emisor β+γ, vida media 9 días, penetración 1mm
LF. Enfermedad avanzada. Consolidación
Dos Fármacos Registrados para el manejo del LF en recaída o
refractario
•90Y-Ibritumomab tiuxetan
•131I-Tositumomab.
Criterios para el uso clinico de la Radioinmunoterapia en Linfomas
• Tratamiento de la recaída en linfomas B de bajo grado, folicular, y/o
transformado
• Médula normocelular
• Toma de médula ósea < 25%
• CAN >1500/mm3
• Conteo de plaquetas >150,000/mm3 (bajas dosis 100,000149,000/mm3 )
• Linfocitos en sangre periférica <5000/mm3
• No transplante previo
LF. Enfermedad avanzada. ConsolidaciónC
90Y-Ibritumomab--Zevalin
Induce Respuesta Completa
Duradera
Resultados 3 Ensayos clínicos
Respuesta global
CR/CRu
mantiene respuesta
estudio (n)
%
Mediana DR
(meses)
%
Mediana DR
(meses)
(%)
Fase I/II
(n = 51)
73
11.7
51
23
19
Fase II
(n = 30)
83
11.5
47
23
14
Fase III
(n = 73)
80
13.9
34
23
32
Witzig TE et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:597. Abstract 2400.
LF. Enfermedad avanzada. ConsolidaciónC
Estudios clínicos con 131I-Tositumomab--Bexxar
demostraron remisiones durables en FL y LNH-BG
Respuesta
global
(%)
Mediana
TTP
(meses)
Respuesta
Completa
(%)
Mediana
TTP
(meses)
Refractario a QTP
(RIT-II-004)
47%
13.2
20%
48.7
Recaída/Refractario a QTP
(RIT-II-002)
59%
NR†
36%
NR†
LNH-BG (RIT-II-001)
49%
14.4
26%
60.1
(RIT-I-000)
64%
15.2
38%
29.1
Estudio
Descripción/Nombre
†NR
= No alcanzada
• Estudio FIT. QT sin Ritx. → ® Zevalin vs Control
TNT
SLP
Morschhauser et al. JCO 2013
• SWOG S0016. ® CHOP + Ritx. vs CHOP→ Bexxar
SG
SLP
Press et al. JCO 2013
RadioInmunoterapia
• Papel no aclarado en la era del Rituximab
– RCHOP→ RIT ??
– RIT y mantenimiento Ritx ??
Consolidación quimioterapia a altas
dosis y rescate con transplante en
linfoma folicular
LF. Enfermedad avanzada. Consolidación C
HD-CT + ASCT en Linfoma Folicular
• Ensayo clínico del grupo Europeo en FL de alto riesgo de recaída
CHOP x 3 dosis.
LF virgen de
tratamiento
alto riesgo
(n=140)
CHOP
x 3 dosis
R
HDT/ASCT no purga
HDT/ASCT con purga
• Mediana de seguimiento 69 meses: HDT incrementó
significativamente PFS y OS.
Endpoint
CHOP
HDT/u-ASCT
HDT/p-ASCT
P
2-year PFS (%)
26
58
55
0.0037
4-year OS (%)
46
71
77
0.079
Schouten HC et al. J Clin Oncol. 2003;21:3918-3927.
ASCT en Linfoma Folicular: UNMC estudio retrospectivo
(n = 100)
100
Mediana seguimiento = 71 meses
90
Proportion (%)
80
70
60
50
OS
40
30
FFS
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Años
Bierman PJ et al. J Clin Oncol. 1997;15:445-450.
TMO alogénico en
NHL-BG (n=113)
TMO alogénico no ablativo
en LNH-BG (n=20)
DFS
1.0
100
0.8
OS y EFS
80
60
40
0.6
0.4
OS y EFS a 2 años = 84%
CR-100%
0.2
20
0.0
1
2
3
4
5
6
Años después del transplante
Van Besien et al. Blood 1998; 92: 1832
0
10
20
30
40
50
Meses después de TMO
Khouri IF et al. Blood. 2001;98:3595-3599.
Transplante en FL
• Autólogo prolonga PFS ???
• Altas dosis y Trasplante en la era del
Rutuximab????
• Alogénico y alogenico no-mieloablativo
probablemente cura algunos pacientes?
• Tiempo para el transplante?
Nuevos Fármacos en el tratamiento
del Linfoma Folicular
FL. Lenalidomida.
Rituximab más lenalidomida en LNH indolente no
tratado: Diseño del estudio
Rituximab 375 mg/m2 Día 1 de cada ciclo de 28 días
• LF, SLL y
MZL no
tratados
Lenalidomida 20 mg* Días 1–21 de cada ciclo de 28 días
Puede proceder a 12 ciclos (ambas drogas) si hay
beneficio clínico después de 6 ciclos
Las cohortes de LF, LLS y MZL fueron analizadas por separados
•Dosis en ascenso para lenalidomida (10–15–20 mg) para pacientes de SLL
SLL = linfoma linfocítico pequeño
MZL = linfoma de la zona marginal
Fowler N, et al. ICML 2011; Abstract 137
Phase II Rituximab + Lenalidomide vs
Rituximab Monotherapy in Untreated FL
Stratified by
FL grade 1-2 vs 3a
Bulky vs no bulk
FLIPI score 1, 2 vs ≥ 3
Treatment-naive pts
with grade 1, 2, 3A FL,
in need of therapy
(N = 154)
•
First restaging Second restaging
Wk 22-24
Wk 10
Rituximab 375 mg/m2 on Day 1 of Wks 1-4,
12-15 +
Lenalidomide 15 mg/day*
(n = 77)
Rituximab 375 mg/m2 on Day 1 of Wks 1-4, 1215
(n = 77)
Primary outcome:
– CR/CRu rate assessed at Wk 23, defined according to NCI criteria
– Response assessment
*Lenalidomide started 14 days before first administration of rituximab and continued until 14 days after
last rituximab dose.
Kimby E, et al. ASH 2014. Abstract 799.
FL. Lenalidomida.
Rituximab más lenalidomida en LNH indolente
SLL
n = 24
MZL
n = 24
LF
n = 45
n
%
n
%
n
%
ORR
20
83
21
88
44
98
CR/CRu
6
25
16
67
38
85
RP
14
59
5
21
6
13
Enfermedad estable
2
8
3
13
1
2
Progresión
2
8
–
–
–
–
PFS 2 años
•
•
88%
95%
83%
La tasa de RC mejoró del 35% en ciclo 3 a 65% en los ciclos 6+
40% de los paciente eran PCR positivo en el basal. Esto se redujo al 12%
luego del ciclo 3 y a 5% luego del ciclo 6
FL. Lenalidomida.
Rituximab más lenalidomida en LNH
indolente: Conclusiones
• El régimen libre de quimioterapia de R-Lenalidomida
produce altas tasas de respuesta y SLP a dos años,
comparable a R-Quimioterapia
• La toxicidad es leve, con eventos adversos
hematológicos manejables
• En planes ensayo fase III en LF no tratado
Nuevos anticuerpos
Antibody
Type
Epratuzumab
Anti-CD22
Ofatumumab
Anti-CD20
Galiximab
Anti-CD80
Dacetuzumab
Anti-CD40
Inotuzumab-ozogamicin
Anti-CD22
Veltuzumab
Anti-CD20
GA-101
Anti-CD20
FL. Obinutuzumab. Ensayo GAUDI
Obinutuzumab (GA101) in combination with CHOP or Bendamustine
in patients with previously untreated follicular lymphoma:
Results of the phase Ib GAUDI study (BO21000)
Edad > 18 años
FL no tratado
CD 20 +
Grado 1-3b
Lesión medible
(n=81)
•
•
GA101 (1,000 mg on Días 1 y
8 del ciclo 1 y día 1 de los
ciclos subsiguientes) n=41
+
Eva
CHOP x 6-8 ciclos cada 3
semanas (n=40) ó
Bendamustine 90 mg/m2
Días 1-2 cada 4 semanas
(n=41)
EE, EP
GA101
mantenimiento
(1,000 mg) cada 3
meses x 2 años ó
hasta progresión
Endpoint Primario: Seguridad
Enpoints Secondario : Tasa de respuesta global (ORR), tasa de RC, Farmacocinética
Witzens-Harig M et al AHS 2012, Abst.1612
in patients with previously untreated follicular lymphoma
G-CHOP
(n=40)
G-Bendamustine
(n=41)
Respuesta global
38 (95.0)
38 (92.7)
Respuesta Completa
14 (35.0)
16 (39.0)
Respuesta parcial
24 (95.0)
22 (53.7)
Enfermedad estable
0
1 (2.4)
Enfermedad progresión
0
1 (2.4)
2 (5.0)
1 (2.4)
Grado 3/4 R. Infucional
2 (5.0)
4 (9.8)
Grado 3/4 neutropenia
17 (43)
12 (29)
Grado 3/4 infecciones
9 (23)
4 (10)
Eficacia
No evaluados
Seguridad
in patients with previously untreated follicular lymphoma:
Results of the phase Ib GAUDI study (BO21000)
Conclusiones:
•Los datos de eficacia y seguridad del GA101 combinado con CHOP y
bendamustine en primera línea de tratamiento de pacinetes con LF son
alentadores.
•Basado en estos promisorios resultados GA101 esta siendo estudiado
en combinación en combinación con diferentes regimenes de
quimioterapia en ensayos fase III comparado con el estandar Rituximab.
Nuevos Fármacos
• Inhibidores de PI3K
• Inhibidores de Bruton TK
• Inhibidores del Bcl2
• AcM anti PD1 y anti PD-L1
Direcciones futuras
• El Rituximab ha cambiado la historia del LF, anticuerpos
mejorados.
• La radioterapia sola podría cambiar como estándar en FL
estadio I
• Redefinir las metas del tratamiento Curar vs Cronicidad
• Role de los nuevos agentes
GRACIAS !!
Dr. Delvys Rodríguez Abreu
Servicio Oncología Médica
Hospital Universitario Insular de Gran Canaria
[email protected]

Tratamiento primera línea: Linfoma Folicular (Delvys Rodríguez

Transcripción

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