Diagnóstico excepcional para el tratamiento De

Diagnóstico excepcional para el tratamiento
de enfermedades reproductivas
Hormona Antimülleriana (AMH)
Tabla de contenidos
»Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
»Biosíntesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
»Función fisiológica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
— Período fetal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
— Período postnatal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
> Hombres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
> Mujeres. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
> Niveles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
5
5
6
»Utilidad diagnóstica: perspectivas y posibilidades. . . . . 8
» Utilidad diagnóstica: aplicaciones prácticas . . . . . . . . . 9
»Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
AMH: hormona antimülleriana
Introducción
La hormona antimülleriana (AMH) es un dímero gliproteico compuesto por dos monómeros de 72 kDa.1 La AMH pertenece a la
superfamilia del factor de crecimiento ß transformante (TGF-ß), que aparte de TGF-ß, incluye varias glicoproteínas, como la
inhibina y la activina. Todos los miembros de esta familia desempeñan un papel clave en el crecimiento y la diferenciación tisular.
La hormona antimülleriana también se ha designado con los nombres siguientes: Sustancia Inhibidora Mülleriana (MIS), Hormona
Inhibidora Mülleriana (MIH), Factor Inhibidor Mülleriano (MIF), Inhibidor Mülleriano.
Biosíntesis
La expresión de la AMH está restringida a las células de Sertoli de los testículos durante el período fetal y el
postnatal en el hombre, y las células de la granulosa del ovario postparto en la mujer (Fig. 1).
Corte testicular2
Parte superior
del epidídimo
El 90 % de los
Conducto
deferente
testículos están
compuestos de túbulos
Túbulos
eferentes
seminíferos enrollados
firmemente. Las
paredes de los túbulos
seminíferos están
compuestas de células
Tabiques
endoteliales llamadas
células de Sertoli.
Túbulos
seminíferos
Lobulillos de los
testículos
Corte del folículo ovárico3
Estructura del folículo de
Capa de teca
Lámina basal
Antro relleno con
fluidos foliculares
Graaf. La capa de células
granulosas es avascular,
los vasos son excluidos
por la lámina basal, que
Células del cúmulo
se fija en el período de
Ovocito primario
vida inicial del folículo.
Capilares
Capa de células
granulosas
La lámina basal protege
el ovocito.
Fig. 1: Producción de AMH
3
Función fisiológica
El nombre de AMH se debe a su primera función descrita en la diferenciación del sexo del feto: regresión de los
conductos de Müller durante las primeras fases de la diferenciación sexual masculina. Además de actuar como
mediador en este aspecto crucial del desarrollo del aparato reproductor del feto, la AMH desempeña un papel
regulatorio fundamental en el desarrollo postnatal y en la gónada madura.4
Revisemos la función fisiológica de la AMH paso a paso, tanto en hombres como en mujeres durante el transcurso
de la vida.
Período fetal
El sexo de un ser humano se determina en el mismo momento de la fecundación. Sin embargo, la diferenciación
del sexo del feto empieza alrededor de la 6.ª semana de gestación. Durante las primeras fases del desarrollo de un
mamífero, los fetos de ambos sexos tienen dos pares de conductos: los de Wolff y los de Müller (Fig. 2).
En los fetos masculinos, las células de Sertoli de los testículos secretan AMH y andrógenos. Los andrógenos
ocasionan que los conductos de Wolff se desarrollen en la anatomía interna masculina. La AMH provoca la regresión
irreversible del conducto de Müller, que se completa hacia el final de la 9.ª semana de gestación. El papel de la AMH
es esencial para este proceso. De hecho, la AMH es una de las primeras proteínas específicas de las células de
Sertoli producida por la gónada.
En caso de no estar presente la AMH, los conductos de Müller de ambos sexos se transforman en el útero, las
trompas de Falopio y la parte superior de la vagina.
En el feto femenino, la ausencia de la AMH permite que los conductos de Müller se desarrollen más, mientras que
la falta de andrógenos produce que los conductos de Wolff remitan, lo que da como resultado la anatomía interna
femenina.
Diferenciación del sexo
Gónada biopotencial
Conducto femenino (de Müller)
Conducto masculino (de Wolff)
Seno urogenital
+AMH
+T
Ovario
Trompa de
Falopio
Testículo
Vejiga urinaria
Epidídimo
Conducto deferente
Útero
Cuello del útero
Vagina
Vesícula seminal
Próstata
AMH: hormona antimülleriana
T: testosterona
4
Fig. 2: Diferenciación del sexo del feto en humanos5
AMH: hormona antimülleriana
Período postnatal
Hombre
Con la excepción de una disminución pasajera en el período perinatal, la secreción de AMH testicular
se mantiene en niveles elevados hasta la pubertad, cuando la maduración de las células de Sertoli se
caracteriza por el descenso de la actividad de la AMH.6
La disminución de la producción de AMH por parte de las células de Sertoli durante la pubertad está
relacionada más con el período de desarrollo puberal que con la edad. El descenso más significativo de la
AMH en suero se produce entre los estadios II y III de Tanner del desarrollo puberal, a la vez que se da un
incremento de la concentración de la testosterona intratesticular, un hecho que ocurre antes del incremento
de la testosterona en suero.
De modo que se plantea la siguiente cuestión: dado que la testosterona regula a la baja la AMH, ¿cómo es
posible que los niveles de AMH y testosterona se incrementen durante la vida del feto y en el primer mes
tras el nacimiento? Parece que la testosterona no inhibe la producción de AMH en los fetos y neonatos a
causa de la ausencia de la expresión del receptor androgénico (AR) en células de Sertoli. La expresión de
AR aumenta progresivamente tras el nacimiento.6
En adultos, los niveles de AMH permanecen bajos (Fig. 4 en la página 6).
Mujeres
En mujeres, la AMH la producen las células de granulosa ováricas. La producción de AMH empieza en el
período perinatal, permanece baja a lo largo de toda la vida reproductiva (con un pico menor justo después
de la pubertad) y pasa a ser muy baja después de la menopausia.7
La expresión de AMH se observa en folículos de diversos estadios de la foliculogénesis. La producción
ocurre mayoritariamente en los folículos preantrales y en los antrales tempranos (menos de 4 mm de
tamaño) y disminuye durante el proceso de maduración final y la luteinización.
La AMH desempeña un papel clave en la incorporación y selección del folículo dominante. Se muestra este
proceso en la figura 3.8 Como se ha establecido con anterioridad, la AMH se produce gracias al crecimiento
de los folículos (primarios y preantrales) en los ovarios postparto y dispone de dos mecanismos de acción:
»Inhibición de la incorporación del folículo inicial (ruta 1, Fig. 3)
»Inhibición del crecimiento dependiente de la folitropina (FSH) y selección de folículos preantrales y
antrales pequeños (ruta 2, Fig. 3)
5
FSH 2
AMH
1
primordial
2
FSH
AMH
principal
preantral
antral
ovulatoria
Fig. 3: Modelo de la acción de la AMH en el ovario
Este principio es congruente con los cambios en los niveles de AMH, como se ha descrito anteriormente. Desde
el nacimiento hasta la pubertad, el tamaño ovárico y la presencia del folículo antral aumentan de forma gradual
(con una ligera subida al inicio de la pubertad), hasta que se alcanzan los niveles máximos tras la pubertad. En
este período de la vida de una mujer, tanto su reserva ovárica (capacidad reproductiva) como los niveles de AMH
en el suero se encuentran en sus máximos respectivos. La disminución de la reserva ovárica femenina a causa
de la edad se debe al descenso del número de folículos. La AMH disminuye de forma gradual hasta niveles muy
bajos después de la menopausia, cuando la reserva ovárica está completamente agotada.9
Niveles
Las variaciones fisiológicas de los niveles de AMH se producen en función del sexo y de la edad (Fig. 4 y
Fig. 5). Los niveles de AMH no muestran una fluctuación circadiana y permanecen estables a lo largo del ciclo
menstrual (Fig. 6).10
AMH y testosterona
Testosterona
AMH
Edad (años)
0
1
10
17
40
Fig. 4: Niveles de AMH y testosterona en hombres11
6
80
Evolución de la concentración de AMH
AMH: hormona antimülleriana
21–25
Edad (años)
26–30
31–35
36–40
41–45
> 45
Evolución de la concentración de AMH
Fig. 5: Niveles de AMH en mujeres en edad reproductiva12
Días
0
2
4
6
Fase folicular
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Pico ovulatorio (día 14)
Fase luteínica
Fig. 6: Niveles de AMH durante el ciclo menstrual12
7
Utilidad diagnóstica: perspectivas y posibilidades
La medida de los niveles de AMH en suero proporciona un
marcador útil del estado reproductivo de hombres y mujeres.
Se pueden encontrar niveles anómalos de AMH en un amplio
espectro de alteraciones, entre ellas:
Niveles elevados de AMH
» retraso de la pubertad en chicos
»pubertad precoz independiente de la gonadotropina en
chicos
» testotoxicosis en chicos
»algunos casos de síndrome de insensibilidad a los
andrógenos
»algunos casos de defectos en la biosíntesis de la
testosterona
»testículos disgenéticos u ovotestis en niños con cuadros
clínicos asociados a la intersexualidad
» tumores ováricos en las células de Sertoli-Leydig
» síndrome del ovario poliquístico (SOP)
» tumores de las células de la granulosa
Niveles escasos de AMH
» criptorquidia y anorquidia en chicos
» algunos casos de pubertad precoz
» disgenesia testicular
» menopausia prematura
8
AMH: hormona antimülleriana
Utilidad diagnóstica: aplicaciones prácticas
La AMH es esencial para una diferenciación sexual masculina correcta, así como para la regulación de la
maduración folicular en mujeres.
La determinación de los niveles de AMH en suero es importante para la evaluación del estado funcional de
gónadas y desórdenes relacionados.
En concreto, la determinación de AMH se utiliza para:
Determinación del estado ovárico de las mujeres
Los niveles de AMH reflejan el descenso continuo de las reservas de ovocitos/folículos con la edad y, por
tanto, el envejecimiento ovárico y la transición menopáusica. Se mide en combinación con la FSH y la
inhibina B.13
La determinación de AMH también se utiliza (en combinación con la FSH y la inhibina B) como un buen
marcador de la respuesta ovárica en pacientes que se están sometiendo a técnicas de reproducción
asistida.
Diagnóstico y seguimiento del síndrome del ovario poliquístico (SOP)
Los niveles de AMH en suero son elevados en mujeres estériles con insuficiencia ovulatoria
normogonadotrópica con SOP.
Diagnóstico y tratamiento de tumores de células de la granulosa
Los niveles de AMH en suero se incrementan en tumores de células de la granulosa, y esto sirve
como marcador muy sensible y específico en el seguimiento de pacientes que se han sometido a una
ovariectomía. La detección precoz de recidivas es muy importante, ya que los tumores de células de la
granulosa se caracterizan por una incidencia alta de recidivas; incluso después de más de entre 10 y
20 años tras la extirpación del tumor primario.13
Diagnóstico y diagnóstico diferencial de pubertad precoz o retraso de la pubertad en
chicos
A menudo, la determinación de AMH se utiliza junto a la medida de los niveles de la LH y la testosterona.
En una pubertad normal o precoz, se da una correlación negativa entre los niveles de testosterona en
suero y la AMH.
La pubertad precoz central se caracteriza por una elevación de las gonadotropinas pituitarias y los
andrógenos testiculares, y unos niveles de AMH normales o descendentes.
La pubertad precoz independiente de la gonadotropina, o testotoxicosis, se caracteriza por elevados
niveles de andrógenos, niveles muy bajos o indetectables de gonadotropina y producción anormalmente
alta de AMH.6
9
AMH: hormona antimülleriana
Diagnóstico de criptorquidia y anorquidia en chicos
En neonatos masculinos, se produce una incidencia de entre el 3 y 6 % de criptorquidia o testículos no
descendidos (hasta un 30 % de los bebés prematuros). Este porcentaje desciende hasta el 1 o 2 % a los tres
meses de edad a causa del descenso testicular espontáneo. El tratamiento (hormonal y quirúrgico) comienza
en el sexto mes. Se suelen usar los niveles de AMH para distinguir la criptorquidia (valores normales) de la
anorquidia (valores muy bajos o indetectables).4
Diagnóstico diferencial de cuadros clínicos asociados a intersexualidad en niños
Los niveles de AMH reflejan el funcionamiento de las células de Sertoli. Por tanto, con frecuencia, los niveles
de AMH se determinan en combinación con los de la testosterona, lo cual refleja el funcionamiento de las
células de Leydig.
El cuadro clínico asociado con tejido parenquimatoso normal y una ausencia de acción androgénica, como
el síndrome de insensibilidad a los andrógenos o defectos biosintéticos de la testosterona, se caracteriza por
niveles normales o elevados de AMH.
La disgenesia testicular se caracteriza por valores bajos de AMH y testosterona.
La determinación de la AMH ayuda a diferenciar las causas gonadales y no gonadales de una virilización leve
en chicas prepuberales fenotípicas. Se encuentran niveles indetectables en chicas virilizadas prepuberales con
ovarios y con la anomalía cromosómica 46,XX. Se encuentran niveles elevados en niños con desórdenes de
secreción de testosterona, insensibilidad a los andrógenos, testículos disgenéticos y ovotestis. Se encuentran
niveles muy altos en chicas con tumores ováricos de las células de Sertoli-Leydig virilizantes.4
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=130&prev=/images%3Fq%3Dgranulosa%2Bcells%2Bovary%2Bphysiology%26start%3D42%26um%3D1%26hl%3Dcs%26lr%3D%26sa%3DN%26ndsp%3D21%26tbs%3Disch:1
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12.Fig. 5, 6: R.A. Anderson, S.M. Nelson, W.H.B. Wallace Measuring anti-Müllerian hormone for the assessment of ovarian reserve: When and for whom is it indicated? 2012,
Maturitas 71, 28–33.
13.La Marca A., Volpe A.: AMH in female reproduction: is measurement of circulating AMH a useful tool? Clin. Endocrinol., 2006, 64, 603–610.
10
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N
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