carbapenemasa nueva delhi tipo 1 (ndm): descripción

CARBAPENEMASA NUEVA DELHI TIPO 1
(NDM): DESCRIPCIÓN FENOTÍPICA,
EPIDEMIOLÓGICA Y TRATAMIENTO
Beatriz Elena Ariza Ayala* y Aura María León Amórtegui**
INTRODUCCIÓN
L
os microorganismos existen en la tierra desde hace
millones de años antes que el hombre apareciera
y evolucionara. La revolución en las ciencias médicas durante el siglo XIX, junto con el descubrimiento
de los antibióticos despertó la esperanza de acabar con
aquellos microorganismos infectantes patológicos para
el ser humano, pero hoy en día la resistencia bacteriana
es uno de los temas de salud pública más importante
representando una grave amenaza para la humanidad.
(31).
En Agosto de 2010, los sistemas de Vigilancia en Resistencia antimicrobiana reportaron la aparición de un
mecanismo de resistencia en Enterobacterias, la cual se
encontraba causando brotes en diferentes hospitales y
se relacionaba con el aumento en la morbi-mortalidad
intrahospitalaria en India, Pakistán e Inglaterra. Posteriormente este mecanismo también fue encontrado en
Europa, Japón, Australia, Canadá y Estados Unidos.
Debido a su origen geográfico este nuevo mecanismo
fue denominado: Nueva Delhi Metalobetalactamasa
(NDM) (8). Este mecanismo no había sido reportado
en Latinoamérica; solo hasta el año 2011 se reporta el
primer caso en Guatemala, con el aislamiento de dos
cepas portadoras de la NDM-1 prendiendo las alertas
epidemiológicas en nuestro continente.
La importancia de la detección de esta nueva Carbapenemasa reside en el riesgo que existe de transmisión
* Bacterióloga Magíster Microbiología. Encargada Área Microbiología Hospital San Ignacio. Docente Especialización de Microbiología y Facultad de Medicina Universidad Javeriana.
** Bacterióloga Especialista en Microbiología. Bacterióloga Asistencial Área de Microbiología Hospital San Ignacio.
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de un mecanismo de resistencia que produce falla terapéutica con la mayoría de los antimicrobianos disponibles actualmente. La identificación de este nuevo tipo
de Carbapenemasas en el laboratorio clínico debe ser
entonces una directriz importante y todas las instituciones que presten servicios de salud deberán comprometerse con la detección y reporte de este mecanismo para
así mismo lograr medidas de control que eviten una propagación y posibles brotes con resultados desfavorables
para los pacientes.
1. ORIGEN DE LA CARBAPENEMASA NDM
La hidrolisis de los antibióticos betalactámicos por
medio de las enzimas betalactamasas es el mecanismo
más común de resistencia para esta clase de agentes antimicrobianos en bacterias Gram negativas clínicamente
importantes. Debido a que las penicilinas, las cefalosporinas y los carbapenémicos se incluyen en los tratamientos preferidos para muchas enfermedades infecciosas, la
presencia y caracterización de estas enzimas juega un rol
crítico para la selección adecuada de la terapia (1).
Dentro de los antibióticos tipo betalactámicos, los
Carbapenémicos juegan un papel muy importante en
el arsenal antibiótico. De los cientos de antibióticos betalactámicos, los carbapenémicos poseen los espectros
más amplios de actividad y la mayor potencia frente
a bacterias Gram negativas y como resultado se usan
como “agentes de última línea” cuando los pacientes
con infecciones se agravan o se sospecha una infección
por bacterias resistentes a antibióticos de menor espectro. Desafortunadamente, muchas bacterias Gram negativas no fermentadoras (Pseudomonas spp, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas spp) así como algunos
miembros de la familia Enterobacteriaceae (Klebsiella
spp, E. coli y Enteroacter spp.) son o se han convertido
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en resistentes a la mayoría de los carbapenémicos clínicamente disponibles, lo cual plantea un preocupante
problema de salud pública (3, 4).
Los mecanismos de resistencia contra los Carbapenemicos en bacterias Gram negativas incluyen la producción de Betalactamasas, bombas de expulsión, y
mutaciones que alteran la función la expresión y/o la
función de las porinas y de las Proteínas ligadoras de
Penicilina (PBPs). La combinación de estos mecanismos
puede causar niveles elevados de resistencia a los carbapenemicos en ciertas especies bacterianas como Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa, y A. baumannii. La
resistencia a Carbapenemicos en los Cocos Gram Positivos es el resultado de sustituciones en secuencias de
aminoácidos de las PBPs. (4).
Las Carbapenemasas son enzimas capaces de hidrolizar los antibióticos Carbapenémicos. La producción de estas enzimas parece ser la causa más ampliamente distribuida de resistencia a carbapenémicos ya
que su distribución en distintas especies bacterianas es
extensa (4). Las Carbapenemasas se clasifican en cuatro clases moleculares; las pertenecientes a la clase A
se subdividen en tres grupos, las que son codificadas
cromosómicamente e inhibidas por Ácido Clavulánico (IMI, NMC-A y SME) halladas en Enterobacter
cloacae y Serratia marcescens; las que son codificadas
plasmidicamente denominadas KPC y encontradas
en bacterias pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae, y finalmente las pertenecientes a las enzimas
tipo GES identificadas en Enterobacteriaceae y P. aeruginosa. Las enzimas clase B son las Carbapenemasas
clínicamente más importantes y son las llamadas Metalo-b-lactamasas (MBL), la mayoría pertenecen a la
serie IMP y VIM. Estas enzimas han sido reportadas
mundialmente y son capaces de hidrolizar todos los
betalactámicos con la excepción del Aztreonam (5). Finalmente la clase D de las Carbapenemasas son penicilinasas que pueden hidrolizar oxacilina y cloxacilina,
esta clase es pobremente inhibida por ácido clavulánico o EDTA, comprometen la eficacia de Imipenem y
Meropenem y su reporte ha ido en aumento sobre todo
en Acinetobacter baumannii (6).
Las enzimas Metalo-b-lactamasa tipo Nueva Delhi
(NDM-1) son las últimas Carbapenemasas en ser reconocidas y desde el 2008 han sido reportadas en varias
partes del mundo principalmente en aquellos pacientes
que han tenido vínculos epidemiológicos con el subcontinente Indio donde este mecanismo se encuentra ampliamente distribuido en los centros hospitalarios (7). En
un estudio realizado por Bushnell y colaboradores se demostró que la mayoría de las cepas portadoras del gen
(63.3%) provenían de pacientes con nexos epidemiológicos (18). En 2010 los reportes de este nuevo mecanismo de resistencia se extendían a Pakistán e Inglaterra y
posteriormente se informaron también casos en Europa,
Japón, Australia, Canadá y Estados Unidos, mientras
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que en Latinoamérica aún no se habían reportado hasta
ese entonces. (8).
El primer caso clínico en el cual se detectó la producción de NDM-1 a nivel mundial, fue un paciente masculino de 59 años de edad originario de India pero que
había vivido por mucho tiempo en Suecia y que realizaba viajes seguidos a este país. El paciente sufría de
Diabetes Mellitus tipo 2 y tenía un histórico de múltiples
episodios cerebrovasculares. En Noviembre de 2007
realiza un viaje a India y el 5 de Diciembre es hospitalizado por un gran absceso en el glúteo. Más tarde es admitido en un hospital de Nueva Delhi donde es operado
y donde además desarrolla una úlcera decúbito, en ese
momento es tratado con Amoxicilina, Amoxicilina - Ácido Clavulánico, Metronidazol, Amikacina y Gatifloxacina. El 8 de Enero de 2008 es remitido a Örebro, Suecia
(9). Durante su estadía en Suecia, el 9 de Enero de 2008
se aísla Klebsiella pneumoniae de una muestra urinaria
del paciente, con un recuento de solo 1000 UFC. Además, en las heridas del paciente fue aislado Escherichia
coli productora de betalactamasa de espectro extendido
(BLEES) y Acinetobacter spp. susceptible a carbapenémicos. La misma cepa de E. coli BLEES positiva fue
aislada de un líquido recolectado de una otitis externa
que presento el paciente. El 6 de Marzo de 2008 el paciente es remitido a un hogar de ancianos. El primero
de Abril una nueva muestra de orina es estudiada y en
ella se aísla una K. pneumoniae productora de BLEES
la cual no había sido aislada de ninguna otra muestra
clínica del paciente. El aislamiento de K. pneumoniae
(que fue denominado con la sigla 05-506 resulto resistente a carbapenémicos y fue positivo para el Test de
Metalo-b-lactamasas (AB bioMerieux) que consisten en
tiras con Meropenem o Imipenem en un extremo y en
el otro extremo los mismos carbapenemicos con adición
de EDTA (inhibidor de las Metalobetalactamasas) (36).
Se tomaron muestras fecales de los pacientes del hogar
de paso para determinar el foco de contaminación, sin
embargo en ninguna muestra se pudo recuperar la cepa
05-506 (9).
Para el análisis de la cepa aislada del paciente se realizaron varias pruebas diagnósticas. Los resultados de
las pruebas para la detección de MBL fueron positivas
para la prueba de sinergia de doble disco con Imipenem
+ EDTA ya que se observó una reducción de la concentración mínima inhibitoria en más de 3 diluciones
cuando la muestra estaba en contacto con el inhibidor,
igualmente la actividad Carbapenemasa de dicha cepa
fue confirmada por espectrometría. Los estudios moleculares no fueron concluyentes ya que no se pudo detectar ninguno de los genes de las MBL antes descritos
(blaVIM, blaIMP, blaSPM-1, blaGIM-1, blaSIM-1, blaAIM-1).
Las pruebas moleculares realizadas por Yong y colaboradores demostraron que la NDM-1 no era solo un
nuevo tipo de Carbapenemasa clase B sino que además
poseía nuevos aminoácidos cerca del sitio activo sugiriendo el descubrimiento de una nueva estructura (9).
25
2. CARACTERÍSTICAS MOLECULARES
La mayoría de los genes de resistencia en Enterobacteriaceae está situado en los Integrones de clase 1, lo
cual sucede también en algunas Carbapenemasas como
la VIM-1 o la VIM-4 (9).Los integrones son estructuras
genéticas que han despertado gran interés, debido a
que algunos de ellos vehiculizan genes de resistencia a
los antimicrobianos. Están formados por un fragmento
que codifica una integrasa (intI) y, a continuación, una
secuencia attI a la que se unen los genes en casetes que
codifican diferentes mecanismos de resistencia (12). La
mayoría de los genes móviles de las Metalo-b-lactamasas se encuentra en forma de casetes genéticos incluyendo blaIMP, blaVIM, blaGIM, blaSIM y blaKMH (9), pero no en
el caso del gen blaNDM-1, lo cual sugiere que su origen es
distinto al de las enzimas IMP y VIM (7)
El origen del gen NDM-1 aún sigue siendo desconocido, sin embargo se ha postulado que este fue capturado desde su locación cromosómica original por
DNA móvil de algún microorganismo inocuo del medio
ambiente (5). El gen NDM-1 esta codificado dentro de
una sección de ADN de 1350 pb con un contenido de
Guanina - Citocina (GC) menor (57%) que el ADN circulante que posee entre 62 y 65% de GC. Corriente
arriba el gen posee 250 nucleótidos de ADN que contiene secuencias similares a las secuencias promotoras
convencionales, demostrando la probabilidad de que el
promotor del gen NDM-1 fuera adquirido junto con el
gen. El marco abierto de lectura del gen NDM-1 codifica
para una proteína putativa de 269 aminoácidos con una
masa molecular de aproximadamente 27.5 kDa. Este
gen comparte muy pocas características con otras MBL,
y con el que se relaciona más estrechamente, la VIM-1/
VIM-2, solo posee un 32.4% de identidad (9).
La tipificación de secuencias multilocus del gen
NDM-1 demuestra gran variedad entre las cepas encontradas en los distintos países donde ha sido aislada,
evidenciando así su diversidad genética, lo cual podría
explicar a su vez la rapidez con que este gen se ha expandido por todo el mundo (5). Se han encontrado diversidad de tipos de secuencia (ST) alrededor del mundo, en Francia se han reportado del tipo ST131 y ST10
(5), en Alemania tipo ST101 (13), en Suiza se han reportado tipo ST410, ST147 y ST25 (5). El subtipo más
encontrado en India, país originario de la NDM-1, es el
ST101 probable clon con el que se inició la transferencia
genética a otras cepas (14).
El gen NDM-1 puede transportar varios tipos de
plásmidos, entre ellos IncA/, IncF, IncL/M, y algunos que
no han sido tipificados (7). La mayoría de sus plásmidos posee una amplia variedad de hospederos y puede
ser fácilmente auto transmisible por conjugación en el
laboratorio, incluso entre géneros de la familia Enterobacteriaceae como Aeromonas spp., Pseudomonas
spp., Stenotrophomonas spp. y Vibrio cholerae. Esta
26
transferencia es más eficiente si existe un ambiente con
una temperatura de 30°C, que corresponde al ambiente
promedio durante varias estaciones en muchas zonas
del mundo, incluyendo Nueva Delhi, país originario de
la cepa problema (15). Todos los factores anteriormente
mencionados hacen del control de la diseminación del
gen NDM-1 un importante tema de salud pública ya que
su diseminación puede ocurrir a gran velocidad produciendo un importante problema en cuanto a control de
enfermedades infecciosas.
3. CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS
Acinetobacter baumannii y la mayoría de las Enterobacterias que poseen Carbapenemasas tipo NDM-1
son resistentes a una amplia variedad de antibióticos
b-lactamicos y otros no b-lactamicos, portando en su
ADN una mayor cantidad de genes de resistencia que
otras Carbapenemasas como las tipo KPC o VIM (7).
La NDM-1 muestra gran afinidad por la mayoría de las
cefalosporinas y, particularmente, por el Cefuroxime,
Cefotaxime y Cefalotina. También se observa una relativa aumentada afinidad por las penicilinas, lo cual es
inusual en las MBL. Además de esto, es interesante que
la NDM-1 no se une a los carbapenémicos tan fuertemente como lo hacen IMP-1 y VIM-2 (9). La mayoría
de los aislamientos clínicos NDM-1 son susceptibles in
vitro únicamente a Colistina, Tigeciclina o Fosfomicina,
sin embargo las cepas de K. pneumoniae con NDM-1 a
menudo presentan resistencia intermedia a Tigeciclina y
Fosmomicina. Algunos aislamientos clínicos, es su mayoría E. coli, aún mantienen susceptibilidad a Cloranfenicol, Tetraciclinas, Nitrofurantoina y Cotrimoxazol, sin
embargo ninguna de estas susceptibilidades es confiable
en el caso de presentar MBL tipo NDM (16). Aunque la
NDM-1 no hidroliza el Aztreonam, la mayoría de los aislamientos clínicos con esta enzima son resistentes a este
monobactamico, lo cual indica una producción conjunta con otras betalactamasas, en su mayoría de tipo CTXM, y de cefalosporinasas tipo AmpC (17).
En resumen, al analizar la presentación o perfil fenotípico de una posible enterobacteria tipo NDM en
un reporte tamiz de antibióticos, las características a
encontrar y que nos harían sospechar serán: resistencia a cefalosporinas de primera, segunda y tercera generación, resistencia a carbapenemicos y sensibilidad
a Monobactamicos, los demás grupos de antibióticos
podrían no estar afectados pero esto dependerá de los
genes de resistencia que conjuntamente con la NDM-1
tenga el aislamiento. Las NDM-1 conservarán sensibilidad a Cloranfenicol, Tetraciclinas, Nitrofurantoina y
Cotrimoxazol.
4. EPIDEMIOLOGÍA
Desde el 2008 cuando el primer caso asociado a
NDM-1 en un paciente en Suiza con historial de viajes
a India, se han presentado reportes de diseminación de
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este mecanismo y su circulación en otros países (8). La
distribución mundial de la NDM-1 por Enterobacterias y
No Enterobacterias es evidente (Figura 1), y se vincula
tanto con infección humana como con colonización lo
cual pone de manifiesto la evidente necesidad de desarrollar nuevos fármacos antimicrobianos además de
programas de control para evitar la diseminación del
mecanismo de resistencia (18).
Figura 1. Diseminación Mundial de casos con NDM-1.
Tomado de: International Journal of Infectious Diseases 17 (2013) e325–e333
Para el 2011, dos años después del primer reporte de
la NDM-1, más de 100 aislamientos portadores de este
mecanismo habían sido recuperados en el Reino Unido,
sin relación aparente entre hospitales pero con vínculos
epidemiológicos con India o Pakistán. Más de la mitad
de los casos encontrados en el Reino Unido tenían históricos de viajes a India o Pakistán y de estos al menos
la mitad había estado hospitalizada en estos países, y en
su mayoría eran aislados de K. pneumoniae y E. coli. En
India, país originario de la NDM-1, la prevalencia varía
entre 5 y 8% dependiendo del tipo de espécimen, de
los cuales al menos el 18% pertenece a personas sanas,
cuya flora intestinal es portadora de la NDM-1 indicando que el mecanismo de resistencia puede encontrarse
en microorganismos del medio ambiente(19).
Con respecto al tipo de muestra, las Enterobacterias
portadoras del gen NDM-1 han sido aisladas de diferentes muestras clínicas, desde infecciones del tracto
urinario, infecciones pulmonares, peritonitis, infecciones
de tejidos blandos, infecciones asociadas a dispositivos
hasta septicemias, demostrando así la capacidad de estas bacterias de producir enfermedad en cualquier entorno (20). La colonización del colon puede preceder a
la infección y puede existir transmisión oral - fecal por
la contaminación de las manos y la manipulación de
alimentos y agua en la comunidad (21).
Hasta el 2010 los aislamientos de bacterias portadoras del gen NDM-1 se limitaban a ciertos continentes y
unos pocos países sin haberse encontrado aún en America Latina, sin embargo en 2011 Guatemala reportó el
primer caso de una bacteria NDM-1 en dos aislamientos
de K. pneumoniae. El primer paciente es un niño de 1
año de edad diagnosticado con neumonía nosocomial
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y shock séptico que es referido a un hospital pediátrico
de tercer nivel por falla terapéutica de Vancomicina y
Meropenemi y el segundo caso corresponde a un adulto
recibido en un hospital de tercer nivel por herida de bala
en cabeza y cuello. Se aísla K. pneumoniae de muestras
de secreción orotraqueal por lo que se inicia terapia antimicrobiana, no especificada en el reporte de caso, sin
embargo la condición del paciente empeora y muere.
(22). Las cepas de ambos casos fueron enviadas al Laboratorio Regional de Referencia de Guatemala para su
caracterización. Las pruebas de sensibilidad mostraban
idénticos perfiles para las dos cepas de K. pneumoniae
siendo resistentes a todos los b-lactamicos, Trimetropim
Sulfametoxazol y Minociclina, y mostraron susceptibilidad intermedia a Ciprofloxacina, Gentamicina y Cloranfenicol. Permanecieron sensibles a Amikacina, Acido
Nalidixco, Levofloxacina, y de acuerdo con los puntos
de corte de la EUCAST, a Tigeciclina, Colistin y Fosfomicina. Se realizaron pruebas de biología molecular en
los que se logró amplificar el gen NDM-1 además de
otros genes de resistencia como blaSHV-11, blaSHV-12 y
aac(6b)-Ib-cr más qnrB1. Se demostró entonces que las
cepas eran del mismo tipo clonal (22).
Debido a esta situación, en 2011 la Organización
Panamericana de la Salud (OPS) emitió una alerta regional con el objetivo de fortalecer la vigilancia en Latinoamérica de las bacterias productoras de Carbapenemasas destacando la importancia de su detección en el
laboratorio (8).
En Colombia, el Laboratorio de Genética Molecular
Bacteriana de la Universidad del Bosque realizó la caracterización molecular y genética de los que podrían
ser los primeros casos de carbapenemasa NDM en
nuestro país, encontrados inicialmente en un Hospital
Público. Los aislamientos correspondían a infecciones
de pacientes neonatos con un perfil de resistencia a todos los betalactámicos (excepto aztreonam), aminoglucósidos y trimetropim-sulfametoxazol, pero sensibles a
ciprofloxacina, tigeciclina, colistina y tetraciclina. La caracterización molecular determinó la presencia del gen
blaNDM-1 y los estudios de PFGE sugieren que los seis
aislamientos provienen de un mismo clon (Boletín GREBO No. 5, 2013).
5. DIAGNÓSTICO
La identificación temprana de las bacterias portadoras de NDM-1 y otras Carbapenemasas es importante para frenar la diseminación de las mismas en el
ámbito hospitalario y de comunidad, sin embargo esta
identificación no es fácil. Al igual que para la detección
de otros tipos de Carbapenemasas, Ertapenem parece ser la mejor molécula para realizar el diagnóstico,
ya que las cepas NDM-1 muestran mayor resistencia a
ésta. De este modo, de manera inicial debemos identificar aquellas muestras clínicas que muestren una
disminución en el nivel de susceptibilidad a cualquier
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carbapenemico, especialmente en aislamientos de E.
coli donde esta resistencia no es comúnmente observada (23). La producción de Carbapenemasas puede ser
detectada en el laboratorio por el método del Test de
Hodge, sin embargo muchas bacterias positivas para
NDM-1 muestran resultados negativos sobre todo en
A. baumannii (24).
El test modificado de Hodge es un test para screening fenotípico para la detección de Carbapenemasas
que se utiliza con fines epidemiológicos y cuyo uso ha
sido propuesto por el Clinical and Laboratory Standards
Institute (CLSI) (25). En la literatura, la especificidad de
este test varia debido a que los autores analizan muestras de distintos grupos bacterianos, por ejemplo Enterobacterias y No Fermentadores que puede llevar a la
detección de diferentes clases de Carbapenemasas, por
lo que es recomendable realizar este test solo para la
detección de KPC(26).
Las tiras de Etest para Metalobetalactamasas (MBL)
es uno de los mejores métodos para la detección de microorganismos productores de este tipo de Carbapenemasas basándose en la capacidad del EDTA para inhibir
estas enzimas. Esta prueba, que utiliza una tira de Imipenem y otra de Imipenem + EDTA, está disponible
para su utilización excepto en dos casos (Enterobacter
cloacae D y K. pneumoniae E) ya que la interpretación
de estos resultados no es posible debido a que las Concentraciones Mínimas Inhibitorias (MICs) de Imipenem
son muy bajas. Debido a esto, en la actualidad se utilizan sensidiscos con estos mismos componentes y que
son más fáciles de interpretar. El método consiste en
sembrar la cepa problema en un agar Mueller Hinton y
poner los sensidiscos; si se observa un diámetro de inhibición de más de 4 mm alrededor del disco de Imipenem + EDTA se puede considerar una prueba positiva,
en cambio si no se observa este crecimiento alrededor
del disco de Imipenem la prueba será negativa (23). La
prueba puede realizarse también con otros antibióticos
tipo carbapenémicos como Ertapenem o Meropenem
(Figura 2) (7).
En nuestro medio se utiliza el Método de Doble Difusión en Agar Muller Hiltón según norma de CLSI; el
cual se realiza colocando un disco de EDTA en el centro
de placa de Muller Hiltón inoculada con la cepa con el
fenotipo sospechoso a testar. Los discos de Imipenem y
Meropenem se deben colocar contrapuestos al disco de
EDTA, a una distancia de 15 mm entre borde y borde; la
incubación de las placas se realiza en posición invertida
a una temperatura de 35°C por un tiempo de 24 horas.
La lectura de la prueba se realiza con buena luz después
del periodo de incubación. Un resultado positivo de la
prueba consiste en la observación del agrandamiento
en la zona de inhibición del desarrollo de la cepa testada alrededor de los discos de Imipenem o Meropenem
hacia el disco de EDTA, a este efecto de agrandamiento comúnmente se le llama Efecto Huevo. Se considera
28
Figura 2. Tira Etest para MBL con una cepa de Acinetobacter sp. que
expresa una VIM-2. Una reducción de más de tres diluciones de Imipenem en presencia de EDTA es interpretado como una prueba positiva.
Tomado de: Clinical Microbiology Reviews, Apr. 2005, pp. 306-325.
una prueba negativa cuando no hay agrandamiento de
la zona de inhibición del desarrollo de la cepa testada alrededor de los discos de Imipenem y Meropenem hacia
el disco de EDTA (Figura 4) (37).
También se encuentran disponibles agares cromogénicos, cuyo componente principal es la Cefpodoxima,
que se utilizan principalmente para la detección de microorganismos productores de betalactamasas de espectro extendido, por lo cual podrían servir como método
primario para la detección presuntiva de microorganismos productores de Carbapenemasa (Figura 3) (23).
Entre otras técnicas utilizadas para la detección de
NDM-1, los métodos de biología molecular son los que
tienen un mayor grado de sensibilidad y especificidad
alcanzando hasta el 100% de detección. Además de ser
una prueba altamente sensible y específica no requiere
de mucho tiempo y puede discriminar una bacteria productora de NDM-1 del resto de Carbapenemasas lo cual
tiene especial interés en los estudios epidemiológicos,
además de ser importante en la clínica para la escogencia del mejor tratamiento (23).
Enterobacteriaceae
CMI meropenem ≥ 0,5 mg/L
CMI ertapenem ≥ 0,5 mg/L
CMI imipenem ≥ 2 mg/L
Test modificado de Hodge
(+)
(-)
No carbapenemasa
(+)
Sinergia con ác. borónico
pero no con cloxacilina
(+)
KPC u otra
carbapenemasa de
clase A
Sinergia con ác. borónico
y con cloxacilina
(+)
Sinergia con EDTA
o con ác. dipicolínico
(+)
Posible presencia de
AmpC con pérdida de porinas
o de carbapenemasa de
clase A con AmpC
(+)
Metalo-betalactamasa
Figura 3. Identificación fenotípica de Enterobacteriaceae productores
de carbapenemasas.
Tomado de: Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524-534.
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lina y cepas con resistencia intermedia a glicopéptidos
(SAMR y SARIG, respectivamente), enterobacterias
productoras de BLEE y portadoras de cefalosporinasas derivadas del gen AmpC, especies de Acinetobacter
multirresistentes incluyendo resistencia a carbapenemicos, bacterias anaerobias como Bacteroides, Clostridia y
cocos anaerobios (32.33).
Colistina, también llamada Polimixina E es un antibiótico bactericida, activo exclusivamente frente a bacilos Gram negativos aerobios incluyendo enterobacterias
(excepto Proteus y cerca del 50 % de cepas de Serratia), P. Aeruginosa, Acinetobacter spp, B. Pertussis, H.
Influenzae, V. Cholerae y más del 50 % de cepas de S.
maltophilia.
Figura 4: Cultivo de Pseudomonas aeruginosa (cepa peruana N°
150) Metalob Bb lactamasa Positiva, donde se observa la interacción
del Meropenem (MEM) con el disco de EDTA, nótese el agrandamiento del halo de MEM hacia el disco de EDTA. Este carácter es indicador
de la presencia de la enzima Metalo Bb lactamasa en el disco de MEM.
Tomado de: Detección de metalobetalactamasas (MBLs) en Pseudomonas aeruginosa resistentes a los carbapenemas en un Hospital Nacional, en los meses de
enero a octubre del año 2008. Tesis.
6. TRATAMIENTO
Las infecciones causadas por bacterias productoras
de Metalobetalactamasas tienen un alto porcentaje de
mortalidad, sin embargo en la actualidad no hay datos
concretos sobre la tasa de mortalidad que producen las
bacterias con NDM-1. Un estudio producido por Bores
y colaboradores en el año 2011 concluyó que la tasa
de mortalidad debida a bacteriemias por K. pneumoniae multiresistentes era de más del 70% (29), datos
que confirmó Patel y colaboradores ya que observó
una tasa de mortalidad de más del 40% cuando los aislamientos eras productores de Carbapenemasas comparados con el grupo control. Igualmente se ha demostrado que la administración temprana de antibióticos
no contribuye a disminuir esta tasa de mortalidad (30)
y que solo dos clases de antibióticos, las polimixinas
(Colistin) y las glicilciclinas (Tigeciclina) han mostrado
actividad in vitro contra Enterobacterias portadoras de
NDM-1 (31).
La tigeciclina es el primer miembro de una nueva
clase de antibióticos, las glicilciclinas. La droga exhibe
un amplio espectro antibacteriano sobre patógenos productores de infecciones complicadas de la comunidad
e infecciones nosocomiales, incluyendo bacterias resistentes a los b-lactámicos y a las quinolonas. Es activa
contra microorganismos que poseen mecanismos de
resistencia a las tetraciclinas (tetraciclina, minociclina y
doxiciclina) y su espectro de acción comprende cepas
de estafilococos, incluyendo los resistentes a la metici-
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Aunque la mayoría de los aislamientos productores
de NDM-1 son sensibles a estos antibióticos, estudios
posteriores han demostrado que la eficacia del medicamento aumenta cuando se proporcionan en conjunto
ya que alcanzan mayores niveles bactericidas. Algunos
estudios recomiendan también el uso combinado con
Monobactamicos ya que estos son resistentes a la hidrolisis de las Metalobetalactamasas, sin embargo hay que
partir de la base que aquellos aislamentos portadores de
NDM-1 pueden también producir otras enzimas de resistencia que podrían hidrolizar estos monobactamicos y
por tanto producir falla terapéutica (31).
7. CONCLUSIONES
El tratamiento de las infecciones por bacterias Gram
negativas es bastante complicado debido a la emergencia constante de mecanismos de resistencia. La reciente
identificación de una nueva Betalactamasa, la enzima
Nueva Delhi Metalobetalactamasa, capaz de conferir resistencia a todos los betalactámicos, con excepción de
Aztreonam, se ha reconocido como una alarma epidemiológica. La rápida diseminación de las cepas productoras de NDM-1 alrededor del mundo y la diseminación
del gen en múltiples especies de bacterias Gram negativas por medio de plásmidos que confieren multiresistencia ha planteado la posibilidad de enfrentarse contra
infecciones por bacterias sin posible tratamiento. El control y vigilancia de estos mecanismos de resistencia es
un punto importante para evitar que la transmisión de
estos mecanismos llegue a niveles tan peligrosos que las
infecciones no puedan ser tratadas.
El laboratorio clínico juega un papel muy importante
ya que es el centro primario donde se pueden detectar
estos genes de resistencia y en ellos reside la responsabilidad de notificar y así controlar la diseminación de estas
cepas. Además, el médico tratante es parte vital de este
control ya que en el recae la responsabilidad de brindar
un tratamiento oportuno y fiable para evitar desenlaces
trágicos en infecciones producidas por bacterias multirresistentes.
29
BIBLIOGRAFÍA
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