Volumen 30 / Número 4 - Asociación Regional de Diálisis y

Transcripción

Revista de
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 30 - nº 4 - Diciembre 2010
ISSN 0326-3428
volumen 30 - nº 4 - 2010
Publicación propiedad de:
www.renal.org.ar
e-mail: [email protected]
Asociación Regional
Establecida en 1980
de Diálisis.
Y Trasplantes Renales
SUMARIO
SUMMARY
Editorial
Editorial
LAS GUIAS KDIGO: tiempo de difundirlas,
adoptarlas e integrarlas a la práctica clínica
Ana María Cusumano
139
Artículos Originales
Silvia C. Predari, Roberto Barone, Adriana N. De Paulis,
Miguel A. Gutierrez, Cristina Aguirre,
Jorge E. Santoianni
Verónica De Luca Sarobe, Luis Di Ciano, Andrea Carranza,
Gloria Levin, Elvira E. Arrizurieta, Fernando Ibarra.
143
139
Silvia C. Predari, Roberto Barone, Adriana N. De Paulis,
Miguel A. Gutierrez, Cristina Aguirre,
Jorge E. Santoianni
143
Activity of the renal dopaminergic system in rats
with different sodium contents in the diet
153
Casuística
Verónica De Luca Sarobe, Luis Di Ciano, Andrea Carranza,
Gloria Levin, Elvira E. Arrizurieta, Fernando Ibarra.
153
Case Report
Síndrome de Churg Strauss y Riñón
Mariano Garcia, José Petrolito, Rubén Schiavelli,
Víctor Mera, Tomás Cianciulli, María Kleinert,
Silvina Grimoldi, Daniel Di Tullio
Churg Strauss Syndrome and the kidney
161
Artículo de Revisión
Mariano Garcia, José Petrolito, Rubén Schiavelli,
Víctor Mera, Tomás Cianciulli, María Kleinert,
Silvina Grimoldi, Daniel Di Tullio
161
Review Article
Evolución del conocimiento de la enfermedad de
Fabry: Una perspectiva multidisciplinaria a
9 años de la terapia de remplazo enzimático
Juan Manuel Politei
169
Historia de la Nefrología
Evolution of the knowledge about Fabry’s Disease:
A multidisciplinary perspective after 9 years of
enzymatic replacement therapy
Juan Manuel Politei
169
Homenaje de la Revista a los 50 años de la Sociedad
Argentina de Nefrología. Los primeros años, vistos
por uno de sus protagonistas.
Gascón 88
C1181ABB - Ciudad. Autónoma
de Buenos Aires.- Argentina
Tel: (54-11) 5530-8900 Líneas Rotativas
Fax: (54-11) 5530-8901
Ana María Cusumano
Peritonitis in peritoneal dialysis.
Comparative analysis of the follow-up indexes
in two consecutive periods in a university
hospital
Actividad del sistema dopaminérgico renal en
ratas con distinto contenido de sodio en la dieta
Ana María Cusumano
KDIGO Guidelines: time to spread, to adopt and
to integrate them into the clinical practice
Original Articles
Peritonitis en diálisis peritoneal. Análisis
comparativo de los índices de seguimiento en
dos períodos consecutivos en un hospital
universitario
revista de nefrología, diálisis y trasplante
Organo Científico:
174
Homenaje de la Revista a los 50 años de la Sociedad
Argentina de Nefrología. Los primeros años, vistos
por uno de sus protagonistas.
Ana María Cusumano
Esta publicación se indiza en las siguientes bases de datos:
- LILACS: producida por el centro Latinoamericano y del Caribe de
información en Ciencias de la Salud, Organizacion Panamericana de Salud.
- PERIODICA, Universidad Nacional Autónoma de Mexico.
- SIIC, Sociedad Iberoamericana de Informacion Cientifica.
- EMBASE/Elsevier´s Bibliographic Database
- SCIENCE CITATION INDEX EXPANDED
- JOURNAL CITATION REPORTS / SCIENCE EDITION
174
BIREME-BRM-SA-159/87
Registro de la Propiedad
Intelectual Nº 826910
volumen 30 - nº 4 - 2010
Editorial
LAS GUIAS KDIGO: tiempo de difundirlas, adoptarlas e integrarlas
a la práctica clínica.
1
Ana María Cusumano
KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), es una fundación global dedicada a mejorar el
cuidado y evolución de los pacientes con enfermedad renal crónica, en todo el mundo. La gobierna un
Comité Internacional, en el cual se encuentran representados 25 países y cinco continentes; los miembros
duran tres años en funciones, pero se renuevan anualmente por tercios.
Su MISIÓN es mejorar el cuidado y la evolución de
los pacientes con Enfermedad Renal Crónica, en todo
el mundo, a través de promover la coordinación, colaboración e integración de iniciativas en el desarrollo e
implementación de guías de práctica clínica 1.
Para lograr sus objetivos, apoya varias iniciativas, a
saber: elaboración de Guías de Práctica Clínica, Conferencias sobre temas de controversia, mantener actualizadas Bases de datos de guías, e iniciativas sobre
Enfermedad Mineral y Ósea.
El proceso de desarrollo de las guías es independiente, multidisciplinario, con participación de grupos de
trabajo internacionales en estrecha colaboración con
expertos en metodología, que realizan sistemáticas
revisiones de la evidencia; y luego, y previo a su publicación, las guías son sometidas a una revisión pública.
La metodología GRADE (Grades of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation)
se utiliza para establecer los grados de evidencia, y la
fortaleza de las recomendaciones.
Las conferencias internacionales organizadas por
KDIGO contribuyen a fortalecer la coordinación en
el desarrollo de las guías, evaluar su aplicación y establecer consensos globales sobre definiciones y políticas. Una vez cumplidos todos los pasos, las guías se
publican en Kidney Internacional.2
A la fecha, KDIGO ha publicado tres guías de práctica Clínica 3:
• Cuidado de los Receptores de Trasplante Renal
(Care of Kidney Transplant Recipients)
• Diagnóstico, Evaluación, Prevención y Tratamiento
de las Alteraciones Minerales y Óseas asociados a la
Enfermedad Renal Crónica (Diagnosis, Evaluation,
Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD)
• Prevención, Diagnóstico, Evaluación y Tratamiento
de la Hepatitis C en la Enfermedad Renal Crónica
(Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment
of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease)
Se encuentran en proceso de elaboración otras cinco
guías de práctica clínica, cuya publicación se prevee se
concrete en el transcurso de los próximos dos años.
(Tabla 1)3
.
Tabla I: Títulos de las guías en elaboración, responsables de su confección y año en que se prevé su publicación.
(AKI, Acute Kidney Injury; ERC: Enfermedad Renal Crónica).
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KDIGO es actualmente responsable de todas las
guías en nefrología, y su estrategia final es implementarlas en todo el mundo. Por ello, en este momento, la
tarea es contribuir a su más amplia difusión, adopción
e integración de las Guías KDIGO en cada país. En
ese marco, nuestra revista publicará los resúmenes en
castellano en éste y próximos números.
GUIA 1.2: PRUEBAS DIAGNOSTICAS DE LA INFECCION POR VHC EN LOS PACIENTES EN HEMODIALISIS
1.2.1: En todos los pacientes en hemodiálisis deben realizarse las pruebas diagnósticas para la infección por VHC
cuando sean incluidos por primera vez en hemodiálisis o
cuando sean transferidos desde otra unidad de hemodiálisis
(Evidencia fuerte).
• En las unidades de hemodiálisis con una baja prevalencia de la infección por VHC, se debe realizar inicialmente determinación de anticuerpos contra VHC (ELISA
tercera generación, EIA) seguido por la determinación del
ARN del virus o carga viral, si fuese positivo (Ver algoritmo
1) (Evidencia moderada).
• En las unidades de hemodiálisis con una alta prevalencia de infección por VHC, se debe considerar realizar
inicialmente determinación del ARN viral o la carga viral
(ver algoritmo 1) (Evidencia moderada).
1.2.2: En los pacientes en hemodiálisis con serología
negativa para la infección por el VHC, la determinación
de los anticuerpos con EIA debe repetirse cada seis meses
(Evidencia moderada).
1.2.3: En los pacientes en hemodiálisis que presenten
alteraciones de las enzimas hepáticas de causa inexplicable, se debe determinar el ARN y/o la carga viral del VHC
(Evidencia fuerte).
1.2.4: Si aparece una nueva infección por VHC en la
unidad de hemodiálisis y se sospecha que es nosocomial,
debe realizarse una determinación de ARN viral o carga
viral a todos los pacientes que han sido expuestos (Evidencia fuerte).
• Se recomienda repetir la prueba de ARN viral/carga
viral, en los pacientes inicialmente negativos en un intervalo de 2-12 semanas (Evidencia débil).
Guia 2: TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR EL
VIRUS DE LA HEPATITIS C EN PACIENTES CON
IRC
GUIA 2.1: EVALUACION DE INDICACION Y UTILIDAD DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN PACIENTES INFECTADOS POR VHC
2.1.1: Se aconseja que los pacientes con IRC infectados
por VHC sean evaluados para valorar la indicación de tratamiento antiviral (Evidencia débil).
2.1.2: Se aconseja que la decisión de tratar a estos pacientes se base en los beneficios potenciales y riesgos de
la terapéutica, incluyendo esperanza de vida, candidatura a
trasplante renal y la comorbilidad (Evidencia débil).
2.1.3: Se aconseja que los pacientes con IRC, exceptuando receptores de trasplante renal que desarrollan una infección aguda por VHC, sean tratados, si no se observa una
mejoría espontánea (desaparición del ARN viral en suero)
en tres meses (Evidencia debil).
2.1.4: Se recomienda que los pacientes infectados por
VHC aceptados para trasplante renal sean tratados. (Ver
guía 4) (Evidencia débil).
2.1.5: Se recomienda que los receptores de trasplante
Bibliografía
1. Eknoyan G, Lameire N, Barsoum R, et al. The burden of kidney disease: Improving global outcomes. KI 2004; 66: 110-1314
2. Eckardt K, Lasiske L. Kidney Disease: Improving global outcomes. Nat Rev. Nephrol. advance online publication 29 September
2009; doi:10.1038/nrneph.2009.153. Disponible en http://www.
kdigo.org/pdf/Eckardt_NatRev_2009.pdf, acceso Set 18, 2010
3. http://www.kdigo.org/
RESUMEN EJECUTIVO EN ESPAÑOL
Guía de Práctica Clínica para la prevención, diagnóstico, evaluación y tratamiento de la Hepatitis C en enfermedad renal crónica
GUIA 1: DETECCIÓN Y EVALUACIÓN DEL VIRUS
DE LA HEPATITIS C EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRONICA:
GUIA 1.1: DETERMINAR EN QUE PACIENTES
CON INSUFICIENCIA RENAL CRONICA (IRC) SE
DEBEN REALIZAR PRUEBAS DIAGNOSTICAS DE
LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS
C (VHC)
1.1.1: Se recomienda que a los pacientes con IRC se
les practique una prueba diagnóstica para la infección por
VHC (Evidencia débil).
1.1.2: En todos los pacientes en hemodiálisis crónica
(estadio 5D de la IRC) y en los candidatos a trasplante renal
se deben realizar pruebas diagnósticas para la infección por
VHC (Evidencia fuerte).
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renal infectados por VHC sean considerados para recibir
tratamiento antiviral, sólo si desarrollan una hepatitis fibrosante colestática, ya que los beneficios del tratamiento superan claramente el riesgo de rechazo del injerto asociado
al tratamiento (Evidencia débil).
2.1.6: Se recomienda que la terapia antiviral sea considerada para los pacientes con glomerulonefritis asociadas al
VHC (Ver guía 5.3) (Evidencia débil).
Guia 2.2: TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS C BASADO EN LOS ESTADIOS DE LA IRC
2.2.1: Para los pacientes infectados por el VHC en estadios 1 y 2 de la IRC se recomienda el tratamiento combinado usando interferón pegilado y ribavirina, como se indica
en la población general (Evidencia débil).
• Se aconseja que la dosis de ribavirina sea administrada acorde a la tolerancia del paciente (Evidencia débil).
2.2.2: Para los pacientes infectados por el VHC en
estadios 3 y 4 de la IRC se recomienda monoterapia con
interferón pegilado, ajustando la dosis a la función renal
(Evidencia débil).
2.2.3: Para los pacientes infectados por el VHC en estadio 5 de la IRC, incluyendo a aquellos en hemodiálisis, se
aconseja la monoterapia con interferón estándar, ajustando
la dosis para un filtrado glomerular <15 mL/min/1,73 m2
(Evidencia débil).
2.2.4: Para los receptores de trasplante renal infectados
por el VHC, se aconseja la monoterapia con interferón estándar, en los casos en que los beneficios de la terapéutica
antiviral superen claramente a los riesgos de la misma (Evidencia débil).
GUIA 2.3: MONITORIZACION DE LA RESPUESTA
AL TRATAMIENTO DEL VIRUS DE LA HEPATITIS
C EN PACIENTES CON IRC
2.3.1: Para evaluar la respuesta al tratamiento antiviral se
aconseja utilizar la respuesta viral sostenida (RVS), definida
como la desaparición en suero del ARN del VHC 6 meses
después de haber completado el tratamiento (Evidencia
débil ).
2.3.2: Si se consigue una respuesta viral sostenida, se
aconseja realizar la prueba de ARN/carga viral una vez al
año, para asegurarse que el paciente permanece libre de viremia (Evidencia débil).
• En los pacientes en hemodiálisis se sugiere repetir la prueba de ARN/carga viral cada 6 meses (Evidencia
débil).
2.3.3: Todos los pacientes con infección por VHC, independientemente del tratamiento o la respuesta al mismo,
deben ser seguidos para detectar las comorbilidades asociadas a la infección por éste virus (Evidencia débil).
• Los pacientes que tienen evidencia clínica o histológica de cirrosis deben revisarse cada 6 meses (Evidencia
fuerte).
• Se recomienda una revisión anual para los pacientes
sin cirrosis (Evidencia débil).
GUIA 3: PREVENCION DE LA TRANSMISIÓN DEL
VIRUS DE LA HEPATITIS C EN LAS UNIDADES DE
HEMODIÁLISIS
3.1: Las unidades de hemodiálisis deben garantizar la
implementación de y adherencia a procedimientos estrictos
de control de infecciónes, diseñados para prevenir la transmisión de patógenos a través de la sangre, incluyendo el
VHC (Evidencia fuerte).
• No se recomienda el aislamiento de los pacientes infectados por VHC, como alternativa a los procedimientos
estrictos de control de la infección para prevenir la transmisión de patógenos a través de la sangre (Evidencia débil).
• No se recomienda el uso de máquinas de diálisis
exclusivas para pacientes infectados por VHC (Evidencia
moderada).
• El reuso de filtros dializadores pueda ser permitido
en pacientes infectados por VHC, siempre y cuando haya
una implementación de y adherencia a procedimientos estrictos de control de infecciónes (Evidencia débil).
3.2: Los procedimientos de control de infecciónes deben incluir precauciones higiénicas (tabla 18 y 19) que prevengan con efectividad la transferencia directa o a través de
equipos o superficies contaminadas, de sangre o de fluidos
contaminados con sangre (Evidencia fuerte).
• Se aconseja que las unidades de hemodiálisislleven a cabo periódicamente auditorías observacionales de
los procedimientos de control de infecciónes (Evidencia
débil).
GUIA 4: MANEJO DE LOS PACIENTES INFECTADOS POR EL VIRUS VHC ANTES Y DESPUES DEL
TRASPLANTE RENAL
GUIA 4.1: EVALUACIÓN Y MANEJO DE LOS CANDIDATOS A TRASPLANTE RENAL EN RELACION
CON LA INFECCIÓN POR VHC.
4.1.1: Todos los candidatos a trasplante renal deben
ser evaluados para la infección por VHC (ver algoritmo2)
(Evidencia fuerte).
• En las áreas/unidades de baja prevalencia, se debe
considerar la realización de una prueba inicial con EIA y
un seguimiento del paciente EIA positivo con determinación de ARN/carga viral (Evidencia moderada).
• En las áreas/unidades de alta prevalencia, se debe
considerar una prueba inicial con RNA/carga viral (Evidencia moderada).
4.1.2: La infección por VHC no debe ser considerada
una contraindicación para el trasplante renal (Evidencia
moderada).
4.1.3: Se aconseja realizar una biopsia hepática pretrasplante en los candidatos a trasplante renal infectados por
4.1.4: Se sugiere que los pacientes infectados por VHC
con cirrosis confirmada por biopsia hepática, pero con enfermedad hepática compensada clinicamente, sean considerados para trasplante renal únicamente como parte de
protocolos de investigación (Evidencia débil).
4.1.5: Se recomienda que los candidatos a trasplante
renal infectados por el VHC, sean considerados para un
tratamiento con interferón estándar antes del trasplante.
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(Ver algoritmo 2). (Evidencia débil).
4.1.6: Se aconseja que los pacientes en lista de espera
para trasplante renal sean evaluados para la infección VHC.
(Ver algoritmo 3). (Evidencia débil).
• Para los pacientes que nunca han sido estudiados
para la infección por VHC se sugiere que la prueba inicial se
realice con EIA en áreas/unidades de baja prevalencia (con
seguimiento de los EIA positivos con ARN/carga viral ) y
ARN/carga viral en las áreas/unidades de alta prevalencia
(Ver guía 1.1.1). (Evidencia débil).
• Se aconseja que los pacientes infectados por VHC
que desconocían previamente su estado virémico, sean evaluados en forma completa en relación a la severidad de su
enfermedad hepática (Evidencia débil).
• Se aconseja que los pacientes que han recibido tratamiento antiviral previo a la entrada a una lista de espera
para trasplante renal y que tengan una respuesta viral sostenida, se realicen ARN/carga viral repetidamente, al menos
una vez al año (ver guía 2.3.2); si la prueba de ARN/carga
viral es positiva nuevamente, se recomienda que el paciente
quede en espera y se le realice una evaluación completa de
su enfermedad hepática (Evidencia débil).
• En los pacientes infectados por el VHC que tengan una evaluación previa con biopsia hepática, pero que
rechazaron el tratamiento antiviral o este no fue efectivo, se
aconseja que se realicen biopsias hepáticas repetidas cada
3-5 años mientras se mantengan en lista de espera, dependiendo de su estado histológico (Evidencia débil).
GUIA 4.2: USO DE RIÑONES PROCEDENTES DE
DONANTES INFECTADOS POR VHC
4.2.1: Todos los donantes de riñón deben ser evaluados
para una posible infección por VHC (Evidencia fuerte).
• Se aconseja una prueba serológica (EIA) y determinación de ARN/carga viral si se encuentra disponible
(Evidencia débil).
4.2.2: Se recomienda que el trasplante renal procedente
de donantes infectados por VHC sea restingido a los receptores positivos para ARN del VHC (Evidencia débil).
GUIA 4.3: USO DE REGIMENES INMUNOSUPRESORES DE MANTENIMIENTO:
4.3: Todos los regimenes inmunosupresores convencionales utilizados en la actualidad pueden ser considerados
para su uso en receptores de trasplante renal infectados por
GUIA 4.4: MANEJO DE LAS COMPLICACIONES RELACIONADAS CON EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
EN RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL:
4.4.1: Se aconseja que a los receptores de un trasplante
de riñón, infectados con el VHC más de seis meses después
del trasplante, se les evalúe su enfermedad hepática al menos una vez al año (Evidencia débil).
4.4.2: Se aconseja monoterapia con interferón estándar
para receptores de trasplante de riñón, infectados por el
VHC, en quienes los beneficios del tratamiento antiviral superen claramente los riesgos de la misma (ver guías 2.1.5 y
2.2.4), (Evidencia débil).
4.4.3: Se recomienda que los receptores de trasplante
renal infectados por VHC sean investigados para desarrollo
de hiperglucemia postrasplante (Evidencia débil).
4.4.4: Se aconseja que los receptores de trasplante renal infectados por VHC sean evaluados al menos cada 3-6
meses para detectar la presencia de proteinuria (Evidencia
débil).
• Se recomienda que los pacientes que desarrollan
proteinuria ( cociente proteínas en orina/creatinina >1 o
proteinuria en orina de 24 horas superior a 1 gramo en dos
o mas ocasiones) se realice una biopsia del injerto renal,
incluyendo el análisis histológico con microscopía de luz,
immunofluorescencia y microscopía electrónica (Evidencia
débil).
4.4.5: Se aconseja que los receptores de trasplante renal
con glomerulopatía asociada a la infección por VHC, no
reciban una terapia con Interferón, debido al riesgo de rechazo (Evidencia debil).
GUIA 5: DIAGNÓSTICO Y MANEJO DE LAS ENFERMEDADES RENALES ASOCIADAS A LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C:
5.1: Se aconseja que los pacientes infectados por el VHC
sean evaluados como mínimo anualmente para proteinuria,
hematuria y filtrado glomerular estimado, para detectar una
posible enfermedad renal asociada a la infección por VHC
(Evidencia débil).
5.2: En los pacientes infectados por VHC con evidencia clínica de glomerulonefritis se recomienda realizar una
biopsia renal. (Evidencia débil).
5.3: Se recomienda considerar el uso de tratamiento
antiviral en pacientes con enfermedad glomerular asociada
a la infección por VHC, particularmente glomerulonefritis
membranoproliferativa, como en indicado en la guía 2.2
(Evidencia débil).
o Se aconseja que los agentes inmunosupresores sean
considerados para el tratamiento de los pacientes con enfermedad renal crioglobulinémica (Evidencia débil).
Recibido en su forma original: 21 de septiembre de 2010
En su forma corregida: 30 de septiembre de 2010
Aceptación Final: 30 de septiembre de 20
Dra. Ana María Cusumano
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Artículo Original
Peritonitis en diálisis peritoneal. Análisis comparativo de los índices de
seguimiento en dos períodos consecutivos en un hospital universitario.
1
1
Silvia C. Predari, 2Roberto Barone, 1Adriana N. De Paulis, 1Miguel A. Gutiérrez, 2Cristina Aguirre,
Jorge E. Santoianni1.
Departamento de Microbiología
Servicio de Nefrología, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Universidad de Buenos Aires.
Av. Combatientes de Malvinas 3150 (C1427ARO), Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
1
2
ron los beneficios de la educación médica continua y
de los pacientes, con cambios positivos en los índices
mencionados.
RESUMEN
La peritonitis (P) ha sido la complicación más importante de la diálisis peritoneal crónica (DPC) y la causa más frecuente de exclusión del programa. En este
trabajo se evaluaron los índices de seguimiento de las
P en DPC en 2 períodos consecutivos de 10 años en
un hospital universitario, tras los avances de la técnica
dialítica y la aplicación de un programa de educación
médica continua y de los pacientes. En el período A
(1989 a 1998) se estudiaron 26 pacientes tratados durante 451,6 meses-paciente y en el B (1999 a 2008)
30 pacientes tratados durante 893 meses-paciente.
Los sistemas utilizados fueron DPCA y DPA. La tasa
de P en A fue 1,73 episodios / paciente-año vs. 0,65
episodios / paciente-año en B. Entre ambos grupos
hubo una diferencia significativa en la proporción de
pacientes con peritonitis (P = 0,004). El 38,5 de los
pacientes del período A y el 73,3% del B permanecieron libres de P durante el primer año de tratamiento
(P = 0,01). La sensibilidad del método microbiológico
fue 96,92% y 97,83%. Múltiples especies de microorganismos se aislaron en ambos períodos, se destaca:
1. la disminución de los cocos gram positivos (61,7%
vs. 46,9%) aunque estadísticamente no significativa,
muestra una tendencia y 2. la frecuencia de los episodios de peritonitis con microorganismos de origen
exógeno, primariamente evitables, fue de 1 episodio /
9 meses-paciente en el período A y de sólo 1 episodio
/ 37,21 meses-paciente en el B (P = 0,01). Es imperiosa la necesidad de cultivar todo episodio de peritonitis con el envío de la primera bolsa sin antibióticos
al servicio de Microbiología, la cual deberá ser procesada rápida y óptimamente con el objeto de aislar el /
los microorganismos responsables, realizar la prueba
de sensibilidad para adecuar el esquema terapéutico e
inferir acerca del origen probable de la infección. Los
resultados observados entre los dos períodos mostra-
Palabras clave: peritonitis en diálisis peritoneal - índices de seguimiento - microorganismos causales
ABSTRACT
Peritonitis (P) has been the most important and frequent cause of patient dropout from long-term peritoneal dialysis. In this study, we examined the followup indexes of two consecutive ten-year periods in a
teaching hospital, following the advances in dialysis
techniques and the application of a program of continuous medical and patient education. In period A
(1989 to 1998), 26 patients treated during 451.6 months-patient, and in period B (1999 to 2008), 30 patients
treated during 893 months-patient, were studied. The
systems used were CAPD and APD. Peritonitis rates were 1.73 episodes / patient-year in A, and 0.65
episodes / patient-year in B. The difference in the
proportion of patients with peritonitis between both
groups was statistically significant (P = 0.004). In A,
38.5% of patients and 73.3% of patients in B were
peritonitis-free during the first year of treatment (P =
0.01). The susceptibility of microbiological methods
was 96.92% and 97.83%, which represents a high
yield. A significant number of microorganism species
was isolated from the dialysates in both periods. Interestingly, the following was observed: 1. a decrease
in gram-positive cocci isolates (61.7% vs. 46.9%), and
2. the frequency of peritonitis with microorganisms
from exogenous sources, basically avoidable, was
about 1 episode / 9 months-patient during period A,
but only 1 episode / 37.21 months-patient in B (P =
0.01). It is essential that all peritoneal dialysis-related
peritonitis episodes be studied microbiologically, to
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MATERIALES Y METODOS
Pacientes
Los datos clínicos de todos los pacientes con insuficiencia renal crónica grado 5 de etiología variada en
DPC, fueron revisados retrospectivamente a partir de
las historias clínicas y los protocolos del Departamento de Microbiología en los períodos A (enero 1989 a
diciembre 1998) y B (enero 1999 a diciembre 2008). El
estudio es observacional, de cohorte retrospectivo.
En el período A se estudiaron 26 pacientes (Grupo
1), de ellos, 15 (57,69%) eran mujeres y 11 (42,31%)
varones. La edad promedio fue de 57,71 16,24 años,
rango: 29 - 89 años. El tiempo de tratamiento global del periodo fue de 451,6 meses-paciente con una
media de 29,6 ± 16,47 meses-paciente. Entre 1989 y
1996 se utilizó el sistema estándar de conexión y desconexión (SE); el sistema de desconexión de bolsas
gemelas (SY) comenzó a utilizarse en 1994 y a partir de 1996 todos los pacientes utilizaban el SY para
DPCA y/o DPA.
En el período B se estudiaron 30 pacientes (Grupo 2),
de ellos, 23 (76,66%) eran mujeres y 7 (23,34%) varones. Edad promedio 54,22 ± 20,53 años, rango: 18
- 86 años. El tiempo de tratamiento fue de 893 mesespaciente con una media de 29,8 ± 21,6 meses-paciente. Los sistemas utilizados fueron DPCA y DPA.
En ambos períodos se estudiaron las tasas de peritonitis, la frecuencia y permanencia libre de peritonitis al
primer año (PLP) (Kaplan- Meier), los microorganismos causantes de las peritonitis, el dropout por falla
de la técnica relacionada a peritonitis y la mortalidad
por peritonitis.
determine the causative microorganisms as well as the
source of infection. The first cloudy peritoneal dialysis effluent without antibiotics must be sent to the
Microbiology Department at once, whereit must be
cultured for aerobic and anaerobic bacteria and fungi.
Susceptibility tests will allow to change the empiric
therapy according to the susceptibility results. The results observed in the follow-up indexes between both
time periods, showed the benefits of continuous medical and patients education.
Key words: peritoneal dialysis-related peritonitis
– follow-up indexes – causative microorganisms
INTRODUCCIÓN
Desde los inicios de la diálisis peritoneal crónica
(DPC), la peritonitis (P) se constituyó en la complicación más importante de esta modalidad de terapia substitutiva y ha sido la causa más frecuente de
exclusión del tratamiento(1). En los últimos años, la
morbimortalidad de esta terapia ha disminuido notablemente con el mejoramiento de la técnica dialítica en múltiples aspectos, entre ellos, el advenimiento
de nuevos catéteres, los avances en los sistemas de
conexión desde el catéter peritoneal al sistema de las
bolsas de diálisis para eludir el ingreso de gérmenes
a la cavidad peritoneal, al mejor conocimiento de la
farmacocinética de los antibióticos que se administran por la vía intraperitoneal en el tratamiento de las
P, al incremento del rescate de microorganismos en
los cultivos y a las experiencias observadas desde el
inicio de la DPC (2-8). Además, la aparición de la diálisis peritoneal automatizada (DPA) ha mostrado -en
general- experiencias positivas y controvertidas en la
tasa de peritonitis (9 -11). Sin embargo, la peritonitis es
aún responsable del 15% de falla de la técnica y del 2
al 3% de mortalidad en los pacientes en plan de diálisis peritoneal crónica(12,13).
Con el objeto de evaluar el resultado de la aplicación
de los adelantos mencionados en diálisis peritoneal y
de la implementación de un programa de educación
médica continua y de los pacientes, se analizaron los
resultados de dos períodos de diez años consecutivos
en el seguimiento de los mismos en relación con los
índices más representativos de esta complicación infecciosa.
El diseño de este trabajo respetó las pautas del Comité de Ética institucional. El consentimiento informado de los pacientes no fue requerido por tratarse de
un estudio retrospectivo.
Métodos
Todos los episodios fueron estudiados y documentados microbiológicamente de acuerdo al método de
S. Vas con modificaciones (8). Brevemente, se centrifugaron 100 ml del dializado a 3000 rpm durante 15
minutos y del sedimento lavado con buffer fosfato salino se realizaron las coloraciones de Gram, Giemsa y
Ziehl Neelsen y los cultivos en medios estándar: agar
base con sangre de oveja al 5%, EMB Levine, agar
Sabouraud con dextrosa y agar infusión cerebro-corazón con sangre de oveja al 5%, los últimos dos medios con gentamicina y cloranfenicol (Sigma, St. Louis. EE.UU.) en una concentración de 100 mg/l cada
uno, incubados a 28 y 35 ºC; cuando en el examen
directo se observaron levaduras se agregó una placa
de CHROMagar Candida® ( París, Francia). Se utilizaron como medios de enriquecimiento el medio tioglicolato y frascos de hemocultivo (hasta el año 2000,
144
volumen 30 - nº 4 - 2010
Hemo-100 Laboratorios Britania, CABA, Argentina
y desde el 2001 el sistema automatizado con frascos
BD Standard/10 Aerobic/F, Becton Dickinson and
Co, Sparks, Md, EE.UU.). Además, 10 ml del dializado sin centrifugar fueron inoculados directamente en
el frasco de hemocultivo anaeróbico (Lytic/10 Anaerobic/F, BD Bactec, Becton Dickinson).
Los cultivos para Mycobacterium tuberculosis y otras
micobacterias se realizaron cuando los cultivos de los
dializados con elevado número de polimorfonucleares eran negativos y en los pacientes con epidemiología y/o clínica compatible. Se utilizaron los medios
sólidos Lowenstein-Jensen y Stonebrink (Laboratorios Britania) y el medio líquido BD Myco / F lytic
(Becton Dickinson).
Todos los microorganismos fueron identificados bioquímicamente de acuerdo a los métodos convencionales y conservados en caldo cerebro-corazón con
glicerol al 15% a - 70º C.
Las pruebas de sensibilidad de los microorganismos
fueron realizadas por el método de difusión con discos según los estándares establecidos en el Clinical
and Laboratory Standards Institute (CLSI) (14).
En Staphylococcus aureus y en estafilococos coagulasa negativos (ECN) la resistencia a la meticilina se
confirmó mediante la prueba rápida de aglutinación
(Slidex MRSA Detection test, bioMérieux, Marcy
l´Ètoile, Francia), realizada de acuerdo a la instrucciones del fabricante y con las modificaciones propuestas por Corso et al. (15).
La presencia de -lactamasas de espectro extendido
(BLEE) fue detectada a través de:
1) los métodos de screening basados en los puntos de
corte recomendados por el CLSI (14);
2) los métodos de confirmación fenotípica, basados
en la inhibición de las BLEE por el ácido clavulánico
(16)
.
tamiento antibiótico adecuado de un episodio previo
con el mismo microorganismo.
Peritonitis repetida: la ocurrida luego de las 4 semanas de haberse completado el tratamiento antibiótico
adecuado de un episodio previo con el mismo microorganismo.
Peritonitis refractaria: permanece con líquido turbio
luego de 5 días de tratamiento antibiótico adecuado.
Peritonitis relacionada al catéter: peritonitis que se
manifiesta simultáneamente con la infección del sitio de salida y/o del túnel, o cuando la infección de
éstos progresa a peritonitis, con el mismo microorganismo.
Los casos con cultivos negativos fueron incluidos en
el número total de episodios de peritonitis pero fueron excluidos de los análisis posteriores.
Infección del orificio de salida del catéter y/o del túnel: presencia de drenaje purulento con o sin eritema,
con o sin dolor y con o sin tumefacción en el área.
Falla del método por peritonitis: cuando los pacientes fueron transferidos a hemodiálisis debido a peritonitis primaria refractaria al tratamiento, recaída o
recurrencia sin resolución del cuadro y en el caso de
los pacientes que fallecieron a consecuencia de la peritonitis dentro de los quince días desde la aparición
del evento.
Peritonitis con microorganismos de origen endógeno: se caracterizó por la presencia de microorganismos que forman parte de la microbiota residente de
la boca o del tracto gastrointestinal, los cuales por
translocación o por inoculación directa (ej.: por perforación de un asa intestinal, o vehiculizados a través
de las manos), son volcados al líquido de diálisis en
la cavidad abdominal. También por los microorganismos que por las vías urinaria o ginecológica, y por
diseminación hematógena contaminaron el líquido
peritoneal.
Peritonitis con microorganismos de origen exógeno:
se caracterizó por la presencia de microorganismos
que forman parte de la flora normal de la piel del
paciente o que la colonizan transitoriamente, o por
microorganismos ambientales que por errores en el
procedimiento de conexión ingresan desde el exterior
a la cavidad abdominal.
Métodos estadísticos: los datos son expresados como
medias ± desvío estándar para las variables continuas
y en porcentajes para las variables categóricas.
La frecuencia de peritonitis surge de la sumatoria de
los meses en tratamiento de todos los pacientes en el
programa de DP dividido el número de peritonitis y
el resultado se expresa como 1 episodio cada X me-
Definiciones
Peritonitis: cuando se presentan al menos dos de los
siguientes criterios, a) dolor o aumento de la sensibilidad de la pared abdominal; b) líquido turbio con ≥
100 leucocitos/mm3 y por lo menos 50% de neutrófilos polimorfonucleares; c) cultivo y/o coloración de
Gram del dializado, positivos.
Peritonitis recurrente o reinfección: la ocurrida dentro de las 4 semanas de haberse completado el tratamiento antibiótico adecuado de un episodio previo,
pero con un microorganismo diferente.
Peritonitis recidivante o recaída: cuando se presenta
dentro de las 4 semanas de haberse completado el tra145
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ses-paciente. Siendo X el valor resultante de la relación expuesta.
La tasa de peritonitis anual se calcula a través de la
ecuación:
Nro. de peritonitis /(meses de tratamiento / 12)
La comparación entre los dos períodos de la proporción de pacientes con peritonitis, de mortalidad
y transferencia del paciente de diálisis peritoneal a
hemodiálisis por peritonitis, se realizó a través del
test exacto de Fischer (significación: P < 0,05) y el
odds ratio (OR) cuando correspondiere. La comparación de la proporción de peritonitis refractarias y
recidivantes entre los dos períodos, se realizó a través
del método de Chi cuadrado (x²), (significación: P <
0,05).
El cálculo del porcentaje de pacientes libre de peritonitis en el primer año de tratamiento, se realizó a
través del método de estimación del producto límite
de Kaplan - Meier. Se consideró como punto final a
la aparición de la peritonitis. La comparación de este
indicador entre los dos períodos se realizó a través de
la prueba de Log Rank (significación: P < 0,05).
El 38,5% de los pacientes del período A y el 73,3% de
los pacientes del periodo B permanecieron libres de
peritonitis durante el primer año de tratamiento, Log
Rank P = 0,01 (Figura 2).
RESULTADOS
EEl 88,4% (23/26) de los pacientes del período A
presentó peritonitis durante el tiempo de tratamiento
con un promedio de 2,54 ± 2,31 eventos por paciente, una tasa de peritonitis de 1,73 episodios / paciente-año y una frecuencia de 1 episodio cada 6,9 meses-paciente. De los 30 pacientes correspondientes al
período B, el 50% tuvo peritonitis durante el curso
del tratamiento con un promedio de 1,6 ± 2,7 eventos por paciente, además, la tasa de peritonitis anual
fue 0,65 con una frecuencia de 1 episodio cada 18,6
meses-paciente (Figura 1).
En el período A se observaron 65 episodios de peritonitis los cuales fueron estudiados microbiológicamente. La sensibilidad del método microbiológico fue
96,92% con 2 cultivos negativos. La sensibilidad de la
coloración de Gram fue 40%. El 86,15% (56/65) de
los episodios fue monomicrobiano y el 13,85% (9/65)
fue polimicrobiano (con 2 a 5 microorganismos).
Se detectaron 35 infecciones del sitio de salida, de las
cuales 5 (14,3%) estuvieron relacionadas al episodio
de peritonitis y fueron debidas a: 3 Staphylococcus
aureus sensibles a la meticilina (SAMS), 1 Proteus mirabilis y 1 Pseudomonas aeruginosa.
En el período B se diagnosticaron clínicamente 48
episodios de peritonitis de los cuales 46 se estudiaron
microbiológicamente. La sensibilidad del método microbiológico fue 97,83% con un episodio negativo. La
sensibilidad de la coloración de Gram fue 28,26%. El
89,13% (41/46) de los episodios fue monomicrobiano y el 8,7% (4/46) fue de etiología polimicrobiana,
con 2 microorganismos.
Se detectaron 26 infecciones del sitio de salida, pero
sólo 2 (7,69%) fueron relacionadas a peritonitis y debidas a Proteus mirabilis y a SAMS con Pseudomonas
pseudoalcaligenes.
Los microorganismos aislados en el primero y en el
segundo períodos se muestran en la Tabla 1.
Entre ambos grupos hubo una diferencia significativa en la proporción de pacientes con peritonitis (P =
0,004) con un valor de OR de 7,66.
146
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Es de destacar: 1. la enorme variabilidad de géneros
y especies en ambos períodos; 2. la disminución en
el segundo período de la frecuencia de aislamiento de los cocos gram positivos (61,7% vs. 46,9%) a
expensas, básicamente, de los relacionados con los
microorganismos de origen primariamente exógeno (especies del género Staphylococcus) que en el
período A representaron el 84%, mientras que en
el periodo B el 69,5% (P = 0,21), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa muestra
una tendencia; 3. la frecuencia relativa de las enterobacterias aumentó en el segundo período (16,1%
vs. 26,5); 4. también se incrementó levemente el
aislamiento de levaduras y de hongos filamentosos
aunque manteniéndose en valores bajos (3,7% vs.
8,2%); y 5. los microorganismos ambientales representados por el grupo de los bacilos gram negativos no fermentadores de la glucosa se mantuvieron,
aproximadamente, en los mismos valores (17,3% vs.
16,3%) aunque con la disminución, en valores absolutos, de la especie P. aeruginosa, en el período B.
En términos globales, en el período B se observó
una franca disminución de todos los microorganismos aislados (81 vs. 49) (Figura 3), paralelamente a
la disminución de la proporción de pacientes con
episodios de peritonitis.
La resistencia global a la meticilina para todo el género Staphylococcus fue 33,33% (14/42) en el primer
período y 25% (4/16) en el segundo período, con un
9,1% (2/22) y 0% (0/8) para S. aureus y 60% (12/20)
y 100% (4/4) para los ECN, en los períodos A y B,
respectivamente.
Se detectaron solamente 2 aislamientos resistentes a
la vancomicina: 1 Enterococcus faecium correspondiente al primer período y 1 Pediococcus damnosus
al período B.
Entre los bacilos gram negativos se observó un solo
aislamiento multirresistente correspondiente a Escherichia coli productor de BLEE.
En el período A se observaron 6 peritonitis recidivantes o recaídas: 3 por ECN (2 S. epidermidis resistentes
a la meticilina y 1 Staphylococcus warneri sensible a
la meticilina); 1 por SAMS y 1 por S. aureus resistente
a la meticilina (SAMR) y 1 por P. pseudoalcaligenes.
Se detectaron 5 peritonitis refractarias al tratamiento: 2 por SAMS, 2 por levaduras (Candida albicans y
Candida glabrata) y 1 peritonitis polimicrobiana (con
4 microorganismos). Las peritonitis repetidas fueron
2: 1 por SAMS y otra por P. aeruginosa.
En el período B se observaron 4 peritonitis refractarias al tratamiento: 1 por SAMS, 1 por Methylobacterium fujisawaense, 1 por Candida parapsilosis y la última por Neosartoria hiratsukae (hongo filamentoso
ambiental). Se detectó 1 reinfección por C. albicans y
1 recidiva por SAMS.
Tres de los 26 pacientes del periodo A fallecieron por
peritonitis (11,54%).
Dos pacientes con flora polimicrobiana: 1 con E. coli,
Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Bacteroides
vulgatus y Enterococcus hirae, y 1 paciente con P.
aeruginosa y Complejo Acinetobacter baumannii calcoaceticus. El último paciente falleció por peritonitis con E. coli.
En este grupo sólo un paciente (3,85%) fue transfe-
La frecuencia de los episodios de peritonitis con
microorganismos de origen exógeno, los debidos a
especies de estafilococos, a BGNNF ambientales,
a hongos filamentosos ambientales y por Methylobacterium fujisawaense, primariamente evitables
por el paciente, fue de 1 episodio / 9 meses-paciente en el período A (n = 50 episodios) y de sólo 1
episodio / 37,21 meses-paciente en el período B (n
= 24 episodios) (P = 0,01).
Con respecto a los perfiles de resistencia destacables
de los microorganismos más frecuentes, la Figura 4
muestra la evolución de la resistencia a la meticilina
en S. aureus y en los ECN.
148
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rido a hemodiálisis por peritonitis refractaria al tratamiento por C. albicans.
En el período B 2 pacientes fallecieron por peritonitis (6,67%): 1 con C. albicans y 1 con E. coli. Cuatro
pacientes fueron transferidos a hemodiálisis por peritonitis (13,33%): 2 con SAMS, 1 con S. epidermidis
sensible a la meticilina y una paciente con cultivo negativo.
en los sistemas de conexión desde el inicio de la diálisis peritoneal, como fue registrado por varios autores
y la progresiva utilización de la DPA, donde la contaminación por errores durante la conexión es menor
respecto de los sistemas manuales (2-7, 9-11). Es de destacar en este aspecto, el menor porcentaje de microorganismos gram positivos aislados en el período B,
básicamente, a expensas de S. aureus y de las especies de ECN (contaminación exógena) y la significativa menor frecuencia de episodios de peritonitis con
microorganismos de origen exógeno en el período B
respecto del A, relacionada con el entrenamiento, reentrenamiento y buena adherencia de los pacientes al
programa de DPC.
Por otra parte, la permanencia libre de peritonitis en
el primer año del tratamiento -uno de los índices recomendados para el seguimiento de las complicaciones infecciosas en diálisis peritoneal por la Sociedad
Internacional de Diálisis Peritoneal (ISPD)- también
mostró una significativa diferencia en favor del periodo B (Figura 2) (12).
Además, la implementación de un programa de educación continua, reentrenamiento y visitas domiciliarias a los pacientes ha llevado en los últimos tres
años del segundo período a registrar el promedio de
frecuencia de peritonitis de 1 evento cada 40 mesespaciente.
La baja sensibilidad de la coloración de Gram (40%
en el período A y 28,26% en el B), obligó en la mayoría de los episodios, a administrar la terapia empírica
inicial recomendada por la ISPD (12). Por otra parte, la
elevada sensibilidad del método microbiológico en el
rescate de microorganismos (96,92 % en A y 97,83 %
en B), permitió adecuar el tratamiento antibiótico.
Dado que la observación de microorganismos a través
de la coloración de Gram no puede mejorarse significativamente, como se demostró con la centrifugación
del total del contenido de la bolsa (2000 ml) donde se
alcanzó el 49,3 % de sensibilidad (17), es fundamental
utilizar una metodología que permita una alta tasa de
recuperación de microorganismos.
Si bien la ISPD considera aceptable hasta un 20% de
cultivos negativos, la centrifugación de 100 ml de dializado, el lavado del sedimento y la siembra en frascos
de hemocultivos aeróbico y anaeróbico, además de los
medios sólidos descriptos, aumenta significativamente la sensibilidad del método microbiológico (8).
No se observaron diferencias significativas en la presencia de peritonitis refractarias entre los dos periodos, x²: P = 0,82.
Tampoco hubieron diferencias significativas en las pe-
DISCUSIÓN
En las enfermedades crónicas y específicamente en
la insuficiencia renal crónica grado V en terapia renal sustitutiva con cualquiera de las modalidades de
tratamiento disponibles, el aprovechamiento de los
adelantos de los recursos tecnológicos y la optimización de los mismos, el aprendizaje y aplicación de la
experiencia médica y la implementación de los procedimientos de educación médica continua deberían
impactar en el mejoramiento de los índices de calidad de las terapias, contribuir en la disminución de la
morbilidad, prolongar la supervivencia y la calidad de
vida de los pacientes y lograr una reducción del gasto
público en salud.
En los programas de diálisis peritoneal crónica, estos
conceptos son determinantes, por otra parte, dado
que el enfermo es el actor principal en esta terapia domiciliaria, la aplicación de los métodos de educación
continua de los pacientes refuerzan los beneficios de
los resultados en el tiempo.
Como es sabido, las complicaciones infecciosas en la
DPC son muchas veces limitantes en la continuidad
del tratamiento y la observación y objetivación de los
resultados en el tiempo, de alguna manera, determinan la efectividad de los programas de DPC.
En este trabajo, se analizaron retrospectivamente
veinte años en dos períodos del programa de DPC de
este hospital universitario en la esfera de las complicaciones infecciosas y específicamente de la más importante, “la peritonitis”.
La tasa y/o frecuencia de los episodios de peritonitis,
como la permanencia libre de episodios de peritonitis
en el primer año del tratamiento son índices clave en
la evolución de un programa de DPC.
El análisis de los resultados mostró una significativa
disminución en la proporción de pacientes con episodios de peritonitis en el periodo B respecto del A, con
una notable menor frecuencia de eventos en el segundo período (Figura 1), además, en el primer periodo
la probabilidad de presentar un evento fue 7,6 veces
mayor que en el periodo B.
Estas observaciones son consistentes con las mejoras
149
volumen 30 - nº 4 - 2010
ritonitis recidivantes en los dos periodos, x²: P = 0,24,
pero es interesante señalar que en 6 de las 7 recidivas, los microorganismos responsables fueron ECN,
SAMR y SAMS. También es importante destacar que
la mitad de las peritonitis refractarias al tratamiento
en ambos períodos fue de etiología fúngica y requirió el cambio del catéter peritoneal, además, cuando
fueron precedidas por uno o múltiples episodios de
peritonitis (bacterianas y/o fúngicas) determinaron
la exclusión definitiva del paciente del programa de
DPC. Los pacientes con peritonitis de novo por levaduras, en cambio, pudieron continuar en él (18).
La mortalidad y la transferencia a hemodiálisis por
peritonitis en diálisis peritoneal varían según las series. La peritonitis por bacilos gram negativos impacta
notablemente en el porcentaje de mortalidad (13, 19, 20).
Troidle y col. en un estudio comparativo de las peritonitis por microorganismos gram positivos y gram negativos en 415 episodios, observaron una mortalidad
global de 14,21%; sin embargo, la mortalidad asociada fue 9% y 21% y la transferencia a hemodiálisis fue
6% y 38%, respectivamente (21).
Similar impacto de los microorganismos gram negativos y especialmente los de origen entérico fue observado por Kern y col. tanto en peritonitis monomicrobianas cuanto en las polimicrobianas, responsables
más frecuentes estas últimas de las denominadas catástrofes abdominales, en general secundarias a injuria visceral con una mortalidad de hasta el 50% (22,23).
Krishnan y col. registraron una mortalidad de 2,3%
en 399 episodios de peritonitis, con valores para
gram negativos y positivos de 2,88% y 1,92%, respectivamente. Si bien la diferencia no es significativa,
el porcentaje de eventos resueltos fue 87,3% y 63,6%
para microorganismos gram positivos y gram negativos, respectivamente (24).
En el análisis de nuestro trabajo, no hubo diferencias significativas en la mortalidad por peritonitis entre ambos periodos (P = 0,656), pero, similarmente a
los autores mencionados, los bacilos gram negativos
estuvieron involucrados en ambos períodos. Cinco
(4,42%) episodios de peritonitis sobre un total de 113
episodios concluyeron en óbito. Sobre el total de 56
pacientes los 4 fallecidos por peritonitis mostraron
una mortalidad global de 7,14%. E. coli entre otros,
participó en más del 50% de los óbitos como agente
etiológico de peritonitis monomicrobianas y polimicrobianas.
La tasa de transferencia de los pacientes de diálisis
peritoneal a hemodiálisis (dropout) por “falla de la
técnica” es variada, según las series. Las principales
causas están relacionadas a problemas del catéter, dificultades de adecuación y ultrafiltración, falta de adherencia al tratamiento y peritonitis.
En un estudio realizado en Japón con 5 391 pacientes, el dropout a hemodiálisis fue 67,5%, del cual el
30,1% estuvo relacionado a peritonitis (25). En nuestro
país, un estudio multicéntrico y retrospectivo realizado por el Grupo de Estudio Cooperativo de Diálisis
Peritoneal de Buenos Aires de la Asociación Nefrológica de Buenos Aires (ANBA), con datos de 15 años,
mostró que el 54,7% de la transferencia a hemodiálisis fue secundaria a peritonitis, como así también la
peritonitis se halló asociada al 31% de los óbitos por
complicación infecciosa (26).
En un estudio de 15 años de seguimiento de un programa argentino de diálisis peritoneal, el dropout por
peritonitis fue 21% (1,4% anual) (7). Sanchez y col. en
un estudio mexicano de 237 pacientes, registraron un
dropout por peritonitis de 12,6% (4,2% anual) en tres
años de seguimiento (27).
Un estudio multicéntrico realizado en Brasil de 26
meses de seguimiento, mostró un dropout por transferencia a hemodiálisis relacionado con peritonitis del
23% (10,61% anual) (28). En nuestro estudio, no se observó diferencia significativa entre los dos períodos en
la proporción de pacientes transferidos a hemodiálisis
(P = 0,35) y el dropout por peritonitis incluidos los
óbitos fue 23,2% (1,16% anual). El 8,9% de los pacientes fue transferido a hemodiálisis por peritonitis.
En conclusión, se observó 1. una disminución significativa en la proporción de pacientes con episodios de
peritonitis y, fundamentalmente, de episodios de peritonitis con microorganismos de origen exógeno en el
período B respecto del A; 2. la permanencia libre de
peritonitis en el primer año del tratamiento también
mostró una significativa diferencia a favor del periodo
B; 3. el elevado rendimiento del método microbiológico en el rescate de los microorganismos causales permitió la rápida adecuación del esquema terapéutico;
luego, es imperiosa la necesidad de cultivar todo episodio de peritonitis con el envío de la primera bolsa
sin antibióticos al servicio de Microbiología, la cual
deberá ser procesada rápida y óptimamente con el objeto de aislar el / los microorganismos responsables,
realizar la prueba de sensibilidad para optimizar el esquema terapéutico e inferir acerca del origen probable
de la infección.
Como lo indican los resultados mostrados, la variedad
de microorganismos aislados es enorme, lo cual dificulta establecer empíricamente, aún para la mayoría de
los casos, el esquema terapéutico adecuado el cual, es150
volumen 30 - nº 4 - 2010
tablecido tempranamente evita, la selección de microorganismos multirresistentes, los efectos colaterales
indeseables, las rotaciones indefinidas, el incremento
de los costos, la transferencia en forma temporaria o
definitiva a hemodiálisis y, lo más importante, se preserva la funcionalidad de la membrana peritoneal; 4.
no se observaron diferencias significativas en la presencia de peritonitis refractarias ni en las recidivantes
entre los dos períodos, pero es interesante señalar que
en la mayoría de las recidivas, los microorganismos
responsables fueron ECN, SAMR y SAMS; 5. no
hubo diferencias significativas en la mortalidad por
peritonitis entre ambos períodos y los bacilos gram
negativos (de origen endógeno o entéricos y los exógenos o ambientales) estuvieron siempre involucrados; 6. en nuestro estudio, no se observó diferencia
significativa entre ambos grupos en la proporción de
pacientes transferidos a hemodiálisis.
La evaluación frecuente de los índices de seguimiento
en todos los aspectos de la diálisis peritoneal y en especial la discusión de las complicaciones infecciosas,
el trabajo multidisciplinario, los programas de educación continua del personal y de entrenamiento y
reentrenamiento de los pacientes, son fundamentales
en la búsqueda de objetivos más exigentes que permitan optimizar los resultados, para mejorar la calidad
de vida y la supervivencia del paciente en DPC. Los
resultados observados entre los dos períodos mostraron los beneficios de la educación médica continua y
de los pacientes, con cambios positivos en los índices
mencionados.
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Recibido en su forma original: 31 de octubre de 2010
En su forma corregida: 18 de noviembre de 2010
Aceptación Final: 23 de noviembre de 2010
Dra.Sivia C. Predari
Departamento de Microbiología. Instituto de Investigaciones Médicas
Alfredo Lanari, Universidad de Buenos Aires
Avda. Combatientes de Malvinas 3150 – C1427ARO –CABA – Argentina
E-mail:[email protected]
152
volumen 30 - nº 4 - 2010
Artículo Original
Actividad del sistema dopaminérgico renal en ratas con distinto
contenido de sodio en la dieta
1
1
1
2
Verónica De Luca Sarobe, 1Luis Di Ciano, 1Andrea M. Carranza, 2Gloria Levin, 1Elvira E. Arrizurieta,
Fernando R. Ibarra
Laboratorio de Riñón, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires,
Laboratorio de Catecolaminas, Hospital de Niños Ricardo Gutierrez,CEDIE-CONICET, Buenos Aires
RESUMEN
La dopamina (DA) renal modula la excreción de
sodio y agua y la presión arterial por medio de receptores D1 (D1R) y D2 y es degradada por las enzimas monoamino-oxidasa (MAO) y catecol-O-metiltransferasa (COMT). Nuestro propósito es estudiar
el patrón de excreción urinaria de DA (UDAV) y la
actividad de MAO y COMT durante el consumo de
dietas con distinto contenido de sodio. Para ello, ratas
Wistar macho, divididas en 4 grupos, recibieron dieta normosódica (NS, NaCl 0.24%), hiposódicas (BS,
NaCl 0.02%) e hipersódicas (HS, NaCl 1%) durante 5
días. El 4to grupo, NS, BS e HS, recibió SCH 23390
(antagonista D1R, 1 mg/kg SC) los últimos 3 días.
Observamos que UDAV (ng/d/100gPC) en BS fue
más baja que NS: 571.2±30.3 vs. 730±45, p<0.01, y
aumentó en HS: 1443±203.2, p<0.01vs. NS. En BS
la actividad de MAO (nmol/ mg / hora) aumentó
en corteza (C) 9.44±0.55 respecto a NS, 7.66±0.52,
p<0.05. COMT, (pmol/mg /hora) aumentó en C,
15.67±1.23 vs. 11.4±0.93, p<0.05 vs. NS y disminuyó en médula (M) 7.79±0.33 vs. 9.84±0.31, p<0.01
vs. NS. En HS MAO disminuyó en C: 6.3±0.25 vs.
7.66±0.52, p<0.05 vs NS; en tanto COMT disminuyó
algo en M. No hubo cambios en la presión arterial
sistólica (PAS) basal entre los grupos. El tratamiento
con SCH 23390 disminuyó la natriuresis en HS y NS,
y aumentó significativamente la PAS en BS. En conclusión, DA y natriuresis, exhiben una correlación positiva frente a modificaciones en la ingesta de sodio,
respuesta modulada por MAO y COMT y mediada
por D1R.
excretion and, doing so, controls blood pressure. Renal epithelial cells produce DA by decarboxylation
of filtered l-dopa and inactivate DA by monoamineoxidase (MAO) and catechol-O-methyl transferase
(COMT). Dopamine interacts with specific receptors
(D1R and D2R). The aim of this work is to study urinary DA excretion (UDA*V) and MAO and COMT
activities in rats under different sodium intake. Four
groups according to Na+ intake and treatment were
studied: Normal (NS, NaCl 0.24%), Low (BS, 0.02%)
and High sodium (HS, 1%) for 5 days. In group four,
NS, BS and HS rats received SCH 23390 (1 mg/kg
SC), D1R antagonist, the last three days.
Results: UDA*V (ng/d/100g bwt) was lower in BS
571±30 vs NS 730±45, p< 0.01 and was increased in
HS to 1443±203 p<0.01vs NS and p<0.001 vs BS. In
BS rats MAO activity (nmol/mg/h) increased in renal
cortex to 9.44±0.55 vs NS 7.66±0.52, p<0.05, while
MAO decreased in HS cortex to 6.3±0.25, p<0.05
vs NS.
COMT activity (pmol/mg/h), increased in cortex of
BS rats to 15.67±1.23 vs 11.04±0.13 in NS group,
p<0.05. Regardless Na+ intake, MAO was always higher in cortex than in renal medulla, while COMT did
not show differences between cortex and medulla.
SCH 23390 markedly decreased diuresis and natriuresis in HS rats and Na+ excretion in NS and increased
systolic pressure in BS.
Conclusion: dopamine and Na+ excretion are positively related to Na+ intake. MAO and COMT are
involved in this response mainly mediated by D1R
stimulation.
Palabras clave: dopamina, sodio, MAO, COMT, receptores D1.
Keywords: dopamine, sodium, MAO, COMT, D1
receptors
ABSTRACT
Renal dopamine (DA) regulates water and sodium
INTRODUCCIÓN
Las interrelaciones entre los factores natriuréticos y
153
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antinatriuréticos representan un importante mecanismo que regula la excreción renal de sodio y agua. La
dopamina renal (DA) es uno de los componentes fundamentales que modulan la excreción de sodio por
el riñón y la presión arterial 1. La DA es sintetizada
en las células del túbulo próximal (TP) en el riñón,
independientemente de la actividad neural. Así la DA
excretada en la orina deriva exclusivamente de la DA
intrarrenal 2. La síntesis de DA renal es realizada a partir de la L-dopa filtrada libremente en el glomérulo, la
cual es captada por las células del TP en cotransporte
con sodio en la membrana apical. La decarboxilasa de
aminoácidos aromáticos (DAA) convierte la L-dopa
en dopamina, la cual es liberada tanto hacia el lado basolateral como hacia la luz tubular 3. La carga filtrada
de L-dopa, entonces, influencia la producción de DA
en las células del TP, ya que la administración aguda
de L-dopa o gludopa resulta en natriuresis 4.
Los efectos de la DA están mediados por dos tipos
de receptores: D1 (subtipos D1 y D5) y D2 (subtipos
D2, D3 y D4). El D1 está presente en la mayoría de
los segmentos tubulares de la nefrona 5 y cumple un
importante rol mediando la respuesta natriurética de
la DA 6. Los efectos sobre la presión arterial y la natriuresis de la DA renal se deben, al menos en parte, a
la reducción en el transporte de sodio, al inhibir diferentes sistemas de transporte de Na+, principalmente
la Na+/K+ ATPasa, el intercambiador Na+/H+ y
otros transportadores de sodio a lo largo del nefrón 7
La DA puede ser degradada a metabolitos inactivos
por las enzimas mono aminoxidasa (MAO) y catecolO-metil transferasa (COMT) en las células de los túbulos renales. A su vez, la desaminación por MAO es
una de las principales vías metabólicas de la DA renal
8. Asimismo, el riñón es uno de los órganos con mayor actividad de MAO (principalmente MAOA) 9.
En estudios anteriores mostramos que MAO es la
principal vía de metabolización de la DA en el TP,
cuya actividad enzimática muestra un metabolismo
desaminativo tónico de DA 10. Por otro lado, la inhibición de COMT produce un incremento significativo en la excreción de sodio, la cual es inhibida por los
antagonistas D1R y acompañada por la disminución
en la actividad de NKA 11. El sistema dopaminérgico
renal es más activo bajo condiciones de expansión de
volumen 12, 13,14 y ante un incremento en la ingesta de
sodio 15,16. La respuesta natriurética al aumento en la
carga de sodio fue revertida al bloquear el D1R 14,15.
La excreción urinaria de DA puede ser usada como
índice de producción renal. Numerosos estudios realizados en distintos grupos étnicos, han demostrado
que la excreción de DA en orina responde a la carga
de sodio, esto ha sido fue observado en individuos
sanos y en individuos hipertensos 17,18. Se le atribuyen dos defectos dopaminérgicos renales tanto a la
hipertensión humana como a la generada en modelos
experimentales, los que están involucrados en el desarrollo de esta patología, estos son: disminución de la
producción de DA intrarrenal y defectos del D1R 1. A
su vez, estudios realizados en ratones knockout para
receptores dopaminérgicos, resultaron en el desarrollo de hipertensión y retención de sodio 19.
Así, la actividad del sistema dopaminérgico renal contribuye a la homeostasis del balance de sodio, regulando el volumen del líquido extracelular y por ende la
presión arterial.
El propósito del presente estudio es evaluar el comportamiento del sistema dopaminérgico renal y la homeostasis hidroelectrolítica, en respuesta al consumo
crónico de dietas con distinto contenido de sodio.
Materiales y Métodos
SPara realizar este estudio se utilizaron ratas Wistar
machos, de peso corporal 250-350g, criadas en el bioterio del Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari y alimentadas ad libitum con alimentos balanceados
(Cargill, Buenos Aires, Argentina), con libre acceso al
agua de bebida y ciclo luz-oscuridad 12:12hs y temperatura de 24˚C. Se siguieron las reglas del comité local
para el cuidado de animales de experimentación.
Los animales fueron asignados en grupos específicos
de acuerdo a la ingesta de sodio y tratamiento experimental:
1. Normosódico (NS, n=26): dieta estándar (NaCl
0.24%) y agua de bebida ad libitum
2. Bajo sodio (BS, n=6): dieta deficiente en sodio
(Sodium Deficient Diet, Based on AIN-76A, código 960364, Rats & Mice; ICN Biomedicals) (NaCl
0.02%) y agua de bebida ad libitum
3. Hipersódica (HS, n=20): dieta estándar (NaCl
0.24%) y agua conteniendo NaCl 1% ad libitum.
4. NS, HS y BS más SCH 23390, antagonista específico D1R subcutáneo, últimos 3 días del estudio,
en la mitad de los animales de cada grupo estudiado
(n=26).
Todos los grupos se alojaron en jaulas metabólicas
por 5 días para recolección de orina 24hs. Las muestras de orina se recolectaron en viales conteniendo
0.5ml de HCl 6N para evitar la degradación de las catecolaminas y sus metabolitos. En estas muestras el
sodio urinario se determinó por fotometría de llama y
154
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la diuresis por gravimetría.
La presión arterial sistólica (PAS) fue medida mediante una técnica indirecta que involucra la oclusión de
la circulación en la cola de la rata con un manguito
anular, en tanto que, la detección del pulso en el manguito es detectada utilizando un Fisíografo Mk III S
(Narco Biosystem, Austin, TX, USA). La PAS considerada resulta de al menos 10 registros obtenidos a
cada tiempo.
Luego de 5 días de colección urinaria, las ratas fueron anestesiadas con Fenobarbital sódico (20 mg/kg
i.p.) y preparadas para determinar volumen de filtrado glomerular (VFG) y flujo plasmático renal (FPR).
Seguidamente, se realizó una traqueotomía, se colocaron catéteres en la arteria carótida, vena yugular y
vejiga. Se utilizaron cantidades suficientes de inulina
(Inutest, Linz, Austria) para asegurar concentraciones
plasmáticas de 0.2 mg/ml, la misma fue administrada en solución salina isotónica en infusión continua
a una velocidad de 0.025 ml/min a través de la vena
yugular por medio de una bomba Harvard nº 944. Se
tomaron muestras blanco de sangre y orina y luego
de 45 minutos de equilibrio se tomaron 3 muestras de
orina recolectadas durante 30 minutos y tres muestras
de sangre de 0.4 mL que fueron tomadas de la arteria
carótida en la mitad de la colección de los períodos
de orina. El volumen de las muestras de sangre y los
fluidos perdidos durante la cirugía fueron reemplazados por las correspondientes cantidades de solución
salina isotónica. La inulina plasmática y en orina fue
determinada por el método de la antrona 20. El FPR
se midió con Sodio y dopamina
Paraaminohipurato (PAH), administrando una cantidad suficiente para asegurar una concentración plasmática de 0.02 mg/ml, dicho estudio se realizó en
forma simultánea con la inulina. La determinación
de PAH se realizó por los métodos convencionales 21.
Posteriormente, los riñones fueron removidos quirúrgicamente, (n=20: NS=10, BS=5, HS=5) separando
corteza y médula externa, en fragmentos de alrededor
de 80 mg los cuales fueron homogeneizados y conservados a -70˚C para la posterior determinación de
las actividades de MAO y COMT.
El 4to grupo experimental recibió SCH 23390 (Sigma,
St. Louis, MO, USA), antagonista específico de D1R,
subcutáneo, los últimos 3 días del estudio, a dosis de
1mg/kg dividido en dos aplicaciones diarias.
fase reversa con cromatografía líquida de alta presión
y detección electroquímica (HPLC-ECD) utilizando
una columna Zorbax SB-C18 (Agilent Teachnologies,
USA) de 4.6 x 250mm. La recuperación por medio de
la extracción con alumina fue en promedio 70-80%
para la DA y 40% para el ácido 3,4- dihidroxifenilacético (DOPAC). Las concentraciones de catecolaminas
en cada muestra fueron corregidas con el estándar
interno, dihidroxibencilamina (DHBA). El límite de
detección fue de 15pg/vol para cada catecolamina.
Determinación de la actividad de las enzimas
Las actividades de MAO y COMT fueron determinadas radiométricamente 22.
La actividad de MAO (A+B) fue determinada en homogenatos de corteza y médula externa. La mezcla de
la reacción formada por 20 µl de homogenato, 100µl
de 100 mmol/L de buffer fosfato y 10 µl de [14C]tiramina (actividad específica 58.9 mCi/mmol; NEMDuPont), fue llevada a una concentración final de 80
µM. Luego de 30 minutos de incubación a 37ºC, la
reacción fue detenida con la adición de 100 µl de 2 N
HCl. El producto formado fue extraído dentro de una
mezcla de tolueno-etilacetato (1:1) y la radioactividad
determinada mediante un contador de centelleo. La
actividad fue expresada en nanomoles de substrato
metabolizado por miligramo de tejido por hora.
La actividad de COMT fue también determinada en
homogenatos de corteza renal y médula externa. Alícuotas de los homogenatos fueron incubadas con una
mezcla que contiene noradrenalina (concentración
final 1mM) y [3H]-S-adenocilmetionina (actividad específica 15Ci/mmol; NEM-Dupont) (concentración
final 100µM). El metabolito radioactivo formado,
normetanefrina, fue extraído de una muestra de tolueno- alcohol isoamílico (7:3) y luego vuelto a extraer
junto a 0.1 M HCl y la medición radioactiva determinada por contador de centelleo. La actividad fue expresada como picomoles de substrato metabolizado
por miligramo de tejido por hora.
Evaluación estadística
Los resultados, analizados con el programa Graph
Pad Instant (San Diego, CA, USA), fueron expresados como media ± ESM de los valores para el número indicado de determinaciones. Para la comparación
entre dos grupos se utilizó t de student. Cuando se
compararon más de dos grupos se utilizó ANOVA
con pruebas post hoc de Tuckey. Fue considerada
como significativa una p<0.05. Cuando fue necesario
se utilizó el coeficiente de correlación r de Pearson.
Determinaciones Analíticas
Las catecolaminas fueron parcialmente purificadas por
un proceso de extracción por alumina, separadas por
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volumen 30 - nº 4 - 2010
Resultados
La tabla 1 muestra la diuresis y natriuresis para todos
los grupos estudiados. En el grupo NS los valores de
ambas variables fueron semejantes a lo largo de los 5
días de estudio. En contraste, en las dietas con bajo
sodio se observa una disminución significativa en la
diuresis a partir del 2˚día con respecto a NS cayendo
aún más hacia el 5to día de estudio. En tanto que la
excreción urinaria de sodio para BS disminuye significativamente a partir del 3er día, alcanzando al 5to día
su valor más bajo comparado con NS.
En contraste, en el grupo que recibió dieta con alto
contenido de sodio, observamos que tanto la diuresis
como la natriuresis, fueron mayores a lo largo de todo
el estudio comparado con el grupo NS.
El VFG mostró una tendencia a la disminución luego
de la ingesta de dietas HS y una tendencia al aumento
en dietas BS, con referencia a las NS; originándose,
de esta manera, una diferencia significativa en el VFG
del grupo BS respecto al grupo HS. No se observaron
diferencias entre los grupos en los niveles plasmáticos
de sodio y potasio, así como tampoco hay cambios
significativos en la PAS (tabla 2).
Tabla 1: Diuresis y natriuresis en ratas durante el consumo de dietas normosódica, hiposódica e hipersódica.
Tabla 2: Electrolitos en plasma, parámetros hemodinámicos renales y sistémicos, en ratas con dietas normosódica,
hiposódica e hipersódica.
156
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Posteriormente se evaluó la actividad del sistema dopaminérgico renal en cada uno de los grupos estudiados (figura 1a).
Por otro lado, la ingesta de dietas con bajo contenido
de sodio no modifica la excreción urinaria de L-dopa,
en tanto que el consumo crónico de dietas hipersódicas provocó que la excreción urinaria de L-dopa a lo
largo del estudio sea mayor respecto al grupo NS. Los
resultados obtenidos el día 5 fueron: 95.96 ± 17.6 vs
33.47 ± 2.9 ng/d/100g PC respectivamente, p<0.05.
El análisis de la relación DOPAC/DA, como medida indirecta de la actividad de MAO, mostró que la
misma permanece sin cambios a lo largo del estudio
en el grupo NS: 5.71±0.27, 5.52±0.01, 5.07±0.11,
5.12±0.57 y 5.3±1.34 del 1er día al 5to día respectivamente; por otro lado el grupo BS mostró durante
los mismos días las siguientes relaciones DOPAC/
DA: 2.22±0.65, 3.56±0.44, 4.13±0.06, 4.13±0.3 y
4.08±0.36 observándose que dicha relación aumentó
de manera significativa desde el 3º día de dieta hiposódica (p<0.05).
Asimismo en el grupo HS, la relación DOPAC/DA
disminuyó significativamente al finalizar el estudio
de 5.31±1.8 a 0.18±.22, días 1 y 5 respectivamente,
p<0.05.
Al finalizar el período de estudio, se procedió a determinar en homogenatos de corteza y médula renal
externa, la actividad de las enzimas que degradan la
dopamina. Así, se pudo observar que el consumo de
dietas con bajo contenido de sodio, aumentó la actividad de MAO en la corteza renal con respecto al grupo
NS, mientras que la actividad en médula permaneció
sin cambios. En tanto, COMT muestra un aumento
significativo de su actividad en corteza en el grupo
BS, mientras que en médula disminuye (figura 2).
Figura 1a. Excreción urinaria de dopamina luego del
consumo de dietas normosódicas (□), hiposódicas (♦), e
hipersódicas (▲).
Los valores se expresan como media ± ESM
* p<0.01 HS vs. NS, # p<0.01 BS vs. NS
La excreción urinaria de dopamina al finalizar el estudio en el grupo BS, disminuye significativamente
respecto al grupo NS. En contraste, en el grupo HS
aumentó en forma significativa la excreción urinaria
de dopamina respecto a NS. En respuesta al diferente
contenido de sodio ingerido, los niveles de dopamina
en la orina y la excreción urinaria de sodio muestran
una correlación positiva y significativa, que pone en
evidencia el incremento de la actividad dopaminérgica
luego del aumento en la ingesta de sodio (figura 1b).
Figura 2. Actividad de MAO y COMT en corteza (columnas negras) y médula (columnas vacías) luego del
consumo de dietas hiposódicas.
* p<0.05 vs. NS. # p<0.05 vs. corteza NS. ** p<0.01
vs. médula NS.
& p<0.01 vs. corteza, en ambos grupos.
Figura 1b. Correlación entre excreción urinaria de
dopamina y natriuresis.
r=0.79, p<0.05.
157
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En el grupo HS, la actividad de MAO disminuye en
corteza respecto al grupo NS, no se observaron cambios en la actividad de MAO en médula, para ninguno
de los dos grupos. En conjunto, la actividad de MAO
muestra que independientemente del contenido de
sodio en la dieta, la actividad de la enzima es mayor
en corteza que en médula, lo que indicaría que MAO
tiene un patrón de actividad predominante en corteza
renal.
La actividad de COMT no muestra diferencias significativas entre la dieta HS y el grupo NS, sin embargo
puede observarse una menor actividad en la médula
del grupo HS respecto a la corteza del mismo grupo,
situación que no sucede en el grupo NS (figura 3).
Discusión
La importancia de la dopamina renal como hormona natriurética se basa en su capacidad para inhibir
el transporte de sodio en la mayor parte del sistema
tubular de la nefrona 23. En acuerdo con esto las dietas
hipersódicas mostraron un aumento en la excreción
urinaria de DA y en la excreción de sodio. El efecto
natriurético de la DA es más pronunciado luego del
aumento en la ingesta de sodio y prácticamente indetectable luego de la restricción salina. Existe de este
modo, una correlación positiva entre la DA urinaria y
la excreción de sodio. Asimismo, la administración de
SCH 23390, provocó una importante reducción en la
excreción urinaria de sodio en animales HS, apoyando
el concepto que D1R participa mediando los efectos
natriuréticos de la DA.
En las células del TP, la L-dopa es rápidamente decarboxilada a DA por la DAA, cuya actividad es regulada
en más con dietas altas en sodio 24. En los grupos que
recibieron dieta hipersódica, se observó un incremento en la excreción urinaria de L-dopa; este evento podría ser precedido por un aumento en la oferta de Ldopa al TP que provocaría una mayor síntesis tubular
de DA y esto redundaría en diuresis y natriuresis.
Sumado a los cambios en la dinámica del sistema dopaminérgico para los grupos HS y BS, también observamos que en las dietas HS, el VFG tiende a disminuir
con respecto a dietas BS. Esto podría ser explicado
en parte, por el aumento en la carga filtrada de sodio
a los segmentos distales de la nefrona, que activaría
el mecanismo de feed-back tubuloglomerular, disminuyendo por lo tanto, el filtrado, quizás como medio
para evitar la pérdida excesiva de sodio y agua por la
orina.
En estudios anteriores 25, se ha demostrado que la restricción de sodio incrementa la actividad de MAO y
disminuye la DA urinaria, en tanto que, el bloqueo
de AT1R normaliza la actividad de MAO y la excre-
Figura 3. Actividad de MAO y COMT en corteza (columnas negras) y médula (columnas vacías) luego del
consumo de dietas hipersódicas.
* p<0.05 vs. NS. # p<0.01 vs. Corteza, en ambos
grupos.
** p<0.01 vs. corteza HS
Para el grupo que recibió SCH 23390, antagonista de
receptores D1, la excreción urinaria de sodio disminuyó en los grupos NS (datos no mostrados) y HS
(figura 4), en tanto que en el grupo BS, no hubo cambios en la natriuresis. Asimismo, en el grupo BS, luego del tratamiento con SCH 23390 la PAS aumenta
de 113.3 ± 3.7 a 132.1 ± 3.4 mmHg, p<0.01. En el
resto de los grupos la PAS no se modificó de manera
significativa: grupo NS 111.6 ± 2.9 vs 101.9 ± 4.2 y
grupo HS 94.3±2.5 vs 94.6±1.7 pre y post tratamiento respectivamente.
Figura 4. . Excreción urinaria de sodio con dietas
hipersódicas antes y después de la administración
de SCH 23390.
• p<0.01 vs pre SCH 23390
158
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ción urinaria de DA. La desaminación de la DA por
MAO en las células tubulares y en segmentos tubulares aislados, es un proceso tiempo dependiente que
ocurre tempranamente luego de la decarboxilación
de L-dopa, siendo de esta forma MAO, la ruta más
importante en el metabolismo de la DA 7. En nuestros estudios, la actividad de MAO mostró ser mayor
en corteza que en médula renal independientemente
de las dietas, sugiriendo un nivel tónico de actividad
enzimática, en concordancia con lo observado para
MAO en segmentos microdisecados de la nefrona 10.
Así, MAO muestra modificaciones especialmente en
corteza renal disminuyendo o aumentando su actividad en respuesta al elevado o bajo contenido de sodio en la dieta, respectivamente; pudiendo cumplir un
papel regulatorio en la disponibilidad de dopamina a
los segmentos medulares del riñón. En este aspecto,
la inhibición farmacológica de COMT es acompañada
por un incremento en la natriuresis 11,26. En nuestros estudios, las dietas hipersódicas disminuyeron la
actividad de COMT en médula, lo cual coincidió con
un importante efecto natriurético. Sin embargo el papel de COMT frente a dietas hiposódicas no parece
ser claro. En suma, la acción coordinada de ambas
enzimas, donde el sodio podría cumplir un rol en su
regulación, modularía la oferta de dopamina intrarrenal disponible para ejercer sus funciones diuréticas y
natriuréticas 27.
Finalmente, la PAS se mantuvo sin cambios a pesar
de las variaciones de sodio en la dieta. Sin embargo, la
administración de SCH 23390, produjo un aumento
significativo de la PAS en el grupo con dieta hiposódica. Se podría especular que, este cambio se debería
a una interacción entre el D1R y el receptor AT1 de la
angiotensina 28, los cuales forman unidades heterodiméricas que se antagonizan entre sí 29.
En conclusión, este diseño experimental muestra que
los cambios en la ingesta de sodio modifican la actividad del sistema dopaminérgico renal, y que éste
incrementa su potencial diurético y natriurético ante
el aumento en la oferta de sodio, efectos indispensables para el mantenimiento del balance hidrosalino.
La síntesis próximal de dopamina sería rápidamente
modulada por MAO, la cual condicionaría la disponibilidad de DA para COMT regulando el efecto natriurético final de la dopamina, mediado por el receptor
D1. La disponibilidad de la dopamina intrarenal sería
entonces regulada por las enzimas que la metabolizan
y estos cambios en el tono dopaminérgico renal exhiben una correlación positiva en respuesta a modificaciones en la ingesta de sodio.
De esta forma, el sistema dopaminérgico renal
resulta ser un requisito indispensable para el
mantenimiento de la homeostasis hidroelectrolítica y los niveles normales de presión arterial,
lo que nos permite considerar a los factores responsables de dicha regulación, como potenciales blancos para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas en condiciones de retención de
sal e hipertensión.
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Recibido en su forma original: 17 de septiembre de 2010
En su forma corregida: 04 de octubre de 2010
Aceptación Final: 13 de octubre de 2010
Dra. Verónica De Luca Sarobe
Laboratorio de Riñon, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo
Lanari, Facultad de Médicina, Universidad de Buenos Aires
Avda. Combatientes de Malvinas 3150 –C1427ARO- Ciudad de Buenos
Aires –Argentina
e-mail:[email protected]
160
volumen 30 - nº 4 - 2010
Casuística
Síndrome de Churg Strauss Y Riñón
García Mariano, Petrolito José, Schiavelli Rubén, Mera Víctor, Cianciulli Tomás, Kleinert María, Grimoldi
Silvina, Di Tullio Daniel.
Hospital Cosme Argerich de Buenos Aires Argentina
RESUMEN
El diagnóstico del SCS es problemático ya que ninguno de los elementos clínicos o histopatológicos son
característicos de esta enfermedad. Objetivos: Describir los criterios clínicos diagnósticos para el síndrome de Churg Strauss en una paciente; identificar los
órganos comprometidos y describir los tratamientos
y fisiopatología de esta enfermedad.
Se trata de una paciente de 32 años que ingresa al
hospital con disnea, fenómenos sincopales y asma. Al
examen fisico presentaba livedo reticularis, edemas
periféricos, hipertensión arterial reciente y debilidad
e hipoestesia ambas piernas. En el laboratorio presentaba marcada eosinofilia, proteinuria subnefrótica,
hematuria, leucocituria, ANCAs (-) y parasitológicos
de materia fecal negativos. Ecocardiograma y doppler
cardíaco con severo deterioro de la función sistólica
y trombos murales en ambos ventrículos, vasculitis
leucocitoclástica cutánea, mononeuritis múltiple y
glomerulonefritis endo y extracapilar pauci-inmune.
La presencia de vasculitis leucocitoclástica, glomerulonefritis endo-extracapilar junto con la asociación de
asma, eosinofilia, insuficiencia cardiaca y mononeuritis múltiple nos permitieron hacer el diagnóstico de
síndrome de Churg Strauss. La paciente fue tratada
con pulsos de 1 gr. Metilprednisolona durante 3 dias
y luego 1 mg./kg./dia via oral y descenso paulatino
ante la notable mejoria experimentada. Al inicio fue
anticoagulada con heparina y luego con acenocumarol. También se indicó enalapril. Concluimos que la
paciente presentaba un síndrome de Churg Strauss
con claros elementos clínicos a pesar de no tener
criterios histopatológicos como necrosis/Infiltrado
Eosinofilico Perivascular/Granuloma. Como compromiso renal presento una glomerulonefritis endo y
extracapilar pauci-inmune ANCAs (-).
lia,Asma,Vasculitis, Glomerulonefritis,miocardiopatia
ANCAs
ABSTRACT
CSS diagnosis is difficult since none of neither clinical nor histopathological elements are characterologic
symptoms of this disease. Aims: To describe clinical
diagnosis criteria for Churg-Strauss Syndrome in one
female patient; to identify the affected organs and to
describe the treatment and physiopathology of this
disease.
It is about a patient of 32 years old admitted to hospital presenting dyspnea, syncopal signs and asthma. At
the moment of physical examination she presented
Livedo Reticularis, peripheral edemas, recent hypertension and weakness and hypesthesia in both legs.
Laboratory results showed pronounced eosinophilia,
subnephrotic proteinuria, hematuria, leukocyturia,
ANCAs (-) and negative parasitological feces analysis.
Echocardiogram and Doppler echocardiography presented serious systolic function and mural thrombus
decline in ventricles, skin leukocytoclastic vasculitis,
multiple mononeuritis and pauci-immune crescentic
glomerulonephritis. The presence of leukocytoclastic vasculitis, crescentic glomerulonephritis together
with asthma association, eosinophilia, heart failure
and multiple mononeuritis have led us to diagnose
Churg-Strauss Syndrome. The patient was treated
with Methylprednisolone pulse therapy (1g/day for 3
days), then 1mg/kg/day oral dose and a final dose
tapering. At the beginning coagulation was prevented
by heparin and then with Acenocoumarol. Enalapril
was also indicated. We concluded that the patient presented a Churg-Strauss Syndrome with clear clinical
elements, in spite of not having histopathological
parameters such as necrosis/infiltrate, eosinophilic
perivascular granuloma. Concerning renal damage,
she presented a pauci-immune crescentic glomerulo-
Palabras clave: Sindrome de Churg Strauss,Eosinofi
161
volumen 30 - nº 4 - 2010
Objetivos:
El objetivo del presente trabajo es el de presentar un
caso clínico del SCS el que se halla enmarcado por criterios clínicos, histopatológicos ,evolutivos; recidivas,
metodología analítica , asi como, discutir las distintas
clasificaciones, los diagnósticos diferenciales, la fisiopatología y el tratamiento.el que se halla dentro de las
modalidades y controversias descriptas por la mayoría de los autores.
Caso Clínico:
Motivo de internación (Servicio de clínica médica
Hospital Argerich el 13/08/07): Edemas de miembros inferiores (MMII), hipertensión arterial (HTA)
de reciente inicio, disnea progresiva hasta llegar a clase
funcional III-IV y livedo reticularis de corta evolución.
Antecedentes de enfermedad actual: Refiere comenzar 8 meses antes con episodios disnea paroxística que
alivian con agonistas 2, cuadros recurrentes de caídas
con pérdida del conocimiento y cuadro de repercusión general (astenia, adinamia, hipoorexia y pérdida
de peso estimada en 7 kg). Un mes antes de su internación agrega al cuadro clínico edemas de MMII e
HTA.
Antecedentes personales: Refiere 2 embarazos 1 gesta
sin complicaciones y un aborto espontáneo a la 6ta
semana de la gesta. No refiere otros antecedentes de
importancia, niega haber padecido asma bronquial.
Examen físico al ingreso: Hipertensa TA 180/100,
edemas 3/6 MMII, ingurgitación yugular 2/3 con colapso parcial. Livedo reticularis en dorso hemiabdomen inferior y MMII. Hipoestesia y pérdida de fuerza
en ambas piernas.
Exámenes Complementarios:
Laboratorio: Hematocrito 40%, Hb 13.1 g/dl, glóbulos blancos 22300 (Eosinófilos 27%), creatinina plasmática 0.65 mg/dl, sedimento urinario
(SU) hematíes 8-10/c, leucocitos 10-15/c. Proteinuria 2.2 g/d. Urocultivo (-), ERS 11 mm 1er
hora. Parasitológicos de materia fecal negativos.
ASTO 166, ANA (-), anti-DNA nativo (-), C3 92,
C4 26, anti-RNP(-), antiSM (-) antiRO (-), antiLA (-),
ANCA C y ANCA P negativos, antiPR3 y antiMPO
negativos, antiSCL70 (-), anticentrómero (-), anticuerpos anticardiolipinas IgM-IgG (-), anti2glicoproteina1
(-), anticoagulante lupico (-).
Ecografía-doppler cardíacos: Ventrículo izquierdo
(VI) valores normales del diámetro diastólico del (VI)
con deterioro severo de la función sistólica. Fracción
de eyección del VI (FEyVI) 15%, disquinesia apical
e hipoquinesia del septum. Gran trombo apical protruyente y móvil de 2.3 x 3 cm. Ventrículo derecho
nephritis ANCAs (-).
Key words: Churg-Strauss Syndrome, Eosinophilia,
Asthma, Vasculitis, Glomerulonephritis, Myocardiopathy, ANCAs
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Churg Straus que tradicionalmente
fue incluido en el espectro de las vasculitis sistémicas idiopáticas (VSI) , se caracteriza por inflamación
granulomatosa eosinofílica en el tracto respiratorio y
otros órganos, vasculitis necrotizante de pequeños y
medianos vasos, asma y eosinofilia mayor del 10% .
En 1946 Wilson y Alexander (1) en una revisión de 300
casos documentados de periarteritis nudosa (PAN),
hallaron casos asociados a asma bronquial.
En 1951 Churg y Strauss (2) hallaron en 13 pacientes
que padecían asma severa y pasaron por autopsia que
9 habían presentado fiebre, 10 hipereosinofilia, en 10
compromiso cardiaco y síntomas de insuficiencia
cardiaca, 9 con neuropatía periférica y 3 con daño renal; hallazgos que fueron atribuidos por alteraciones
vasculares en varios órganos.
La mayoría de los pacientes tenían manifestaciones
clínicas a varios alergenos y a bacterias alojadas en los
senos paranasales. De los 13 pacientes 11 fallecieron.
El síndrome en descripciones originales y luego de
la primera comunicación, recibió varias denominaciones en distintos ámbitos científicos, la mas comunes
fueron: angeitis, granulomatosis alérgica y PAN.
Posteriormente, en la mayoría de estos pacientes se
reconocieron tres estadios (3), simultáneos o sucesivos:
1) Asma o rinitis alérgica con o sin poliposis. 2) Infiltración tisular por esosinófilos con o sin granulomas
y compromiso sistémico en particular pulmones, tubo
digestivo, miocardio. 3) Vasculitis sistémica de pequeños y medianos vasos, necrosis sistémicas en nervios periféricos mono o polineuropatias con serias
secuelas motoras y sensitivas, piel con o sin purpura, y
riñón con glomerulonefritis necrotica o semilunas.
Como veremos en la actualidad, a pesar de largas discusiones, se lo reconoce como Síndrome de Churg
Strauss.(SCS)
La incidencia del SCS es de 0,5 a 6,8 por millón de
pacientes y año y una prevalencia de 10,7- 13 por millón año. Entre asmáticos de 0 a 97 por millón / año
y estudios realizados recientemente 34,6 por millón
/ año dependiendo de los criterios diagnósticos utilizados (4).
No existe diferencia de género y la media en edad es
de 50 años.
162
volumen 30 - nº 4 - 2010
(VD) Con diámetro normal y severo deterioro de la
función sistólica. Trombo apical que se extiende hasta
el tracto de entrada de 3.7 x 3.5 cm. Leve dilatación
de aurícula derecha, aurícula izquierda y válvulas cardíacas sin hallazgos patológicos.
Biopsia de piel:(Livedo reticularis): Vasculitis leucitoclástica.Electromiograma en miembros inferiores MMII: compatible con mononeuritis
múltiple grado leve a moderado en progresión.
Estudio de perfusión cardíaca SPECT dipiridamol
sin evidencia de isquemia miocárdica. Radiografía y
tomografía computada (TAC) de tórax sin hallazgos
patológicos.
Biopsia renal: 26 glomérulos, 1 esclerosado, el resto
con aumento de matriz y células mesangiales y 2 semilunas epiteliales (1 abarca 25% y el otro el 75% de
la circunferencia del glomérulo. Túbulos atrofia del
10%. Intersticio leve fibrosis en relación con la atrofia
tubular, infiltrado intersticial moderado linfoplasmocitario y neutrofilo con presencia de eosinófilos. Vasos sin lesiones. Inmunofluorescencia negativa para
Ig total, IgG, IgM, IgA, C3 y C1q. Informada por
anatomía patológica como glomerulonefritis endo
y extracapilar paucinmune con infiltrado intersticial
subagudo. (ver fotos 1 al 5)
La paciente evoluciona con disnea progresiva con paroxismos de empeoramiento de la misma, por lo cual
se realiza centellograma pulmonar ventilación perfusión que informa alta probabilidad de tromboembolismo pulmonar. Se indica tratamiento con 3 pulsos
IV diarios consecutivos de metilprednisolona (1000
mg c/u) y luego queda con dosis de mantenimiento
de me prednisona de 1 mg/kg/d y anticoagulación
sistémica con heparina cálcica. La paciente presenta
buena respuesta terapéutica con normalización de
eosinofilia, reducción del tamaño de ambos trombos
ventriculares, parcial recuperación de la función ventricular bilateral, borramiento de la livedo reticularis,
remisión del compromiso motor y sensitivo en ambas
piernas, normalización del sedimento urinario y disminución de la proteinuria a 0.65 g/d.
Alta el 12/09/07 se indica tratamiento con esteroides
40 mg, acenocumarol y enalapril 10 mg/d.
En diciembre del 2007 se repiten ANA (-), antiDNA nativo (-), C3 92, C4 26, anti-RNP (-), antiSM
(-) antiRO (-), antiLA (-), ANCA C , ANCA P, antiPR3 y antiMPO negativos. Ecocardiograma y ecodoppler cardíaco (5/12/07): VI se evidencia desaparición del trombo apical. FEyVI 59%, medidas
del VI y AI normales, VD trombo apical de 2,2 x
1,4 cm. Insuficiencias mitral y tricuspídea modera-
das. La paciente abandona el tratamiento esteroideo.
En febrero del 2008 un nuevo ecodoppler cardiaco
demuestra leve disfunción sistólica del VI y persistencia pero con disminución del tamaño del trombo en
punta del VD.
Concurre a consulta en 17/08/08, pocos días antes
había suspendido anticoagulación, laboratorio del
6/08/08 con reaparición de eosinofilia, livedo reticularis debilidad hipoestesia de MMII y broncoespasmo
difuso. SU con hematuria y leucocituria, incremento
de proteinuria 2.4 g/d. Ecocardio y doppler cardíaco se evidencia función sistólica normal de ambos
ventrículos y desaparición del trombo de VD. Reinicia tratamiento con meprednisona 0.8 mg/kg/d, con
posterior resolución del cuadro clínico, reducción de
proteinuria 0.7 g/d y normalización del SU y eosinofilia. Evoluciona asintomática, se programa descenso progresivo de esteroides hasta su suspensión en
22/09/09.
El 28/10/09 presenta recaída con cuadro asmático, livedo reticularis, debilidad parestesias de MMII,
sin compromiso renal (SU no activo, proteinuria 0.5 g/d). Funcional respiratorio con valores de
CVF y VEF1 menores del 50%. TAC de tórax con
cortes de alta resolución sin evidencia de lesiones.
Ecodoppler cardíaco sin cambios y sin evidencia
de hipertensión pulmonar. Reinicia esteroides 0.7
mg/kg/d y en noviembre/09 se agrega azatioprina 2 mg/kg/d por indicación de neumonología.
Evoluciona con mejoría de su cuadro clínico presentando
recurrencia
(Livedo-asma-trastornos
motores y sensitivos de MMII) cuando la dosis
de esteroides es menor de 8 mg/d, respondiendo a incremento de meprednisona a 20 mg/d.
Tabla 1 Grilla de laboratorio
Diagnostico y Clasificaciones
El caso clínico que de describe paso en su evolución
por todos los criterios clínicos y etapas que se describen en las diversas clasificaciones que a continuación
se analizan.
El diagnostico del CSS es problemático y controver163
volumen 30 - nº 4 - 2010
tido a tal punto que ninguna de las características del
mismo son patognomónicas. La enfermedad evoluciona por fases tanto desde el punto de vista clínico
como histológico. El síndrome en adultos comienza
con asma y rinitis y sinusitis alérgicas con eosinofilia e infiltración tisular eosinofílica y vasculitis en varios órganos. Esta característica secuencial no se da
en todos los casos y es común observar una notable
variación entre los aspectos clínicos, patológicos y la
progresión es altamente variable en un mismo sujeto.
Churg Strauss encontró en los 13 pacientes en los
cuales se realizó autopsia que presentaban asma severa y características histológicas comunes: eosinófilos
en sangre y tejidos, vasculitis necrótica, y granulomas
necróticos eosinófilos.
Estos tres criterios histológicos descriptos no se observan en la mayoría de los pacientes.
En 1984 Langam y col.(3) revisando 154 casos de CSS
propusieron una triada para el diagnostico: asma,
eosinofilia > de 1.500 x mm3 y vasculitis con compromiso de dos o mas órganos.
La American College of Rhreumatogy (ACR) utilizaron seis criterios clínicos para definir el SCS: Asma,
eosinofilia > del 10%, neuropatía, infiltrado pulmonar, alteraciones de los senos paranasales, biopsias
que demuestren infiltrado eosinofílico extravascular.
Reuniendo por lo menos 4 criterios de los 6 se puede
establecer el diagnóstico de CSS con una sensibilidad
de 85% y una especificidad de 97% (5)
En 1993 un grupo de expertos reunidos en North Carolina en la Chapell Hill,(6) redefinieron las vasculitis
idiopáticas del SCS como una inflamación granulomatosa eosinofílica que compromete al aparato respiratorio, vasculitis necrótica de pequeños y medianos
vasos , asma y eosinofilia, excluyendo los criterios
clínicos que caracterizan el SCS establecidos por la
ACR . Para este grupo los criterios clínicos son insuficientes y deben ser confirmados por la presencia de
vasculitis necrotizante.
En los casos de CSS con respuesta parcial o total al
tratamiento con corticoides y en los que no se ha podido demostrar vasculitis necrotizante algunos autores los denominaron formas frustras.(7)
Recientemente una nueva clasificación ha surgido en
pacientes con vasculitis o granulomas, PAN y ANCA
positivo (proteinasa 3-ANCA o mieloperoxidasaANCA),(8) eosinofilia >10%, o >1.500 x mm3. de
acuerdo a estas características puede ser clasificado
como CSS si se incluyen los criterios de la ACR o de
Lanham.
Un grupo de investigadores en Japón han desarrolla-
do otros criterios diagnósticos porque no han validado los de Lanham y ACR.
La Liga Europea contra el Reumatismo recomienda
tener en lo posible confirmación histológica para el
diagnóstico del síndrome.
¿Qué elementos tiene la paciente para sospechar
un CSS?
A pesar de que nuestro caso no posee ninguno de los
3 criterios histopatológicos (Necrosis, granuloma y/
o infiltrado eosinofílico perivascular), presenta varias
características clínicas sugestivas de este diagnóstico.
Como puede observarse en la tabla 2 solo el síndrome
de Churg Strauss contiene todos los componentes del
cuadro clínico de nuestra paciente, no ocurriendo así
con los otros diagnósticos diferenciales. (Enfermedades que cursan con eosinofilia y las vasculitis de pequeños vasos)(9). Recientemente se han descripto dos
subgrupos de SCS uno de ellos que es ANCA (+) que
tiene características de las vasculitis de pequeños vasos
y presenta GNF, mononeuritis múltiple, hemorragia
alveolar, púrpura y vasculitis sistémica y otro ANCA
(-) que está relacionado con la infiltración de los tejidos por eosinófilos y lleva a infiltrados pulmonares,
cardiomiopatía, mono-polineuropatía y gastroenteritis eosinofílica. Ambos subgrupos además de tener
diferente cuadro clínico e histopatológico difieren en
su patogenia (10). En uno ANCA relacionada y en el
otro secundaria a la acción toxica de productos de los
eosinófilos.
Nuestra paciente comparte elementos clínicos de los
dos subgrupos a pesar de ser ANCA (–) lo cual hace
suponer que formas mixtas son posibles.
Por lo cual una división taxativa en cuanto a la presencia o no de ANCA nos parece cuestionable al menos en el caso que nos ocupa.
CCP: Cuadro clínico de la paciente; GW: Granulomatosis de Wegener; MPA: Poliarteritis microscópica;
SE: Síndrome eosinofílico; ABPA: Aspergilosis broncopulmonar alérgica; NEC: Neumonía eosinofílica
crónica.
164
volumen 30 - nº 4 - 2010
Nuestra paciente presentó al ingreso deterioro leve de
la función renal, leucocituria, hematuria y proteinuria
en rango subnefrótico.
En un trabajo con 116 pacientes con CSS, el compromiso renal definido por la presencia de creatinina
> de 1,6 mg/dl y/o hematuria y/o, proteinuria mayor de 0,3 g/día (11), se observó en aproximadamente
26,7 % de los pacientes. De los cuales el 14% cursaron con insuficiencia renal de rápida progresión.
Se realizó biopsia renal al 14 %, encontrándose en el
70% de los casos biopsiados glomerulonefritis (GNF)
necrotizante. Otros hallazgos menos frecuentes fueron GNF mesangial, GNF focal y segmentaria, nefritis intersticial eosifílica, vasculitis de vasos medianos
intrarenales. En esta serie el 75% de los pacientes
con nefropatía y el 100% con GNF necrotizante eran
ANCA (+) (11).
Llama la atención que nuestra paciente a pesar de
haber presentando compromiso glomerular fuera
ANCA (-).
Está descripto el buen pronóstico a largo plazo de la
nefropatía relacionada al CSS. En este caso no se observó progresión en el corto período de seguimiento.
Al ingreso el cuadro clínico dominante era de una severa falla de bomba con disfunción sistólica de ambos ventrículos, trombos murales en ambas cavidades
ventriculares y TEP. Eosinofilia, fenómenos cutáneos
compatibles con vasculitis, proteinuria y alteraciones
del sedimento urinario.
En la comunicación original de Churg Strauss de los
13 casos autopsiados 10 tenían compromiso cardiaco y en 5 de ellos la falla era severa (2)
En un análisis retrospectivo de 49 pacientes con SGS
(12)
; 22 pacientes tenían afección cardiaca todos ANCA
(-) (P<0,05), con una incidencia del 60% .
La evaluación clínica, el ECG, el Ecocardiograma, y
la RNM dan una prevalencia de cardiopatía en el CSS
del 62% (13). Si se utilizan los tres procedimientos juntos en pacientes agudos tienen una sensibilidad de
83% y una especificidad de 80%.
Dos factores patogénicos han sido invocados: vasculitis sistémica de pequeños vasos miocárdicos y arterias coronarias de mediano calibre y por otro lado la
infiltración del miocardio por eosinófilos que ejercen
acción toxica directa y en raras ocasiones infiltración
granulomatosa y fibrosis.
La endocarditis hiperenosifílica (Endocarditis de Loeffler) es la forma mas grave de compromiso cardiaco
en el CSS así como en otros síndromes hipereosinofílicos, en los que la afectación cardiaca esta íntimamente vinculada a recuentos significativamente
elevados de eosinófilos. La detección de esta complicación requiere tratamiento urgente y agresivo.
El compromiso de sistema nervioso periférico tiene
una incidencia entre el 65-75%, se manifiesta como
polineuropatía y/o mononeuritis múltiple y los nervios presentan por histología vasculitis epineural raramente con presencia de eosinofilia. El caso presentado presenta mononeuropatía múltiple confirmada
por electromiograma.
¿Cuál fue el tratamiento indicado y cual la respuesta
al mismo?
Estudios prospectivos (13) realizados en 342 pacientes
con PAN y SCS, hallaron 5 factores indicativos de
gravedad : 1) proteinuria >de 1 g/dia 2) creatinina
> de 1.58 mg/dl. 3) cardiomiopatía, 4) compromiso
gastrointestinal. 5) alteraciones del sistema nervioso
central. Se aplicó un puntaje de 0 a 2 de acuerdo a la
cantidad de los mismos presentes (0: sin factores, 1: 1
factor y 2 ante 2 o más factores. Las mortalidades de
los puntajes 0, 1 y 2 fueron del 12, 26 y 46% respectivamente. Los CSS que no tienen factores pronósticos de gravedad responden al tratamiento con GC
aconsejándose en los puntajes mayores o iguales de 1
la asociación con ciclofosfamida (CIF).
El tratamiento con CIF u otro inmunosupresor es
indicado en el 45 al 52%, en cohortes de trabajos
italianos, franceses y de Estados Unidos. (13)(14).
El grupo francés de estudio de las vasculitis comparó la repuesta terapéutica de los corticoides y pulsos
mensuales de ciclofosfamida (CIF) entre tratamientos
con diferente duración (6 y 12 meses).
Demostraron una clara superioridad con menos morbi-mortalidad en el tratamiento prolongado (12 meses) con respecto al de menor de duración (6 meses).
La mayoría de los autores comienzan el tratamiento
con pulsos IV de metilprednisolona de 1 g/d, los días
1 a 5 y luego pasan a GC orales. Si entre de las tres o
cuatro semanas los marcadores de inflamación retrogradan se comienza con el descenso de los GC, pero
hay que tener en cuenta que generalmente la presencia
de asma recurrente hace casi imposible que se puedan
suprimir totalmente.
Los GC prescriptos por largos periodos son incapaces de prevenir recaídas, de acuerdo a las series
analizadas por el grupo francés. (15)
Hay otros tratamientos que están indicados ante el
fracaso de pulsos GC y CYC con resultados variables,
como la plasmaféresis, gamaglobulina endovenosa,
interferon alfa y anti TNF alfa .
El empleo de Rituximab quedaría como indicación en
165
volumen 30 - nº 4 - 2010
los pacientes ANCA (+) no respondedores a los pulsos de GC y CYF y severa falla renal.
Las recaídas fueron definidas por la reaparición de
por lo menos un fenómeno de vasculitis y dentro ellas
las de mayor magnitud son aquellas que requieren la
introducción de un nuevo inmunosupresor. Las recaídas menores son las que revierten con una temporaria intensificación de GC en los pacientes que reciben
pulsos de CYF durante 6 meses o un año.
Un aumento de los eosinófilos en sangre periférica
sin manifestaciones clínicas de enfermedad o asma no
se consideran recaídas.
Al ingreso nuestra paciente, entre otros compromisos
clínicos, tenía una insuficiencia cardiaca severa. Ante
la gravedad del cuadro se opto por instituir tratamiento con pulsos de GC. La respuesta fue excelente;
se obtuvo una rápida mejoría de la función cardiovascular, aumento de la fracción de eyección, y desaparición de la disnea. Luego de los pulsos de esteroides se
continuó con el mismo régimen por vía oral a razón
de 1mg/kg/d durante 3 semanas y descenso paulatino de GC. La enferma alcanzó remisión completa
del factor de gravedad miocárdico; sin enbargo, al
presentar recurrencias vasculíticas sin gravedad con el
descenso de los GC, se decidió agregar azathioprina
en dosis de 150 mg/d. Con este tratamiento disminuyó la tasa de recaídas y se pudo bajar la dosis de GC
por debajo de 8 mg/d hasta la fecha.
En nuestra enferma no se considero realizar el tratamiento con pulsos de CIF porque el diagnostico
se realizó por la sumatoria de los elementos constitutivos del cuadro clínico .y no por los hallazgos
anatomopatológicos característicos, La sintomatologia se presentó en forma secuencial, lo que demoró
el probable diagnóstico de CSS y, al momento de su
consideración, la paciente había alcanzado la remisión
cardiovascular con el tratamiento GC.
Si bien la respuesta terapéutica fue eficaz quedaron algunas secuelas como la proteinuria menor de
1 g/d y mononeuropatía en miembros inferiores.
Si en la evolución de nuestra paciente aparece algún
episodio de recaída grave o el tratamiento inmunosupresor actual no permitiera el uso de bajas dosis de
GC, se evaluaría el empleo de pulsos IV de CIF.
ción en el repertorio HLA por un antígeno/alergeno
induce a una enfermedad dependiente de células T.
En el SCS Ambos CD4+ y CD8+ e interleukina 2
sérica se encuentran elevados y sugieren activación
del receptor de células T con un claro predominio de
células CD4+ las que no solamente producen células
T-helper (Th2) e interleukinas 4 y 13 (Il-4, Il-13) (17),
sino también productos de degradación de los EO
mediante la accion de las Proteína Basica Mediadora
(PBM),y proteínas eosinofilas cationicas que inducen
apoptosis en células blanco.
Pueden producirse daños titulares, neurotoxinas que
lesionan corazón y nervios periféricos sumados a la
vasculitis granulomatosa e interferon gama dependiente de células Th1.
También las células presentadoras de antígenos juegan un rol importante al comienzo del síndrome .
Es importante destacar con respecto a la sobrevida de
los EO que las células T pueden ser reguladas a través
de isoformas de las moléculas CD95 (18) que se unen a
la membrana de las células T y EO evitando la acción
apoptotica del ligando CD95L
Los mononucleares periféricos en plena actividad del
SCS, adquieren un importante rol patogénico, mediante la producción de altos niveles de Il-5 que inducen activacion de EO y adhesión al endotelio. Se la
puede hallar en periodos agudos en el aspirado broncoalveolar.
Estas variaciones en la relación entre Th1/Th2 y citokinas son las que le dan la heterogeinidad al fenotipo
del SCS; por ejemplo si los Th1 predominan las vasculitis granulomatosas y en los Th2 la hipereosinofilia.
El SCS es considerado como una clásica enfermedad
mediada por Th2, con aumento de la actividad, infiltración y trafico de EO con producción elevada
de IgE y formación de complejos inmunes que contienen IgE demostrados por inmunohistoquímica en
organos blancos.
Hay estudios experimentales y en humano que demuestran el rol de la familia de las quemokinas moléculas complejas afectadas a los EO, las EOTAXINAS (19). Ellas sobreregulan las moléculas de adhesión
ICAM-1 y VCAM-1 y han contribuido al conocimiento y trafico de EO a los sitios inflamados. Se aislaron
tres isoformas , la mas importante es la eotaxina 3
(EO-3) serica, se halla muy elevada en el SCS en comparación con otras enfermedades .
Los niveles de EO-3 se correlacionan con la activiad
de la enfermedad asi como su expresión selectiva a
nivel de ciertos lechos vasculares, siendo un biomarcador especifico demostrado por inmunohistoquimi-
Patogenia
La patogenia del aumento de producción de EO, y la
infiltración de tejidos y órganos no estan todavía aclarados. Sin embargo, se ha demostrado que el SCS esta
asociado con el gen HLA-DRB1 y particularmente
con los alelos HLA-DRB1*04 y *07 (16); una restric166
volumen 30 - nº 4 - 2010
ca y un potencial agente terapeutico .
No se sabe si los EO expresan EO -3. Al unirse a la
superficie de los EO y atraer mas EO aumentan la
patogenicidad, creando con las moléculas CD95 un
verdadero circulo vicioso.
Conclusiones:
El diagnostico del SCS es problemático, ninguna de
las afecciones conocidas ya sea desde el punto de vista
clinico o histologico tiene a nivel patoneumonico las
carateristicas de esta enfermedad. El síndrome evoluciona por fases o periodos con caracteristicas patologicas que varian no solo en los sitios anatomicos
examinados sino tambien durante las faces de la enfermedad. Clásicamente el SCS aparece con recientes
episodios de asma o rinitis alérgica, progresión a la
hipereosinofilia y a menudo asociado con infiltracion
tisular antes de culminar en una franca vasculitis.
Esta evolucion secuecial no se da en todos los casos y
la progresión es altamente variable; por lo tanto, para
el diiagnostico, las manifestaciones mono o polisintomatcas requieren de una constelación de aspectos
anatomo patologicos que pueden desarrolarse y presentarse a traves de largos periodos.de tiempo.
La presencia de varios subtipos de SCS ANCAs positivo o negativo no solamente muestran distintos fenómenos patogenicos sino tambien la hetrogeneidad
del síndrome.
El SCS a menudo responde a corticoides e inmunosupresores aunque nuevos agentes terapeuticos son
necesarios para reducir los efectos nocivos de los inmunosupresores y tener una herramienta mas eficaz
en los casos refractarios.
Estudios futuros seran necesarios para dilucidar los
mecanismos patogenicos geneticos e inmunologicos
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Recibido en forma original: 03 de septiembre de 2010
Dr. Mariano Garcia
Hospital General de Agudos Cosme Argerich
Avda. Almirante Brown 240 -C1155ADP – Ciudad de Buenos Aires
– Argentina
Tel: 54-11- 4362-6533/5555
168
volumen 30 - nº 4 - 2010
Artículo de Revisión
Evolución del conocimiento de la enfermedad de fabry:
Una perspectiva multidisciplinaria a 9 años de la terapia de reemplazo
enzimático
Juan Manuel Politei
Servicio de Neurología, Hospital Juan Fernandez. Buenos Aires, Argentina.
En 1898 Johannes Fabry en Alemania y William Anderson en Inglaterra describieron por vez primera,
en forma separada, 2 pacientes con angioqueratomas
corporales difusos (1,2). El primer autor pudo seguir la
evolución de su paciente por casi treinta años, mientras que Anderson solo realizó un reporte de su paciente, aunque a diferencia del primero, describió algunos signos y síntomas ajenos a la dermatología. Estos
hallazgos serían informados por Fabry en un segundo
reporte. Johannes Fabry nació en Jülich (Alemania)
en 1860, inició sus estudios médicos en Bonn y al finalizar su formación médica general había decidido
ser cirujano; desafortunadamente un accidente derivó
en la amputación de su pierna derecha lo que lo llevó
a reconsiderar su especialidad. Dedicado ya a la dermatología, fue médico asistente en la Royal Prussian
University Clinic en Bonn desde 1884 a 1889, para ser
luego director de la Clínica de Dermatología de Dortmund hasta el año 1928. Falleció en esa ciudad en
1930. En 1898 estudió y publicó un caso de angioqueratoma corporal difuso, que se transformaría con los
años en lo que definimos hoy como Enfermedad de
Fabry (EF). Por otro lado William Anderson nació en
Londres en 1842, desarrolló su práctica médica principalmente en el Hospital Saint Thomas, fue profesor
de anatomía, cirujano y por último en 1860 se volcó a
la dermatología. Debido a su muerte prematura en el
año 1900, su nombre perdió el reconocimiento merecido, aunque en algunos reportes actuales su apellido
persiste, por lo que recomendamos realizar las búsquedas bibliográficas como enfermedad de Anderson-Fabry también.
Once años después del primer reporte los neurólogos empezamos a relacionarnos a esta patología con
la primera descripción de los síntomas neuropáticos
y cerebrovasculares por parte de Steiner y Voerner
(3)
. Los hallazgos cardiológicos, oftalmológicos y el
patrón de herencia fueron reportadosen 1925 por
Weicksel (4), mientras que la primera descripción de
autopsia se realizó en 1947 por Ruiter (5), donde se
evidenció y relacionó a la vasculopatía como característica y patognomónica. Pocos años después se describieron nuevas autopsias y en 1950 se caracterizó
como un glicoesfingilípido, al material birrefringente
en luz polarizada que se había definido como hallazgo patológico característico (6). Durante los primeros
años de la década del cincuenta se reportaron varias
series de pacientes, lo que fue caracterizando a la variante clásica de la enfermedad (7-9).
En 1958 Ruiter reporta que sólo los hombres estaban
afectados en carácter hemicigotas (10), pero Colley
el mismo año demuestra compromiso también en las
mujeres (11).
En 1965 Hashimoto (12) describe que los acúmulos
lipídicos estaban en estructuras internas de las células, posiblemente en los lisosomas. El concepto de
enfermedad ligada al cromosoma X es sugerido por
Dempsey (13) y el mismo año lo confirma Opitz (14).
Brady (15) reporta el hallazgo de la enzima deficitaria
(alfa-galactosidasa A) en 1967, lo que generó las bases del concepto de terapia de reemplazo enzimático
(TRE) que conocemos al día de hoy.
Uno de los precursores de esta terapia fue Desnick
(16)
cuando en 1972 reporta una parcial corrección del
déficit enzimático por medio de trasplante renal. A
pesar de esta situación en 1975 se consideró que la
EF no merecía ser tratada con reemplazo renal, por
su mala evolución a largo plazo (17).
Desde los inicios de los ensayos terapéuticos en 1998
con TRE, esta enfermedad recobró el interés por
parte de los diferentes especialistas, como pediatras,
neurólogos, nefrólogos, cardiólogos, dermatólogos,
oftalmólogos y otorrinolaringólogos. Estamos notando con satisfacción el ingreso de psicólogos y
psiquiatras a este grupo multidisciplinario, en base al
aumento de las publicaciones referentes al compro169
volumen 30 - nº 4 - 2010
miso psicopatológico de los pacientes con EF (18-20).
Ya en el año 2001 con la aprobación de la TRE (Fabrazyme®, Genzyme Corp. y Replagal®, Shire Inc)
empezamos nuestra experiencia en Argentina, a la par
de otros países (21,22). La aprobación en el 2003 de la
Agalsidasa beta (Fabrazyme®) por la FDA en Estados Unidos, asociada a las conclusiones por este organismo brindadas (23), en cuanto a la comparación de la
eficacia de ambas TRE, llevó a que desde ese mismo
año empezáramos nuestra experiencia en el Hospital
Juan Fernández de Buenos Aires con Fabrazyme® y
continuemos a la fecha.
Retomando el concepto de “evolución”, uno de los
cambios más claros ha sido la indicación de trasplante
renal. A la fecha los pacientes con EF mostraron una
sobrevida a 5 y 10 años (24), muy similar a los pacientes
con insuficiencia renal terminal por diabetes. Los estudios que demostraron la utilidad de trasplante renal
en la EF, fueron realizados aún previo a la llegada de
la TRE, lo que implica una mejor sobrevida hoy, luego
de haberse comprobado la disminución del riesgo de
sufrir eventos cerebrales, cardíacos, renales y muerte
en pacientes que inician la TRE aún con enfermedad
renal crónica (25).
El diagnóstico de la EF no ha escapado a la evolución,
inicialmente se confirmaba la entidad por medio del
dosaje de la actividad enzimática en leucocitos, plasma y lágrimas (26), siendo otra posibilidad la cuantificación del sustrato (Gl3) en plasma, orina y/o en los diferentes tejidos luego de las biopsias (6,27). En nuestro
país el Dr. Nestor Chamoles desarrolló una técnica
diagnóstica, donde la actividad enzimática puede ser
cuantificable en muestras de sangre seca sobre un papel de filtro (28). Por último, contamos a la fecha con
la posibilidad de buscar las mutaciones en el gen de la
alfa-galactosidasa A, siendo que todos estos estudios
están disponibles en nuestro país.
Algunos términos clásicos en la descripción de los signos y síntomas de la EF, han sido evaluados recientemente y han sufrido profundos cambios. Weidemann
(29)
y su grupo en 2008 evaluaron biopsias de piel de
pacientes con EF y no evidenciaron hiperqueratosis
sobre las lesiones vasculares de las dermis. Esto llevo
a la corrección del clásico término “angioqueratoma”
por el término aceptado actualmente que es “angioma” o “angiectasia”. Acroparestesia es otro término
no correcto por dos aspectos. El concepto “acro”, de
origen griego, hace referencia a partes distales prominentes del cuerpo, si bien al referirse a las manos y
pies puede ser aceptado, el concepto también incluye
a la nariz, mandíbula, eminencia supraorbitaria, hue-
so malar, etc., que no se ven afectados en esta enfermedad. Por otro lado, en el grupo de 100 pacientes
estudiados, el 80 % no presentó parestesias. Este concepto hace referencia a la sensación de hormigueo,
pinchazos y entumecimiento que no se describe como
dolorosa y que es el resultado de la afección de las fibras mielinizadas gruesas tipo Aβ. Los pacientes con
EF presentan una típica neuropatía de fibras finas (30),
que afecta a las fibras Aδ y C, por lo que los síntomas son expresados como dolor quemante, urente o
descargas eléctricas. Como resultado de esto debemos
dejar de lado el término anterior de “acroparestesias”
por el de dolor neuropático. Por último, se ha descripto reiteradamente a la cardiopatía asociada a la
EF como una “cardiopatía restrictiva”. La definición
de miocardiopatía restrictiva es: miocardiopatía del
ventrículo izquierdo (VI) con función sistólica global
conservada y disfunción diastólica avanzada. Si bien
fue lógico sospechar que el depósito de glicoesfingolípidos en el miocardio iba a generar rigidez de la pared ventricular izquierda con alteración en el llenado
diastólico pasivo, de la evaluación de 100 pacientes
solo uno presentó esta anomalía. En los pacientes que
presentaban hipertrofia del VI se pudo objetivar algunos trastornos leves de la relajación diastólica. Este
tipo de disfunción diastólica, no restrictiva, ha llevado
a redefinir la cardiopatía de la enfermedad como “hipertrofia cardíaca asociada a la EF”.
Muchos fueron los consensos y guías para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad. Posiblemente la primera guía con recomendaciones de
expertos fue publicada en el año 2003 (31), donde se
sugirió iniciar la TRE en los hombres con síntomas
manifiestos; debiendo las heterocigotas (mujeres) ser
evaluadas particularmente para decidir el inicio de la
terapia. Poco se describió en el caso de los niños, y no
había recomendaciones ni experiencia en el caso de
pacientes en diálisis o aún transplantados.
Mientras la bibliografía nos mostraba que los resultados eran dispares en los diferentes grupos de pacientes
tratados, fue fácil saber que la edad de inicio de la TRE
era la variable independiente más importante. Desde
ese momento el concepto de “punto de no retorno”
fue repetido en varios reportes, ya que superado ese
punto temporal, y ante la presencia de fibrosis en los
tejidos previo al inicio de la TRE, las posibilidades de
revertir o aún estabilizar la función deficitaria de un
órgano eran poco probables (32). Como ejemplos podemos citar dos situaciones: un paciente con niveles
de creatinina sérica mayor a 1.5 mg/dl, clearence de
creatinina menor a 55 ml/min, y proteinuria mayor a
170
volumen 30 - nº 4 - 2010
1 gr/24hs tiene pocas chances de mejorar su función
renal con la TRE; desde la perspectiva cardiológica
la presencia de un espesor mayor a 13 mm de la pared posterior del ventrículo izquierdo hace improbable una reversión de la masa ventricular (33). Aún así
la TRE ha demostrado ser útil en estos pacientes, ya
que disminuye la aparición de otros eventos y muerte
comparado con el grupo placebo (25).
Esta evidencia creciente hizo que las guías fueran actualizadas y ya en el año 2006 un grupo internacional de expertos (34) sugirió iniciar TRE en todos los
hombres mayores a 16 años sin tener en cuenta los
hallazgos clínicos, de laboratorio ni los estudios complementarios. La edad de 16 años no es un número
azaroso, sino que por la literatura y por la experiencia
internacional y local, sabemos que todos los pacientes
(hemicigotas) mayores a esa edad presentan criterios
de inicio de la TRE. En esta guía se hizo un apartado
para niños y mujeres. En el caso de los niños se deja
en claro que ante la presencia de síntomas se debe iniciar el tratamiento, pero en caso de ser asintomáticos
se debe considerar un inicio de TRE entre los 10 y 13
años. En el grupo de las heterocigotas, la presencia
de signos y síntomas cardíacos, renales, cerebrovasculares y/o neuropáticos, hace necesario el inicio de
la TRE.
En nuestro país un grupo de médicos ligados al estudio y tratamiento de la EF conformó en el año 2005
el Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de
la Enfermedad de Fabry (GADYTEF), que luego de
varias sesiones publicó en el año 2006 y 2007 las guía
locales de diagnóstico, tratamiento y seguimiento de
la enfermedad (35,36). Se definieron criterios mayores y
menores para indicar la TRE, como también se sugirieron estudios e intervalos para la realización de los
mismos.
A la fecha contamos con una sustancial bibliografía
y experiencia local que justifica y fundamenta el uso
de la TRE. Aún así, vemos que en algunos pacientes, aún luego de haber iniciado la terapia, presentan
una mala evolución renal, cardíaca y cerebrovascular
(37,38). Como se describió previamente, la edad de
inicio de la TRE es el factor pronóstico más importante. Pero entonces ¿qué hacemos en estos pacientes?. Esta pregunta ha llevado al estudio de las terapias concomitantes. Tahir (39), entre otros, demostró
que en los pacientes con daño renal instalado, el uso
concomitante de terapia antiproteinúrica (inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina-ACEi-,
bloqueantes de los receptores de angiotensina-ARB-,
etc) fue útil en reducir la proteinuria y detener la caída
del filtrado glomerular. Actualmente algunos reportes
han descripto pacientes con progresión de isquemias
cerebrales, luego de iniciar la TRE (40). De una revisión de los mecanismos generadores de daño cerebrovascular (41) en la EF, y los mecanismos protectores
demostrados con las estatinas (42), se ha sugerido el
uso de estas últimas asociadas a la TRE. Este reporte es una hipótesis y debe ser evaluada con estudios
prospectivos. Otras terapias concomitantes han sido
evaluadas y demostraron utilidad en el tratamiento del
dolor neuropático como la carbamazepina, fenitoína,
gabapentina, lidocaína, etc (43,44).
Otras terapias específicas como las chaperonas químicas están siendo estudiadas en ensayos prospectivos y controlados, ya en fase III. El análisis de los
resultados preliminares abre una puerta a la chance
de tratamiento por vía oral, al menos en un grupo
de pacientes con mutaciones puntuales, posibles de
mostrar un aumento de la actividad enzimática por el
agregado de las chaperonas químicas (45).
Aún quedan muchas preguntas por responder; dentro
de las más importantes se debe aclarar si los anticuerpos desarrollados por los pacientes con el uso de ambas TRE tienen efecto bloqueante y pueden disminuir
su eficacia a mediano o largo plazo, la necesidad de
iniciar ACEi o ARB, estatinas, antiagregación, etc, al
mismo momento del inicio de la TRE, la dosis correcta para cada grupo etario tanto inicial como de
mantenimiento a largo plazo, etc.
Si bien la EF tiene más de cien años de descripta,
creo que los últimos diez han delineado el camino que
estamos recorriendo. La TRE, ya disponible en otras
enfermedades (Gaucher, Pompe, Mucopolisacaridosis tipo I, II, VI), es el resultado integrador de los
avances anatomopatológicos, bioquímicos, genéticos
y clínicos. En nuestra experiencia desde el año 2001
hemos tenido el agrado de vivir parte de esta historia y la posibilidad de compartir conocimientos con
colegas locales y extranjeros. Es mucho lo alcanzado,
pero mucho más aún lo que nos falta para brindarles
a nuestros pacientes una solución definitiva.
Agradecimientos: al Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GADYTEF): Albarracin L, Amartino H, Angaroni C,
Antongiovanni N, Bernasconi A, Blanco M, Cabrera
G, Casabe H, Cedrolla M, Cinque S, Ciceran A, Cusumano A, Delgado A, Della Giovanna P, Kremer R,
Domínguez R, Dubrovski A, Fainboim A, Fernandez
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Groso C, Guelbert N, Guevara E, Gutierrez E, He171
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Recibido en forma original:15 de septiembre de 2010
En su forma corregido: 28 de octubre de 2010
Aceptación Final: 01 de noviembre de 2010-11-20
Dr. Juan Manuel Politei
Servicio de Nefrología, Hospital General de Agudos Juan Fernández
Cerviño 3356 –C1425AGP- Ciudad Autónoma de Buenos Aires Argentina
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volumen 30 - nº 4 - 2010
Homenaje de la Revista a los 50 años de la Sociedad Argentina
de Nefrología. Los primeros años, vistos por uno de sus protagonistas.
En este número, y como homenaje de la Revista de
Nefrología Diálisis y Trasplante a los 50 años de la
Sociedad Argentina de Nefrología, se reproduce el
artículo póstumo escrito por Victor Raúl Miatello,
publicado en el Boletín de la Sociedad Argentina de
Nefrología, Año II, Nº 2, siendo en aquel momento
director de Publicaciones el Dr César Agost Carreño,
titulado La Nefrología en Buenos Aires en los últimos
50 años.
la nefropatía diabética, en 1937 Smith los clearences
-depuraciones- y la exploración funcional selectiva,
en 1939 Weiss y Parker la pielonefritis, en 1940 Page
por un lado y Braun Menéndez y col. entre nosotros
el sistema renina-angiotensina, en 1943 Kolf el riñon
artificial aplicado a la insuficiencia renal aguda, en el
mismo año Castlemen y Smithwick efectúan biopsias
a cielo abierto, en 1945 se divulga el fotómetro de
llama y la práctica de ionogramas, Bywaters en 1944,
Oliver en 1945 y Lucke en 1946 profundizan el estudio de la insuficiencia renal aguda, en 1947 Bell publica su libro clasificando las nefropatías en glomerulares, tubulares, intersticiales y vasculares, y en 1948
Addis publica el suyo acerca de la glomérulonefritis
aguda y crónica, dando importancia al estudio de la
proteinuria y al sedimento urinario.
LA NEFROLOGÍA EN BUENOS AIRES EN LOS
ÚLTIMOS 50 AÑOS
Se me pidió inicialmente que me ocupara de la “nefrología” en la Argentina en los últimos 50 años. Si
bien conozco y puedo considerarme amigo personal
de la mayoría de los médicos que actualmente se dedican a nefrología en el interior del país, he temido
desconocer los orígenes de la inquietud en cada uno
de esos centros médicos y universitarios y cometer,
en consecuencia, alguna omisión involuntaria pero no
menos imperdonable; es por eso que pedí a los organizadores de esta publicación que me permitieran
circunscribir mi tarea al recuerdo de lo ocurrido en
Buenos Aires.
En la década de 1950 hasta 1960, se produce una
verdadera eclosión en los conocimientos nefrológicos. En marzo de 1950 Homer Smith publica su libro
“The kidney, structure and función in Health and Disease” y sienta las bases de la moderna fisiología renal, profundizando, mediante el estudio de las depuraciones, dos conceptos del filtrado glomerular, flujo
plasmático renal y transporte máximo tubular de excreción y secreción; en 1953, Seldinger divulga la arteriografía renal, en 1955 Ulrich y Wirz profundizan el
estudio de la función tubular (reabsorción, secreción
y mecanismo multiplicador de contracorriente), en el
mismo año Kass sienta el concepto de bacteriuria significativa, Weedel-Neter el de los mecanismos inmunológicos de las infecciones urinarias y, Muercke divulga su procedimiento para efectuar biopsias renales
transcutáneas; en 1965 Taplin aplica los radioisótopos
en nefrología y en el mismo año Raclin, Bergstrand y
Farquhar describen la ultraestructura renal; en 1958
De Camp y Birchell describen la hipertensión arterial renovascular y las posibilidades terapéuticas de la
revascularización, y en el mismo año Naetz enuncia
sus trabajos sobre la eritropoyetina. En 1959 Merril
La nefrología es una especialidad jóven, y en nuestro
medio más aún, porque en Buenos Aires se produjo
una evolución similar a la del resto de mundo, pero,
como acontece con frecuencia, cada período comenzó aquí algunos años después.
Hasta la década de 1930 rigieron los conceptos de
Volhard y Fahr en cuanto a patología y clínica, y de
Ludwig y de Ambard en lo referente a función renal
y exploración funcional. Desde 1930 a 1950 se describieron nuevas entidades y métodos exploratorios y
terapéuticos; en 1932 Goldblatt la hipertensión nefrógena, en 1933 Von Lichtemberg la urografía excretora, en 1933 las tubulopatías idiopáticas, en 1935 Baher
y col. la nefritis lúpica, en 1936 Kimmielstiel y Wilson
174
volumen 30 - nº 4 - 2010
y Hamburger casi simultáneamente comunican los
primeros éxitos con el homotransplante renal, Dixon
sienta las bases de la inmunohistoquímica aplicada al
riñón y Grant las del estudio cualitativo de las proteinurias. Finalmente, en 1960 Scribner mediante el uso
de cánulas apropiadas inicia la práctica de la diálisis
extracorpórea reiterada para el tratamiento de la uremia.
resolvió por fin suministrarlos, con lo que desaparecieron los edemas y el cuadro hormonal, y la enferma
curó sin secuelas, hasta hoy, 40 años después; como
en aquella época sólo la necropsia permitía comprobar histológicamente las lesiones renales afortunadamente para esta paciente nunca tendremos la certeza
de qué fue lo que tuvo, aunque todo hace suponer que
se trató de lesiones mínimas.
En Buenos Aires también deben considerarse tres
períodos: uno, anterior a 1950; el segundo transcurre entre 1950 y 1960, y el tercero con posterioridad
a este año y hasta la actualidad. En el primer período las nefropatías de orden médico eran estudiadas
y tratadas por los clínicos generales; la urología, especialidad mucho más antigua, limitada a un campo
de las enfermedades renales quirúrgicas y a las que
afectaban a las vías urinarias. En Buenos Aires pocos
fueron los médicos e investigadores que dedicaron al
riñón una atención especial: merece mencionarse en
primer lugar a Manuel Varela, autor del libro “Nefropatías” cuya primer edición data de 1927 -El Ateneoy se titulaba “Las nefropatías de acuerdo a las últimas
investigaciones”; por ese libro estudiamos las enfermedades renales la mayoría de los médicos argentinos; seguía el criterio de Volhard y Fahr: “nefritis”,
predominantemente glomerulares, inflamatorias, que
podían ser difusas -con hipertensión e insuficiencia
renal- y focales, sin esos acompañantes; “nefrosis”,
degenerativas, caracterizadas por síndrome nefrótico
y lesiones que se consideraban predominantemente
tubulares, y “angioesclerosis” que conducían a la retracción renal por esclerosis vascular e intersticial. En
lo funcional se le daba gran importancia a la prueba
de concentración renal -que aún la tiene-, a la depuración uréica, a la prueba de la sulfofenolftaleína y a la
reacción de Becher. Mi contacto personal con Varela
tanto en la Cátedra de Histología desde 1936 como en
la semiología -dirigida por el Profesor Merlo- desde
1940 hasta 1945, despertó sin duda mi inclinación a
las nefropatías. Curiosamente Varela era también hematólogo; pero era el consultor obligado para los enfermos nefrológicos graves: recuerdo que uno de los
problemas que se nos planteó entonces, poco antes
de 1940, fue el de una mujer joven con un intenso
síndrome nefrótico, que había recibido bicianuro de
mercurio porque el marido había padecido una lúes,
en la que se presentó la duda entre una “nefrosis mercurial” y una “glomérulonefritis con nefrosis”; el problema consistía en si se le suministraban o no diuréticos mercuriales -los únicos disponibles entonces-. Se
Como participación importantísima de la ciencia argentina en ese período debe destacarse el descubrimiento de la relación entre el riñón y la regulación
en la tensión arterial a través del sistema renina-angiotensina, por la escuela de Houssay representada
por Braun Menéndez, Fasciolo, Lenoir y Muñoz, que
se disputaron la prioridad en este terreno con Page y
Homer en 1940.
En 1941 Taquini y Fasciolo estudiaron el sistema renina en el normotenso y en el hipertenso, en la glomérulonefritis y en la hipertensión arterial maligna.
En 1942 Gotta estando también en la Cátedra de
Merlo, publicó su libro “El Riñón. Semiología y propedéutica clínica”, muy semiológico y con las ideas
fisiopatológicas de entonces, imbuído también de los
conceptos de Volhard y Fahr a quienes Gotta había
consultado en las fuentes originales. En la Cátedra
de Castex, Quirno se inclinó por el estudio clínico de
las nefropatías; en 1945 se trasladaron a la Academia
Nacional de Medicina, y Quirno atendió ese aspecto
de la medicina, tradujo el libro de “Enfermedades del
Riñón” de Bell y se ocupó de la utilidad del recuento
de Addis. En la Cátedra de Semiología dirigida por
Izzo, a la sazón en el Hospital Tornú, Ferradas también se ocupó de las enfermedades renales, y escribió
el tomo referente a ese aspecto en la Colección de
Clínica Médica dirigida por Beretervide. El autor de
esta reseña, después de haberse entrenado en el conocimiento de las enfermedades renales según los conceptos de la época, con Varela desde 1936 hasta 1946,
en las Cátedras de Histología -dirigida por Rojas- y de
Semiología y Propedéutica Clínica -dirigida por Merlo-, y en esta última también con Gotta, desde 1941
hasta 1947, pudo ser actor y testigo de la “eclosión
nefrológica” de 1950 a 1960 en Buenos Aires. En este
período se sentaron las bases de la nefrología actual
en la Argentina, muy poco tiempo después de producirse los descubrimientos y adelantos en ese terreno
en Europa y EE.UU.
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volumen 30 - nº 4 - 2010
En efecto, como ya se mencionó al principio, en 1943
Kollf ideó el riñón artificial y lo aplicó a pacientes
anúricos; en 1945 se incorporó el fotómetro de llama
y la posibilidad de confeccionar ionogramas para el
estudio del “medio interno”, que permitió esclarecer
las alteraciones hidroelectrolíticas y del estado ácidobase. Poco más tarde -en 1944- Bywaters describe el
síndrome de aplastamiento y post-quemaduras en los
soldados de la 2da. guerra mundial y Oliver en 1945
y Lucke en 1946, estudian las alteraciones aparecidas
en la micro disección y la histología en la insuficiencia
renal aguda.
chado -patólogo- promueven la divulgación de ese
método en Buenos Aires, en el interior del país, y en
otros vecinos. Las biopsias transcutáneas permitieron
obtener material fresco, sin alteraciones cadavéricas, y
en cualquier período evolutivo de la enfermedad: esto
hizo posible estudiar sus diferentes fases, comprobar
la curación a veces, describir cuadros tempranos, y
aplicar una técnica de fijación adecuada para estudios
histoquímicos. Más adelante fue posible mediante las
biopsias, la aplicación de la microscopía electrónica
y de la inmunohistoquímica para el estudio de la ultraestructura y la inmunopatalogía renales. La práctica de las biopsias transcutáneas y sus ventajas fueron
divulgadas poco después en el libro “Las nefropatías
a través de la biopsia por punción transcutánea” (Ed.
López, Bs. As., 1957).
Todo esto despierta en nuestro medio un enorme interés por el estudio de las alteraciones del medio interno vinculadas a las perturbaciones agudas del riñón:
en 1949 Goñi describe por primera vez en nuestro
ambiente un caso de “nefrosis del nefrón distal” -estando con Etchepareborda en el Alvear- y más tarde
cómo médico interno en la Sala I del Hospital Rivadavia, donde lo acompañaron Etchegoyen y Fernández
Villamil. Al mismo tiempo Fongi, en el Instituto de
Semiología -dirigido primero por Padilla y después
por Cossio- ponía a punto la disociación electroforética de las proteínas plasmáticas, el ionograma y la
medición del pH sanguíneo. Allí lo acompañé desde
1951 junto con Vaamonde -que ahora es profesor en
Miami- Lancestremere y Morosi, si bien personalmente siempre me interesó más el problema de las
nefropatías crónicas, a cuyo estudio me aboqué desde
entonces. En esa época los libros rectores eran el de
Bell y el de Addis para el estudio de las nefropatías, y
más tarde Moore para las alteraciones post-quirúrgicas del medio interno (1953) y Allen, con gran criterio
patológico, que comprendía todas las enfermedades
renales descriptas hasta entonces.
En 1956 se produce nuestro contacto con Moledo
y Morelli, que tras su paso por el Instituto Modelo
del Rawson, donde Muratorio Posse los había entusiasmado con el estudio del recuento de Addis y de
las proteinurias, trabajaban en el Policlínico de Lanús. Habían instalado allí, apoyados por Remolar, un
consultorio y laboratorio de nefrología, donde practicaban además la exploración funcional selectiva, mediante las depuraciones de la creatininemia endógena
verdadera con el método de Owen y la del Diodrast.
El estudio integral de los hipotiroideos, emprendido
por Berreta desde el punto de vista cardiológico y por
Muller desde el aspecto endocrinológico, fue el primer trabajo de correlación histológico-funcional de
las enfermedades renales realizado en colaboración
con ellos y marcó el comienzo de un período de tarea conjunta fructífera. Llegamos a estudiar en pocos
años casi 2.000 biopsias renales, a muchas de las cuales se las había correlacionado con la determinación
del filtrado glomerular, el flujo plasmático renal, el
Tm, la proteinuria y el recuento de Addis en el mismo
enfermo, y, a veces con carácter evolutivo. Padilla, a la
sazón reintegrado a la Cátedra, estaba entusiasmado
con la relación entre la pielonefritis crónica y la hipertensión arterial y auspició nuestros estudios de riñón
en el Instituto de Semiología.
En 1951 Croxato, Lanari y Molins publican sus estudios experimentales sobre injertos de pulmón y de
riñón, iniciados años antes. Ruiz Guiñazú había trabajado en lo de Taquini en problemas del medio interno y en 1949 con Braun Menéndez en el Instituto
de Biología y Medicina Experimental. Entre 1952 y
1954 estuvo con Merrill en Boston y en 1955 regresó
a la Argentina, donde se hizo fabricar el primer riñón
artificial, tipo Kolff.
Casi simultáneamente Quirno comenzó sus tareas
en el CEMIC, acompañado por Etchegoyen y Fernandez Villamil; allí instalaron un riñón artificial
para tratar agudos en 1956. En 1957 Ruiz Guiñazú
instala otro riñón tipo Kolff en el Instituto de Investigaciones Médicas dirigido por Lanari, y un año
después Gotlieb, Vaamonde, Lancestremere y Morosi
Por aquel entonces el autor de esta reseña inicia la
práctica de biopsias renales transcutáneas mediante
la técnica descripta por Muehrcke ese mismo año 1955- y juntamente con Medel -urólogo- y con Ma176
volumen 30 - nº 4 - 2010
comienzan a trabajar con un Travenol en el Instituto
de Semiología, dirigido ya por Fustinoni, donde el que
escribe atendía una sección de nefrología, y Carbajal,
junto con el mismo Gotlieb, iniciaban la práctica de
la exploración funcional selectiva. Cantarovich también comienza a trabajar en el Hospital Militar Central
en 1957, y en 1959 se instala allí un riñón artificial
para tratar agudos. En 1957 Lanari, Molins y Croxato
realizaron en el Instituto de Investigaciones Médicas
el primer transplante renal efectuado en nuestro ambiente entre seres humanos (homotransplante), de los
riñones de un recién nacido muerto a un jóven urémico. Como todos los realizados antes en el mundo,
no recibió terapéutica inmuno depresora, pero fue de
gran utilidad para estudiar los aspectos clínicos, histológicos y patogénicos del fenómeno de rechazo. En
esa época por iniciativa de Lanari, Braun Menéndez y
Quirno se creó el llamado Club del Ríñón. Me cupo
asistir a dos reuniones: una en el Instituto de Investigaciones Médicas donde se comunicó y discutió el
transplante mencionado, y otro en el Instituto de Semiología, donde defendimos la utilidad de las biopsias
renales transcutáneas.
tituto de Semiología, Fustinoni gestiona la visita de
Hamburger con el auspicio de la Embajada de Francia. Era nada menos que el profesor de Enfermedades
metabólicas de la Universidad de París, Jefe de Servicio del Hospital Necker, donde acababan de practicar
el segundo homotransplante renal exitoso (el primero
lo había realizado Merrill en Boston, pero lo comunicó después). Por otra parte Hamburger había inspirado la reciente creación de la Sociedad Internacional
de Nefrología que, aparte de reunir a los especialistas
más destacados del mundo, significó la oficialización
del nombre Nefrología y de la especialidad como tal.
A ese curso asistieron la mayoría de los que entonces
se inclinaban por el estudio de las enfermedades renales, y a él se debe en parte que ellos se conocieran más
entre sí. Además creó una corriente de atracción hacia
la “escuela francesa de Hamburger” con culminó con
la concurrencia de muchos de nosotros a su servicio
del Necker como visitantes o becarios, tendencia que
aún se mantiene. Hamburger vino acompañado por
Hepsynte de Montera (joven patólogo que falleció
pocos años después) y de Dormont.
En la Cátedra de Medicina que dirigía Gotta, comenzó en 1958-59 la práctica de radiorrenogramas, iniciándose así la aplicación de la Medicina Nuclear a la
nefrología, en nuestro ambiente. Por otra parte, Roca,
como radiólogo, comenzaba la práctica de angiografías en el Instituto de Cirugía de Haedo.
Pocos meses después se realiza en Evian (Francia) y
Ginebra (Suiza) el er. Congreso Internacional de Nefrología presidido por Hamburger y Reubi. Sólo participaron como miembros activos poco más de 300
simpatizantes de la nefrología de todo el mundo; de la
Argentina asistieron Castelli, Fernández Villamil, Medel, Rubianes, Ruiz Guiñazú y el que escribe. Mientras
tanto en Buenos Aires, Fustinoni y sus colaboradores,
inician los contactos para la creación de la Sociedad
Argentina de Nefrología, que se concreta el 23 de
agosto y el 15 de septiembre de 1960 con los siguientes
socios fundadores: Arse, Barzotti, Bonfante, Burucúa,
Caeiro, Cambiano, Campodónico, Cantarovich, Carri,
Cereijido, Croxato, Chait, Duro, Ercole, Etchegoyen,
Falcon, Fernández Villamil, Ferradas, Firmat, From,
Fustinoni, Gauna, Gavosto, Gianantonio, Gidekel,
Goñi, Gotlieb, Gotta, Herbin, Hereñú, Jost, Lanari,
Lancestremere, Lascalea, Machado, Medel, Miatello,
Miranda, Moledo, Monserrat, Moran, Morelli, Morossi, Muratorio Posse, Nijhenson, Peña, Plans, Provenzal, Puddú, Quirno, Rabasa, Rapaport, Remolar,
Ruggiero, Ruiz Guiñazú, Rubianes, Scorofitz, Tallone,
Varela y Zabludovich. El primer presidente fue Fustinoni por el bienio 1961 y 1962.
En 1960 ocurren varios acontecimientos trascendentales para la nefrología en Buenos Aires. En el Ins-
A nuestro regreso del Congreso de Evian, Padilla nos
propone la organización y Jefatura de la Sección de
Petrolito se había entrenado también con Fongi en el
Instituto de Semiología y en 1957 formó equipo con
Szylman, Huberman y Malamud en la Cátedra de Munitz en el Hospital Durand: estudiaban las nefropatías
y en especial infecciones urinarias. Poco después se
reunieron con Herrero en el Servicio de Fongi en el
Hospital Italiano y allí sentaron las bases de una sección de nefrología y medio interno.
También en 1957 Gianantonio constituye en el Hospital de Niños un equipo que se ocupa de las enfermedades renales, en el cual estaba ya Vitaco como médica
residente; allí comenzaron sus observaciones acerca
del síndrome urémico-hemolítico y sus múltiples estudios en nefróticos. En 1958 iniciaron la práctica de
diálisis peritoneales.
177
volumen 30 - nº 4 - 2010
Nefrología de la Fundación Pombo, dependiente de
la Academia Nacional de Medicina, tarea que emprendemos con Moledo, Morelli y Medel -urólogo-, Plans
-radiólogo- y Carbajal -bioquímico-.
relli, Carbajal, Falcón, Medel, Gotlieb, y Plans. Las
observaciones ultraestructurales de Laguens y Miatello culminan con la publicación en 1964 del Atlas de
Ultraestructura Renal (Intermédica Bs. As.).
A partir de 1960 se inicia la última etapa y la nefrología se transforma en una especialidad floreciente en
nuestro medio, que atrae a numerosos jóvenes médicos e investigadores.
Otro hecho de trascendencia ocurrido en noviembre
de 1964 que conglomera a los nefrólogos de entonces,
es la realización en el Hospital Italiano del curso teórico práctico sobre “El transplante renal como nueva
orientación terapéutica en el enfermo renal crónico”,
auspiciado por la Asociación Médica de dicho Hospital y dirigido por Herrero y Logiudice. Este curso
contó con la participación central de Roy York Calne,
de Londres, uno de los descubridores, en el terreno
experimental, del uso de la azathioprina como droga
inmunodepresora para combatir el rechazo del injerto
renal. El Dr. Calne realizó 2 transplantes como demostración práctica.
Ruiz Guiñazú, después del Congreso de Evian, se
queda trabajando durante 6 meses con Ulrich en Berlin, y a su regreso instala en el Instituto de Investigaciones Médicas, dirigido por Lanari, un laboratorio
de fisiología renal con técnicas de micropuntura y microquímica que le permiten profundizar los estudios
de la fisiopatología de la insuficiencia renal aguda que
proseguirá hasta 1971. En 1962 Firmat se hace cargo
en ese Instituto de la Sección Diálisis, que había iniciado Ruiz Guiñazú. En 1961 Laguens comienza en la
comisión de Investigación Científica de la Provincia,
sus estudios de microscopía electrónica, y en 1962 los
aplica a la observación ultraestructural de alguna toxemia gravídica con material obtenido por Carri y por
Verzini. Inmediatamente Míatello y Laguens inician
sus trabajos en colaboración que se prolongan hasta
la fecha en el terreno de la ultraestructura y la inmunopatología renal.
En la década del 60 se afianzaron o se crearon los
principales centros nefrológicos de Buenos Aires,
que actúan hoy: el del Instituto de Investigaciones
Médicas -Firmat-, el de la VII Cátedra de Medicina
-Puddú y Rago-, el de la VI Cátedra de Medicina -Gottlieb y Lancestremere- (que ahora se continúa con la
Sección de Nefrología del Hospital de Clínicas José
de San Martín), el de la Fundación Pombo -Míatello
y ahora Morelli con Moledo, Long, Zanetti, Fernández, Pinduli, Moro y Carbajal, el del Hospital Italiano
-Herrero y Petrolito, Calvo, Dos Ramos Farías-, el del
CEMIC - Etchegoyen, Jost y Turín-, el del Hospital
Militar Central -Cantarovich, Locatelli-, el del Hospital de Niños -Gianantonio, Vitaco-, el del Hospital
Aeronáutico Central -Margaleff, Agost Carreño-, el
del Hospital Policial Churruca -Amoretti-, el del Policlínico Ferroviario -Challú, Juneman y Previgliano, y
después Taype-, el del Instituto Modelo de la Clínica
Médica - Vietti y Bonfante-, el del Policlínico Posadas
(pediátrico) - Repetto-, el de la Casa Cuna -Voyer-, el
de la Cátedra de Pediatría -Cambiano-, el del Policlínico San Martín de la Plata -Carri y Flores-.
También en 1962 la Facultad de Medicina de la Universidad del Salvador, por medio de su Decano Rodriguez Castells, nos encomienda la organización de
la Cátedra de Nefrología y Medio Interno, de la que
me designa Titular, siendo Profesores Adjuntos Medel, Moledo y Morelli. En ella se cumplía entonces
el sistema de “enseñanza vertical” que nos confiaba
el aprendizaje de la histología y de la ultraestructura
renal en 1er. año, el de la fisiología renal en 2º, el de la
bacteriología e inmunología urinarias urinarias en 3º.,
el de la semiología nefrológica en el 4º., y en el de la
clínica urológica y nefrológica en el 5º año. Evidentemente este sistema permitía unidad de criterio en la
enseñanza de un determinado aparato o sistema y los
conocimientos básicos se impartían con proyecciones
a su aplicación clínica, sin perjuicio de los principios
generales que impartían los profesores de cada asignatura.
La práctica de diálisis extracorpórea -primero para tratar la insuficiencia renal aguda y después en planes de
diálisis reiteradas para tratar a los urémicos- tuvo muchos cultores y hoy son numerosos los centros donde
se lleva a cabo, montados con los últimos adelantos de
la técnica contemporánea: la experiencia más numerosa corresponde al Instituto de Investigaciones Médicas, iniciada por Ruiz Guiñazú y continuada a partir
En 1969 publicamos el tratado “Nefrología” (Intermédica, Bs. As.) con la colaboración de Moledo, Mo178
volumen 30 - nº 4 - 2010
de 1962 por Firmat. Pero también se cumplen planes
sistemáticos en el Hospital Italiano, donde comienza
a trabajar en diálisis en agudos y crónicos -Herrero,
Perolito y Calvo-, en 1963 el CEMIC, la Fundación
Pombo, el Hospital de Clínicas, el Hospital Churruca,
el Hospital de Niños, el Hospital Ferroviario Central
y el Hospital Francés, así como en el Policlínico San
Martín de La Plata. Desde hace un tiempo las diálisis
crónicas son un su mayoría financiadas por subsidios
de Obras Sociales o de la Secretaría de Bienestar Social, lo que facilita sobrellevar su elevado costo. Merece mencionarse que en Buenos Aires se crearon y se
fabricaron varios tipos de riñones artificiales de plancha (Calvo, Arse) y últimamente otros modelos.
tipificación leucocitaria, y los transplantes realizados
en Pombo en aquellas época contaban con estudios
que se efectuaban enviando el material a Terasaki.
También entonces en el Instituto de Investigaciones
Médicas se practica el cultivo mixto leucocitario. En
1971 Herrero y Petrolito realizan estudios de histocompatibilidad con Nakamoto y Braun en Cleveland,
e instalan un laboratorio dedicado a ese aspecto que
queda a cargo de Hass. Finalmente en el CEMIC se
efectúan estudios de histocompatibilidad a cargo de
Suárez y Moreno.
Siempre con respecto a los estudios sobre transplantes en Buenos Aires, deben mencionarse también
las experiencias realizadas en 1966 y 1967 con suero antilinfocitario: éste era obtenido por Pavlovski
y Sanginetti, y usado experimentalmente en injertos
en animales. En la Fundación Pombo estudiamos su
acción in vitro y la aplicamos a algunos de nuestros
transplantados -Miatello y Giniger, Moledo y Morelli
y Pavlovski.
En 1965 se lograron los primeros éxitos con los homotransplantes renales en el Instituto de Investigaciones Médicas dirigido por Lanari, con la colaboración
de Rodó, López Blanco, Mollins, Gallo y otros; se
acumulan allí la mayor experiencia argentina con más
de 110 transplantes realizados hasta la fecha. Otros
centros inician también la práctica de transplantes de
riñón: en la Fundación Pombo se efectuaron 6 transplantes desde 1966 a 1969 -Miatello, Morelli, Moledo,
Medel, Alvertal, Giniger- y 4 más desde 1970 a la fecha -Morelli, Moledo, Welsh, Medel; en el Hospital
de Clínicas se efectuaron 2 antes de 1970 -Gotlieb,
Fellner y Welsh- y 6 desde octubre de 1976 hasta ahora -Miatello, Gotlieb, Uraco, Sanguinetti, Cambarieri, Giniger, Cavalli, López Blanco. En el CEMIC se
realizaron 31 transplantes desde 1970 - Etchegoyen,
Jost, Turín, Mosellini Iturralde, Welsh, Suarez; en el
Hospital de Niños desde 1968, 10 transplantes -Vitaco, Rivarola-. En el Hospital Italiano se efectuaron
transplantes experimentales en 1964 -Logiudice, Beveraggi, y Sívori- y en 1966 con Herrero y Petrolito,
hicieron 4 transplantes entre seres humanos; pero
recién en 1974 con Liotta comienzan en plan sistemático y se realizaron 18 transplantes hasta la fecha.
Esto totaliza en Buenos Aires una experiencia de 187
transplantes aproximadamente, realizados con dador
vivo o cadavérico.
Como culminación de las tareas e investigaciones vinculadas al transplante en nuestro ambiente, en 1976
comenzaron en la Secretaría de Salud Pública del
Ministerio de Bienestar Social de la Nación, medulosos estudios para promulgar la Ley de “Operaciones
quirúrgicas de ablación para el implante de órganos y
materiales anatómicos entre seres humanos”, teniendo en cuenta la experiencia nacional y foránea. Intervino una comisión presidida por el Subsecretario
de Medicina Asistencial y Rehabilitación, Comodoro
Médico Rodolfo Senen Gancedo, actuando como Secretario el Dr. César Eduardo Leppen y como asesor letrado el Dr. Carlos Alberto Tuero. Se promulgó
así en marzo de 1977 la Ley Nº. 21.541/77 y, en esa
época el Ministerio de Bienestar Social resolvió agradecer por su colaboración en la concreción de la Ley
a Mons. Rodolfo Luis Nolasco y a los Dres. Firmat,
Turín, Etchegoyen, Jost, Miatello, Gotlieb, Morelli,
Cantarovich, Amoretti, Vitaco, Bonfante, Margaleff,
Paumesa, Arrechea, Urrutia, Alvarez y Mollafi. Con
fecha reciente fue creado el Centro Unico de Ablación e Implante (CUCAI) y se designó director a Cantarovich.
En 1966 iniciamos en Pombo estudios de histocompatibilidad, con Charalambopoulos y Giniger, practicando el cultivo mixto linfocitario y los resultados
se comunicaron a la Sociedad Argentina de Investigación Clínica en 1968 y al IV Congreso Internacional de Nefrología (Estocolmo). Giniger concurrió
en 1969 al laboratorio de Terasaki en California para
entrenarse en los conocimientos y práctica de la sero-
En 1966, influenciados por las investigaciones de
Dixon, iniciamos con Laguens, Segal, Zanetti, Bozzola y Roldan los estudios de inmunohistoquímica
óptica y ultraestructural en las nefropatías humanas
y en aquellos modelos experimentales que lograron
179
volumen 30 - nº 4 - 2010
Laguens y Segal. Bozzola, Zanetti, Segal y Roldan se
ocuparon también bajo nuestra dirección del estudio
inmunológico humoral en las nefropatías humanas,
determinando el comportamiento de las inmunoglobulinas, las variaciones del título de complemento
y aislado antígeno de membrana basal por métodos
experimentales -para preparar el antisuero correspondiente- y el mismo antígeno en nefrópatas en sangre y
orina. También aislamos y titulamos por procedimientos que entonces eran laboriosos, anticuerpo antimembrana basal circulante en nefrópatas. Estas experiencias así como las adquiridas en los transplantes
realizados se concretaron en el libro “Inmuno patología y Transplante de Órganos, con especial referencia a la Nefrología” (López Libreros, Bs. As., 1969).
Otros centros se ocuparon también de la inmunopatología renal: Ramenet de Pángaro se ha ocupado de
la titulación del complemento en las nefropatías y en
el CEMIC el grupo de estudios inmunopatológicos
dirigidos por García Morteo realiza estudios en especial en la nefritis lúpica, Argimino Suárez, en el mismo
centro, acumuló la más vastas experiencias argentina
en métodos de estudio de histocompatibilidad, y hace
rutinariamente determinaciones de anticuerpo antirriñón circulante, especialmente destinadas al estudio de
los probables transplantados.
Casellas y Farinatti realizaron trabajos al respecto.
Nosotros lo hacemos desde 1963 con Carbajal ensayando diferentes métodos para la determinación de
bacteriuria significativa, la eficacia de distintas drogas
y estudiando, últimamente el verdadero valor de la
bacteriuria significativa -Zanetti, Fernández, Medel- y
algunos procedimientos novedosos para establecer infección alta o baja -bacterias recubiertas de anticuerpo
y prueba de la inhibición de la migración leucocitariaStoliar.
Los estudios referentes a la hipertensión arterial en su
relación con el riñón, merecen considerarse por separado en dos aspectos: la determinación de la actividad
renínica plasmática y el estudio y resultados del tratamiento quirúrgico de la hipertensión vasculorenal. Ya
se mencionó que Braun Menéndez, Fasciolo, Leloir
y Muñoz se disputaron con Page la prioridad en el
descubrimiento del sistema renina-angiotensina como
regulador de la presión sanguínea. Taquini prosiguió
las investigaciones con Fasciolo y más tarde en el Instituto de Investigaciones Cardiológicas, donde trabajó
en especial Basso desde 1965 efectuando determinaciones de actividad renínica plasmática por métodos
biológicos, en 1965, en el Instituto de Investigaciones Médicas –Lanari-, Agrest, Worcal y Paladini dosan actividad angiotensina en hipertensos. Cuando se
divulgan los métodos de determinación de actividad
renínica plasmática dosando angiotensina por radioinmunoensayo, Cámera y Gutman inician investigaciones en el Hospital Italiano en 1973, Ferder en el Hospital Alvarez en 1974, Miatello, Loizaga, Míatello (h.),
Hessler y Pinkas en el Hospital de Clínicas en 1976
y poco más tarde Miatello, Hessler, Salpeter y Stoliar
constituyen otro grupo de trabajo en la VII Cátedra
de Medicina. También en 1976 Hauger Klevene inicia sus trabajos sobre actividad renínica, aldosterona y
prolactina, vinculadas al CONICET y a la OPS en el
Hospital de Clínicas. Ferder en 1976 determina aldosterona. Moledo, Morelli y Sanchez en la Fundación
Pombo también llevan a cado trabajos al respecto.
En 1977 Navarret practica en el Hospital Alvear la
prueba de la saralasina, para estudiar indirectamente
la actividad renínica plasmática.
Puddú e Ibarra en la Sección Nefrológica del Hospital de Clínicas realizan sistemáticamente desde hace
3 años estudios inmunohistoquímicos ópticos de la
mayoría de las glomerulopatías en las que se practican
biopsias y están acumulando una vasta experiencia.
Paz en el Instituto de Investigaciones Médicas inició
prácticas similares hace más de un año.
Últimamente nosotros, con Stoliar nos dedicamos al
estudio del comportamiento de la inmunidad medida
por células de las nefropatías humanas y a su relación
con los resultados del tratamiento con inmunodepresores, que usamos desde 1966 con Moro y después
con Zanetti.
El estudio cualitativo de las proteinuria ha merecido
una especial atención. Simultáneamente en 1965-66.
Winckler, Osatinsky y Zanetti se dedicaron a esa disciplina, más tarde Herr, Stoliar, Pizzolato y Zukas perfeccionaron métodos y acumularon observaciones.
Con respecto a los estudios referentes a la hipertensión renovascular, requirieron la colaboración de los
clínicos, los radiólogos vasculares, los especialistas de
medicina nuclear que efectuaban radiorrenogramas y
los cirujanos vasculares: las angiografías renales, con
Las infecciones urinarias merecieron la especial atención de algunos equipos en el Hospital Ferroviario
Central, Challú, Juneman y Previgliano, junto con
180
volumen 30 - nº 4 - 2010
el método de Seldinguer, fueron practicadas inicialmente por Roca en el Instituto de Medicina de Haedo. Más tarde Plans, con Medel, las efectuaban en la
Fundación Pombo con instrumental precario. Pero
fueron Salvidea y Díaz en el Instituto Modelo de Clínica Médica y Saubibet en el Hospital Francés quienes efectuaron las angiografías renales selectivas en
forma rutinaria y ampliaron su utilidad al diagnóstico
de los tumores, los quistes, los infartos y aún a ciertas
enfermedades médicas como la poliarteritis nudosa.
El núcleo de medicina nuclear inicialmente constituído por -Cotta, Peccorini, García del Río y Olivieri- del
Hospital Italiano, fundó las bases en la I Cátedra de
Medicina y luego en el Centro de Medicina Nuclear,
para la práctica sistematizada del radiorrenograma,
que muchas veces permite soslayar la angiografía, sobre todo en sujetos de edad. La exploración de cada
riñón por separado aplicada al estudio de la hipertensión renovascular, fue usada por nosotros como
estudio fisiopatológico con Medel, Moledo y Morelli,
en la Fundación Pombo hacia 1965, pero luego abandonada por falaz y poco práctica; Challú preconizó
en cierto momento el procedimiento de Hamby, que
permitió recoger orina de cada riñón sin cateterismo
y comprimiendo el uréter desde afuera contra la innominada. Finalmente los cirujanos vasculares prestaron su importantísima colaboración y es así como hoy
Bellizzi, Braco, Lucas y Welsh, acumulan una vasta
experiencia. Desde el punto de vista clínico nosotros
en la fundación Pombo, Larguía en la V Cátedra de
Medicina, Lucas y Challú en el Ferroviario, y Etchegoyen, Jost y Turín en CEMIC nos dedicamos en especial al estudio integral de esa situación.
Morelli y Ferder.
El comportamiento fisiológico del riñón y las alteraciones que pueden ocurrir en las mujeres embarazadas fueron estudiadas en especial por Carri, Zanetti,
Salas y Rubí, Nadal y San Martín.
Especialistas en Nutrición has prestado especial atención a este aspecto aplicado a las nefropatías, sobre
todo en su vinculación con la insuficiencia renal crónica; entre ellos recordamos a Gallina, Brusco, Puchulu.
Varios patólogos se dedicaron preferentemente al
estudio del riñón desde el punto de vista histológico
histoquímico ultraestructural o inmunohistoquímico;
en este aspecto mencionaremos a Croxato, Machado,
Laguens, Gallo, Iotti, Falcón, Besuschio, Paz, Ibarra,
Monserrat (h.).
A la patogenia de la litiasis han dedicado estudios en
especial From, Pinduli, Mautalen, Previgliano y Ghiringholli, con especial referencia al metabolismo fosfocálcico. Los psicológos estudiaron sobre todo los
aspectos vinculados a las alteraciones que se presentan en la insuficiencia renal crónica y en los pacientes
dializados. Un aspecto que ha merecido especial atención es el referente al estudio del dador y del receptor
en los transplantes renales: Bares, Fahrer, Viviana de
Menéndez y Lidia García se han dedicado a ello.
Retomando cuestiones de orden general, los sucesivos
presidentes de la Sociedad de Nefrología fueron: Fustinoni (1961-1962); Miatello (1963-1964) que tramitó
la afiliación de la Sociedad a la AMA y a la Sociedad
Internacional de Nefrología; Goñi (1965-1966); Ruiz
Guiñazú (1967-1968); Morelli (1969-1970); Gottlieb
(1971-1972); Herrero (1973-1974); Puddú (1975-1976)
y Rodó (1977-1978). En 1970 se realizó el 1er. Congreso Argentino de Nefrología, presidido por Morelli
con 400 inscriptos, en la Ciudad de Córdoba. Durante
su transcurso el autor de este relato reunió a delegados de varios países latinoamericanos, convocados
previamente por una idea que surgió en el Congreso
Brasileño de Nefrología de 1968 en Porto Alegre, y se
creó allí la Sociedad Latinoamericana de Nefrología,
de la cual el que escribe fue el primer presidente y,
presidente por un segundo período (desde 1970 hasta
1975). Concurrieron representantes de Colombia -Jaime Borrero-, Costa Rica -Hernand Weinstock-, Chile
-Mario Plaza de los Reyes-, Ecuador -Galo Garcés B.-,
Aparte de la angiografía, la radiología en general, a
través de la urografía excretora común, la urografía
por goteo, la minutada, las cistografías y la cinematorradiografía, si bien ha estado de antiguo vinculada
a los urólogos, es practicada en la actualidad por algunos con inclinación clínica como Plans y Fernández. En estos momentos se puede también obtener
radiografías computarizadas, mediante el equipo instalado en el Hospital Francés y su utilidad aún está en
estudio. La ecografía, en manos sobre todo de Bruguera (1976) tiene algunas indicaciones precisas. El
estudio de la fisiología renal tuvo cultores destacados
en Ruiz Guiñazú, Arizurieta, Fernández Villamil, Yeyati, Pertzow, Moledo y Lancestremere. Algunos de
éstos también se dedicaron a profundizar la acción
de los diuréticos, y en ese sentido merecen destacarse
los estudios de Cantarovich, Yeyati, Pertzow, Moledo,
181
volumen 30 - nº 4 - 2010
México -Hernán Villarreal-, Panamá -Jorge H. Díaz-,
Paraguay -Roberto Cicciolo-, Perú -Alfredo Piazza-, y
Venezuela -Bernardo Rodriguez Iturbe-. En 1974 se
efectuó en Buenos Aires el 2do Congreso Argentino
y 2do Latinoamericano de Nefrología, presidido por
Herrero y por Miatello, respectivamente, con 700 inscriptos, teniendo en cuenta las delegaciones extranjeras al Latinoamericano. Finalmente en 1977 se efectuó
el 3er. y último Congreso Argentino, presidido por
Rodó y que contó con 700 inscriptos desarrollándose
a un nivel muy elevado.
Buenos Aires, el Primer Premio por un trabajo referente a infecciones urinarias.
En tercer término debemos destacar la participación
de la mujer en la nefrología. Es así que pueden mencionarse: Abeijon, Beatriz; Arrizurieta, Elvira; Arroyo,
Dora; Bitchachi, Raquel; Basso, Nidia; Carbajal, Beatriz -bioquímica-; Díaz, Gloria -radióloga-; Elías Costa, María -bioquímica-; Farinatti, Alicia -bacterióloga-;
Fernández, Alicia; Galdo, Helena; Hauger Klevene,
Julia; Moro, Marta; Osatinsky, Raquel -bioquímica-;
Pinduli, Irene; Piulats, Elsa; Rago, Wally; Ramonet,
Margarita; Rodano, Julia; Rosello, Shirley; Stoliar, Alicia -bioquímica-; Tizado, Josefina -bioquímica-; Vitaco, Margarita; Zanetti, Norma. Todas ellas con activa
participación en investigaciones, cursos y congresos.
Para terminar intentaré algunas enumeraciones que
creo que no pueden omitirse.
En primer lugar, a pesar de haberme circunscripto
voluntariamente a relatar lo que conozco de la Nefrología de Buenos Aires, no puedo dejar de mencionar
aquellos médicos del Interior que nos acompañaron
desde hace muchos años en nuestras aventuras nefrológicas: Chait, Garzón Maceda, Villalonga, Bitchachi
de Córdoba; Piulats, Rosello, Apra y Gassol de Mendoza; Ercole, Dotta, Del Porte, Campodónico y Zulcas -bioquímico- de Rosario; Díaz de Paraná; Tiscornia de Santa Fé; Kaplan de Tucumán; Prémoli López y
Cornejo de Salta; y Carri y Verzini de La Plata, que por
su proximidad a Buenos Aires han sido mencionados
en el texto anteriormente. Últimamente se han incorporado: Revidatti de Corrientes; Petraglia de Chaco;
Suárez Samper en Comodoro Rivadavia; Larzábal en
Misiones; Stecconi en Río Negro; Inchausti en Mar
del Plata; Cragno y Baschuk en Bahía Blanca; Briones
en Salta y Pereira en Santiago del Estero
En cuarto término conviene señalar la representación
argentina en los Congresos Internacionales de Nefrología; al 1er. Congreso de Evian, en 1960, concurrieron; Cartelli, Fernández Villamil, Medel, Miatello,
Rubianes y Ruiz Guiñazú. Al 2do. Congreso de Praga:
(1963), Cantarovich, Lascalea, Míatelo y Ruiz Guiñazú. Al 3er. Congreso de Washington: (1966) Firmat,
Laguens y Miatello. Al 4to. Congreso de Estocolmo:
(1969) Cantarovich, Miatello, Moledo, Morelli, Sanchez y Zanetti. Al 5to. Congreso Internacional de
México (1972) y 1ero. Latinoamericano, Amoretti,
Baschuck, Cantarovich, Giniger, Gotlieb, Firmat, Fernández, Miatello, Míatello (h) y Puddú y Zanetti, Challú, Rodano, Taype, Carri, Jünemann y Giniger. Al 6to.
Congreso de Florencia: (1975) Cantarovich, Challú,
Firmat, Fernández, Giniger, Iotti, Kaplan, Marchand,
Miatello, Puddú, Rodano, Taype y Zanetti; y finalmente al 3er. Congreso Latinoamericano de Bogotá: Bonfante, Firmat, Miatello, Rodó y Stoliar.
En segundo lugar merece destacarse la colaboración
existente entre los nefrólogos y los urólogos, que tuvo
como primer gesto, en 1964, el asentimiento para la
afiliación a la AMA de la Sociedad Argentina de Nefrología, recientemente creada, cuando la Comisión
Directiva hizo las obligadas consultas a sus filiales ya
existentes. Los nefrólogos también fueron invitados
a presidir y encabezar una mesa redonda sobre hipertensión arterial en el VIII Congreso Argentino de
Urología desarrollado en Córdoba, Río III, presidido
por Firstater en 1964. Después, siempre participaron
urólogos en la reuniones de nefrólogos y viceversa,
comprendiendo sinceramente que son especialidades
complementarias y que la colaboración nefrourológica es imprescindible. En el último Congreso de la
Confederación Americana de Urología, los urólogos
tuvieron la gentileza de adjudicar a nefrólogos de
Aparte de la concurrencia a los Congresos Internacionales, muchos argentinos se entrenaron en problemas nefrológicos como becarios o en visitas prolongadas o reiteradas en servicios prestigiosos del
extranjero: Cambarieri (Francia), Cantarovich (Suecia y Francia), Cohelo (EEUU), Feldner (Inglaterra),
Ferdner (EEUU), Fernández Villamil (EEUU), Giniger (EEUU), Gottlieb (Francia), Kaplan (Francia),
Laguens (EEUU), Lancestremere (EEUU), Margalef (España), Medel (Francia y Bélgica), Míatello
(Francia), Morelli (EEUU), Morosi (EEUU), Presser
(EEUU), Ruiz Guiñazí (EEUU y Alemania), Turín
(EEUU), Vaamonde (EEUU) y Verzini (EEUU). Finalmente otros desarrollan tareas destacadas en forma
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volumen 30 - nº 4 - 2010
permanente en el extranjero: en Alemania, Castro; en
EEUU: Carretero, Cohelo, Lindner, Raig, Slatopolsky, Strauss y Vaamonde; y en Israel, Szylman.
Creo haber dado una idea rápida del desarrollo de la
nefrología en Buenos Aires, hasta la fecha. Es una
“historia” contemporánea, por lo cual la mayoría de
los protagonistas, afortunadamente, están aún en
plena actividad, y muchos de ellos son jóvenes. Sin
embargo, debemos mencionar como homenaje a los
pocos desaparecidos: Varela, Ferradas, Quirno, Plans
y Carri, para quienes reservo el mejor de los recuerdos
por lo que nos enseñaron o por lo que nos acompañaron.
Tal vez un poco como culminación de todos los hechos relatados, que definieron la importancia de la nefrología, la Universidad de Buenos Aires, a propuesta
de la Facultad de Medicina, creó en octubre de 1975
el Curso Superior de Médicos Nefrólogos Universitarios, cuya organización y dirección me confió. Consciente del valor de los centros nefrológicos de Buenos
Aires, traté de organizar el curso con la participación
de todos los grupos nefrológicos importantes de la
Capital Federal y del Gran Buenos Aires, para que los
alumnos apreciaran las distintas áreas y tendencias. A
fines del año 1977 han terminado el curso los primeros 19 nefrólogos universitarios argentinos, rindiendo
una prueba rigurosa y presentando un trabajo sobre
la especialidad, después de dos años de estudios teóricos y prácticos, que se desarrollan diariamente. En la
actualidad el cupo de alumnos se redujo a 10 por año,
para intensificar la enseñanza.
Para terminar, pido que se me disculpe si he cometido
alguna omisión personal o de actividades de algunos
de los mencionados; también pido que se me disculpe
si he puesto un poco más de énfasis en aquellas actividades nefrológicas en las que me tocó actuar personalmente. Como argumento que justifique esos probables errores sólo puedo decir que la ignorancia, el
olvido, y el entusiasmo son cualidades humanas que,
naturalmente, comparto en buena dosis.
Recibido en forma Original: 25 de agosto de 2010
Dra: Ana María Cusumano
183
Revista de
DATOS PERSONALES
APELLIDO Y NOMBRE: ………………………………………………………………………..….............
INSTITUCIÓN A LA QUE REPRESENTA: …........……………………………………………………..
NACIONALIDAD: ……………………………………............……………………………………......……
DOMICILIO: …………………………………………………...........……...........…………………………
TELÉFONO:……….....................................................…………………………………………….
FAX:……….............……………….................................................................................
CORREO ELECTRÓNICO: …………………………………….........……………………………...........
DATOS PROFESIONALES
TÍTULO:
__DOCTOR __MÁSTER
__ENFERMERO
__OTRO
ESPECIALIDAD: ……………………………………………………………………………………
LUGAR DE TRABAJO: …………………………………………………………………………………………..
TEMÁTICAS QUE LE INTERESAN:
__HEMODIÁLISIS
__DIÁLISIS PERITONEAL
__TRANSPLANTE RENAL
__GLOMERULOPATÍAS
__ HIPERTENSIÓN
__EPIDEMIOLOGÍA
__INFECCIONE __ENFERMEDADES AUTOINMUNES
__LITIASIS
__OTRAS:…............…………………………….........................................................................
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Congreso mundial de Nefrología
2011 de la Sociedad Internacional
de Nefrología!
El evento nefrológico internacional
líder en el mundo
Fechas claves
Envio de resúmenes
Setiembre 30, 2010
Fecha para registro temprano
Diciembre 31, 2010
El Congreso Mundial de Nefrología 2011 “Sustentabilidad y Diversidad” tendrá lugar en
Vancouver, Canadá, del 8 al 12 de abril del 2011
El Comité Científico ha designado un moderno programa con profesionales reconocidos en
todo el mundo, que abarcará 8 temas científicos y plenarios, numerosos CNE, y cursos de
Nefrología Intervencionista y Patología. También serán incorporados por primera vez debates
“pros & cons”.
El WCN 2011 será nuevamente el congreso mundial lider en nefrología, no solo por proveer
un programa de alta calidad, sino también porque refleja el rol único que tiene ISN en avanzar
en el cuidado renal tanto en el mundo desarrollado como en el en vías de desarrollo. El Congreso tratará los más recientes descubrimientos, así como el estado del arte del conocimiento
relevante, que es aplicable a la práctica nefrológica en el mundo. También resaltará la reconocida experiencia de Canadá y de Vancouver en la diversidad.
Quienes deberían asistir
Miembros de la comunidad nefrológica mundial, incluyendo médicos, académicos, investigadores clínicos y representantes de la industria, así como profesionales al cuidado de la salud
comprometidos en el cuidado nefrológico multidisciplinario y las industrias que contribuyen.
Regístrese ahora y asegure su lugar
Cordialmente,
El Comité Organizador del WCN 2011 .
REGLAMENTO DE PUBLICACIONES
5. World Health Organization (WHO). The Stop TB Web Alert. (2000 December 6-12,
week 48, www.stoptb.org/updates/index
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podrán citarse si ya han sido aceptados para publicación (en prensa). Las comunicaciones
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por las normas gramaticales y las necesidades de compaginación.
Se puede hacer, en el mismo o en otro idioma, una Publicación secundaria siempre que
se respeten las siguientes condiciones: (1) Los editores de la segunda publicación deben
recibir copia de la primera. (2) Se respetará la prioridad de la primera publicación en un
periodo de al menos una semana (salvo que otras condiciones hayan sido aceptadas por
ambos editores). (3) En general, la publicación secundaria es una versión resumida o simplificada de la primera. En ella figura como nota al pie en la primera pagina la referencia de
la publicación original. La versión secundaria refleja la información dada en la primera.
Aspectos éticos. Debe indicarse en el artículo, cuando corresponda, que se ha cumplido
con el requisito de consentimiento informado, y con la revisión y aprobación del protocolo del estudio, por parte del Comité de Etica de la institución donde éste se realizó. Los artículos sobre investigación clínica deberán seguir las normas establecidas en la declaración
de Helsinki de 1975, en su más reciente revisión. No se darán los nombres ni las iniciales
o números de historias clínicas de los pacientes, especialmente en las figuras. Para publicar
fotografías de pacientes se deberá contar con la autorización escrita. Cuando se informen
experiencias en animales se indicaran las normas seguidas para el cuidado y empleo de
animales de laboratorio.
Nefrología Diálisis y Transplante sigue los lineamientos expuestos por el International
Commitee of Medical Journal Editors (CMJE), www.icmje.org) sobre otros aspectos no
mencionados aquí, y también en lo referente a Conflicto de intereses de revisores, autores
y editores, a las relaciones con la industria, al apoyo financiero de ella recibido, a la confidencialidad de los manuscritos y a las relaciones entre revistas y los medios populares
de difusión.
Correo
Argentino
Suc. 12 (B)
NEFROLOGÍA DIÁLISIS Y TRANSPLANTE es una publicación trimestral que recibe trabajos de nefrología, diálisis y transplante clínicos o experimentales. Los artículos a
publicarse deberán ser originales e inéditos aunque también podrán ser aceptados aquellos
que hubieran sido comunicados en sociedades científicas o publicados en forma de resúmenes. En sus indicaciones para la preparación de manuscritos, la revista se ha adecuado a
los requerimientos establecidos por el International Committee of Medical Journal Editor
( ICMJE) en su más reciente publicación (Ann Intern Med 1997; 126: 36-47), y su actualización de mayo 2000, disponible en www.icmje.org
Presentación de manuscritos. Los manuscritos serán enviados por E-mail a la Secretaria de la revista ([email protected]). En la primera página debe figurar : (a) el título,
informativo aunque conciso; (b) los nombres completos de los autores ( primero el nombre
y luego el apellido) y de las instituciones en que se desempeñan; (c) un título abreviado para
cabeza de página; (d) el nombre y dirección completa, con fax y dirección electrónica, del
autor con quien se deba mantener correspondencia.
La solicitud de aceptación de trabajos deberá estar firmada por todos los autores, con la
indicación de la sección a que correspondería el manuscrito, y la aseveración de que los
contenidos no han sido anteriormente publicados.
Las secciones incluyen: Artículos Originales, Comunicaciones Breves, Artículos de
Revisión, Casuísticas, Editoriales, Historia de la Nefrología, Cartas al Editor, y
Comentarios Bibliográficos.
Para los distintos tipos de artículos se usará de preferencia el idioma castellano; en
su defecto de podrá usar el inglés con un resumen en castellano más extenso que
el habitual.
Los trabajos se preparan en un procesador de textos (preferiblemente en una versión reciente de Microsoft Word), en papel blanco de medidas 216 x 279 mm (carta) o 210 x 297
mm (A4 ), con márgenes de al menos 25 mm, escritos de un solo lado, a doble espacio, en
letra de tipo Times New Roman 12, Arial 10, u otra de tamaño similar. Las páginas deben
numerarse comenzando con la del título.
Unidades de medida. Se emplea el sistema métrico decimal. Las medidas hematologicas
y de química clínica se harán en los términos del Sistema Internacional de Unidades (SI),
empleando puntos para los decimales.
Abreviaturas, siglas y símbolos. Solo se emplearán abreviaturas estandarizadas. Se evitará su uso en el título y en el resumen. La primera vez que se use una abreviatura o sigla irá
precedida del término completo, salvo que se trate de una unidad de medida estándar.
Los Trabajos Originales son trabajos de investigación empírica con una extensión
máxima de 4.000 palabras, excluyendo el título, palabras clave, referencias bibliográficas, tablas y pies de figuras. Estarán divididos en Introducción, Materiales y Métodos, Resultados y Discusión, además de un Resumen en castellano y otro en inglés (Abstract), precedido
por el correspondiente título. Cada nueva sección se iniciará en una nueva página.
Ambos Resúmenes se ubicarán a continuación de la primera página, y cada uno de ellos
no deberá exceder las 250 palabras, evitando la mención de tablas y figuras. El resumen es
independiente del texto del artículo. El desarrollo del resumen no es estructurado; al final
del mismo se precisarán 3 a 6 palabras claves en inglés y en castellano, recurriendo para
su elección a los términos incluidos en la lista del Index Medicus (Medicus Subjetc Headings,
MeSH). Para cada sección o componente del trabajo se iniciará una nueva página.
En la Introducción se presentan los objetivos del trabajo, y se resumen las bases para el
estudio o la observación. No deben incluirse resultados o conclusiones del trabajo.
Materiales y métodos incluyen una descripción de (a) la selección de los sujetos estudiados
y sus características; (b) los métodos, aparatos y procedimientos. En estudios clínicos se
informaran detalles del protocolo (población estudiada, intervenciones efectuadas, base
estadísticas); (c) guías o normas éticas seguidas (ver detalle mas adelante); (d) descripción
de métodos estadísticos con suficiente detalle, para permitir verificarlos.
Los resultados deben presentarse en una secuencia lógica. No deben repetirse en el texto
las informaciones presentadas en Tablas o Figuras.
En la discusión se resaltan los aspectos nuevos e importantes del estudio, las conclusiones
de ellos derivadas, y su relación con los objetivos que figuran en su Introducción. No deben
repetirse informaciones que ya figuren en otras secciones del trabajo. Deben evitarse declaraciones de prioridad y referencias a trabajos aun no completados.
Cuando corresponda se agregaran Agradecimientos, precediendo a la bibliografía; si cabe
se citaran: reconocimiento por apoyo técnico, aportes financieros, contribuciones que no
lleguen a justificar autoría. En estos casos los autores serán responsables de contar con el
consentimiento escrito de las personas nombradas.
La bibliografía debe limitarse a aquellos artículos directamente relacionados con el
trabajo mismo, evitándose las revisiones bibliográficas extensas, solo aceptables en
la sección Artículos de Revisión. Se numerarán las referencias consecutivamente,
en el orden en que se las mencionan en el trabajo. Se incluirán todos los autores
cuando sean seis o menos; si fueran más, el tercero será seguido de la expresión
et al (et alia: y otros). Los títulos de las revistas serán abreviados según el estilo
empleado en el Index Medicus (la lista puede obtenerse en www.nlm.nih.gov). Los
nombres de las revistas deben ir en bastardillas.
En el texto de las citas serán mencionadas por sus números en superíndices. En la lista de
referencias, las revistas, los libros y los capítulos de libros, actas de reuniones científicas e
información disponible en Wolrd Wide Web deben presentarse de acuerdo a los siguientes
ejemplos:
1. Schroeder JS, Hunt SA. Chest pain in heart transplanted recipients. N Enngl J Med 1991;
324: 1805-7.
2. Capowski JJ. Computer techiniques in neuroanatomy. New York: Plenum Press, 1989.
3. Phillips DJ, Whisnant JP> Hypertencion and stroke. In : Laragh JH, Brener BM (eds).
Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2 nd ed. New York: Raven
Press, 1995, p 465-78.
4. Dupont B. Bone marrow transplation in severe combined immunodefency with an un
related MLCcompatible donor. In White HJ, Smith R. eds. Proceedings of the third meeting
of the International Society for Experimental Hematology. Houston: International Society for
Experimental Hematology; 1974: 44-6.
Concesión Nº 5379
Franqueo Pagado
Concesión Nº 4519
Franqueo Pagado
Diseño y Diagramación
Gabriel Gómez di Pasquo
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15-5952-4877
Impreso por;
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4702-0250
a
las empresas que con su apoyo año tras año,
hacen posible que la revista permanezca vigente
a
los profesionales médicos que aportan
sus conocimientos a través de los trabajos publicados
para el enriquecimiento de las futuras generaciones
a
los revisores médicos que siempre están
dispuestos a leer un manuscrito y hacernos llegar las
sugerencias y los comentarios del mismo.
a
todos ellos, el Staff de la Revista de Nefrología,
Diálisis y Trasplante les agradece la colaboración
y les desea Felíz Año 2011

Volumen 30 / Número 4 - Asociación Regional de Diálisis y

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