Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas

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Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas
Trabajos originales
125
Síndrome de Hiper IgE:
sus manifestaciones cutáneas
Revisión casuística y bibliográfica
Amada Noriega
RESUMEN
El síndrome de Hiper IgE (SHIE) es una inmunodeficiencia primaria infrecuente de etiología desconocida, con afectación
multisistémica, caracterizada por infecciones cutáneas recidivantes, neumonías con formación de neumatoceles y niveles
elevados de inmunoglobulina E (IgE). Este trabajo presenta en forma retrospectiva las características clínicas y de laboratorio,
la evolución, complicaciones, y tratamiento de diez pacientes con Síndrome de Hiper IgE evaluados en el Hospital Nacional de
Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” desde Agosto de 1988 a Agosto de 2005, comparándolos con los datos de la literatura.
Palabras clave: síndrome de Hiper Ig E; inmunodeciencia primaria; infecciones cutáneas; neumonía; inmunoglobulina E; Job
ABSTRACT
Hyper IgE syndrome: cutaneous features. Cases and literature review
Hyper IgE syndrome (SHIE) is a rare primary immunodeficiency of unknown etiology and multisystemic involvement, characterized
by recurrent skin infections, pneumonia with formation of pneumatoceles and elevated immunoglobulin E (IgE). We present a
retrospective study describing clinical and laboratory features, evolution, complications, and treatment of ten patients with hyper
IgE syndrome evaluated at the Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” from August 1988 to August 2005,
comparing with data obtained from the literature review.
Key words: hyper IgE syndrome; primary immunodeficiency; cutaneous infections; pneumonia; immunoglobulin E; Job
► INTRODUCCIÓN
El síndrome de Hiper Ig E (SHIE) es una inmunodeficiencia
primaria infrecuente, de etiología desconocida, con afectación multisistémica, caracterizada por una triada clínica1:
1. Niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE)
2. Infecciones cutáneas recidivantes
3. Neumonías con formación de neumatoceles.
El SHIE o sus sinonimias (Síndrome de Job y/o Síndrome de Buckley) fue descrito por primera vez en 1966, por
Davis, Schaller y Wedgwood2 en dos niñas que presentaban infecciones pulmonares frecuentes, eccemas severos
y abscesos fríos. Lo denominaron “Síndrome de Job” haciendo alusión al personaje bíblico del Antiguo Testamen-
to que sufría de lesiones cutáneas recurrentes (Job 2:7).
En 1972, Buckley, Wray y Belmaker3 relataron dos casos
masculinos, con similares características clínicas, pero
con niveles muy elevados de IgE, eosinofília, facies tosca
y retardo de crecimiento. En 1983, Donabedian y Gallin4
definen la tríada clínica característica y lo denominan Síndrome de Hiperinmunoglobulinemia E, como se lo conoce
en la actualidad.
La incidencia de SHIE es muy baja y no existen diferencias respecto a la raza o al sexo1, 4. Aunque la mayoría de los
casos observados son esporádicos, se ha podido comprobar la existencia de dos patrones de herencia: autosómica
dominante1 (AD-SHIE) y autosómica recesiva5 (AR-SHIE),
esta última prevalente en familias consanguíneas.
Servicio de Dermatología
Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”
Recibido: 7-5-2013.
Aceptado para publicación: 5-6-2013.
Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (4): 125-136
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Trabajos originales
► Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas
La forma dominante presenta mutaciones hipomórficas en el transductor de señal y en el activador de
transcripción 3 (STAT 3). La forma recesiva presenta una
mutación nula en la tirosina quinasa 2 (TYK2) o bien una
mutación homocigota en el gen de la citogénesis DOCK
8 6.
El gen responsable de la forma autosómica dominante ha sido identificado en el cromosoma 17q21 (OMIM
147060)7.
Las manifestaciones clínicas son similares en ambas
formas de transmisión genética. Sin embargo, algunas ca-
racterísticas particulares difieren según el patrón de herencia. Grimbacher y cols.7, en 1999 diseñaron un score con
parámetros clínicos y de laboratorio que permite evaluar a
los individuos afectados (Tabla 1).
Forma dominante: Se caracteriza por erupción neonatal, eccema crónico, abscesos cutáneos, candidiasis
mucocutánea; neumonías recurrentes con formación de
neumatoceles; fenotipo con facies peculiar; alteraciones
esqueléticas, como hiperextensibilidad de articulaciones,
fracturas patológicas repetidas con o sin osteoporosis, y
escoliosis; retención de dientes primarios y alteraciones
Tabla 1: Score de Grimbacher y col.3
Puntaje →
Niveles altos de IgE (UI/ml)
0
1
<200
200 a
500
Abscesos cutáneos
Ninguno
Episodios de neumonías
Ninguno
Anomalías del parénquima
pulmonar
Ausentes
Retención dientes
primarios
Ninguno
Escoliosis (máxima
curvatura)
< 10º
Fracturas ante menor
trauma
Valor más alto de
eosinófilos (mayor a 2 DS)
1
1
2
3
4
1-2
3-4
1
2
>2,000
>4
3
>3
Bronquiec
tasias
Neumatoceles
15-20º
>20º
1-2
>2
700-800
>800
Ausente
Rash neonatal
Ausente
Eccema (peor estadío)
Ausente
Leve
Moderado
Severo
1a2
3
4-6
>6
Candidiasis
Ninguna
Oral
Uñas
Sistémica
Otras infecciones severas
Ninguna
Severas
Infecciones fatales
Ausente
Presentes
Hiperextensibilidad
articular
Ausente
Presente
Linfomas
Ausente
Presentes
Aumento del diámetro
nasal
< 1 DS
< 20 puntos: Diagnóstico poco probable
20-40 puntos: Diagnóstico Dudoso
> 40 puntos: Diagnóstico Probable
1,001 a
2,00
10-14º
Anomalías de la línea
media
Ausente
10
>3
Ausente
>5 años
8
3
< 700
Edad de corrección
7
2
Ninguna
Paladar ojival
6
501 a
1,000
Facies característica
Infecciones VAS (por año)
5
Leve
Presente
Presente
Presente
1-2
DS
>2 DS
Presentes
2-5 a
1-2 a
≤1 a
Amada Noriega
oftalmológicas, entre otras. También se han registrado algunos casos de neoplasias linfoproliferativas y adenocarcinomas pulmonares1, 4, 8.
Forma recesiva: Presenta eosinofília extrema, infecciones virales (moluscos contagiosos diseminados, aftas
recurrentes por Herpes simplex y Herpes zoster recurrente), complicaciones neurológicas, como parálisis facial,
accidente vascular cerebral y hemiplejía, vasculitis eosinofílica e infecciones del sistema nervioso central. Por lo
general no se observan alteraciones esqueléticas ni dentarias5 (Tabla 2).
Si bien la etiología es aún desconocida, algunas alteraciones genético-cromosómicas han sido descritas en
pacientes seleccionados8, 9.
Por otro lado, distintos defectos funcionales de la inmunoregulación han sido descritos entre estos pacientes.
Claassen y cols.10, demostraron una respuesta paradójicamente refractaria a la estimulación con IL-4 en las células
B de los pacientes con SHIE in vitro. Este hallazgo sugiere
una excesiva producción de IL-4 endógena; siendo esto
de difícil corroboración in vivo ya que esta interleuquina
tiene una vida media muy corta.
También se han podido señalar anormalidades en la
producción de otras citoquinas como interferón gamma
(IFNγ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) con nive-
les plasmáticos muy inferiores al resto de la población11-14.
Chehimi y cols.15 describieron niveles más elevados de
IL-12 y disminuidos de ENA-78, MCP-3 y eotaxina en 9
pacientes.
Gudmundsson y cols.16 estudian la función de IL-4 e IL13 y encuentran un aumento de células CD4+ que expresan la IL-13, atribuyéndole, al menos en parte, los niveles
elevados de IgE.
Sin embargo, estas características no explicarían la
susceptibilidad de los pacientes con SHIE a padecer infecciones cutáneas y pulmonares recidivantes y severas, ya
que similares hallazgos fueron demostrados en pacientes
con dermatitis atópica9, 17
► MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó una revisión retrospectiva de los registros clínicos de los pacientes con SHIE que fueron atendidos en el
Hospital de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” desde
Agosto de 1988 hasta Agosto de 2005.
Las variables analizadas fueron: edad, sexo, presencia
de los criterios diagnósticos, antecedentes familiares, patrón de herencia, fenotipo, eosinofília, características dermatológicas, manifestaciones asociadas, complicaciones
y tratamiento.
Tabla 2: Características clínicas del SHIE según forma de herencia
CARACTERISTICAS
AUTOSOMICA DOMINANTE
AD-SHIE
AUTOSOMICA RECESIVA
AR-SHIE
Niveles de IgE
Elevados
Elevados
Eccema
Presente
Presente
Rash neonatal
Presente
Presente/Ausente
Celulitis, Forúnculos, Abscesos
Presente
Presente
Neumonías
Presente
Presente
Bullas y Neumatoceles
Bronquiectasias, Fístulas B-P
Alteraciones esqueléticas
Presente
Ausente
Retención de dientes primarios
Presente
Ausente
Escoliosis
Presente
Ausente
Fracturas patológicas
Presente
Ausente
Alteraciones del parénquima pulmonar
Eosinofília
Presente
Extrema
Presente (completo después de los 16 años)
Ausente
Alteraciones de la línea media
Presente
Poco comunes
Infecciones recidivantes del tracto respiratorio superior
Presentes
Poco comunes
Características faciales
Candidiasis
Presente
Presente
Infecciones virales recidivantes
Ausentes
Presentes y severas
Complicaciones del SNC
Ausentes
Presentes
Poco frecuentes
Ausentes
Neoplasias
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Trabajos originales
► Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas
► RESULTADOS
Se diagnosticaron 10 pacientes con SHIE de una población total de 100,000 pacientes de consulta dermatológica
en el período mencionado.
La edad al diagnóstico fue en promedio 3 años y 3
meses, con un rango de 15 días a 8 años. La distribución
fue igual en ambos sexos (cinco varones y cinco mujeres).
El tiempo de seguimiento y evaluación de los pacientes
fue de un promedio de 6 años, con un rango de 1 año
a 16 años. Antecedentes familiares: 3/10 tenían antecedentes familiares relevantes como infecciones pulmonares
recurrentes, doble hilera de dientes, fracturas patológicas
y abortos espontáneos. El patrón de herencia: basándonos en los hallazgos clínicos y familiares que caracterizan
a cada forma de herencia, 5 de nuestros pacientes pertenecerían a la forma dominante (AD-SHIE) y los otros 5 a la
forma recesiva (AR-SHIE).
antes del mes de vida. En un solo paciente se realizó, en
otra institución, una biopsia cutánea que fue informada
como foliculitis eosinofílica. Todos los pacientes desarrollaron eccema crónico generalizado a predominio de cara,
región retroauricular y superficie extensora de miembros,
con prurito variable (Figs. 1- 3). Las manifestaciones infecciosas bacterianas (10/10) fueron secundarias a la sobreinfección del eccema en el total de los pacientes (Figs.
4 y 5):
•Impétigo:
10/10
• Abscesos fríos:
10/10
•Foliculitis:
9/10
•Forúnculos:
3/10
•Celulitis:
3/10
•Blefarochalazion:
2/10
Criterios diagnósticos: La totalidad de los pacientes
cumplían con los tres criterios descritos por Donabedian
y Gallin4. La Elevación de la IgE estuvo presente en los
10 pacientes, 6 de ellos tenían valores que superaban ampliamente las 2,000 UI/l y los 4 restantes, valores menores,
pero más elevados que el normal para su edad. Abscesos
cutáneos recurrentes: 10/10 de los pacientes. Neumonías con alteración del parénquima pulmonar: 10/10
pacientes.
Manifestaciones dermatológicas (10/10) (Tabla 3): El
rash neonatal se encontró en 6/10 de los pacientes con
erupción papulopustular o vesicular en cabeza y tronco
Fig. 1: Eccema crónico en cara y cicatrices varioliformes.
Tabla 3: Manifestaciones dermatológicas en nuestros pacientes
PACIENTE
1
Rash neonatal
2
3
+
+
4
5
6
7
8
9
10
TOTAL
+
+
+
+
6
Eccema crónico
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
10
Abscesos fríos
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
10
Impétigo
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
10
Foliculitis
+
+
+
+
+
+
+
+
+
9
Forúnculos
+
Celulitis
+
Blefarochalazión
Candidiasis oral
+
Moniliasis del área del pañal
+
+
+
+
+
+
+
3
+
+
3
2
+
+
+
+
7
+
+
+
+
5
Onicomicosis
+
Aftas herpéticas
Varicela
Verrugas vulgares
+
1
+
+
2
+
+
2
1
Amada Noriega
Fig. 4: Piodermitis de cuero cabelludo.
Fig. 2: Eccema generalizado.
Fig. 5: Intertrigo auricular.
Las manifestaciones infecciosas virales se encontrararon en 3/10 de los casos (Fig. 7):
• Varicela Zoster:
2/10
• Aftas herpéticas:
2/10
• Verrugas vulgares:
1/10
• Moluscos contagiosos:
1/10
Fig. 3: Eccema en superficies extensoras de miembros inferiores.
Las manifestaciones infecciosas micóticas estuvieron
presentes en 7/10 de los pacientes (Fig. 6):
• Candidiasis oral:
7/10
• Dermatitis moniliásica del área del pañal: 5/10
•Onicomicosis:
1/10
Manifestaciones Respiratorias (10/10) (Figs. 8-10):
•Neumonías:
10/10
• Bullas y Neumatoceles:
5/10
• Abscesos pulmonares:
4/10
• Otitis media supurada:
3/10
•Bronquiectasias:
3/10
• Candidiasis laríngea:
1/10
•Sinusitis:
1/10
Manifestaciones esqueléticas (7/10) (Figs. 11-13):
• Hiperlaxitud ligamentaria:
3/10
• Fracturas patológicas:
3/10
•Osteopenia:
4/10
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Trabajos originales
► Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas
Fig. 6: Candidiasis Oral.
Fig. 9: Rx. Neumonía de lóbulo superior derecho.
Fig. 10: Rx. Bronquiectasias.
Fig. 7: Estomatitis herpética y Moluscos contagiosos.
Fig. 8: TAC. Bulla pulmonar.
Fig. 11: Fractura patológica de muñeca.
Amada Noriega
Fig. 12: Doble hilera de dientes por retención de los dientes primarios.
izquierda y una hemiparesia facio-braquio-crural-derecha
como secuela (1/10). Un paciente fue afectado por parálisis facial (1/10).
Otros (1/10): Absceso hepático que requirió drenaje quirúrgico.
Eosinofília (10/10): El recuento de eosinófílos fue mayor
a 700/mm3 de valor absoluto en todos los pacientes, cuatro de ellos con valores extremos que superaban los 2,000
eosinófílos /mm3.
Gérmenes hallados (10/10):
• Staphylococcus aureus10/10
• Candida albicans8/10
• Streptococcus pneumoniae
4/10
• Virus Herpes4/10
• Haemophilus influenzae2/10
Tratamiento (10/10): Antibióticos: se realizó profilaxis
con trimetoprima-sulfametoxazol en todos los pacientes.
Inmunológico: tres pacientes recibieron gammaglobulina
endovenosa mensual por deficiente respuesta inmune y 3
pacientes recibieron interferón gamma subcutáneo trisemanal profiláctico. Quirúrgico: lobectomías (2/10) y decorticación pleural (1/10).
Fig. 13: Centellograma óseo: escoliosis.
• Genu valgo:
• Pectus excavatum:
• Doble hilera de dientes:
•Escoliosis:
Fenotipo (4/10) (Fig. 14):
• Facies tosca:
2/10
1/10
1/10
1/10
4/10
Manifestaciones neurológicas (2/10): Un paciente presentó un ACV isquémico por infarto de la arteria silviana
Evolución: agosto de 1988 a agosto de 2005:
• En seguimiento 5/10 pacientes
• Una de las pacientes (1/10) falleció.
• Seguimiento en lugar de origen con controles periódicos en nuestro hospital: 4/10
• Los pacientes que necesitaron y recibieron gammaglobulina endovenosa supletoria presentaron
resultados clínicos parcialmente satisfactorios.
• No se pudo evidenciar cambios clínicos significativos en los pacientes que recibieron interferón gamma profiláctico.
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Trabajos originales
► Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas
Fig. 14: Facies tosca.
► DISCUSIÓN
1) Manifestaciones cutáneas: En nuestra revisión de la
literatura sobre el SHIE, destacamos las manifestaciones
cutáneas por su importancia en el diagnóstico temprano
del síndrome:
• Rash neonatal: Es una erupción papulopustulosa,
constituida por pápulas eritematosas con pequeñas pústulas en su interior, distribuidas fundamentalmente en cuero cabelludo y cara y menos frecuentemente tronco superior y área del pañal 18, 19.
Se instala precozmente, entre la 2° semana y el mes
de vida. Muchos de los pacientes que presentaron
esta erupción fueron erróneamente diagnosticados
como acné neonatal, eritema tóxico y/o foliculitis
eosinofílica.
Chamlin mostró que la histopatología del rash
neonatal se caracteriza por espongiosis epidérmica
y un infiltrado perifolicular y perivascular en dermis
e hipodermis constituido por eosinófilos.
• Eccema: Es de aparición temprana (durante el primer mes de vida), crónico y recidivante, sin relación
con factores ambientales, de contacto y/o emocionales y de difícil resolución. Las lesiones eccematosas se manifiestan como placas eritematosas,
papulovesiculosas y costrosas distribuidas esencialmente en zonas de extensión, cuero cabelludo y
nuca. El roce y el rascado producen liquenificación
de las áreas afectadas dando el aspecto de placas
mal delimitadas en las que los surcos, groseramente acentuados, separan áreas romboidales elongadas de piel engrosada, hiperpigmentada e inflamada.
El prurito es variable, en algunos pacientes imperceptible y en otros, en cambio, invalidante.
Las lesiones eccematosas precoces sugieren el
diagnóstico de dermatitis atópica, más aún cuando
en la mayoría de los casos, no existen antecedentes familiares de SHIE.
• Forúnculos: Son infecciones foliculares y del tejido
conectivo perifolicular producidas por el Staphylococcus aureus, frecuentes y recidivantes en los pacientes con SHIE en ambos patrones de herencia.
Clínicamente se evidencian como nódulos eritematosos de varios centímetros de diámetro, indoloros,
con localización preferencial en zonas pilosas como
la región occipital, cuero cabelludo, axilas y región
perineal; suelen drenar espontáneamente y cicatrizan dejando máculas hipo o hipercrómicas.
• Celulitis: Es una hipodermitis aguda y supurativa de origen bacteriano, que suele ocurrir como
complicación del eccema. La etiología es variada,
el germen más frecuente es el Staphylococcus aureus. Se caracteriza por una placa eritematosa infiltrada de límites mal definidos sin localización preferencial.
En estos pacientes es una infección frecuente y
recurrente pero, a diferencia de los niños inmunocompetentes, no se asocia a manifestaciones sistémicas como fiebre o malestar.
• Abscesos: Son también frecuentes y recidivantes,
ubicados en cabeza, cuello y áreas intertriginosas.
Se observan como grandes masas fluctuantes, que
pueden ser frías al tacto, sin eritema o dolor y sin
síntomas sistémicos. Del cultivo del material purulento se obtiene habitualmente Staphylococcus aureus y, con menos frecuencia, Streptococcus pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa.
• Fasceítis necrotizante: es una infección severa del
tejido celular subcutáneo, con desarrollo de gangrena gaseosa y necrosis del tejido, acompañada
por síntomas sistémicos 20.
• Micosis: La afectación ungueal es común, con
uñas despulidas, de coloración amarillenta, hiperqueratósicas y de aspecto apolillado. Asimismo la
candidiasis mucocutánea y esofágica es frecuente,
las placas blanquecinas están adheridas a encía,
lengua, paladar y tubo digestivo superior. Suele haber erupción pápulo-pustulosa con collarete
descamativo en pliegues, tronco, y región perianal,
con dispar respuesta a los tratamientos antifúngicos tópicos y sistémicos que deben instaurarse por
lapsos prolongados 21.
2) Manifestaciones pulmonares: Los pacientes con ADSHIE presentan neumonías frecuentes y recidivantes con
gran alteración del parénquima pulmonar y aparición de
bullas, neumatoceles, abscesos, empiemas y neumotórax.
Los gérmenes causales de las neumonías son habitualmente Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y
Haemophilus influenzae. En cambio, las bullas y neumato-
Amada Noriega
celes se sobreinfectan con Pseudomonas aeruginosa y Aspergillus sp. Estas últimas generalmente no responden a los
esquemas antibióticos y requieren resolución quirúrgica1.
Si bien los pacientes con AR-SHIE presentan también
infecciones pulmonares, las alteraciones del parénquima
pulmonar son menos frecuentes y agresivas1, 5.
La instauración de inmunoprofilaxis, esquemas antibióticos precoces y prolongados, y la búsqueda etiológica
exhaustiva de gérmenes poco comunes, micobacterias y
hongos, es fundamental en estos niños.
Con menor frecuencia puede observarse compromiso
del tracto respiratorio superior con otitis media aguda, supurada y recurrente, sinusitis y mastoiditis.
3) Manifestaciones inmunológicas: Las alteraciones inmunológicas son muy variadas, no habiendo ninguna que
sea típica o patognomónica de este síndrome 8, 22, 23. Entre
las mismas se han descrito:
• Desregulación en la respuesta Th1/Th2 con incremento en la producción de IL4 y disminución de la
producción de IFN gamma 13.
• Deficiente respuesta proliferativa frente a haloantígenos de un familiar relacionado en cultivo mixto
linfocitario.
• Defecto en la quimiotaxis de los neutrófilos (aproximadamente en el 50 % de los pacientes)
• Alteración de la respuesta celular frente a antígenos
específicos como Candida albicans o toxoide tetánico.
• Respuesta defectuosa a los anticuerpos polisacáridos.
• Subpoblaciones de linfocitos T CD8 disminuida
Los dosajes de IgM, IgA e IgG pueden ser normales,
bajos o altos.
Los valores de complemento, la fagocitosis y la prueba
de Dihidrorodamina (estallido respiratorio) son normales.
4) Manifestaciones esqueléticas: Las manifestaciones
óseas están claramente relacionadas al patrón de herencia. Predominan en las formas dominantes1, 5, 7, 24:
• Alteraciones de la línea media: Son poco frecuentes e incluyen paladar ojival y fisura labio-palatina
•Craneosinostosis
• Anormalidades dentarias: retención de los dientes
primarios con erupción de los dientes definitivos
que pueden llegar a constituir una doble hilera de
dientes 25. Ausencia y/o erupción retardada de los
dientes definitivos.
• Hiperextensibilidad de articulaciones: principalmente de los dedos, muñecas, hombros, mandíbula y rodillas; algunos pacientes desarrollan genu
valgum.
•Escoliosis: con curvatura mayor a 10º.
•Osteoporosis: disminución de la mineralización
ósea.
• Fracturas patológicas: ante traumas menores y
repetidas. Usualmente se producen en los huesos
largos, pelvis y costillas.
5) Fenotipo: Los pacientes con SHIE – AD se caracterizan
por un fenotipo especial.
Facies tosca:
• Facies asimétrica
• Frente olímpica
•Hipertelorismo
• Puente nasal ancho y punta prominente
• Prognatismo leve
• Piel áspera con poros dilatados y cicatrices varioliformes
Esta característica fenotípica se completa recién alrededor de los 16 años de edad26.
6) Manifestaciones Neurológicas: Se han descrito diversas complicaciones del SNC, por lo general sólo en los
pacientes con AR-SHIE 5:
• Vasculitis eosinofílica de arterias de mediano y gran
calibre responsable de las alteraciones vasculares
que llevan al desarrollo de aneurismas o ACV
• Accidente cerebro vascular (ACV) por ruptura de
aneurismas de la arteria carótida
• ACV trombóticos
• Encefalitis necrotizante
•Hemiplejía
• Parálisis facial
• Oclusión de la arteria central de la retina
7) Manifestaciones neoplásicas: Se han informado casos de linfomas de Hogdkin y no Hodgkin, de Burkitt, de
células T y otras neoplasias como carcinoma de células
escamosas y adenocarcinomas de pulmón27-33.
8) Manifestaciones infecciosas: Además de las infecciones pulmonares y cutáneas mencionadas, no están libres
de otras infecciones oportunistas, como las infecciones
por Candida sp. (vaginal y/o sistémica), Pneumocystis jiroveci, Cryptococcus neoformans e Histoplasma capsulatum34.
9) Otras manifestaciones: Se han publicado casos de
necrosis de colon35, y aneurismas coronarios36, y se postulan mecanismos de autoinmunidad como responsables de
algunas de estas manifestaciones, en especial en la forma
recesiva5.
10) Exámenes complementarios:
• Dosaje de Inmunoglobulina E elevado, es uno
de los tres criterios diagnósticos. Los niveles plasmáticos son fluctuantes, tienden a ascender con el
paso del tiempo y no son correlativos con la clínica
del paciente. Si bien los valores de IgE superan las
2,000 U/ml en la mayoría de los afectados, se pueden observar valores menores, superando o no el
rango de normalidad en la infancia.
• Dosaje de Inmunoglobulinas G, M, D, A: normales, aumentados o bajos.
• Recuento leucocitario: es normal; la leucocitosis
es habitual durante los procesos infecciosos. La
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Trabajos originales
► Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas
eosinofilia (aumento de 2 desvíos estándar del número de eosinófilos) es una constante y no existe
correlación con los niveles de IgE ni con las complicaciones infecciosas. En los pacientes con patrón
AR-SHIE la eosinofília es extrema y persistente.
• Velocidad de eritrosedimentación: elevada durante las infecciones.
11) Diagnóstico diferencial:
• Dermatitis atópica: Se inicia en la mayoría de los
casos en el 1° año de vida, especialmente después
del 1° trimestre. Clínicamente se caracteriza por eritema, vesículas y pápulas pruriginosas, distribuidas
inicialmente en cara y zonas extensoras y posteriormente en pliegues. Es crónica, evoluciona por
brotes casi siempre asociados a cambios climáticos, ambientales o emocionales. Se acompaña de
otros estigmas clínicos como la xerosis, la queratosis pilar, la hiperlinearidad palmo plantar, el pliegue
infraorbitario de Dennie Morgan, el oscurecimiento
orbitario, la palidez centro facial, entre otros. Si bien
es frecuente la impetiginización por el rascado, responden favorablemente al tratamiento antibiótico
tópico u oral. Algunos pacientes presentan hiper
eosinofilia y aumento de la IgE.
• Enfermedad granulomatosa crónica: Es una inmunodeficiencia con patrón de herencia ligado al
X o recesivo. Clínicamente se caracteriza por infecciones recidivantes bacterianas y fúngicas que pueden afectar la piel (dermatitis periorificial, piodermitis, abscesos); ganglios, pulmón, huesos e hígado
entre otros órganos y sistemas. Esta predisposición
a las infecciones depende de la imposibilidad de
los fagocitos de generar peróxido de hidrógeno por
la vía del NADPH oxidasa, evento conocido como
“estallido respiratorio”. El test de dihidrorodamina
(DHR) o de nitroblue tetrazolium (NBT) orienta el
diagnóstico.
• Candidiasis mucocutánea crónica: Se caracteriza por presentar infecciones por Candida albicans
en las mucosas, piel y anexos, comprometiendo
especialmente cuero cabelludo, boca, manos, pies,
uñas y pliegues periungueales. Presentan una deficiente respuesta de las células T frente a la Candida. Estos cuadros clínicos pueden asociarse a
endocrinopatía y displasia ectodérmica, como en el
“Síndrome APECED” (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dysplasia).
• Síndrome de Wiskott-Aldrich: Es una rara inmunodeficiencia de herencia ligada al X. Los pacientes
presentan una deficiencia progresiva en la inmunidad, con susceptibilidad a infecciones por gérmenes capsulados y Herpes virus, plaquetopenia
con microplaquetosis marcada y eccemas de inicio
temprano, rebeldes al tratamiento.
El compromiso hematológico es importante y
puede ser la manifestación inicial, con sangrado
umbilical, enterorragia, petequias y hematomas.
• Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA):
Es un severo déficit en la inmunidad celular secundario a la infección por el virus HIV, con el consiguiente aumento de la susceptibilidad a infecciones
por gérmenes habituales y oportunistas. La afectación cutánea se manifiesta como el exantema agudo por HIV, infecciones bacterianas (impétigo, celulitis, abscesos), infecciones micóticas, por micobacterias y por diversos virus. Los pacientes suelen
presentar eccema atópico, dermatitis seborreica,
prurigos recidivantes y psoriasis, con escasa respuesta a los tratamientos. El diagnóstico se realiza
por las manifestaciones clínicas, la sospecha de infección vertical y/o adquirida, confirmación serológica o virológica con Antígeno p-24, PCR o cultivo
viral en sangre periférica.
12) Tratamiento: Si bien no existe un tratamiento curativo para el SHIE, el conocimiento de la amplia gama de
manifestaciones precoces y evolutivas permite un manejo
oportuno de las complicaciones y por lo tanto una mejor
calidad de vida de los pacientes37.
Los cuidados de la piel incluyen la humectación, los
corticoides tópicos en los eccemas, los antihistamínicos
de primera y segunda generación para aliviar el prurito tratando de evitar el rascado y la sobreinfección bacteriana.
En pacientes con eccema severo se ha recurrido a la ciclosporina38.
Los abscesos fríos deben ser drenados quirúrgicamente, y el cultivo del material y antibiograma son imprescindibles para instaurar la terapéutica correcta. La vía de
administración de los antibióticos, enteral o parenteral,
dependerá del compromiso clínico. Los tratamientos en
estos pacientes suelen ser más prolongados que en individuos inmunocompetentes. Frente a una infección cutánea en la que no fuera posible el aislamiento del germen
causal, el tratamiento antibiótico debe cubrir los gérmenes
más prevalentes en estas intercurrencias, entre los que se
encuentra el Staphylococcus aureus.
Las infecciones micóticas como la onicomicosis, las
candidiasis mucocutáneas y/o orofaríngeas deben ser
tratadas con antifúngicos sistémicos por tiempo prolongado21.
El diagnóstico precoz de las infecciones pulmonares,
una terapéutica adecuada y la utilización de profilaxis puede prevenir eficazmente la instalación de lesiones pulmonares irreversibles.
La profilaxis antibiótica se realiza con trimetroprimasulfametoxazol a la dosis de 5 mg/kg/día vía oral. Su real
eficacia no ha sido confirmada en ensayos clínicos aleatorizados. En algunos casos la penicilina también ha demostrado ser eficaz39.
Distintos centros también están utilizando profilaxis
antifúngica con itraconazol, especialmente en aquellos
pacientes con bullas pulmonares y riesgo elevado de colonización con Aspergillus sp.
La gammaglobulina endovenosa supletoria mensual se
utiliza en aquellos pacientes con deficiencia de función de
Amada Noriega
anticuerpos. El tratamiento adyuvante con interferón gamma subcutáneo40 se ha utilizado en algunos pacientes,
aunque sin evidencia de respuesta clínica favorable.
Las lobectomías o toracotomías están indicadas en
casos de complicaciones mecánicas o infecciosas que no
respondan a los esquemas terapéuticos clínicos.
La evaluación traumatológica permite detectar las
fracturas patológicas ante un trauma menor, y el reconocimiento y tratamiento de la escoliosis.
La remoción de los dientes primarios retenidos evita la
formación de la doble hilera de dientes y las subsecuentes
complicaciones odontológicas.
► CONCLUSIÓN
El Síndrome de Hiper IgE es una enfermedad de afectación
multisistémica siendo la piel el órgano inicialmente comprometido. Las características clínicas, evolutivas y de tratamiento presentes en nuestra casuística no difieren de los
datos publicados en la literatura internacional1, 5, 8, 9, 18.
Ningún síntoma o signo es patognomónico, por lo que
creemos que la utilización sistemática del score desarrollado por Grimbacher y cols.6 permite evaluar a pacientes
con sospecha de SHIE.
Queremos resaltar la importancia de la sospecha y el
reconocimiento temprano de esta patología ya que el diagnostico precoz facilita la indicación de esquemas de inmunoprofilaxis, disminuyendo la incidencia de complicaciones y brindando una mejor calidad de vida a los pacientes
afectados24.
Agradecimientos: a la Dra. Marcela Bocián, Dra. Paola
Stefano, Dr. Adrián M. Pierini (Servicio de Dermatología),
Dr. Matías Oleastro y Dr. Sergio Rosenzweig (Servicio de
Inmunología), por su colaboración en la realización de este
trabajo.
► BIBLIOGRAFÍA
1. Grimbacher, B.; Holland, S.M.; Gallin, J.I.; Greenberg, F.; Hill, S.C.;
Malech, H.L.; Miller, J.A.; O’Connell, A.C.; Puck, J.M.: Hyper IgE
syndrome with recurrent infections - an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 1999; 340: 692-702.
2. Davis, S.D.; Schaller, J.; Wedgwood, R.J.: Job’s syndrome: recurrent, “cold” stapylococcal abscesses. Lancet 1966; 1: 10131015.
3. Buckley, R.H.; Wray, B.B.; Belmaker, E.Z.: Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics
1972; 49: 59-70.
4. Donabedian, H.; Gallin, J.I.: The hyperimmunoglobulin E recurrentinfection (Job’s) syndrome. A review of the NIH experience and the
literature. Medicine (Baltimore) 1983; 62: 195-208.
5. Renner, E.D.; Puck, J.M.; Holland, S.M.; Schmitt, M.; Weiss, M.;
Frosch, M.; Bergmann, M.; Davis, J.; Belohradsky, B.H.; Grimbacher, B.: Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome:
a distinct disease entity. J Pediatr 2004; 144: 93-99.
6. Szczawinska-Poplonyk, A.; Kycler, Z.; Pietrucha, B.; Heropolitanska-Pliszka, E.; Breborowicz, A.; Gerreth, K.: The hyperimmunoglobulin E syndrome--clinical manifestation diversity in primary immunedeficiency. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 76.
7. Grimbacher, B.; Schäffer, A.A.; Holland, S.M.; Davis, J.; Gallin,
J.I.; Malech, H.L.; Atkinson, T.P.; Belohradsky, B.H.; Buckley, R.H.;
Cossu, F.; Español, T.; Garty, B.Z.; Matamoros, N.; Myers, L.A.;
Nelson, R.P.; Ochs, H.D.; Renner, E.D.; Wellinghausen, N.; Puck,
J.M.: Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4.
Am J Hum Genet 1999; 65: 735-744.
8. Grimbacher, B.; Holland, S.M.; Puck, J.M.: Hyper-IgE syndromes.
Immunol Rev 2005; 203: 244-250.
9. Stiehm, E.R.: Immunologic disorders in infants and children. 4th
ed. Philadelphia, WB Saunders; 1996: págs.: 413-422.
10. Claasen, J.J.; Levine, A.D.; Schiff, S.E.; Buckley, R.H.: Mononuclear cells from patients with the hyper-IgE syndrome produce
little IgE when they are stimulated with recombinant human interleukin-4. J Allergy Clin Immunol 1991; 88: 713-721.
11.Del Prete, G.; Tiri, A.; Maggi, E.; De Carli, M.; Macchia, D.; Parronchi, P.; Rossi, M.E.; Pietrogrande, M.C.; Ricci, M.; Romagnani,
S.: Defective in vitro production of gamma-interferon and tumor
necrosis factor-alpha by circulating T cells from patients with the
hyper-immunoglobulin E syndrome. J Clin Invest 1989; 84: 18301835.
12. Ohga, S.; Nomura, A.; Ihara, K.; Takahata, Y.; Suga, N.; Akeda, H.;
Shibata, R.; Okamura, J.; Kinukawa, N.; Hara, T.: Cytokine imbalance in hyper-IgE syndrome: reduced expression of transforming
growth factor beta and interferon gamma genes in circulating activated T cells. Br J Haematol 2003; 121: 324-331.
13.Paganelli, R.; Scala, E.; Capobianchi, M.R.; Fanales-Belasio, E.;
D’Offizi, G.; Fiorilli, M.; Aiuti, F.: Selective deficiency of interferongamma production in the hyper-IgE syndrome. Relationship to in
vitro IgE synthesis. Clin Exp Immunol 1991; 84: 28-33.
14.Shirafuji, Y.; Matsuura, H.; Sato, A.; Kanzaki, H.; Katayama, H.;
Arata, J.: Hyperimmunoglobin E syndrome: a sign of TH1/TH2 imbalance? Eur J Dermatol 1999; 9: 129-31.
15.Chehimi, J.; Elder, M.; Greene, J.; Noroski, L.; Stiehm, E.R.;
Winkelstein, J.A.; Sullivan, K.E.: Cytokine and chemokine dysregulation in hyper-IgE syndrome. Clin Immunol 2001; 100: 49-56.
16. Gudmundsson, KO.; Sigurjonsson, O.E.; Gudmundsson, S.; Goldblatt, D.; Weemaes, C.M.; Haraldsson, A.: Increased expression
of interleukin-13 but not interleukin-4 in CD4+ cells from patients
with the hyper-IgE syndrome. Clin Exp Immunol 2002; 128: 532537.
17.Buckley RH. The hyper-IgE syndrome. En: Pierini A.M.; GarcíaDíaz, R.; Bustamante, R.E.: Pediatric Dermatology. The world’s
reality in the children’s skin Amsterdam, Elsevier, 1995, págs.: 2126.
18. Chamlin, S.L.; McCalmont, T.H.; Cunningham, B.B.; Esterly, N.B.;
Lai, C.H.; Mallory, S.B.; Mancini, A.J.; Tamburro, J.; Frieden, I.J.:
Cutaneous manifestations of hyper-IgE syndrome in infants and
children. J Pediatr 2002; 141: 572-575.
19. Eberting, C.L.; Davis, J.; Puck, J.M.; Holland, S.M.; Turner, M.L.:
Dermatitis and the newborn rash of hyper-IgE syndrome. Arch
Dermatol 2004; 140: 1119-1125.
20. Misago, N.; Tanaka, T.; Takeuchi, M.; Oka, S.: Necrotizing fasciitis
in association with hyperimmunoglobulin E syndrome. J Dermatol
1995; 22: 673-676.
21. Aihara, Y.; Mori, M.; Yokota, S.: Successful treatment of onychomycosis with fluconazole in two patients with hyperimmunoglobulin
E syndrome. Pediatr Dermatol 1996; 13: 493-495.
22. Perez Wilson, J.; Agar, M.A.; Sepulveda Carabajal, C.: Síndrome
de hiper IgE: aspectos clínicos e inmunopatogenia. Dermatologia
(Chile) 1993; 9: 159-164.
23. Buckley, R.H.: The hyper-IgE syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2001; 20: 139-154.
24.D’Alessandro, V.; Pérez, N.: Diagnóstico temprano del síndrome
de hiper IgE: un desafío. Arch Argent Pediatr 2004; 102: 290-295.
25. O’Connell, A.C.; Puck, J.M.; Grimbacher, B.; Facchetti, F.; Majorana, A.; Gallin, J.I.; Malech, H.L.; Holland, S.M.: Delayed eruption
of permanent teeth in hyperimmunoglobulinemia E recurrent infection syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol
Endod 2000; 89: 177-185.
26. Borges, W.G.; Hensley, T.; Carey, J.C.; Petrak, B.A.; Hill, H.R.: The
face of Job. J Pediatr 1998; 133: 303-305.
27. Gorin, L.J.; Jeha, S.C.; Sullivan, M.P.; Rosenblatt, H.M.; Shearer,
W.T.: Burkitt’s lymphoma developing in a 7-year-old boy with hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 5-10.
28.Lin, S.J.; Huang, J.L.; Hsieh, K.H.: Hodgkin’s disease in a child
with hyperimmunoglobulin E syndrome. Pediatr Hematol Oncol
1998; 15: 451-454.
29. Lima, M.; Orfão, A.; Coutinho, J.; Ferreira, G.; Freitas, I.; Silvestre,
F.; Justiça, B.: An unusual acute myeloid leukemia associated with
hyper IgE: another case of AML-M5c? Haematologica 2001; 86:
216-217.
135
136
Trabajos originales
► Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas
30. Chang, S.E.; Huh, J.; Choi, J.H.; Sung, K.J.; Moon, K.C.; Koh, J.K.:
A case of hyper-IgE syndrome complicated by cutaneous, nodal,
and liver peripheral T cell lymphomas. J Dermatol 2002; 29: 320322.
31. Leonard, G.D.; Posadas, E.; Herrmann, P.C.; Anderson, V.L.; Jaffe,
E.S.; Holland, S.M.; Wilson, W.H.: Non-Hodgkin’s lymphoma in
Job’s syndrome: a case report and literature review. Leuk Lymphoma 2004; 45: 2521-2525.
32. Onal, I.K.; Kurt, M.; Altundag, K.; Aksoy, S.; Dincer, M.; Gullu, I.:
Peripheral T-cell lymphoma and Job’s syndrome: a rare association. Med Oncol 2006; 23: 141-144.
33. Kashef, M.A.; Kashef, S.; Handjani, F.; Karimi, M.: Hodgkin lymphoma developing in a 4.5-year-old girl with hyper-IgE syndrome.
Pediatr Hematol Oncol 2006; 23: 59-63.
34. Freeman, A.F.; Davis, J.; Anderson, V.L.; Barson, W.; Darnell, D.N.;
Puck, J.M.; Holland, S.M.: Pneumocystis jiroveci infection in patients with hyper-immunoglobulin E syndrome. Pediatrics 2006;
118: e1271-275.
35. Chen, C.M.; Lai, H.S.; Lin, C.L.; Hsieh, K.S.: Colon perforation in a
patient with hyperimmunoglobulin E (Job’s) syndrome. J Pediatr
Surg 1995; 30: 1479-1480.
36. Ling, J.C.; Freeman, A.F.; Gharib, A.M.; Arai, A.E.; Lederman, R.J.;
Rosing, D.R.; Holland, S.M.: Coronary artery aneurysms in patients with hyper IgE recurrent infection syndrome. Clin Immunol
2007; 122: 255-258.
37.Erlewyn-Lajeunesse, M.D.: Hyperimmunoglobulin-E syndrome
with recurrent infection: a review of current opinion and treatment.
Pediatr Allergy Immunol 2000; 11: 133-141.
38. DeWitt, CA.; Bishop, AB.; Buescher, LS.; Stone, SP.: Hyperimmunoglobulin E syndrome: two cases and a review of the literature. J
Am Acad Dermatol 2006; 54: 855-865
39. Verma, S.; Wollina, U.: Job’s syndrome--a case report. J Eur Acad
Dermatol Venereol 2003; 17: 711-714.
40. Jeppson, J.D.; Jaffe, H.S.; Hill, H.R.: Use of recombinant human
interferon gamma to enhance neutrophil chemotactic responses in
Job syndrome of hyperimmunoglobulinemia E and recurrent infections. J Pediatr 1991; 118: 383-387.
A. Noriega
[email protected]

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