Enfoque del recién nacido con genitales ambiguos

Enfoque del recién nacido con genitales ambiguos

CIRUPED, Vol 2, N2, Junio de 2012
www.ciruped.org
ENFOQUE DEL RECIÉN NACIDO CON
DESORDEN DEL DESARROLLO SEXUAL
Abraham Chams Anturi
Docente Universidad de Antioquia.
Hospital Universitario de San Vicente fundación, Hospital Pablo Tobón Uribe
frustraciones y rechazo, pero por otro lado el
respeto a que el mismo individuo escoja
libremente su identidad. El problema es que
estamos hablando de niños con una autonomía
limitada, y en donde en muchos casos puede
haber un conflicto de intereses por parte de los
padres o del personal de salud. También esta la
no maleficencia, esto consiste en no realizar
procedimientos irreversibles e irreparables sobre
el cuerpo del niño.
Introducción
Primero debemos diferenciar el termino
“cambio de sexo” de la “reasignación de sexo”,
en la primera el dilema es para un transexual; en
la segunda es un paciente con un desorden del
desarrollo sexual (DDS), antes conocido como
hermafrodita, estado intersexual o genitales
ambiguos.
Cuando hablamos de los DDS, debemos tener
en cuenta que intervienen diferentes factores:
Biológicos, Psicológicos, Sociales, Bioéticos y
de una forma especial los legislativos.
Legislativamente en Colombia hace algunos
años surgió una sentencia unificada de la corte
constitucional que resumidamente señala: 1- La
asignación de sexo en un niño con DDS en un
menor de 5 años, o en un incapaz legal (retraso
mental, etc), debe realizarlo un grupo
multidisciplinario con el consentimiento
informado cualificado y repetitivo de los padres.
En mayores de 5 años no es constitucionalmente
aceptable sino hasta la mayoría de edad. 2- No
realizar cirugías mutilantes, ni terapias
hormonales irreversibles hasta que el paciente
cumpla la mayoría de edad.
En la parte biológica, con el advenimiento en las
últimas décadas de diferentes métodos
diagnósticos imaginógicos y en biología
molecular, podemos hablar de un sexo
cromosómico, génico, gonadal, hormonal,
genitales internos y externos; cuando existe un
desfase en alguna de estas categorías nos
encontramos ante un DDS.
Psicológicamente hablando podemos establecer
también diferencias entre: 1- Identidad Sexual
¿yo como me siento, hombre o mujer?, 2- Rol
Sexual ¿Cómo me percibe mi entorno, hombre o
mujer?, 3- Orientación Sexual, ¿Qué me gustan,
los hombres o las mujeres?. Muchos nuevos
estudios
defienden
el
fenómeno
de
androgenización del cerebro (hipocampo)
durante la vida fetal.
Una de las primeras preguntas que surge durante
la gestación es ¿Cuál es el sexo del nuevo ser?,
lógicamente surgen muchos sentimientos de
temor e incluso de rechazo cuando este es difícil
de definir.
La identidad sexual es determinante para el
desarrollo psicológico y el rol social de todos
los individuos, cuando este no puede ser
definido adecuadamente se reflejara en la
calidad de vida de estos y en su desempeño
como persona.
Socialmente hablando en nuestra cultura, con
valores pre modernos, solo existen dos opciones
ser hombre o mujer, no hay intermedios, en
otras culturas como tribus africanas e indígenas
se permite el sexo indeterminado. Los DDS se
consideran una población estigmatizada y en
muchas ocasiones se perciben a si mismos como
rechazados.
Al comprender todos estos aspectos,
anteriormente mencionado, podremos enfrentar
de mejor forma las diferentes patologías y
brindar las mejores opciones terapéuticas. (1)
En la actualidad se acepta que 1 de cada 5500
nacidos vivos presentan desordenes del
desarrollo sexual.
En Bioética observamos que entran en pugna
varios principios, primero beneficencia Vs
autonomía, en donde debemos decidir entre la
asignación temprana de sexo y evitar futuras
70
Servicio de Cirugía y Urología Pediátrica, Universidad de Antioquia
Mail: [email protected]
Recibido: Octubre 2011 Aceptado: Noviembre 2011
CIRUPED, Vol 2, N2, Junio de 2012
De estos el 90%, aproximadamente, es por
hiperplasia suprarrenal congénita, con una
mayor prevalencia en judíos europeos, italianos
e hispanos.
Se recomienda la clasificación de Prader:
Existen múltiples genes involucrados, de los
cuales 20 son de importancia demostrada, de
estos se resaltan el SRY (Factor determinante
testicular),
SF-1
(Regulador
de
la
esteroidogenesis), el WT-1 (Asociado al tumor
de Wilms), el DAX-1, SOX-9, el gen de la 5
alfa reductasa (2p23), Gen del receptor
androgénico (Xq11-q12), WTn-4, WTn-7, CYP17, CYP-21. (2)(3)
0
Diagnóstico prenatal
Existen diferentes técnicas de diagnóstico
prenatal, entre ellas el ultrasonido, la
amniocentesis, biopsia de vellosidades coriales
y marcadores en sangre materna como la alfafeto-proteína, etc.
Todas estas ofrecen la
posibilidad
de
sospechar
enfermedades
congénitas durante la vida intrauterina, por otro
lado el diagnóstico del sexo fetal es importante
cuando existe el antecedente familiar de
enfermedades ligadas al sexo y cuando se
sospecha desordenes del desarrollo sexual. El
establecimiento del sexo por vía ecográfica solo
puede realizarse en el segundo trimestre de vida
intrauterina, algunas entidades, como la
hiperplasia suprarrenal congénita, pueden ser
manejadas hormonalmente si se diagnostican
tempranamente, hacia la décima semana. En la
actualidad existen grupos que trabajan en la
determinación de ADN fetal libre en sangre
materna, obteniendo buenos resultados. (11)
II
IV
I
III
V
Siendo 0 genitales completamente femeninos y
V masculinos.
Por otro lado deben descartarse la presencia de
otros tipos de malformaciones asociadas a esta
entidad. Presencia de tumores virilizantes, etc.
La hiperplasia suprarrenal congénita es la
primera causa de genitales ambiguos, en esta
patología puede presentarse un trastorno en el
metabolismo de la aldosterona, lo que se
manifiesta con perdida de sal, que puede llevar a
la deshidratación, y a diferentes alteraciones
hidroelectrolíticas y por último a la muerte. (4)
Evaluación clínica
Es fundamental en paciente con genitales
ambiguos realizar un examen físico minucioso,
descartar la presencia o no de hipospadias, seno
urogenital; siempre se debe revisar los canales
inguinales para descartar la presencia de
gónadas mal descendidas y la simetría de estas;
y
además
la
medición
del
falo,
hiperpigmentación de genitales externos y la
palpación uterina. (4)
Se debe interrogar a los padres, acerca de la
ingestión de fármacos durante el embarazo,
patologías y otros antecedentes familiares.
¿Cuándo sospechar?
Se debe sospechar la presencia de un desorden
del desarrollo sexual en los siguientes casos:
1- Genitales ambiguos
2- Fenotipo femenino con hipertrofia de
clítoris, fusión de labios y hernia
inguinal
3- Fenotipo masculino con anormal
descenso testicular bilateral, micro
Figura 1: Recién nacido con genitales ambiguos
71
CIRUPED, Vol 2, N2, Junio de 2012
45678-
pené, hipospadia perineal, hipospadia
medial con anormal descenso testicular
Antecedente familiar de desorden del
desarrollo sexual.
Discordancia entre apariencia y
cariotipo prenatal
Amenorrea primaria
Ginecomastia
Hombre con hematuria macroscópica
cíclica. (10)
Clasificación tradicional de los estados
intersexuales
Clásicamente desde el punto de vista
sindromático, los estados intersexuales han sido
clasificados en cuatro grupos:
1- Seudohermafroditismo
femenino
(SHF).
2- Seudohermafroditismo
masculino
(SHM).
3- Hermafroditismo verdadero (HV).
4- Disgenesia gonadal (DG). (7)
Se considera que en estos pacientes, la
asignación del sexo es una urgencia, ya que es
de importancia dramática tanto para la familia
como para el personal médico, para realizar esta
asignación se debe ser extremadamente
cauteloso y no emitir un concepto a priori ni
mucho menos por una sola persona, esto debe
ser hecho por un grupo multidisciplinario de
especialistas.
El seudohermafroditismo femenino son aquellas
pacientes con sexo cromosómico XX, ovarios y
genitales internos femeninos y presentan
genitales externos virilizados.
Se
define
como
seudohermafroditismo
masculino a aquel individuo que tiene sexo
cromosómico XY, testículos y genitales internos
masculinos y presentan genitales externos
ambiguos.
Los pacientes hermafroditas verdaderos son los
que presentan, a nivel gonadal, tanto tejido
testicular como ovárico, ya sea en gónadas
diferentes o en la misma gónada (Ovo-testes).
En la disgenesia gonadal existe una alteración
en el desarrollo normal y en la maduración del
tejido gonadal, en ocasiones discrepante con el
sexo cromosómico y que puede llegar a producir
alteraciones genitales internas y/o externas.
En décadas pasadas se popularizó la utilización
del siguiente esquema para el diagnóstico
sindromático:
Figura 2: Neonato con DDS; 46 XY/45X0
Ayudas diagnósticas
Estas ayudas deben ir orientadas a conocer el
estado general del paciente, cual es su sexo
cromosómico y gonadal, cual es la apariencia de
sus genitales internos y externos, de esta forma
definir cual es la mejor opción en el momento
de la asignación de sexo:
Simetría
gonadal
Asimetría
gonadal
Cromatina + y
FY SHF
Cromatina – y
FY +
SHM
HV
DG
FY: Fluoroscopia de cromosoma Y. (7)
1- Cariotipo.
2- Ecografía pélvica y/o resonancia
magnética nuclear.
3- Niveles
hormonales:
17-OHprogesterona, testosterona, FSH, LH,
Androstenediona, etc.
4- Biopsia gonadal.
5- Uretrocistografía y genitografía. (5, 6)
6- Laparoscopia diagnóstica.
Una nueva propuesta de clasificación
En el año 2006 se reunió el comité internacional
de estados intersexuales, y teniendo en cuenta
que con el advenimiento de nuevos métodos de
diagnóstico y nuevos descubrimientos en el
cambo de la embriología y de la genética,
muchos de los pacientes se quedaban por fuera
de la tradicional clasificación, por otro lado el
término
“hermafrodita” es despectivo y
estigmatizante. Por estas razones en consenso
se propuso una nueva clasificación, esta obliga a
72
CIRUPED, Vol 2, N2, Junio de 2012
un diagnóstico más completo y por ende a tomar
mejores decisiones terapéuticas, y se
recomienda utilizar el término “Desordenes del
desarrollo sexual” (DDS): (10)
3- 3B hidroxiesteroide deshidrogenasa II.
4- Déficit de aromatasa.
Estas alteraciones en la gran mayoría de los
casos se manifiestan como una hiperplasia
suprarrenal congénita (HSAC), que en dos
terceras partes de los casos pueden ser
perdedoras de sal, y pueden amenazar la vida
del recién nacido.
1- DDS; Cromosómico
2- DDS; 46,XX
3- DDS; 46,XY
Los criterios diagnósticos más importantes en la
HSAC son:
• 46XX.
• > K+, < Na.
• > Andrógenos.
• >17-OH-progesterona.
• Ausencia de factor inhibidor de los
conductos de Muller.
• Mutación de CYP21, CYP11.
1- DDS; Cromosómico:
1- Síndrome de Klinefelter: 47, XXY, con
presencia de testículo.
2- Síndrome de Turner: 45,X, con
gónadas atrésicas.
3- Mosaico: 45,X / 46,XY. Disgenesia
gonadal mixta, desorden del desarrollo
sexual con ovo-teste.
4- Mosaico: 46,XX / 46,XY. Quimera,
desorden del desarrollo sexual con
ovo-teste.
Al examen físico encontramos:
• Gónadas simétricas.
• Hipertrofia de clítoris.
• Defecto del seno urogenital.
• Grandes pliegues labio-escrotales.
2- DDS; 46 XX
La escogencia del sexo en paciente con HSAC,
debe ser siempre FEMENINO.
La DDS; 46 XX ocupa el primer lugar (90%),
de todos los casos de intersexualidad, puede ser
secundario a las siguientes causas:
El tratamiento médico es con esteroides ya que
estos frenan el eje hipotálamo-hipofisiario.
1- Desordenes del desarrollo gonadal:
 DDS; Ovoteste
 Testículo: SRY+, duplicación de SOX
9.
 Disgenesia gonadal.
El tratamiento quirúrgico consiste en:
• Reducción del clítoris.
• Exteriorización vaginal.
• Neovagina, si la requiere.
• Reducción labio escrotal.
2- Exposición androgénica.
3- Otros: extrofia de cloaca, atresia de
vagina, MURCS, etc.
4- Exposición androgénica.
Esta última es la más frecuente, se presenta
debido a una exposición intrauterina a
andrógenos, esta puede ser de origen fetal o
materna.
Cuando es por causa materna podemos
encontrar:
1- Tumor ovárico virilizante.
2- Tumor suprarrenal virilizante.
3- Fármacos androgénicos.
Figura 3: Paciente con DDS; 46 XX, con diagnóstico del
hiperplasia suprarrenal congénita
El origen fetal puede ser debido a un déficit de
los siguientes grupos hormonales:
1- 21 hidroxilasa: 90%.
2- 11B hidroxilasa.
73
CIRUPED, Vol 2, N2, Junio de 2012
•
3- DDS; 46 XY
Existen diferentes alteraciones genéticas que
pueden manifestarse como un DDS; 46 XY,
entre ellos:
•
Si se decide la masculina entonces se
debe realizar estimulación con
testosterona y reparación de la
hipospadias y orquidopexia.
Si se decide femenina: Se inician
estrógenos y progestágenos en la
adolescencia y gonadectomía.
1. S. Denys Drash: mutación de
WT1.
2. S. WARG: delección de
11p13.
3. S. Camptomélico: 17q24.3q25.1.
4. Mutación en SOX 3: HMObox SRY.
Los pacientes con cariotipo 46 XY y DDS
pueden ser secundarios a:
1- Desordenes en la síntesis y acción
androgénica.
Figura 4: Paciente DDS; 46XY, con testículos en canal
inguinal y agenesia de las células de Leydig
2- Desordenes del desarrollo gonadal:
Disgenesia gonadal completa.
Disgenesia gonadal parcial.
Regresión gonadal.
DDS; Ovoteste.
Defecto del receptor androgénico:
Si es completo se conoce como el síndrome de
testículo feminizante, y si es incompleto como
el síndrome de Refestein.
Criterios diagnósticos:
1. 46XY.
2. >Testosterona.
3. >MIS.
4. Mutación del gen para el receptor
androgénico.
5. Fenotipo femenino.
6. No estructuras mullerianas.
3-Otros: Hipospadia severa, Extrofia de
cloaca.
Déficit en la producción androgénica:
Esto puede ser consecuencia a:
1. Aplasia de células de Leydig.
2. Mutación en el receptor LH.
3. Hiperplasia
suprarrenal
lipoidea: P-450scc
4. Mutación
en
STAR:
Esteroidogénesis.
5. Déficit hormonal.
6. S. Persistencia del conducto
mulleriano.
El manejo siempre será hacia la asignación
femenina:
Estrógenos y progestágenos en la adolescencia y
genitoplastia feminizante.
Déficit de 5 alfa reductasa:
Los Criterios diagnósticos son:
1. 46 XY.
2. < Testosterona.
3. Mutación de: 17-KS-OH, CYP11A,
3B-HSD, CYP17.
4. Testículos simétricos, pequeños y no
descendidos.
5. Severa hipospadia.
6. No estructuras mullerianas.
7. Fenotipo femenino.
Criterios diagnósticos:
1. 46XY.
2. > Testosterona.
3. < Dehidro-testosterona (DHT).
4. > MIS.
5. Mutación del gen DTH.
6. Hipospadia pene-escrotal severa.
7. Testículos simétricos, normales y no
descendidos.
8. transposición escrotal.
El manejo medico quirúrgico depende de la
decisión en el momento de escoger la
asignación sexual:
Siempre deben ser considerados masculinos y se
debe iniciar estimulación pre-Quirúrgica con
testosterona, reemplazo de DHT y reparación de
la hipospadia.
74
CIRUPED, Vol 2, N2, Junio de 2012
5. Gónadas disgenéticas.
6. Derivados mullerianos presentes.
7. Asimetría gonadal
DDS con ovo-teste
Estos pacientes se caracterizan por tener tejido
ovárico y testicular, ya sea en la misma o en
diferentes gónadas, el cariotipo es variable, con
mayor frecuencia se presenta un cariotipo
46,XX (60%), 46,XX/45,XY y 46,XY.
Los genitales externos son ambiguos y las
características más importantes son:
El tratamiento mas apropiado es estrógenos,
progestágenos y gonadectomía.
DDS; 46 XY con disgenesia gonadal mixta
(DGM)
El cariotipo más frecuente es 45XO/46,XY y al
igual que en síndrome de Turner cursa con talla
baja, pero generalmente con ambigüedad de los
genitales externos. El desarrollo gonadal es
asimétrico y puede existir una mezcla de
derivados mulleríanos y wolffíanos. En vista del
riesgo de malignización (25%), las gónadas
deben extirparse al realizar el diagnóstico.
Los criterios diagnósticos son:
1. Tejido ovárico y testicular demostrado
por patología.
2. <=Testosterona.
3. <= MIS.
4. Asimetría gonadal u ovo-teste.
5. Defecto del seno urogenital.
6. Hipertrofia de clítoris.
Criterios diagnósticos:
1. 45X0/46XY ó 46XY.
2. < Testosterona.
3. < MIS.
4. Asimetría gonadal.
5. Estría y testículo.
6. Defecto del seno urogenital.
7. Hipertrofia del clítoris.
Si se decide la asignación femenina entonces:
Estrógenos y progestágenos en la adolescencia y
genitoplastia feminizante.
Si se decide por la masculina reparación de
hipospadias,
resección
de
estructuras
mullerianas y preservar testículos.
DDS; con disgenesia gonadal
El término de disgenesia gonadal hace
referencia sólo a las gónadas, en estas no se
observan células germinales ni elementos de la
vía germinal, y es independiente de los
caracteres somáticos y cromosómicos
La disgenesia gonadal se asocia con falta de
migración de las células germinales primitivas
hasta la cresta gonadal o con involución de
estas.
Se asocia frecuentemente a hipogonadismo
hipergonadotrofico.
Se encuentra asociado al síndrome de Turner y
al de Klinefelter.
Si se decide la asignación femenina se debe
realizar
estimulación
con
estrógenos,
progestágenos, gonadectomía y genitoplastia
feminizante.
Si se decide por la masculina reparación de la
hipospadia, resección de estructuras mullerianas
y preservar testículos.
El papel de la laparoscopia
La laparoscopia es importante para obtener una
visión directa de las gónadas intra-abdominales,
genitales internos, biopsia gonadal, y en los
casos indicados sirve como tratamiento para la
realización de gonadectomías tanto de gónadas
Intra-abdominales normales (discordantes del
sexo asignado), como gónadas disgenéticas con
potencial maligno, exéresis de restos
müllerianos u orquidopexia. (12, 13)
DDS; 46 XY con disgenesia gonadal pura
(DGP)
También conocido como síndrome de Swyer,
estos individuos tienen un cariotipo 46,XY, con
ausencia del desarrollo testicular que conduce a
la aparición de genitales externos e internos
femeninos. En el sitio en que normalmente se
encuentran los ovarios hay bandas fibrosas. El
diagnóstico se efectúa en la pubertad debido a la
amenorrea primaria y la falta de desarrollo de
las características sexuales secundarias.
Los criterios diagnósticos son:
1. 46XY.
2. Mutación de SRY, SOX9, DSS.
3. Ausencia de testosterona.
4. Ausencia de MIS.
Figura 5: Laparoscopia de paciente con hiperplasia
suprarrenal, se observa ovarios y trompas
75
CIRUPED, Vol 2, N2, Junio de 2012
Conclusión
Como podemos ver el tema es complejo e
influyen muchas variables, surgen todos los días
nuevos interrogantes y a nivel mundial muchos
grupos que tratan de dar una respuesta. En
América latina aún existe un vacio legislativo
que hace aun mucho mas difícil la toma de
decisiones. El manejo inicial debe ser no
asignar sexo hasta no tener la seguridad de este,
debe ser remitido el paciente a una institución
que goce de recursos para un adecuado manejo.
Dependiendo de un adecuado diagnóstico y
clasificación se tomaran las mejores decisiones
terapéuticas y con mayor razón si estas son
definitivas. (8, 9, 10)
13- Denes FT, Cocuzza MA, SchneiderMonteiro ED, Silva FA, Costa
EM, Mendonca BB et al. The
laparoscopic management of
intersex patients: the preferred approach.
BJU Int 2005;95: 863-7.
14- Hughes, I; Disorders of sex
development:
a
new
definition
and
classification; Best practice and research clinical
endocrinology and metabolism; vol 22, No 1,
pp 119-134, 2008.
15- Reacaman. M, Bonet. B, Enes. C;
Cirugía minimamente invasive en intersexo,
nuestra experiencia; Cirugía pediátrica,
Vol 19 No 2 de 2006, p 87-90.
Bibliografía
1- Hutcheson, Medicine Journal; Aug 02,
V3, N8.
2- Aaronson. I, The molecular Basis for
intersexuality, Digital Urology Journal.
3- Skandalakis, Embriology for surgeons,
1998.
4- Beas F, Endocrinología pediátrica,
med.
5- Diamond. M, Guidelines,
associatio, 2003.
Intersex
6- Blass. P, Endocrinología pediátrica,
2002.
7- Donahoe. P, Pediatric Surgery, 2001.
8- American academy of pediatrics, V106,
N01, Jul 2000.
9- Grosfeld: Pediatric Surgery, 6th ed.
Copyright © 2006 Mosby
10- Consensus Statement of management
of intersex disorders, PEDIATRICS,
2006; 118; e488-e500
11- No-Invasive fetal sex determination:
Impact on clinical practice, Seminars in
fetal and neonatal medicine (2008) 13,
69-75
12- Lakshmanan
Y,
Peters
CA.
Laparoscopy in the management of
intersex anomalies. Pediatr Endosurg
Inn Tech 2000;4:201-6.
76