perdida gestacional recurrente (pgr) dr. hector

perdida gestacional recurrente (pgr) dr. hector

PERDIDA GESTACIONAL RECURRENTE (PGR)
DR. HECTOR HUGO BUSTOS LOPEZ
PROFESOR TITULAR DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA
AMERICAN BRITISH COWDRAY MEDICAL CENTER.
HOSPITAL ABC.
COORDINADOR DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA.
CLINICA LOMAS ALTAS.
MÉXICO DF.
Generalidades
La pérdida fetal recurrente es un problema de salud bastante frecuente. Las probabilidades de pérdida
pueden suceder en mujeres normales hasta en el 15% de todos los embarazos reconocidos clínicamente.
(1) La Pérdida Gestacional Recurrente (PGR) tiene varios sinónimos a saber aborto habitual, aborto de
repetición, pérdida gestacional repetida y varios más. El consenso es definir a la PGR como aquella
entidad que cursa con 3 o más pérdidas fetales consecutivas, evento que sucede en el 1-2% de la
población. Otros autores consideran que mujeres con más de dos pérdidas deben ser también incluidas
para estudio. Esta circunstancia sucede en el 5% de las mujeres en edad reproductiva. (2) La pérdida
del embarazo tiene una morbilidad significativa traducida como sangrado e infección y eventualmente
muerte materna, principalmente en países en vías del desarrollo. Ante pérdidas fetales repetidas, las
parejas pueden observar alteraciones emocionales y psicológicas complicadas por ansiedad y depresión.
(3) El término pérdida (aborto) se usa para describir un embarazo que falla a progresar, resultando en
muerte o expulsión del embrión o del feto antes de los 500 g, esto es por lo general antes de la semana
20 de gestación.
Esta definición no es usada consistentemente en todos los estudios y con frecuencia en los estudios de
PGR se incluyen óbitos o muertes neonatales pretérmino, además de abortos. Dada la inconsistencia en
la definición de PGR, con frecuencia se incluyen subgrupos de pacientes con pérdida fetal repetida. Los
más representativos son 1) Aquellos grupos con 3 o más pérdidas antes de la semana 20 de gestación,
2) Mujeres con 3 o más pérdidas que terminan más allá de la semana 20, 3) Mujeres con 3 o más pérdidas que no son consecutivas que pueden terminar más allá de la semana 20, 4) Por último, algunos
estudios incluyen solo abortos bioquímicos (basados en pruebas de gonadotropina coriónica humana
sérica (hCG) seriadas) o pacientes solo con 2 o más pérdidas. Otras dificultades metodológicas para
el estudio de la PGR, incluyen edad de la mujer, efecto del hombre, número de abortos, protocolos de
estudios diferentes, edad gestacional al inicio de tratamientos (pregestacional o durante el embarazo) y
algunas otras.
La PGR se ha dividido para su estudio en factores. En la actualidad, los factores tienen una orientación patogénica y se
reconocen factores genéticos, endocrinológicos, uterinos o anatómicos e inmunológicos como el síndrome antifosfolípido
y los defectos trombofílicos. La frecuencia de factores y las causas han cambiado a lo largo de los años. Asi factores
infecciosos como Chlamydia trachomatis o anatómicos como la incompetencia itsmíco cervical, en la actualidad son
fuertemente cuestionados. Para este capítulo, la descripción de factores tendrá una orientación etiopatogénica.
CAUSAS GENETICAS
Las causas genéticas se han considerado como un mecanismo patogénico de la PGR. De manera tradicional el estudio del
factor genético ha incluido el análisis citogenético de la pareja (padre y madre) y del material de aborto. Con respecto a los
padres, se ha observado que el 4.7% de parejas con 2 o más abortos pueden ser portadores de una anormalidad estructural
robertsoniana o reciproca balanceada. (4) El factor genético se ha comprobado como un factor de asociación y causa definitiva de PGR. Otros factores no han demostrado causalidad, tal como se muestra en la Tabla 1.
Otro estudio indicado en mujeres con PGR es la evaluación citogenética de los especimenes de abortos. Este estudio se
basa en la alta proporción de anormalidades cromosómicas en materiales de aborto, evento estimado entre el 50 y 70% de
los casos. (5). Las causas más frecuentemente reconocidas de aborto espontáneo son anormalidades numéricas de novo,
en particular trisomías autosómicas 13, 14, 15, 16, 21 y 22 seguidas de monosomía X. Distintos estudios han confirmado
que los embriones de mujeres con PGR producen embriones cromosomicamente anormales en más alta proporción que en
mujeres sanas. (6) En apariencia el número de abortos previos es una variable que hay que considerar en la frecuencia de
cariotipos anormales, dado que de acuerdo a esta variable los cariotipos embrionarios anormales disminuyen y los cariotipos embrionarios normales aumentan. En un reporte de 44/71 pacientes abortaron con cariotipos embrionarios normales,
mientras que 23/60 pacientes abortaron con cariotipos embrionarios anormales. Esto implica que las pacientes con cariotipos
embrionarios normales abortan más frecuentemente que aquellas con cariotipos embrionarios anormales. El mecanismo de
selección natural pudiera estar operando a este nivel, a través de una detención del crecimiento y degeneración de embriones
anormales.
Adicional a la asesoría genética, el cariotipo de pareja y material de abortos, la administración de ácido fólico periconcepcional
y la donación de gametos en casos seleccionados, algunos autores han señalado que el diagnóstico genético preimplantación
(PGD) empleado en técnicas de reproducción asistida, pudiera tener alguna ventana terapéutica en parejas con PGR.
En un estudio se compararon 3 grupos de mujeres con más y menos de 37 años de edad con PGR contra mujeres con enfermedades ligadas a X, sin otros problemas de fertilidad. A todas se les realizó PGD a través de hibridización in situ fluorescente. En el grupo con pérdida el 69.6% de los embriones fueron anormales, en el control 45.1% fueron anormales con una
p < a 0.0001 altamente significativa. Existieron también más anormalidades en mujeres jóvenes que en mujeres añosas (p<
0.0001). Dada la alta frecuencia de anormalidades, PGD, se ha sugerido como una nueva alternativa con ventajas diagnósticas y terapéuticas.
Se ha tratado de determinar desde el punto de vista genético si los esposos de pacientes con PGR pudieran tener algunas
implicación. Recientemente se determinó la prevalencia de microdelecciones del cromosoma Y, en los esposos de 17 mujeres
con PGR, 10 hombres con infertilidad masculina y 18 controles sanos con hijos a término, a través de una prueba de frotis
bucal para microdelecciones del cromosoma Y. La frecuencia de delecciones fueron 82, 20 y 0% respectivamente. A pesar,
que la muestra de pacientes pertenecían a un centro de estudio terciario- lo que confiere sesgo para población abierta-, las
cifras abren nuevas posibilidades etiopatogénicas, de causas que no han sido identificadas hasta este momento. (7)
El diagnóstico de PGR, por otra parte puede tener importantes implicaciones genéticas no cromosómicas en familiares directos. El riesgo de pérdida es 6 veces más frecuente en familiares de primer orden que en población general. (8) Por último,
recientemente se ha evaluado si las alteraciones cromosómicas paternas o maternas existen en los embriones abortados de
mujeres con PGR. En 164 embriones de pacientes sin aberraciones cromosómicas paternas se encontraron 23.2% de alteraciones cromosómicas.
En cambio, en otro estudio de padres con alteraciones cromosómicas, el 43.5% de los abortos fueron euploides y la
alteración de los padres solo fue transmitida en 10% de los productos. (9) Estas cifras resaltan que el cariotipo paterno
pudiera no ser particularmente predictivo de otro aborto. Estos datos resaltan la importancia de considerar a la PGR
como un problema multifactorial, donde los pacientes se verán beneficiados por abordajes multidisciplinarios, incluyendo
opiniones autorizadas como genetistas para una adecuada evaluación de estas parejas
CAUSAS ENDOCRINOLOGICAS
La causas de PGR en relación al factor endocrinológico citadas en la literatura mundial son enfermedad tiroidea, diabetes
mellitus (DM), hipersecreción de Hormona Luteinizante (LH), síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), altos niveles de
andrógenos, hiperprolactinemia, defectos de fase lútea y defectos endometriales primarios. Se resaltan a continuación
los puntos más sobresalientes de cada endocrinopatía en relación a PGR.
Por mucho tiempo se pensó que la disfunción tiroidea era una causa frecuente de aborto recurrente. Evidencias recientes
señalan que esta asociación es improbable. (2) Algunas evidencias han destacado que un 2% de mujeres con PGR
pudieran tener hipotiroidismo. (10) Sin embargo, dado que la determinación de TSH (hormona estimulante de tiroides) no
es costosa, se ha sugerido se solicite de manera rutinaria para el estudio de mujeres con PGR.
Con respecto a DM, se ha demostrado que en mujeres diabéticas bien controladas no hay un aumento de PGR. (2) Sin
embargo, la incidencia de mujeres con resistencia a la insulina es más frecuente en mujeres con PGR que en controles
pareados. (11) Por lo anterior, se ha sugerido que resistencia a la Insulina sea evaluada en mujeres con PGR. El uso de
Metformin en este grupo de mujeres no ha pasado la prueba del tiempo, como en otras entidades que cursan con resistencia la insulina
La hipersecreción de LH durante la fase folicular temprana (día 8 del ciclo) (definido como una concentración de LH > de
10 UI/mL) fue asociada con PGR. Estudios posteriores no confirmaron esta asociación. Se ha descrito que esta asociación se observa solo en el 8% de mujeres con PGR y que el tratamiento con análogos de GnRH no modifica el riesgo de
pérdida fetal. (12)
Se ha descrito también una asociación entre pérdida fetal repetida y alteraciones hormonales de la fase folicular. (13)
No se ha reconocido ningún esquema terapéutico internacionalmente aceptado.
La PGR se ha asociado a el SOP. (14) Al respecto, se ha encontrado una frecuencia de SOP de 40.7% en mujeres con
PGR (852/2,199), pero en otro estudio con ultrasonido vaginal solamente el 7.8% de las pacientes tenían datos típicos de
SOP. (15) El diagnóstico de SOP fue establecido si los ovarios medían más de 9 mL, con > de 10 quistes entre 2-8 mm
y había incremento del estroma. (16) La tasa de productos vivos fue similar entre mujeres con SOP y ovarios de apariencia normal (60.9 vs 58.5%). Adicionalmente ni las concentraciones elevadas de LH ni las concentraciones elevadas de
testostesterona fueron predictivas de pérdida fetal.
En cuanto a hiperprolactinemia, no hay evidencias firmes que sostengan una relación entre esta y PGR. En estudios
recientes, 3/122 (2.5%) de pacientes con PGR tenían elevaciones marginales de Prolactina. (15)
Otro tema es la fase lútea deficiente. Tradicionalmente los niveles de progesterona bajos durante la fase lútea del ciclo
menstrual con o sin acortamiento en duración se ha asociado a fase lútea corta. Irrespectivamente de la cantidad de
problemas metodológicos de este diagnóstico, solo se subraya que los criterios diagnósticos como biopsia de endometrio
y criterios de Noyes, curva de temperatura basal, mediciones seriadas de progesterona han sido muy cuestionadas. (13)
(17) La asociación es más bien anecdótica en la clínica diaria, sin embargo se resalta que ha pesar de su dificultad
diagnóstica se continua empleando de manera indiscriminada altas dosis de progesterona o gonadotropina coriónica
humana.
FACTOR UTERINO
Varias entidades congénitas como las anomalías mullerianas han sido asociadas con PGR, sin embargo no siempre hay
pruebas contundentes para establecer una asociación causal. La prevalencia de anomalías mullerianas en población
abierta es de 2-3%. (18) La incidencia varía de acuerdo a subgrupos. En mujeres con historias reproductivas normales
es de 5%, en mujeres con infertilidad de 3%, en mujeres con pérdidas recurrentes del primer trimestre de 5-10% y en
mujeres con pérdidas del 1er trimestre tardío, del segundo trimestre y con parto pretérmino más del 25%. (19) Sin embargo, la prevalencia depende del método diagnóstico. Si se detecta manualmente la frecuencia es del 3%, si se detecta
a través de métodos combinados como histerosalpingografía, ultrasonido o resonancia magnética nuclear la frecuencia
es de 27%. La distribución media de anomalías es como sigue útero bicorne 37%, arcuato 15%, septum incompleto 13%,
útero didelfo 11%, septum completo 9% y útero unicorne en el 4.4%.
El septo uterino ha sido tradicionalmente asociado a PGR y hay suficientes datos observacionales para confirmar una
asociación entre este y riesgo incrementado de pérdida debido a alteraciones de la implantación. (20) El concepto actual
es aplicar protocolos completos a mujeres con pérdida fetal repetida. En caso de encontrar un tabique uterino como
única causa, o como un hallazgo incidental durante la realización de una histeroscopia y se cuenta con la suficiente
experiencia quirúrgica, este debe ser resecado dada su baja morbilidad. Varios estudios no controlados, avalan esta conducta. Esta conducta no esta avalada poe estudios doble ciego con grupo control.
Otras entidades no congénitas como el síndrome de Asherman y los leiomiomas uterinos se han asociado con PGR.
El Síndrome de Asherman es otra causa asociada a PGR. Esta condición adquirida sucede como una respuesta postraumática a legrados uterinos previos. La cicatrización y adherencias observadas pueden ser resecadas histeroscopicamente. El pronóstico depende de la habilidad del operador y del daño o extensión observada. A pesar que las adherencias pueden ser cortadas fácilmente, el daño funcional provocado por la destrucción de tejido endometrial, es difícil de
determinar, lo que se puede asociar a un pobre pronóstico reproductivo.
Leiomiomas uterino han sido asociados repetidamente en literatura internacional como un serio compromiso reproductivo
en mujeres con leiomiomas submucosos, con un modesto compromiso con leiomiomas intramurales y un dudoso compromiso con leiomiomas subserosos. Algunas evidencias de estudios no controlados han citado que la tasa de pérdida
fetal puede ser disminuida al resecar leiomiomas submucosos por histeroscopia (10). Sin embargo no hay estudios en la
literatura doble ciego con grupo control que comparen esta maniobra con grupos control.
SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO
Historicamente se ha descrito una asociación entre pérdida fetal repetida y la presencia de autoanticuerpos antifosfolipidos. Antes del advenimiento de los anticuerpos anticardiolipina el diagnóstico se basaba en un VDRL ( un ensayo
serológico poco específico empleado para el diagnóstico de sífilis) falsamente positivo y la determinación de un anticoagulante lúpico positivo). (21) Al avanzar la tecnología fue posible determinar anticuerpos anticardiolpina. Otras posibilidades diagnósticas surgieron como la determinación de un panel de anticuerpos antifosfolipido (doce en total incluyendo
antifosfatidilserina, fosfatidiletanolamina etc) y anticuerpos contra ß -2 glicoproteína. El criterio más actual esta en la tabla
2. El marcador duro de síndrome antifosfolípido son los anticuerpos antifosfolípido. Estos son una familia de autoanticuerpos que se ligan a fosfolipidos cargados o proteínas ligadoras de fosfolipidos, como fosfatidilaserina o cardiolipina.
ß - 2 glicoproteína es prominente entre esas proteínas. En la actualidad la determinación de anticuerpos anticardiolipina
y anticoagulante lúpico continúan siendo el principal indicador de esta entidad.
El síndrome antifisfolipido se clasifica como secundario si existe un desorden auotoinmune o inflamatorio crónico subyacente y como primario si solo ocurre trombosis o pérdida fetal de manera aislada.
La frecuencia de Anticuerpos anticardiolpina o anticoagulante lúpico en sujetos sanos controles es del 1 al 5% (22) La
prevalencia de anticuerpos anticardiolpina en población obstétrica abierta es de alrededor de 2. a 7%. (23) La prevalencia de síndrome antifosfolípido en pérdida fetal recurrente es de alrededor 15%. En pacientes con Lupus eritematoso
sistémico la frecuencia de anticoagulante lúpico es de 15-30% y de anticuerpos anticardiolipina es hasta el 86%. La
asociación de síndrome antifosfolípido con pérdidas fetales ha sido también descrito en series mexicanas. (24) Se ha observado que la presencia de anticuerpos anticardiolpina eleva la frecuencia de pérdida fetal 3 a 9 veces (23). Si se identifica una paciente con pérdida fetal repetida > 3 y como único factor causal anticuerpos anticardiolipina la probabilidad de
un nuevo aborto es elevada. Esta afirmación fue evaluada en un modelo natural de pacientes (n=20) que decidieron no
tener tratamiento, 90% de ellas abortaron y 94% de estas pérdidas fueron en el primer trimestre. (25)
Desde el punto de vista fisiopatogénico se ha sugerido que algunos anticuerpos son protromboticos in vivo y que el
mecanismo de trombosis sea multifactorial. (22) Esto implica que el síndrome antifosfolípido es verdaderamente un
desorden trombótico mediado inmunológicamente. Se han sugerido distintos mecanismos como aumento en la expresión de factor tisular sobre monocitos y células endoteliales en respuesta a antifosfolípidos, interferencia con la propiedad anticoagulante de la proteína C e inhibición de la fibrinolisis, aumento en la generación de trombina a través de la
concentración de protombina sobre fosfolpidos aniónicos.
El síndrome antifosfolipido esta asociado con trombosis
vascular (arterial y venosa) y complicaciones del embarazo (incluyendo además de abortos a partos prematuros). (26) .
De hecho para clasificar un paciente con síndrome antifosfolípido debe manifestar al menos uno de dos criterios clínicos
(trombosis vascular o morbilidad obstétrica ) y al menos uno de dos criterios laboratoriales (anticoagulante lúdico, glicoproteína β-2 o anticuerpos anticardiolipina confirmados en dos ocasiones separadas con una diferencia de 6 semanas).
Sin embargo al comparar B2 glicoproteína contra anticuerpos anticardiolipina como marcadores de síndrome antifosfolípido se ha encontrado que - 2 IgG glicoproteína es menos sensible que anticuerpos anticardiolipina , ya que de las
pacientes con síndrome antifosfolipido y anticardiolipina solo 22 % son positivas para esta proteína. (27) Por ello la utilidad de B2 glicoproteína como marcador diagnóstico en PGR es muy cuestionada (28) Los obstétricos adversos pueden
resultar de infartos placentarios y cambios trombóticos en microvasos deciduales y posiblemente insuficiencia placentaria
y muerte fetal. El Síndrome antifosfolipido tiene un amplio espectro clínico y el diagnóstico puede ser difícil debido a la
heterogenidad de los anticuerpos antifosfolípido y la pobre estandarización de los exámenes de laboratorio. Otros aspectos no obstétricos del síndrome se señalan en la Tabla 3.
TROMBOFILIA
El éxito de un embarazo depende del desarrollo y mantenimiento de una adecuada circulación placentaria. Durante los
últimos 9 años, las trombofilias han recibido una gran atención como grupo heterogéneo de condiciones asociadas a
complicaciones vasculares gestacionales, relacionandose a PGR, pérdida fetal tardía, preeclampsia, abrupto placentae
y retardo del crecimiento intrauterino. (29)
Las trombofilias mas frecuentes hereditarias son la mutación del Factor V Leiden y la mutación del gen de protombina
G20210A. Otras raras son la deficiencia de gen de proteína C, S y antitrombina, hiperhomocisteinemia y trombofilia
combinada (ej. Factor V de Leiden e hiperhomocisteinemia).
Mas recientemente se ha descrito la deficiencia de proteína Z. (30) Para algunos autores el síndrome antifosfolípido es
una forma de trombofilia mediada inmunológicamente. (22)
Los efectos adversos pueden ser explicados a tráves de alteraciones de la coagulación asociados con predisposición a
la trombosis y con un riesgo incrementado de eventos trombóticos como trombosis de venas profundas y potencialmente
embolias pulmonares fatales Hasta el 2005, existían 254 estudios sobre trombofilia y PGR. (31)
Evidencias de asociación
La mayoría de pacientes que cursan con Trombofilia tendrán embarazos normales. Sin embargo, estudios de cohortes han mostrado que la Trombofilia es mas frecuentes en pacientes con las entidades señaladas como PGR, preeclampsia de inicio temprano, retado del crecimiento intrauterino y abruptio placentae. (32)
Algunos estudios de casos y control en mujeres con trombofilia heredada, deficiencias de proteína C, proteína S, antitrombina han documentado un riesgo aumentado para tener PGR. Cuarenta y dos de 188 embarazos (22%) en 60
mujeres con Trombofilia resultaron con pérdida del embarazo comparado con 11% del grupo control (OR 2.0; 95% IC:
1.2-3.3). (33)
Factor V de Leiden
Un numero importante de estudios han encontrado una frecuencia elevada de mutaciones del factor V de Leiden en mujeres con PGR (Tabla 4) . Las pérdidas se han repartido entre pérdidas del primer trimestre y pérdidas tardías. A pesar
de estos impresionantes resultados, no todos los autores están de acuerdo con esta asociación. Esta asociación es más
prevalente en poblaciones donde la homocigocidad del factor V de Leiden es más frecuente. Para algunos autores hoy
en día hay que incluir esta condición en el estudio de PGR, sobretodo en mujeres con PGR de causa no determinada
o en mujeres con el antecedente de esta mutación. Fisiopatogenicamente las complicaciones vasculares que se han
encontrado en estos pacientes cursan con activación aumentada de la coagulación, con altos niveles de dimero D. (32)
Resistencia de proteína C activada.
La resistencia de proteína C activada puede ser demostrada durante embarazos normales. En algunos estudios prospectivos la resistencia a proteína C fue el más común de los defectos trombofílicos, descubierto en 39% de 145 mujeres
con pérdida reproductiva comparado contra solo el 3% de mujeres con embarazos normales (OR 18.0 IC 95% 7.0-53.6,
p<0.0001). El mecanismo de daño sugerido es a través de autoanticuerpos como anti- ß 2 glicoproteína. (32)
Mutación Protombina G20210A.
Las mutaciones del gen de protombina G20210A y de la metil tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) C677T pueden o no
estar asociados a PGR. Algunos autores han demostrado que mutaciones del factor V de Leiden y del gen de protombina
G20210A están asociados con defectos fetales intrauterinos. (34) El riesgo relativo de pérdida fetal tardía en portadores
del mutaciones del factor V de Leiden y de protombina fue de 3.2 (IC 95% 1.0-10.9) y de 3.3 (IC 95% 1.1-10.3). En otras
palabras la presencia de estas mutaciones triplica el riesgo de pérdida fetal tardía.
Estudios recientes han evaluado 19 pacientes con pérdida fetal repetida de mayo del 2003 a marzo del 2005. a tráves de
un análisis de reacción en cadena de polimerasa evaluando mutaciones del gen para MTHFR C677T y A1298C. La
prevalencia de la mutación del gen MTHFR en AER fue mas alta en la poblaciòn mexicana (84.2% vs. 47%). Los hallazgos sugirieron a los autores que en pacientes con AER nuevas herramientas diagnòsticas deben de ser empleadas,
como el panel para Trombofilia. Para este estudio se obtuvo una tasa de nacidos vivos después de tratamiento de 60 %.
(35)
Los niveles de homocisteina disminuyen en el embarazo alrededor del 50%. Se ha reportado una asociación entre complicaciones vasculares gestacionales e hiperhomocistinemia. Esta condición se ha reportado en 26% de mujeres con
abruptio placentae,
11% de los casos con muerte fetal intrauterina y 38% de las mujeres que tenían hijos cuyos pesos eran menores al percentil quinto comprado con un estimado de 2-3% de mujeres control. (36) En otros estudios hiperhomocistinemia se ha
descubierto en (26/84) 31% de mujeres con infartos placentarios previos o abruptio placentae comparado con 4/46 (9%)
de controles sanos (37) Asimismo se ha observado con una frecuencia aumentada en mujeres con PGR 6/35 (17%).
(38) En un meta-análisis realizado para evaluar esta asociación al comparar 10 estudios control vs casos entre 1992 y
1999 se observó que el riesgo estimado de aborto espontáneo en mujeres con hiperhomocistinemia con o sin ayunas
fue de RR 2.7 (1.4-5.2) y de RR 4.2 (2.0-8.8) respectivamente. Estos casos pueden ser corregidos con administración de
ácido fólico, particularmente cuando son administrados periconcepcionalmente, lo que disminuye los valores de homocisteina en suero. (39)
Estos estados de trombofilia pueden presentarse como estados combinados e incrementar el riesgo de trombosis. La
relación de estos cuadros con complicaciones vasculares se puede observar en la siguiente tabla. Se ha reportado la coexistencia de Factor V de Leiden e hiperhomocistienmia homocigota (mandel) o una combinación de Factor V de Leiden
con síndrome antifosfolipido. (40)
En estudios de meta-análisis algunos autores han concluido que para el 2005, los estudios que pudieran tener alguna
indicación para evaluar Trombofilia son homocisteina, anticuerpos antifosfolipido, Factor V de Leiden y posiblemente
mutación del gene de protombina
Hallazgos placentarios
Los estudios de patología de placentas obtenidos de gestaciones con pérdida fetal han revelado cambios trombóticos
e infartos (infartos de vellosidades y depósitos de fibrina perivellosa) . Estos cambios pueden también ser observados en
placentas de mujeres con fetos con muerte fetal intrauterina sin trombofilia. (40)
Otras causas
Celulas inmunes y citocinas en PGR
Una de las más recientes hipótesis para explicar PGR se ha basado en que el organismo materno puede perder su
capacidad normal de tolerar un antígeno extraño (feto). Estudios recientes han evaluado el papel de células inmunes
específicas en PGR. Las más estudiadas son células asesinas naturales (Natural Killer cells) y citocinas.
Se ha observado que la expresión de células asesinas naturales principalmente CD 56+ CD16-CD3-, muestran una
distribución diferente en decidua, en endometrio y en sangre periférica. Algunos estudios han comparado la expresión
de estas poblaciones celulares en mujeres con PGR y controles, encontrando una variedad de inconsistentes resultados.
Hasta el momento no se esta claro si estas células son benéficas para el embarazo en humanos. Se ha sugerido que el
radio de algunas de ellas como CD4+ y CD8+ pudieran estar alteradas en mujeres con PGR. (41)
Las citocinas son moléculas inmunes que controlan células de los sistemas inmunes y no inmunes. Se dividen de acuerdo a su función. Algunas citocinas producidas por linfocitos Th1 incluyen a la interleucina IL-2, interferón (IFN)- y
factor de necrosis tumoral (TNF- y respuestas inmunes mediadas por células . Otras citocinas producidas por linfocitos
T ayudadores (helpers) (Th2) incluyen IL-4, IL10 y respuestas inmunes mediadas por anticuerpos. Experimentos en animales sugieren que las citocinas Th1 pueden causar pérdida del embarazo, mientras que las citocinas Th2 son benficas y
previenen la pérdida del embarazo. Existen evidencias que en mujeres con PGR, existe un balance anormal de citocinas
Th1 y Th2. (42)
Otra línea de evidencias estudiada incluye el estudio de HLA (antígenos de leucocitos humanos). Muchos estudios han
propuesto un papel patogénico de HLA en PGR. Sin embargo a pesar de los bien probados efectos de HLA sobre reproducción su papel en PGR no ha sido bien establecida. (43)
Estilos de Vida y PGR
Algunos estilos de vida se han asociado a PGR. Destaca obesidad, ingesta de cafeína >300 mg día, consumo de alcohol
y empleo de analgésicos no esteroidales anti-inflamatorios. (4) Es más controversial si el tabaquismo causa incremento
en el riesgo de aborto. Algunas actividades ocupacionales se asocian con más riesgo de pérdida principalmente aquellas
con stress o alto desempeño físico. Por último algunos estudios han citado que el antecedente de infertilidad o el tratamiento de infertilidad puede incrementar el riesgo de aborto. A modo de resumen se presentan los estudios recomendados para PGR.
Tabla 5.
Otras causas como alteraciones en factores endometriales no han sido ampliamente documentadas. Por ejemplo se ha
citado que algunas alteraciones maternas endometriales puede ocasionar disminución de la implantación. Esto es posible
evaluarlo a través de biopsias endometriales de acuerdo al pico de LH, evaluando el endometrio morfológicamente, con
morfometría, con inmunohistoquímica, con la medición de proteínas endometriales en plasma y en colecciones endometriales, con la expresión de citocinas en células endometriales, con poblaciones de leucocitos en endometrio, con estudios de imagen histeroscópicos o ultrasonograficos. Poco se sabe de estos defectos y por lo tanto de su tratamiento. Sin
embargo empíricamente se ha sugerido que la administración de HMG pudiera ser útil. (44)
Otras causas de PGR han sido citadas en la literatura. Sin embargo estas o han perdido vigencia o carecen de diseños
metodológicos sólidos para evaluarlas rutinariamente. Estas incluyen PGR causada por haemophilus influenzae, citomegaloviris, parvoviris y rubéola, áreas hiperecoicas endometriales, endometriosis, (45) chlamydia trachomatis, mycoplasma hyorhinis, impedancia arterial uterina elevada, (46) y reserva ovárica disminuida. (47))
A pesar de estas evidencias entre 33 y 44% de los casos PGR no tienen una causa atribuible. (48)
TRATAMIENTO DE LA PERDIDA GESTACIONAL RECURRENTE
A pesar de la cantidad de nuevas modalidades diagnósticas y terapéuticas, han aparecido preocupantes publicaciones
acerca de la ineficacia de estos tratamientos. En 1992, apareció una publicación que cita que no ha habido diferencias
en la tasa de productos vivos comparando dos cohortes una de 1987 a 1991 contra otra similar de 1968 a 1977. (49).
Uno de los problemas del tratamiento de la PGR es que los temas corresponden a muchas áreas, esto es un estudio y
tratamiento multidisciplinario que incluya ginecología, genética, epidemiología, medicina ocupacional, inmunología, hematología y endocrinología.
Por otra parte, hay que considerar que en PGR, existen casos en donde no se determina la causa, conocidos como
idiopático. De 716 casos con PGR, 325 fueron identificados como idiópaticos con al menos 3 abortos consecutivos. Los
pacientes fuero seguidos con ultrasonido cada 4 días hasta alcanzar 12 semanas de gestación sin otro tratamiento adicional. La tasa de productos vivos a término fue de 76 vs 79% en mujeres que tenían 2 y 3 pérdidas consecutivas. Esto
significa que después de detectar frecuencia cardiaca solo se perdieron 3% de los productos. La edad fue una variante
significativa. En mujeres de 20 años la tasa de productos vivos a término fue de 92% en contraste con mujeres mayores
de 45 años que obtuvieron una tasa de 60% (50). Esta parte junto con otros reportes resalta la importancia de solo el
“tender loving care” obstétrico o sea el acompañamiento del paciente durante el embarazo que se ha reportado en otras
series tan alto como 80%. (51) Estas cifras deben ser consideradas al comparar cualquier otro tratamiento contra solo el
efecto placebo.
Tratamiento Factor Endocrino
Desde el punto de vista teórico puede existir una asociación entre pérdida fetal recurrente y alteraciones hormonales
en la fase folicular. La gonadotropina coriónica humana (HCG) ha sido empleada en estos casos. Para evaluar la utilidad de HCG durante el embarazo temprano en mujeres con pérdida fetal recurrente se han realizado algunos estudios
sistemáticos tipo Cochrane.
Se seleccionaron los estudios con tratamientos con grupo control publicados en la literatura. Se incluyeron 4 estudios
para un total de 180 pacientes. HCG se asocio con un riesgo reducido de perdida fetal recurrente (RR 0.26 IC 95% 0.140.52). Este resultado sin embargo se ha sugerido sea interpretado con mucha cautela dado que la calidad metodológica
de los estudios es muy débil. Por lo tanto se considera que no hay evidencia suficiente para recomendar HCG durante el
embarazo en mujeres con historia de perdida fetal recurrente inexplicable. (52)
Asimismo la progesterona ha sido empleada en el tratamiento de diversas condiciones asociadas a aborto espontáneo
recurrente con recientes y atractivas evidencias de su utilidad. La inmunología del embarazo temprano pareciera estar
diseñada para rechazar o aceptar a un embrión alogénico. Cuando células mononucleares periféricas de mujeres con
aborto de repetición son incubadas con progesterona o dihidroprogesterona in vitro, las citocinas Th2 ayudadoras como
interleucina IL4 y IL6 incrementan marcadamente a diferencia de las citocinas Th1 – interferón- la cual disminuye. Ambas
progesteronas pueden inhibir la actividad de células asesinas naturales en la interfase materno-fetal en humanos. El factor bloqueador inducido por progesterona (Progesterone-induced blocking factor
(PIBF) media estos efectos en el embarazo. En ratones el bloqueo de este factor termina con el embarazo y en algunas
mujeres se han reportado niveles bajos de este factor en amenaza de aborto y parto pretérmino. Sin embargo no hay
evidencias clìnicas de la utilidad de progesterona en PGR derivadas de estudios clínicos aleatorizados (53).
Para anomalías tiroideas, al comparar la administración de hormonas tiroideas vs inmunoglobulinas intravenosas en
mujeres con anormalidades tiroideas moderadas en estudios prospectivos han encontrado una tasa de nacidos vivos en
el primer grupo de 81% vs 54.5% respectivamente. (54)
Asimismo el uso de metformin en mujeres con SOP disminuye la resistencia a la insulina en mujeres con infertilidad, pero
es incierto si disminuye la tasa de abortos en mujeres con PGR.
FACTOR UTERINO
Para el tratamiento del factor uterino es posible dividirlo en anomalías mullerianas como útero bicorne, arcuato , septum incompleto , útero didelfo , septum completo y útero unicorne y causas no congénitas como leiomiomas uterinos,
sinequias, pólipos y aisladas como endometritis crónica, metaplasia ósea por citar algunas.
Para médicos dedicados a endoscopia ginecológica la correción de las entidades señaladas tiene siempre un atractivo
adicional. Sin embargo, la anomalía mulleriana más frecuente -el tabique incompleto- es sin duda una asociación relativamente frecuente pero causa no probada de PGR. Por ello la conducta contemporánea ha considerado un abordaje
conservador, que implica una valoración completa (todos los factores) de la PGR. Si al final algún componente uterino es
identificado este deberá de ser evaluado de manera individual. En la opinión del autor, el reconocimiento de un leiomioma
submucoso > de 2 cm, o sinequias moderadas o severas, o un tabique uterino incompleto asociados como único factor
identificable de PGR, deberá ser corregido irrespectivamente de que metodologicamente no sean causas probadas de
PGR. La mejor vía de abordaje escapa de los límites de este capítulo, pero se hace notar que el abordaje endoscópico
dependiendo del caso es una alternativa bien calificada en la literatura mundial debido a su baja morbilidad.
Tratamiento del Síndrome antifosfolípido.
Desde el punto de vista anecdótico el síndrome antifosfolípido ha sido tratado con una variedad de agentes. El primer
tratamiento exitoso fue en una paciente con 3 pérdidas a través de una operación cesárea. (55) Posteriormente en 1983,
se uso prednisona y aspirina. A pesar de los altos éxitos, se encontraron efectos secundarios importantes. En 1988, surgieron reportes del uso de aspirina sola que reportaron un dramático efecto sobre el resultado del embarazo en mujeres
con una pobre historia obstétrica, algunas de las cuales tenían síndrome antifosfolípido. (56) En el mismo año se
promovió el uso de inmunoglobulina intravenosa, (57) de heparina no fraccionada en 1990 (58) y de heparina de bajo
peso molecular en 1992 (59) y de plasmaferesis en el mismo año. (60)
Para determinar cual es el mejor tratamiento, una forma es la revisión sistématica de los ensayos clínicos aleatorizados
controlados.
Al respecto se han realizado algunos estudios de meta-análisis tipo Cochrane. (61) Los estudios incluyeron una
extensa revisión medline 1966- June 2003, EMBASE 1998- to June 2003.Lupus vol. 1-8, 1991-1999. Se seleccionaron
13 estudios con un total de 849 participantes. Dos estudios para evaluar heparina no fraccionada con aspirina (n=140)
significativamente redujo la pérdida del embarazo comparada con aspirina sola (RR 0.46 IC 95% 0.29-0.71). La heparina
de bajo peso molecular combinada con aspirina comparada con aspirina (1 ensayo, n=98) no redujo significamente la
pérdida del embarazo (RR 0.78 IC 95% 0.39-1.57). No se observaron ventajas en el empleo de altas dosis comparada
con bajas dosis de heparina no fraccionada (un ensayo n=50). Tres ensayos (n=135) con aspirina sola no mostraron
reducción de riesgo en la pérdida del embarazo (RR 1.05 IC 95% 0.66-1.68). El empleo de prednisona mas aspirina (3
ensayos, n= 286), resultaron en un significativo incremento de prematuridad comparado con placebo, aspirina y aspirina
con heparina y un incremento en diabetes gestacional. Sin embargo, no se mostró un beneficio significativo en la reducción de pérdida del embarazo. (62) Se analizó el empleo de inmunoglobulina intravenosa +/- heparina no fraccionada y
aspirina en dos ensayos (n=58), y fue asociado con un incremento en el riesgo de pérdida del embarazo o parto prétermino cuando se comparó con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular combinada con aspirina (RR
2.51 IC 95% 1.27-4.95). Cuando se comparó prednisona y aspirina contra inmunoglobulina intravenosa (1 ensayo, n=82),
no hubó diferencias en los resultados. Hay que tener en cuenta que cualquier tratamiento no esta libre de efectos secundarios. Prednisona tiene un efecto adverso sobre niveles de glucosa, presión sanguínea y densidad ósea. Heparina
tiene el riesgo potencial de hemorragia, trombocitopenia y osteoporosis. Aspirina tiene un uso amplio en preeclampsia,
sin embargo sus efectos adversos en este síndrome no han sido bien establecidos.
La Plasmaferesis es un método invasivo y tiene el riesgo de infección, mientras que la trombosis es un riesgo potencial
de la inmunoglobulina intravenosa.
Como conclusión se puede decir que la combinación de heparina no fraccionada y
aspirina pueden reducir la pérdida del embarazo por 54%. Hasta este momento, hay necesidad de estudios mejor diseñados, aleatorizados, doble ciego con grupo control para evaluar heparina no fraccionada vs heparina de bajo peso molecular. Por otra parte la seguridad de heparina durante el primer trimestre ha sido evaluada en distintos estudios. En el
2001, se estudiaron 97 mujeres con alto riesgo de trombosis. Se observaron 6 abortos, 3 tempranos y tardíos. El 22.5%
tuvieron sangrados . El 8.1% tuvieron sangrados postparto. Cinco pacientes tuvieron trombocitopenia, pero ninguna
relacionada con heparina. El 29.7% presentó reacciones cutáneas al administrar heparina. Ninguna complicación fetal o
neonatal fue atribuida a la heparina. Los autores concluyeron que la heparina de bajo peso molecular es segura para la
madre y el feto en el primer trimestre del embarazo. (63)
El tratamiento de mujeres con síndrome antifosfolipido debe empezar con una adecuada planeación del embarazo, incluyendo la administración de ácido fólico y aspirina. Una vez identificado el embarazo a la semana 5-6 de gestación se
inicia la heparina. La visita prenatal se realiza cada 2-4 semanas, hasta la semana 24 y luego cada 1-2 semanas hasta
el término de la gestación. Se vigila la aparición de preeclampsia, retardo del crecimiento intrauterino y muerte fetal. La
evaluación reumatológica puede ser cada 2-4 semanas. Se pueden realizar pruebas de sobrevivencia fetal después de la
semana 32 de gestación.
En nuestra experiencia, el régimen terapéutico que hemos empleado desde hace 5 años en un grupo multidisciplinario
que incluye la participación de inmunólogos, hematólogos, reumatólogos, ginecólogos y médicos especialistas en
medicina perinatal en el Hospital ABC y en la Clínica Lomas Altas de la Ciudad de México, ha sido el empleo de heparina de bajo peso molecular. De 20 casos tratados, solo se ha observado una muerte fetal temprana. El resto han sido embarazos a término. (Los esquemas más empleados en la literatura se citan en la Tabla 6) . El tratamiento se ha sugerido
se emplee durante todo el embarazo y hasta 6 semanas postparto.
En casos de síndrome antifosfolipido refractarios a heparina algunos expertos han sugerido el empleo de glucocorticoides, inmunoglobilinas y hidroxicloroquina. Estos esquemas requieren una profunda individualización antes de ser empleados.
Terapeútica de Trombofilia
Sin tratamiento se ha observado una tasa de productos a término de 20% (64-65). Como ha sido expuesto, las distintas
etiologías de las Trombofilias tienen una presentación similar. El tratamiento incluye la correcta detección de estas complicaciones (Tabla 7). La mayoría de los intentos terapéuticos se han centrado sobre heparina de bajo peso molecular..
Las ventajas de esta presentación sobre la heparina no fraccionada son mayor radio antitrombótico, menor riesgo de
sangrado por un mejor efecto antitrombótico, mayor vida media con una necesidad potencial de solo una inyección por
día, menor volumen inyectado y menos trombocitopenia inducida por heparina. La seguridad del uso de heparina de bajo
peso molecular durante el embarazo ha sido evaluado en casi 500 pacientes. (63)
Por último, se esta evaluando si la administración de heparina en mujeres con pérdida gestacional inexplicable y sin estados hipercoagulables y sin síndrome antifosfolípido pudiera tener alguna indicación.
Al respecto se han realizado dos metaanálisis. En el primero, se incluyeron
242 participantes. Un estudio evaluó aspirina infantil en 54 mujeres embarazadas sin síndrome antifosfolipido, aleatorizadas a aspirina o placebo. Se observaron tasa similares de embarazos vivos a término. (RR1.0 IC 95% 0.78-1.29).(66) En
el otro estudio, un subgrupo de 20 pacientes con una pérdida fetal después de la semana 20 y con defecto trombofilico
fueron aleatorizadas a enoxiheparina o aspirina. (67) Enoxiheparina incremento la tasa de productos vivos a término RR
10.0 IC 95% 1.56-64.20. Estas son evidencias muy recientes y limitadas, sin embargo los resultados son muy prometedores para este nuevo esquema de tromboprofilaxis. (68)
Conclusiones
La PGR es un problema obstétrico que tiene una frecuencia de 1 a 2%. La PGR causa una enorme frustración en las
parejas afectadas. El diagnóstico y tratamiento de la PGR requiere un cuidadoso abordaje que pudiera incluir dependiendo del caso la participación de multidisciplinas como endocrinólogos, hematólogos, inmunólogos, reumatólogos, genetistas, endocrinologos, biólogos de la reproducción y médicos dedicados a la medicina perinatal. Las causas de la PGR
han variado dependiendo de un sinnúmero de creencias diagnósticas, que no han encontrado sustentos metodológicos
duros. En la actualidad se reconocen los siguientes factores asociados: anatómicos, endocrinológicos, infecciosos, genético, inmunológico y defectos trombofílicos. Hoy en día, se prefieren los esquemas diagnósticos con enfoques etiopatogenicos sobre los monoetiológicos. A pesar, de avances en el abordaje y complejidad diagnóstica, la tasa de productos
vivos a término en mujeres tratadas por PGR continua inalterada. Por ello, hay que destacar el buen cuidado obstétrico y
el acompañamiento médico gestacional amoroso (tender loving care) como alternativas con éxitos reproductivos superiores al 80%.Las nuevas teorías diagnósticas como mutación del Factor V Leiden y la mutación del gen de protombina
G20210A, . la deficiencia del gen de proteína C, S y antitrombina, hiperhomocisteinemia y trombofilia combinada, se
encuentran aún en la dinámica de investigación, esperando que el tiempo y los resultados los situén en una justa dimensión. De cualquier modo el abordaje de la PGR basado en esquemas diagnósticos poco científicos puede tener efectos
adversos en las expectativas reproductivas de estas ansiosas parejas.
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TABLA 2. CLASIFICACION DE SAPPORO PARA EL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO
CRITERIOS CLINICOS
1)
Trombosis vascular. Arterial, venosa o de vasos pequeños en cualquier órgano o tejido
Morbilidad del embarazo: Una o más pérdidas fetales inexplicables o neonatos morfológicamente normales a o antes de
la semana 34 de gestación que pueden tener preeclampsia severa o Eclampsia o insuficiencia placentaria severa.
Tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicables antes de la semana 10 de gestación.
CRITERIOS LABORATORIALES
1)
Anticuerpos anticardiolipina del tipo IgG o IgM en sangre, presentes a un título medio o alto *, en dos o más ocasiones con al menos 6 semanas de intervalo entre las muestras.
2)
Anticoagulante lúpico presente en el plasma en dos o más ocasiones con al menos 6 semanas de intervalo entre
las muestras.
El diagnóstico definitivo se considera presente si al menos existe un criterio clínico y uno laboratorial.
*El título medio o alto no ha sido estandarizado, algunos escogen 15 a 20 Unidades GPL/MPL como punto de corte entre
títulos bajo y medio. Otros escogen el percentil 99 de una población normal y otros 3 desviaciones estándar arriba de la
media.