Pioderma gangrenoso como expresión de enfermedades sistémicas
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Pioderma gangrenoso como expresión de enfermedades sistémicas
156 Trabajos originales Pioderma gangrenoso como expresión de enfermedades sistémicas autoinmunes María Susana Gómez Zanni, Luciana Ragazzini, Ricardo Campana, Mariana Papa, Anahí Bringas, Cristian Danielo, Mercedes Cano, Javier Consigli y Andrés Guidi RESUMEN Palabras clave: pioderma gangrenoso - patologías sistémicas - patologías autoinmunes. El pioderma gangrenoso es una enfermedad cutánea inflamatoria y necrosante no infecciosa, caracterizada por una úlcera dolorosa de evolución tórpida, que aparece de novo o en la zona de un traumatismo. Se asocia muchas veces a patologías sistémicas como enfermedad inflamatoria intestinal (EII) o artritis reumatoidea (AR), así como también se ha vinculado con patologías linfoproliferativas y gamapatía monoclonal, entre otras. Suele tener un curso recidivante y crónico, por lo que requiere en ocasiones de tratamientos combinados para conseguir su control. Se pueden utilizar esteroides tópicos y/o sistémicos, e inmunosupresión no esteroidea sola o combinada a la anterior. Sin embargo, la optimización terapéutica de la patología de base resulta ser en muchas oportunidades el elemento más valioso del tratamiento. A B ST RAC T Key words: Pyoderma gangrenosum – systemic diseases – autoimmune diseases. Pyoderma gangrenosum is a necrotizing inflammatory not infectious skin disease, characterized by a painful ulcer, appearing de novo or in the area of previous trauma. Is often associated with systemic diseases such as inflammatory bowel disease (IBD) and rheumatoid arthritis (RA) and has also been linked with lynphoproliferatives and monoclonal gammopathy pathologies among others. It usually has a chronic relapsing course and therefore requires a combination therapy to achieve control. You can use topical and / or systemic steroids, and non-steroidal immunosuppression alone or in combination to the previous therapy. However, the treatment of the underlying disease appears to be many times the most valuable therapeutic. Clínica Universitaria Reina Fabiola. Carrera de Postgrado de Dermatología, Universidad Católica de Córdoba – Hospital Córdoba, Provincia de Córdoba. Recibido: 2-12-2010. Aceptado para publicación: 8-6-2011. Arch. Argent. Dermatol. 61:156-161, 2011 María Susana Gómez Zanni y colaboradores INTRODUCCION El pioderma gangrenoso, inicialmente descrito por Brunsting, Goekerman y O’Leary en 1930, es una rara afección inflamatoria y ulcerosa de la piel, de etiología desconocida, cuyo diagnóstico y tratamiento suelen ser dificultosos1,2. Es una dermatosis neutrofílica asociada en un alto porcentaje de los casos con una patología sistémica subyacente como por ejemplo EII, AR, gamapatía monoclonal y neoplasias hematológicas linfoproliferativas3,4,5,6. Presentamos 3 pacientes con pioderma gangrenoso en relación a trastornos inflamatorios autoinmunes crónicos de base. CASOS CLINICOS Fig. 1: Pioderma gangrenoso variedad ulcerada: lesión ulcerocostrosa de fondo sañoso en tobillo de pierna derecha. Fig. 2: Pioderma gangrenoso vegetante. Placas anulares eritematocostrosas de distribución bilateral en antebrazos. Caso Nº 1 Mujer de 60 años de edad con lesión ulcerocostrosa de bordes sobreelevados, dolorosos y fondo sañoso, en cara externa de tercio inferior de pierna derecha, de 10 años de evolución, con respuesta parcial a tratamientos convencionales tópicos (corticoides, antibióticos, membranas hidrocoloides) y antibióticos vía oral (minociclina 100 mg/d y cefalexina 2 g/d) (Fig. 1). La paciente tenía diagnóstico clínico e histológico compatible con pioderma gangrenoso variante ulcerosa. Refería además sintomatología gastrointestinal del mismo tiempo de evolución (diarrea mucosanguinolenta), por lo que realizamos una interconsulta con el Servicio de Gastroenterología, diagnosticándosele colitis ulcerosa idiopática. En conjunto se decidió instaurar tratamiento con sulfazalazina 4 g/d más prednisona oral a razón de 1 mg/ kg/d, con buena respuesta cutánea y sistémica. La paciente se ha mantenido estable en un seguimiento de 4 años, sólo con sulfazalazina con dosis que varían entre 2,5 a 4 g/d. Caso Nº 2 Fig. 3: Pioderma gangrenoso variedad vegetante. Mismo paciente con lesiones vegetantes superficiales simétricas en antebrazos y dorso de manos. Varón de 49 años de edad que consultó por presentar placas anulares eritematocostrosas levemente dolorosas, distribuidas bilateralmente en antebrazos desde hace 5 meses (Figs. 2 y 3). Tenía como antecedentes personales patológicos (APP) paracoccidioidomicosis cerebral y sistémica (HIV negativo) en tratamiento con itraconazol y trimetoprima/sulfametoxazol (TMX SMT) y enfermedad de Crohn con diagnóstico clínico e imagenológico pero sin tratamiento. Con la sospecha clínica de pioderma gangrenoso asociado a enfermedad de Crohn se tomó una biopsia de piel que evidenció hiperplasia seudoepiteliomatosa con reacción granulomatosa, histopatología compatible con pioderma gangrenoso vegetante (Fig. 4). Se inició terapia tópica oclusiva con clobetasol 0,05% lográndose una buena respuesta clínica de las lesiones cutáneas, y a posteriori y como tratamiento de su pato- 157 158 Trabajos originales Pioderma gangrenoso como expresión de enfermedades sistémicas autoinmunes logía de base intestinal se comenzó con prednisona oral 1mg/kg/d más azatioprina 2,5 mg/kg/d, con mejoría del compromiso digestivo. Caso Nº 3 Fig. 4: (HE 10x) Hiperplasia pseudoepiteliomatosa, con reacción Varón de 45 años de edad que evidenciaba pápulas que tórpidamente progresaron a úlceras, de bordes socavados, violáceos y edematosos, muy dolorosas, en pantorrilla y cara interna de muslo izquierdo, dorso de mano y codo homolaterales y fosa ilíaca izquierda (Figs. 5 y 6), desde hacía 3 meses. Tenía como antecedente artritis reumatoidea refractaria a metotrexato y sin tratamiento en ese momento. La biopsia de una de las úlceras cutáneas mostró intensa inflamación aguda en dermis sin vasculitis leucocitoclástica (Fig. 7), compatible junto con la clínica del paciente con pioderma gangrenoso de tipo ulceroso. Se realizó pulso con metilprednisolona endovenosa (1g/d) más ciclosporina 3 mg/kg/d con muy buena respuesta terapéutica en el transcurso de la primera semana. granulomatosa. DISCUSIÓN Fig. 5: Ulceras de bordes socavados y necróticos, sobre fondo sañoso, localizadas en muslo y pierna izquierdos. Fig. 6: Gran lesión ulceronecrótica de borde azul violáceo, sobreelevado y edematoso, rodeada por un halo eritematoso, en pantorrilla izquierda. El pioderma gangrenoso (PG) es una rara enfermedad de la piel, inflamatoria y destructiva, de curso rápidamente progresivo o crónico e indolente, caracterizada por úlceras necrotizantes, que pueden o no involucionar espontáneamente4,7. Fue descrito por Brunsting, Goeckerman y O´Leary en el año 1930, y aunque su etiología no ha sido esclarecida se lo ha encontrado en asociación con enfermedades inflamatorias autoinmunes (EII, AR, espondilitis anquilosante, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico y síndrome de Sjögren), neoplasias hemoproliferativas (tricoleucemia, leucemia mieloblástica aguda), gamapatía monoclonal y otras enfermedades malignas, en más del 50% de los casos1-3, 7-10. Debido a ésto se sugiere una posible alteración en la respuesta inmune frente a algún factor o factores (traumático, inflamatorio y/o neoplásico) no identificados todavía. Se han descrito, además, defectos en la quimiotaxis, fagocitosis, en el metabolismo oxigenado de los neutrófilos, sobreexpresión de algunas citoquinas (interleuquina-8, interleuquina-16) y otras múltiples anomalías de la inmunidad humoral y celular, pero ninguna bien especificada2,4,7. En el PG existen autoanticuerpos contra antígenos cutáneos e intestinales. Es por este motivo que muchos autores consideran que su asociación con la enfermedad inflamatoria intestinal podría estar relacionada con la presencia de estos autoanticuerpos poseedores de una capacidad de reactividad cruzada frente a antígenos comunes del intestino y del epitelio folicular cutáneo (citoqueratina 18)4. La presentación alrededor de una ileostomía es sumamente rara y en general se observa en pacientes con proctocolectomía secundaria a María Susana Gómez Zanni y colaboradores EII severa y refractaria a tratamiento médico1,8. Aunque controvertido en cuanto a prevalencia, existe un ligero predominio en mujeres (relación 2:1) entre la 3ª y 5ª década de la vida1,4,9. La lesión del PG generalmente es única, pero pueden aparecer lesiones cercanas (con tendencia a confluir) o en otras regiones del cuerpo1,4,8. Clínicamente pueden iniciarse de novo o sobre áreas previamente afectadas. Se presentan como nódulos dolorosos o pústulas hemorrágicas, que evolucionan formando úlceras de 2 a 20 cm, con bordes azulados y sobrelevados, rodeados por un halo eritematoso de crecimiento centrífugo. Pueden ser exacerbadas por traumas, fenómeno conocido con el nombre de “patergia”. En ocasiones las lesiones son tan profundas que llegan hasta aponeurosis, exponiendo tendones y músculos, dejando una cicatriz de forma cribiforme2,4,8-10. Las lesiones se localizan con mayor frecuencia en las extremidades inferiores (especialmente en la región pretibial), los glúteos y el abdomen, pero pueden aparecer en otras áreas. Las membranas mucosas habitualmente son respetadas, pero han sido observadas lesiones en cavidad bucal, faringe y genitales4,8,11. Se han descrito distintas variantes clínicas: El PG ulceroso (clásico) es el más frecuente (2 de nuestros casos, corresponden a esta variante). El PG pustuloso es la forma abortiva del anterior, en la que las pústulas no llegan a ulcerarse. Se suele asociar a EII y a la forma clásica de PG. El PG ampollar se asocia a menudo a leucemias y otras neoplasias hemoproliferativas y se caracteriza por ampollas hemorrágicas dolorosas, menos destructivas en profundidad, de localización atípica (cara y extremidades superiores), que curan con una cicatriz superficial. El PG superficial granulomatoso es una variante superficial vegetante, crónica y poco agresiva, localizada generalmente en tronco, sin bordes característicos ni fondo sañoso, que suele responder al tratamiento tópico2,4,8-10,12. Esta última variante no suele asociarse a enfermedades sistémicas4, sin embargo en el caso de nuestro paciente número dos se presentó en el marco de EII, lo cuál contrasta con la mayoría de lo descrito por la literatura nacional e internacional. Finalmente mencionaremos el pioderma gangrenoso asociado a drogas13. Los fármacos que pueden desencadenar lesiones semejantes al PG han sido raramente reportados e incluyen: el yoduro, la isotretinoína, la sulpirida y factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de colonias de granulocitos y de colonias de granulocitos y macrófagos13,14. También se ha descrito en la literatura, la asociación de PG y propiltiouracilo (PTU), fármaco comúnmente utilizado para el tratamiento del hipertiroidismo15. El diagnóstico de pioderma gangrenoso se basa en la clínica de las lesiones, el curso de la enfermedad y la histopatología, que aunque no es patognomónica, su- Fig. 7: Histopatología de pioderma gangrenoso variante clásicaulcerosa que evidencia una intensa reacción inflamatoria predominantemente neutrofílica, sin vasculitis (HE 40x). mada a los demás hallazgos en correlación permite arribar al mismo. Se realiza siempre por exclusión de otros procesos similares4,8,9,12,16,17. Dentro de los diagnósticos diferenciales pueden agruparse un gran número de enfermedades tales como: vasculitis sistémicas (especialmente granulomatosis de Wegener, panarteritis nodosa, crioglobulinemias), úlceras facticias, úlceras venosas, micobacteriosis atípicas, micosis profundas, linfomas, necrobiosis lipoídica, síndrome antifosfolípido, síndrome de Sweet, enfermedad de Behcet y picaduras de arañas, entre otras. Los hallazgos de laboratorio no son específicos; se deben buscar patologías asociadas y excluir infecciones1,2,4,7,8. El PG se asocia en un elevado porcentaje (50% a 70%) a una enfermedad sistémica, siendo la más frecuente la EII, seguida por la AR (lo cuál coincide con nuestros pacientes en los que las afecciones subyacentes fueron las anteriormente mencionadas) y en tercer lugar las paraproteinemias y las neoplasias hematológicas2,4,7,8,9,12,17,18. Según lo que evidencia la literatura, en el 70% de los casos en los que se asocia a EII, el diagnóstico de esta afección sistémica se realiza concomitantemente con las manifestaciones clínicas de PG3,4,7,19, lo que coincide con nuestra paciente con PG ulceroso o clásico asociado a colitis ulcerosa y contrasta con el paciente con PG vegetante y Crohn, en el cual las manifestaciones en piel se presentaron en el marco de su patología de base previamente diagnosticada. Se han descrito casos en los que coexisten PG, AR seronegativa y EII3,10. También está descrita su asociación en menor frecuencia con enfermedad de Graves, ya sea como manifestación inicial de la enfermedad o en relación a su tratamiento con propiltiouracilo20. Otras patologías que han sido vinculadas con menor frecuencia son: diabetes, hiperparatiroidismo, psoriasis, arteritis de Takayasu, dermatopolimiositis, anemia cró- 159 160 Trabajos originales Pioderma gangrenoso como expresión de enfermedades sistémicas autoinmunes nica, gastritis crónica atrófica, enfermedad hepatobiliar, insuficiencia renal crónica y HIV. Existen trabajos donde se mencionan lesiones de PG desarrolladas luego de intervenciones quirúrgicas como por ejemplo colocación de prótesis mamarias21; por otro lado se sugiere que el trauma local causado por un mal asentamiento de las bolsas de las prótesis de ostomías también pueden precipitar la aparición de un PG. En ambas situaciones probablemente las lesiones ocurran como resultado de un fenómeno de patergia1,21-24. Los hallazgos histológicos varían según el estadio evolutivo de la lesión. Se puede observar en dermis en mayor o menor grado: edema, infiltrado de neutrófilos, trombosis de pequeños vasos, hemorragia y necrosis. Por el gran acúmulo de leucocitos polimorfonucleares se pueden formar abscesos y por lo tanto se lo considera una “dermatosis neutrofílica”. Es controvertida la presencia o no de vasculitis necrotizante. Algunos autores han descrito necrosis fibrinoide y leucocitoclasia y otros no han encontrado estas características de la vasculitis necrotizante en el PG, como ocurrió en 2 de los 3 pacientes que presentamos en este artículo1-4,8. Existen múltiples tratamientos dependiendo de la forma clínica y si se encuentra o no asociado a una enfermedad sistémica. Las formas leves, como la superficial vegetante, suelen responder al tratamiento con corticoides tópicos de alta potencia solos u oclusivos; en los casos con enfermedad asociada, el tratamiento debe ser el de la patología de base4,7. El paciente número dos, quien presentaba una afección sistémica subyacente, tuvo una excelente respuesta a los esteroides tópicos independientemente del tratamiento sistémico instaurado a posteriori para su enfermedad de Crohn. Los corticoides orales constituyen el tratamiento de primera elección: prednisona a dosis inmunosupresora 1-2 mg/kg/día (cuándo se controla la progresión clínica del PG se comienza el plan de descenso hasta discontinuar). En los PG asociados a EII, la sulfasalazina y la dapsona pueden ser eficaces si se las administra de manera aislada, pero se han descrito mejores resultados en asociación con corticoides por vía oral2,4,7 (lo cuál coincide con la paciente número uno que inicialmente recibió sólo sulfazalazina con aceptable respuesta, mejorando aún más con la posterior adición de meprednisona oral). Los casos refractarios pueden responder a otros inmunosupresores, como la ciclosporina oral (5 mg/kg/día), evidenciándose buena respuesta, permitiendo aumentar el tiempo de intervalo de recurrencia y disminuir los efectos adversos relacionados con el uso de esteroides a largo plazo2,4,9,12,19. En el paciente con PG ulceroso y AR la elección de realizar pulso de metilprednisolona EV y asociarlo a ciclosporina fue debida a la agresividad y rápida progresión del cuadro dermatológico, apoyados en el sustento de la efectividad y beneficio de los tratamientos combinados. Son también eficaces micofenolato mofetil, azatioprina, tacrolimus y metotrexato2,4,7,9. Las nuevas terapias biológicas (anticuerpos monoclonales anti-TNF) han demostrado ser una buena opción a tener en cuenta. En el artículo de Malieni y cols.3, donde se presentan tres pacientes con colitis ulcerosa y pioderma gangrenoso recalcitrante que no respondieron al tratamiento convencional, fueron tratados con infliximab obteniéndose resultados favorables. El factor de necrosis tumoral α (TNFα) es una citoquina proinflamatoria, por lo tanto la inhibición del TNFα disminuiría tal respuesta. El infliximab es un anticuerpo monoclonal anti-factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y debido a su efectividad en el tratamiento de diversas patologías inflamatorias se lo considera útil para el tratamiento del PG puesto que podría inducir su remisión en pacientes con EII. Remarcamos que esta terapia estaría indicada sólo para aquellas formas recalcitrantes de la enfermedad cutánea, refractaria a otros tratamientos3,4,9,10,19,24,25. Se han publicado también múltiples estudios que relatan el uso exitoso de etanercept, efalizumab, adalimumab y alefacept en el tratamiento de pacientes con PG2,9,19,25-27. Otras terapéuticas utilizadas con resultados dispares son plasmaféresis y cámara hiperbárica2. CONCLUSIÓN El pioderma gangrenoso es una entidad crónica, inflamatoria y necrosante de baja incidencia de presentación, en la cuál se debe investigar la presencia de otras patologías sistémicas subyacentes, principalmente EII, AR y en forma más rara procesos malignos linfoproliferativos, entre otras. El tratamiento ofrece una diversidad de opciones terapéuticas según la complejidad del caso y su patología de base, pero no siempre resulta eficaz por su gran tendencia a la recaída, lo que nos lleva a enfrentarnos a una patología de difícil control. Es por todo lo expuesto que queremos resaltar el rol del dermatólogo en el diagnóstico de enfermedades sistémicas a partir de la investigación de las mismas luego de su expresión en piel, y la conveniencia de un manejo multidisciplinario para estos pacientes. BIBLIOGRAFÍA 1. 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