Propranolol para la profilaxis de la migraña

Transcripción

Linde K, Rossnagel K
Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2
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ÍNDICE DE MATERIAS
RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................2
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3
MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................3
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5
CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6
RESULTADOS.............................................................................................................................................................6
DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................8
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................9
AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................9
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................9
FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................9
REFERENCIAS...........................................................................................................................................................9
TABLAS......................................................................................................................................................................14
Characteristics of included studies.....................................................................................................................14
Characteristics of excluded studies....................................................................................................................48
Table 01 Methodological quality - Delphi list.......................................................................................................49
Table 02 Adequacy of observation and reporting of key clinical issues (questions 1-5).....................................51
Table 03 Adequacy of observation and reporting of key clinical issues (questions 6-10)...................................53
CARÁTULA................................................................................................................................................................55
RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................56
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................60
01 Propranolol versus placebo...........................................................................................................................60
01 Pacientes que respondieron (datos de los estudios de grupos paralelos y del primer período de los
estudios cruzados)......................................................................................................................................60
02 Pacientes que respondieron (datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados de los estudios
cruzados).....................................................................................................................................................61
03 Medidas de frecuencia de ataques (datos de los estudios de grupos paralelos y del primer período de
los estudios cruzados).................................................................................................................................62
04 Medidas de frecuencia de ataques (datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados de los
05 Número de pacientes con eventos adversos (datos de los estudios de grupos paralelos; sin datos del
primer período de los estudios cruzados)...................................................................................................64
06 Número de pacientes con eventos adversos (datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados
de los estudios cruzados)............................................................................................................................65
07 Número de abandonos debido a eventos adversos (datos de los estudios de grupos paralelos y del primer
período de los estudios cruzados)...............................................................................................................66
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
i
ÍNDICE DE MATERIAS
08 Número de abandonos debido a eventos adversos (datos de los estudios de grupos paralelos y datos
agrupados de los estudios cruzados)..........................................................................................................67
02 Propranolol versus calcioantagonistas..........................................................................................................68
01 Pacientes que respondieron (todos los ensayos de grupos paralelos)..................................................68
02 Medidas de frecuencia de ataques (todos los ensayos de grupos paralelos)........................................70
03 Número de pacientes con eventos adversos (todos los ensayos de grupos paralelos).........................71
04 Número de pacientes con eventos adversos (versus flunarizina; todos los ensayos de grupos
paralelos).....................................................................................................................................................72
05 Número de abandonos debido a eventos adversos (todos los ensayos de grupos paralelos)...............73
06 Número de abandonos debido a eventos adversos (versus flunarizina; todos los ensayos de grupos
paralelos).....................................................................................................................................................74
07 Número de abandonos debido a eventos adversos (versus nifedipina; todos los ensayos de grupos
paralelos).....................................................................................................................................................75
03 Propranolol versus otros betabloqueantes....................................................................................................75
01 Pacientes que respondieron (datos de los estudios de grupos paralelos; sin datos del primer período de
cruzados).....................................................................................................................................................76
03 Pacientes que respondieron (versus nadolol; datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados
04 Pacientes que respondieron (versus metoprolol; datos de los estudios de grupos paralelos y datos
05 Medidas de frecuencia de ataques (solamente datos agrupados de los estudios cruzados; sin datos datos
de los estudios de grupos paralelos ni del primer período de los estudios cruzados)................................79
08 Número de abandonos debido a eventos adversos (datos de los estudios de grupos paralelos; sin datos
del primer período de los estudios cruzados)..............................................................................................81
04 Propranolol versus otros fármacos................................................................................................................83
01 Pacientes que respondieron (datos de los estudios de grupos paralelos y del primer período de los
cruzados [uno de los estudios con datos del primer período])....................................................................84
03 Medidas de frecuencia de ataques (datos de los estudios de grupos paralelos y del primer período de
04 Medidas de frecuencia de ataques (datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados de los
estudios cruzados [dos de los estudios con datos del primer período])......................................................85
07 Número de abandonos debido a eventos adversos (datos de los estudios de grupos paralelos; sin datos
del primer período de los estudios cruzados)..............................................................................................88
ii
Esta revisión debería citarse como:
Linde K, Rossnagel K. Propranolol para la profilaxis de la migraña (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane
Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane
Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Fecha de la modificación significativa más reciente: 03 de febrero de 2004
RESUMEN
Antecedentes
El propranolol es uno de los fármacos que se prescribe con mayor frecuencia para la profilaxis de la migraña.
Objetivos
El objetivo fue determinar si existen pruebas de que el propranolol es más efectivo que el placebo, e igual de efectivo que otros
fármacos para el tratamiento profiláctico de pacientes con migraña.
Estrategia de búsqueda
Se identificaron los estudios potencialmente elegibles mediante búsquedas realizadas en MEDLINE/PubMed (1966 a mayo de
2003) y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (Número 2,
2003) y mediante un cribaje (screening) de las bibliografías de las revisiones y de los artículos identificados.
Criterios de selección
Se incluyeron ensayos clínicos aleatorios y cuasialeatorios de al menos cuatro semanas de duración, que comparaban efectos
clínicos del propranolol con el placebo u otro fármaco en personas adultas que sufren migrañas.
Recopilación y análisis de datos
Dos revisores extrajeron la información sobre los pacientes, los métodos, las intervenciones, los resultados medidos y los resultados
mediante la utilización de un formulario probado anteriormente. Se evaluó la calidad de los estudios con dos listas de control (la
escala Jadad y una lista Delphi). Debido a la heterogeneidad de las medidas de resultado y a la información insuficiente de los
datos, sólo se realizaron algunos metanálisis cuantitativos. En lo posible, se calcularon las estimaciones del tamaño del efecto
para los ensayos simples. Además, los resultados se resumieron en forma descriptiva y mediante un recuento de votos entre los
revisores.
Resultados principales
En total, 58 ensayos con 5072 participantes cumplieron los criterios de inclusión. Los 58 ensayos seleccionados incluyeron 26
comparaciones con placebo y 47 comparaciones con otros fármacos. La calidad metodológica de la mayoría de los ensayos no
fue satisfactoria. Los defectos principales fueron altas tasas de abandonos e información y manejo insuficiente de este problema
en el análisis. En general, los 26 ensayos controlados por placebo mostraron efectos a corto plazo claros del propranolol sobre el
placebo. Debido a la falta de estudios con un seguimiento a largo plazo, no está claro si estos efectos son estables después de
interrumpir el propranolol. Las 47 comparaciones con los calcioantagonistas, otros betabloqueantes y una variedad de fármacos
no proporcionaron diferencias bien definidas. Sin embargo, el tamaño de la muestra no fue suficiente en la mayoría de los ensayos
como para establecer una equivalencia.
Conclusiones de los autores
Aunque muchos ensayos proporcionan defectos metodológicos relevantes, existen pruebas claras de que el propranolol es más
efectivo que el placebo en el tratamiento profiláctico a corto plazo de la migraña. Faltan pruebas de los efectos a largo plazo. El
propranolol parece ser igual de efectivo y seguro que una variedad de otros fármacos utilizados para la profilaxis de la migraña.
✦
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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS
El propranolol es efectivo para la prevención decefaleas migrañosas
El propranolol, un betabloqueante, es uno de los fármacos que se prescriben con más frecuencia para la prevención de la migraña.
Esta revisión sistemática identificó 58 ensayos, que proporcionaron pruebas de que elpropranolol reduce la frecuencia de migrañas
significativamente más que el placebo. No se observaron diferencias claras entre el propranolol y otros fármacos para la prevención
de la migraña, pero no se puedenestablecer conclusiones firmessobre la eficacia relativa del propranolol y otros fármacos, debido
al reducido tamaño de la muestra de la mayoría de los ensayos.
✦
ANTECEDENTES
La migraña es una enfermedad invalidante frecuente. Se
manifiesta comúnmente como ataques de cefaleas
homolaterales, pulsátiles y severas, con frecuencia,
acompañadas de náuseas, fonofobia o fotofobia. Los estudios
en base a la población de Estados Unidos y de otros lugares
sugieren que del 6% al 7% de los hombres y del 15% al 18%
de las mujeres experimentan cefalea migrañosa (Lipton 2001;
Stewart 1994). Los fármacos preventivos se utilizan por una
pequeña proporción de personas que padecen migrañas. Las
guías disponibles recomiendan con frecuencia los
betabloqueantes como la primera elección para la profilaxis de
la migraña (p.ej. Pryse-Phillips 1997). No se sabe a ciencia
cierta cómo los betabloqueantes disminuyen la frecuencia de
los ataques migrañosos, pero pueden afectar al sistema
catecolaminérgico central y a los receptores de serotonina del
cerebro.
Entre muchos betabloqueantes diferentes, el propranolol es uno
de los que se prescriben con más frecuencia para la profilaxis
de migraña. (Ramadan 1997). Ha sido el tema de un número
de ensayos controlados por placebo y se utiliza actualmente
algunas veces como un fármaco de comparación al probar
agentes más nuevos para la profilaxis de la migraña (Gray 1999;
Holroyd 1991). Mientras que el propranolol es bien tolerado
en general, está asociado con una variedad de efectos adversos
(como por ejemplo, bradicardia, hipotensión, broncoespasmo,
trastornos gastrointestinales, vértigo, hipoglicemia, etc.).
OBJETIVOS
El objetivo fue revisar sistemáticamente los ensayos controlados
aleatorios y cuasialeatorios del propranolol para la profilaxis
de la migraña. Específicamente, se intentó determinar si existen
pruebas de que el propranolol es:
a) más efectivo que el placebo;
b) igual de eficaz que otros agentes farmacológicos.
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS
ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios
Se incluyeron los ensayos clínicos aleatorios y cuasialeatorios
(mediante métodos como por ejemplo, la alternancia). Se
incluían los ensayos que no realizaban una afirmación explícita
sobre el método de asignación, pero que se describían como
doble ciego (en referencia al cegamiento de pacientes y de la
admisión, del tratamiento y del personal de evaluación), a menos
que existieran motivos claros para suponer que la asignación
no fue aleatoria.
Tipos de participantes
Se requirió que los participantes del estudio fueran personas
adultas que sufrieran migraña. Los ensayos que incluyeron
participantes individuales de menos de 18 años de edad fueron
incluidos, siempre y cuando la edad promedio de los
participantes del ensayo indicara claramente que la mayoría de
los pacientes eran adultos (p.ej. si el rango de edad fue de 16 a
61 años, con una edad promedio de 41 años). Se incluyeron los
ensayos realizados en pacientes que sufrieron otros tipos de
cefaleas además de migrañas. Los ensayos que estudiaron
pacientes con migraña y pacientes con otros tipos de cefaleas
se incluyeron sólo si los resultados del subgrupo de las personas
que sufrían migraña se presentaron por separado.
Tipos de intervención
Se requirió que los estudios incluidos tuvieran al menos un
brazo en el que se utilizara el propranolol por vía oral para la
profilaxis de la migraña. Los grupos de control se aceptaban
para su inclusión si presentaban otros fármacos profilácticos
para la migraña (p.ej., flunarizina, metoprolol, ciclandelato) y
el placebo. Se excluyeron los ensayos que comparan solamente
dosis diferentes del propranolol, en los que no constara un grupo
sin propranolol. También se excluyeron los ensayos que
compararon el propranolol solamente con intervenciones sin
fármacos (p.ej., biorretroalimentación o relajación).
Tipos de medidas de resultado
Se debió medir al menos uno de las siguientes variables de
resultado (pero no no fue necesario que se describieran con
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detalles suficientes para permitir el cálculo del tamaño del
efecto): número de ataques migrañosos, número de días con
cefalea, intensidad del dolor, índice de cefaleas o respuesta
global. Se excluyeron los ensayos que describían solamente
parámetros fisiológicos o de laboratorio y también los ensayos
que se centraron en el tratamiento de ataques migrañosos
agudos, y ensayos con un período de observación menor a cuatro
semanas después del inicio del tratamiento.
• duración de la enfermedad;
• ámbito.
En los métodos:
• diseño del estudio;
• uso de un registro diario de cefaleas;
• duración de los períodos iniciales, de tratamiento y de
seguimiento; para los estudios cruzados (crossover),
también se documentaron los períodos de lavado
(washout);
• asignación aleatoria;
• ocultamiento;
• el manejo de los abandonos y los retiros.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA
IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Se hicieron búsquedas en las siguientes fuentes:
• Se realizaron búsquedas básicas en MEDLINE (1966 a
septiembre de 2001) mediante la utilización de términos
de búsqueda "propranolol or propanolol" y "headache
(exploded)" en combinación con la estrategia de búsqueda
óptima para los ensayos controlados aleatorios descritos
en el Manual de Revisores Cochrane (Clarke 2003). Para
actualizar esta búsqueda, se realizó un cribaje (screening)
en forma regular de las citas de la búsqueda "migraine
AND propranolol" realizada en PubMed de estudios
elegibles o revisiones que puedan incluir estudios elegibles
(última actualización, mayo de 2003; limitada a la fecha
de publicación de 2000 o posterior).
• Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central
de Ensayos Controlados (CENTRAL) mediante la
utilización de los términos "propranolol o propanolol" y
"migraine or headache" (última actualización Número 2,
2003).
• Además, se realizó un cribaje de las listas de bibliografía
de las revisiones y de los artículos identificados.
MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Elegibilidad
Un revisor realizó un cribaje de los títulos y resúmenes de todas
las referencias identificadas, y excluyó todas las citas que no
eran elegibles (p.ej., ensayo con niños o cefaleas no
migrañosas). Se obtuvieron copias completas de todos los
artículos restantes. Dos revisores verificaron de manera
independiente si los ensayos cumplían con los criterios de
inclusión mediante la utilización de un formulario especial. Los
desacuerdos se resolvieron por discusión.
Extracción de los datos
Dos revisores independientes extrajeron la siguiente información
mediante la utilización de un formulario probado anteriormente:
En la población de pacientes:
• número analizado y asignado al azar;
• diagnósticos (y sistemas de clasificación de las cefaleas
utilizados);
• edad;
• sexo:
En las intervenciones:
•
•
•
•
Medidas de resultado y resultados del estudio:
• retiros y abandonos debido a eventos adversos, falta de
eficacia u otras razones, con el número total;
• resultados para los días con cefaleas, frecuencia de los
ataques, intensidad del dolor, uso de medicación, índice
de cefaleas y otras variables de resultado al inicio, después
de hasta cuatro semanas de tratamiento, después de más
de cuatro semanas de tratamiento y durante el seguimiento
después de completar el tratamiento;
• número de pacientes que respondió, con la definición de
"respuesta";
• número de pacientes que informó sobre eventos adversos.
Evaluación de la calidad
Se evaluó la calidad metodológica mediante la utilización de
la escala de Jadad y cols. (Jadad 1996) y la lista Delphi
(Verhagen 1998). La escala de Jadad posee tres ítems y una
puntuación máxima de cinco: asignación al azar (afirmación
de que el estudio fue aleatorio = un punto; si se describió el
método utilizado para generar la secuencia aleatoria, se
proporcionaba un punto adicional), doble cegamiento
(afirmación de que el estudio fue doble ciego = un punto; un
punto adicional si se proporcionaba una descripción creíble de
cómo se logró el cegamiento) y retiros y abandonos (se
proporcionaba un punto si el número y los motivos de
abandonos y retiros se presentaban para cada grupo por
separado). La lista Delphi comprende nueve preguntas que
incluyen la asignación al azar; el ocultamiento de la asignación
al azar; la comparabilidad inicial; especificación de los criterios
de elegibilidad; el cegamiento del prestador de atención, de los
pacientes y del evaluador de resultados; la adecuación de la
información de los resultados principales; y el análisis en
relación con el principio del tipo de intención de tratar
(intention-to-treat). Cada pregunta puede contestarse con "sí =
1", "no = 0" o "incierto = ?".
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tipo de intervención;
dosis;
régimen;
duración.
Además, la adecuación de la observación y de la información
de los problemas clínicos clave se evaluó mediante la utilización
de una lista de control desarrollada por uno de los revisores.
Incluyó preguntas sobre: descripción de la estrategia de
muestreo (fuente de los pacientes, admisión); descripción de
los diagnósticos de cefaleas (descripción de diagnósticos
específicos, uso de criterios de diagnóstico transparentes);
descripción de las características del paciente (edad, sexo,
duración, gravedad inicial); inclusión de un período inicial (de
al menos cuatro semanas); descripción de cointervenciones
(cantidad de uso de analgésicos); uso de un registro diario de
cefaleas; presentación detallada de los datos sobre la frecuencia
e intensidad de cefaleas (tendencia central, variabilidad);
finalización del seguimiento a los dos meses (resultados para
al menos el 90% de los pacientes incluidos dos meses después
del inicio del tratamiento) y a los seis meses (seguimiento de
al menos seis meses después de iniciar el tratamiento, con
resultados disponibles para al menos el 80% de los pacientes).
Cada ítem puede calificarse como cumplido ("sí = 1"), no
cumplido o incierto ("no/incierto = 0").
Resumen de los resultados
Tal y como se anticipó, la información de los datos sobre
variables de resultado complejas en los ensayos incluidos varió
en gran medida (varios métodos de medición, diferentes puntos
temporales) y con frecuencia, insuficientes (falta de medidas
de varianza, número de observaciones inciertas). Las únicas
variables de resultado descritas en un número considerable de
informes fueron:
• varias medidas de frecuencia de cefaleas (número de
ataques migrañosos, número de días con migraña y número
de días con cefaleas; mayormente informados para las
últimas cuatro semanas de tratamiento, pero algunas veces,
para otros períodos de tiempo);
• índices de cefaleas;
• número de "pacientes que respondieron" (en los que la
"respuesta" se definió con frecuencia como al menos una
reducción del 50% en el número de ataques migrañosos,
pero también algunas veces como al menos una reducción
del 50% en el índice de cefaleas o mediante la evaluación
global del estado del paciente); y
• número de pacientes que informó eventos adversos.
Además, una proporción relevante de ensayos tuvo un diseño
cruzado (crossover) y solamente describió los resultados de
forma agrupada para ambos períodos de tratamiento.
Mediante la utilización de RevMan 4.2, se calcularon las
diferencias de medias estandarizadas para la frecuencia de
cefaleas y los riesgos relativos para el número de pacientes que
respondieron, el número de pacientes con eventos adversos y
el número de abandonos debido a eventos adversos para los
ensayos individuales. Cuando estaba disponible, se utilizó el
número de ataques migrañosos en las últimas cuatro semanas
o en el último mes de tratamiento (dosis completa). Sin
embargo, un número de ensayos presentó datos para los
diferentes períodos de tiempo (por ejemplo, ocho semanas) o
para otra medida de frecuencia (días con migraña o cefaleas).
Para el cálculo del riesgo relativo de respuesta al tratamiento
(referido aquí como la "razón de los pacientes que responden"),
se utilizó el número de pacientes con una reducción del al menos
el 50% del número de ataques migrañosos, en caso que estuviese
disponible. Si éste no estaba disponible, se utilizó el número
de pacientes con una reducción de al menos el 50% en el
número de días con cefaleas, el número de pacientes con una
reducción de al menos el 50% en el índice de cefaleas o en las
medidas de respuesta globales. En la tabla "Características de
los estudios incluidos", se indica qué medidas se utilizaron en
realidad para cada ensayo. Como denominador, se utilizó el
número de pacientes incluidos en el análisis para las ratios de
los pacientes que respondieron y el riesgo relativo de los eventos
adversos, y el número de pacientes aleatorizados para el riesgo
relativo de los abandonos debidos a eventos adversos. En
muchos casos, hubo una falta de certeza sobre los números
exactos, por ejemplo, en los acsos en que sólo se describieron
los valores en porcentajes para la proporción de pacientes que
respondieron con denominadores no del todo claros, o cuando
el número total de pacientes asignados se presentó pero no el
número asignado a cada grupo. En otros casos, las desviaciones
estándar debían calcularse de errores estándar o intervalos de
confianza del 95%. Se intentó calcular los tamaños del efecto
para los ensayos únicos con la mayor frecuencia posible, a pesar
de estas incertidumbres. Por lo tanto, las estimaciones del
tamaño del efecto deben interpretarse con precaución. En la
tabla "Características de los estudios incluidos", se describieron
los datos informados en las publicaciones.
En primera instancia, para el cálculo del tamaño del efecto
solamente se utilizaron los datos de los ensayos con un diseño
de grupos paralelos, y los datos del primer período de los
estudios cruzados (crossover) que proporcionaban los datos
correspondientes al primer período de tratamiento por separado.
Ya que muchos ensayos cruzados (crossover) no presentaron
datos por separado para el primer período de tratamiento, se
calcularon, en un segundo paso, las estimaciones del tamaño
del efecto para todos los ensayos que proporcionaron datos,
incluso para los ensayos cruzados que incluyeron solamente
datos "agrupados" (datos de todos los períodos de tratamiento
combinados como si proviniesen de un ensayo de grupos
paralelos). Si los ensayos cruzados describieron los datos del
primer período y los datos agrupados, se utilizaron los datos
del primer período para el primer análisis y los datos agrupados
para el segundo; si los ensayos cruzados describían solamente
datos para las fases por separado, sin datos agrupados, se
utilizaron entonces los datos para el primer período para ambos
análisis. Se incluyeron las comparaciones del propranolol versus
placebo, versus calcioantagonistas, versus otros betabloqueantes
y versus otros fármacos.
En el protocolo, se especificó que no se realizaría el metanálisis
cuantitativo para una comparación determinada a no ser que
menos de la mitad de los ensayos incluidos proporcionara datos
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utilizables. Para la comparación del propranolol versus el
placebo, menos de la mitad de los ensayos proporcionaba en
realidad datos suficientes para el cálculo del tamaño del efecto.
Sin embargo, ya que los resultados descriptivos, un recuento
de votos simple (ver más adelante) y las puntuaciones de Jadad
fueron similares para los ensayos que proporcionaban datos
para el cálculo del tamaño del efecto y aquéllos que no
proporcionaban datos, se decidió post hoc realizar metanálisis
cuantitativos para la comparación del propranolol versus el
placebo para obtener al menos una estimación bruta de los
tamaños del efecto generales. Los metanálisis cuantitativos
también se realizaron para las comparaciones con los
calcioantagonistas y otros betabloqueantes. Se calcularon las
estimaciones de efectos fijos y de efectos aleatorios, pero
solamente las estimaciones de efectos fijos (que proporcionaron
más peso a los ensayos más grandes) se presentan en la sección
"Resultados". Dada la heterogeneidad de los ensayos (en
relación con los pacientes, las dosis, los períodos de observación
y los métodos para las medidas de resultado), la falta de datos
detallados para una proporción relevante de los ensayos y el
problema de los datos cruzados agrupados (descritos en el
párrafo anterior), todas las estimaciones del tamaño del efecto
presentadas a continuación deben interpretarse con mucha
precaución. Debido a estos problemas, no se calcularon las
medidas como números necesarios a tratar, las cuales sugieren
la aplicabilidad directa de las estimaciones del tamaño del efecto
al uso habitual en la práctica.
Debido a las dificultades con el análisis cuantitativo, también
se proporcionó un resumen descriptivo sistemático de los
resultados para cada estudio en la tabla "Características de los
estudios incluidos". Si estaban disponibles, los resultados se
resumían para las siguientes variables de resultado: respuesta
al tratamiento, frecuencia de cefaleas, uso de analgésicos,
índices de cefaleas, eventos adversos y abandonos debido a
eventos adversos. Además, se realizó un recuento de votos
simple para proporcionar una estimación bruta de la variable
de resultado de cada estudio. Para este recuento de votos, cada
revisor categorizó independientemente los resultados de cada
estudio con el uso de la siguiente escala: + = propranolol
significativamente mejor que el control (principales medidas
de resultado o clínicamente más relevantes, significativas
estadísticamente, mejor con el propranolol que con el control);
(+) = tendencia mayor o igual con el propranolol mejor que con
el control (diferencias significativas solamente para algunos
resultados clínicamente relevantes, o sin diferencias
estadísticamente significativas, pero con una tendencia
clínicamente relevante potencial, que favorecen al propranolol);
0 = ninguna diferencia; (-) = el control tiende a ser mejor que
el propranolol; - = control significativamente mejor que el
propranolol. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión
y se alcanzó un acuerdo general sobre cada estudio.
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
Se identificaron 96 publicaciones potencialmente relevantes.
Setenta y dos publicaciones que describieron 58 ensayos únicos
cumplieron los criterios de inclusión (ver tabla "Características
de los estudios incluidos"). Una publicación presentó datos por
separado para pacientes que sufren de migraña únicamente, y
para pacientes que sufren de migraña e intervalos de cefaleas,
pero sin un análisis de todos los pacientes en conjunto; por lo
tanto, se analizaron como dos ensayos separados (Mathew
1981-Study 1; Mathew 1981-Study 2).
Se excluyeron 24 publicaciones. seis eran artículos de revisión
(Amery 1988; Anonymous 1979; Montastruc 1992;
Raveau-Landon 1988; Tfelt-Hansen 1986; Turner 1984); nueve
describían estudios que no eran aleatorios o cuasialeatorios
(Cortelli 1985; de Bock 1997; Diamond 1987; Julien 1976;
Rosen 1983; Schmidt 1991; Verspeelt 1996a; Verspeelt 1996b;
Wober 1991); un ensayo no cegado no describía el método de
asignación a grupos (Steardo 1982); dos ensayos presentaban
el tratamiento de ataques agudos (Banerjee 1991; Fuller 1990);
uno comprendía un período de observación menor a cuatro
semanas (Winther 1990); y cinco eran ensayos aleatorios, pero
no incluían el placebo u otro fármaco como un control (Caroll
1990; Havanka-Kann. 1988; Holroyd 1995; Penzien 1990;
Sovak 1981) (para ver los detalles, ver la tabla "Características
de los estudios excluidos"). Hasta el momento, no se ha pudido
obtener una copia de dos artículos (Bernik 1978; Rao 2000);
se categorizan aquí como estudios "en espera de evaluación".
Los 58 ensayos incluyen un total de 73 comparaciones
relevantes para esta revisión: 26 ensayos incluyen una
comparación con placebo y 40 ensayos incluyen 47
comparaciones del propranolol con otro fármaco. Ocho ensayos
tuvieron un grupo de placebo y un grupo de comparación activo.
Adicionalmente, tres ensayos incluyeron comparaciones del
propranolol solamente versus propranolol en combinación con
otro fármaco, uno con una comparación con otra dosis de
propranolol y uno con una comparación con d-propranolol.
Hubo 15 comparaciones con calcioantagonistas (10 flunarizina,
tres nifedipina, uno nimodipina, uno verapamil), 12 con otros
betabloqueantes (cinco metoprolol, cinco nadolol, uno atenolol,
uno timolol) y 20 con varios otros agentes (tres amitriptilina,
dos femoxetina, dos metisergida, dos ciclandelato, dos
divalproex
sódico,
dos
ácido
tolfenámico,
uno
dehidroergotamina, uno dehidroergocriptina, uno ácido
mefenámico, uno ácido acetilsalicílico, uno clonidina, uno
5-hidroxitriptófano, uno naproxeno). Treinta y tres ensayos
tenían un diseño cruzado (crossover). Los ensayos incluidos se
publicaron entre 1972 y 2002; cuatro estuvieron disponibles
solamente como resúmenes. Diez estudios informaron sobre la
fuente de financiación.
El número promedio de pacientes por ensayo fue de 49 (rango
de 9 a 810) y el número total de pacientes incluidos fue de 5072.
La proporción de pacientes excluidos del análisis varió de 0%
al 50%. Ocho ensayos restringieron la selección a pacientes
Página 5
con migraña sin aura y uno a pacientes con migraña con aura.
Doce estudios utilizaron los criterios de la International
Headache Society (IHS 1988) para la confirmación del
diagnóstico, 20 utilizaron los criterios del Ad Hoc Committee
(Ad Hoc 1962) y nueve utilizaron otros criterios; en 17 ensayos,
los criterios de diagnóstico utilizados no se describieron. Las
dosis de propranolol variaron de 60 mg a 320 mg por día. Los
períodos iniciales variaron de 0 a 10 semanas (promedio de 4
semanas) y las fases de tratamiento de 4 a 30 semanas (promedio
de 12 semanas). Solamente unos pocos estudios incluyeron un
período de seguimiento después de la finalización del
tratamiento y las tasas de abandonos en estos estudios fueron
altas, lo que hizo que fueran difíciles de interpretar.
CALIDAD METODOLÓGICA
La puntuación de Jadad para cada estudio se proporciona en la
tabla "Características de los estudios incluidos", los resultados
de la evaluación con la lista Delphi se recogen en la Tabla 01
y los resultados de la evaluación de la adecuación de la
observación se describen en la Tabla 02 y la Tabla 03.
La calidad metodológica de los estudios, y la observación e
descripción de los principales problemas clínicos no fueron
satisfactorios en la mayoría de los ensayos. El defecto principal
fue la comunicación en la publicación y el manejo de los
abandonos y retiros. Veinticinco estudios recogieron los
abandonos y retiros y sus motivos, pero solamente tres
incluyeron un análisis del tipo de intención de tratar
(intention-to-treat) (ITT), incluso como un análisis secundario.
En las comparaciones entre fármacos activos, parece deseable
un análisis del ITT como un análisis de sensibilidad que
proporcione las tasas de abandonos altas en la mayoría de los
estudios. Solamente dos estudios describieron de forma
adecuada el ocultamiento de la asignación y ninguno comprobó
el éxito del cegamiento. Cincuenta y cinco estudios se
describieron como a doble ciego. La puntuación promedio de
Jadad fue de dos (rango de uno a cinco), el número promedio
de criterios que se cumplió en la lista Delphi fue de cinco (rango
de uno a nueve). Una descripción transparente de la admisión
de pacientes estuvo disponible solamente para nueve estudios.
Cuarenta y siete ensayos utilizaron registros diarios de cefaleas,
pero solamente 29 presentaron resultados detallados
(desviaciones estándar y medias, o medianas y rangos, etc.)
para las medidas de frecuencia y 15 para las medidas de
intensidad. Once ensayos proporcionaron datos para al menos
el 90% de los pacientes asignados por un período de al menos
dos meses y tres para el 80% de los pacientes por al menos seis
meses. Los estudios cruzados raramente informaban sobre
análisis de efectos de arrastre o efectos del período.
RESULTADOS
Comparaciones con placebo
Veintiséis ensayos compararon propranolol con placebo.
Cuatro ensayos proporcionaron datos sobre la respuesta al
tratamiento (con definiciones variables), que pueden utilizarse
para estimar los tamaños del efecto, nueve si se incluyen los
ensayos cruzados con datos agrupados. En los nueve ensayos,
la proporción de pacientes que respondió fue mayor con el
propranolol que con el placebo y en cinco ensayos la diferencia
entre las dos intervenciones fue estadísticamente significativa.
El riesgo relativo de la respuesta al tratamiento (mencionado
aquí como "el rango de la persona que respondió") fue de 1,94
(intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,61 a 2,35) para los
nueve ensayos (ver Comparación Número 01 02) y de 1,73 (IC
del 95%: 1,23 a 2,42) para los cuatro ensayos con datos de los
estudios de grupos paralelos o con datos del primer periodo de
los estudios cruzados (Comparación Número 01 01), lo que
indica un efecto significativo del propranolol por sobre el
placebo. Los resultados fueron estadísticamente heterogéneos
(I² = 50,1%) en el conjunto de cuatro ensayos, pero no en el
conjunto de nueve ensayos (I² = 13,8%). Los rangos de las
pacientes que respondieron tendieron a ser mayores en ensayos
con dosis más altas de propranolol, pero el ensayo con la dosis
más baja (80 mg) tuvo el resultado más positivo (Weber 1972).
Cuatro, o diez ensayos si se incluyen los ensayos cruzados
agrupados, recogieron datos suficientes sobre la frecuencia de
cefaleas. Aquí también, los diez ensayos mostraron al menos
una tendencia que favorece al propranolol. La diferencia de
medias estandarizada fue de -0,45 (IC del 95%: -0,75 a -0,14)
para los cuatro ensayos con datos de los estudios de grupos
paralelos o con datos del primer periodo de los estudios
cruzados (Comparación Número 01 03) y de -0,40 (IC del 95%:
-0,56 a -0,24) para los diez ensayos (Comparación Número 01
04). Los resultados sugieren que 160 mg de propranolol pueden
ser levemente más efectivos que 120 mg, pero los resultados
de los cuatro ensayos que utilizaron 160 mg fueron altamente
heterogéneos (I² = 60,8%).
Los datos sobre la intensidad de cefaleas se describieron de
manera inconsistente, pero los efectos sobre el placebo parecen
menores en el mejor de los casos. No hubo una tendencia
consistente para los efectos más grandes con dosis más altas.
Solamente dos ensayos, o seis si se incluyen los ensayos
cruzados agrupados, recogieron datos sobre el número de
pacientes con eventos adversos. Los eventos adversos se
describieron con más frecuencia en pacientes que recibieron el
propranolol (riesgo relativo 1,33, IC del 95%: 0,97 a 1,82 para
los dos estudios con datos de los estudios de grupos paralelos
o con datos del primer periodo de los estudios cruzados
[Comparación Número 01 05] y de 1,43; IC del 95%: 1,12 a
1,81 para los seis ensayos [Comparación Número 01 06]).
Se informó del número de pacientes que se retiró debido a
eventos adversos en tres ensayos, 13 si se incluyen los estudios
cruzados. Los pacientes que recibieron el propranolol
abandonaron con más frecuencia que los pacientes que
recibieron el placebo (riesgo relativo 1,90; IC del 95%: 0,36 a
10,14 en los tres ensayos con datos de los estudios de grupos
Página 6
paralelos o con datos del primer periodo de los estudios
cruzados [Comparación Número 01 07] y de 2,11; IC del 95%:
1,09 a 4,08 en los 13 ensayos [Comparación Número 01 08]).
Tanto para el número de pacientes que informó sobre eventos
adversos como para el número de pacientes que abandonó
debido a eventos adversos, los resultados de los ensayos con
datos de los estudios de grupos paralelos o con datos del primer
periodo de los estudios cruzados fueron estadísticamente
heterogéneos en gran medida (Comparaciones Números 01 05
y 01 07); aunque esta heterogeneidad disminuyó en gran medida
al considerar los datos cruzados agrupados (Comparaciones
Números 01 06 y 01 08).
La revisión descriptiva de los ensayos controlados por placebo
confirma la impresión de que el propranolol es
significativamente más efectivo que el placebo, principalmente
mediante la reducción de la frecuencia de cefaleas. Cualquier
efecto sobre la intensidad de la cefalea parece menor en el mejor
de los casos. De acuerdo con el recuento de votos, 17 ensayos
mostraron una superioridad significativa sobre el placebo, siete
una tendencia que favorece al propranolol y dos sin diferencias.
Todos estos resultados se aplican solamente a los efectos durante
la fase de tratamiento (con más frecuencia durante el último
mes).
Comparaciones con calcioantagonistas
Esta categoría incluyó 13 ensayos con 15 comparaciones,
además de un ensayo que comparó el propranolol únicamente
con una combinación de propranolol y flunarizina. Todos los
ensayos que proporcionaron cálculos del tamaño del efecto en
este subconjunto tuvieron un diseño de grupos paralelos.
Los datos de las pacientes que respondieron estuvieron
disponibles para 11 comparaciones entre el propranolol en dosis
variables y los calcioantagonistas (flunarizina en nueve casos),
y para una comparación entre el propranolol únicamente, y una
combinación del propranolol y la flunarizina. Ningún ensayo
informó sobre diferencias significativas; en la mayoría de los
estudios, las tasas de respuesta fueron muy similares en ambos
grupos. La ratio global de participantes que respondieron fue
de 1,00 (IC del 95%: 0,93 a 1,09; Comparación Número 02 01).
Los datos de frecuencia de ataques estaban disponibles para
siete comparaciones y no indicaron diferencias estadísticamente
significativas entre los grupos. La diferencia de medias
estandarizada fue de -0,02 (IC del 95%: -0,12 a 0,08;
Comparación Número 02 02).
Nueve ensayos que compararon el propranolol con un
calcioantagonista (flunarizina en siete casos), y el ensayo que
comparó el propranolol únicamente con una combinación del
propranolol y la flunarizina describieron el número de pacientes
que experimentó eventos adversos. Éste fue similar en los
grupos de propranolol y flunarizina, pero tendió a ser mayor
con la nifedipina y nimodipina. El riesgo relativo para todos
los ensayos fue 1,02 (IC del 95%: 0,91 a 1,15; Comparación
Número 02 03); para las comparaciones del propranolol y la
flunarizina, el riesgo relativo fue de 1,06 (IC del 95%: 0,94 a
1,20; Comparación Número 02 04).
Los resultados fueron similares para el número de pacientes
que abandonó debido a los eventos adversos de los 12 ensayos
que describieron esta variable de resultado (Comparación
Número 02 05). El riesgo relativo global para los ensayos que
compararon el propranolol y la flunarizina fue de 0,98 (IC del
95%: 0,67 a 1,44; Comparación Número 02 06). Los pacientes
que recibieron nifedipina abandonaron con más frecuencia
debido a efectos secundarios (riesgo relativo de 0,37; IC del
95%: 0,19 a 0,72; Comparación Número 02 07).
El recuento de votos proporcionó el siguiente resultado: dos
comparaciones con una tendencia favorable al propranolol, 12
que no muestran diferencias, uno con una tendencia favorable
a la flunarizina y uno con una tendencia favorable a la
combinación de propranolol y flunarizina.
Comparaciones con otros betabloqueantes
Esta categoría incluyó 10 ensayos con 12 comparaciones,
además de un ensayo que comparó el propranolol con el
d-propranolol.
Los datos de los participantes que respondían al tratamiento se
describieron para cuatro comparaciones (Comparación Número
03 01) o para siete ensayos si se incluyen los ensayos cruzados
con datos agrupados (Comparación Número 03 02). En un
ensayo, 160 mg de nadolol fueron significativamente superiores
a 160 mg de propranolol (Sudilovsky 1987); los otros seis
ensayos no proporcionaron diferencias significativas. Debido
a que los resultados del ensayo fueron significativamente
heterogéneos (I² = 53,5% para el conjunto de cuatro ensayos,
y 48,0% para el conjunto de siete ensayos), y los fármacos de
comparación fueron el nadolol en tres ensayos y el metoprolol
en tres ensayos, no se combinaron los resultados para los
ensayos, pero se realizaron análisis por separado para la
comparación con nadolol (Comparación Número 03 03) y
metoprolol (Comparación Número 03 04). En los tres ensayos
que compararon el propranolol y el nadolol, la ratio global de
pacientes que respondió al tratamiento favoreció al nadolol
(0,60; IC del 95%: 0,37 a 0,97), pero los resultados de los tres
ensayos fueron contradictorios (I² = 68,8%). Los tres ensayos
que compararon el propranolol y el metoprolol presentaron
resultados más consistentes (I² = 0%), pero no mostraron
diferencias significativas (rango de pacientes que respondieron
0,78; IC del 95%: 0,56 a 1,09).
Solamente cuatro ensayos, todos con un diseño cruzado,
informaron sobre datos de frecuencia de ataques, todos
agrupados y ninguno informó diferencias significativas; la
diferencia de medias estandarizada fue de -0,01 (IC del 95%:
-0,24 a 0,22; Comparación Número 03 05). No hubo tampoco
diferencias claras en el número de pacientes con eventos
adversos (uno ensayos, tres cruzados; Comparaciones Número
03 06 y Número 03 07) o el número de pacientes que abandonó
debido a eventos adversos (seis comparaciones, 11para ensayos
cruzados; Comparaciones Número 03 08 y Número 03 09).
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Los resultados del recuento de votos fueron los siguientes: siete
comparaciones no mostraron diferencias, tres comparaciones
con una tendencia favorable a otros betabloqueantes, una
comparación que favorece significativamente en gran medida
a otros betabloqueantes (versus nadolol) y una que no se puede
interpretar. En comparación con el propranolol-d, hubo una
tendencia favorable al propranolol.
Comparaciones con otros fármacos
Esta categoría incluye 20 ensayos con 20 comparaciones,
además de dos ensayos que compararon al propranolol
únicamente con una combinación de propranolol y amitriptilina.
No se realizaron análisis cuantitativos para las comparaciones
del propranolol y otros fármacos, debido a la gran variedad de
fármacos de comparación utilizados. Por lo tanto, se proporciona
solamente un resumen de descripción de los resultados aquí.
Los lectores pueden consultar la tabla "Características de los
estudios incluidos" y los gráficos en MetaView para obtener
más información.
Cinco ensayos, o diez si se incluyen los ensayos cruzados,
proporcionaron datos de los pacientes que respondieron que
pueden utilizarse para el cálculo del tamaño del efecto
(Comparaciones Número 04 01 y Número 04 02). Ninguno
observó diferencias significativas. Los dos ensayos que
compararon 160 mg de propranolol y 400 mg de femoxetina
describieron una tendencia posiblemente relevante favorable
al propranolol (Andersson 1981; Kangasniemi 1983). Los datos
de frecuencia de ataques se informaron en ocho ensayos, 10
contando los cruzados (Comparaciones Número 04 03 y Número
04 04). Los cálculos proporcionaron una superioridad
significativa de 120 mg de propranolol en uno de los dos
ensayos, comparado con 300 mg de ácido tolfenámico
(Kjaersgard 1994) y con 300 mg de 5-hidroxitriptófano
(Maissen 1991). Ambas comparaciones con femoxetina
mostraron nuevamente una tendencia favorable al propranolol.
No se observaron diferencias en otros ensayos.
Cuatro ensayos, 10 con los cruzados, describieron el número
de pacientes que informaron sobre eventos adversos
(Comparaciones Número 04 05 y Número 04 06). El ensayo
que comparó 120 mg de propranolol y 1100 mg de naproxeno
describió un número significativamente menor de eventos
adversos con el propranolol (Sargent 1985). Aparte de las
comparaciones con el ciclandelato (tendencia que favorece el
ciclandelato [Diener 1996]) y el divalproex sódico (tendencia
que favorece al propranolol [Kaniecki 1997]), el número de
pacientes que informaron de eventos adversos con el propranolol
y fármacos de comparación fue muy similar. El número de
pacientes que abandonó debido a eventos adversos se informó
para siete comparaciones, 18 contando los ensayos cruzados,
(incluso para las dos comparaciones del propranolol únicamente
con una combinación de propranolol y amitriptilina). No hubo
diferencias significativas, pero los intervalos de confianza
fueron amplios debido al bajo número de eventos
(Comparaciones Número 04 07 y Número 04 08).
El recuento de votos proporcionó el siguiente resultado: un
ensayo favorece significativamente al propranolol (versus
amitriptilina), cinco con una tendencia que favorece al
propranolol, 11 que no muestran diferencias, dos con una
tendencia que favorece al fármaco de comparación y uno que
no puede interpretarse; una de las dos comparaciones del
propranolol únicamente y el propranolol en combinación con
amitriptilina se clasificó como sin diferencias y el otro, no
mostró una tendencia que favorezca a la combinación.
DISCUSIÓN
A pesar de las limitaciones metodológicas de la mayoría de los
ensayos disponibles, existen pruebas claras y consistentes de
que el propranolol es superior al placebo en el intervalo de
tratamiento de pacientes que sufren migraña. En base a los
ensayos disponibles, no es posible establecer conclusiones
fiables sobre si las diferentes dosis de propranolol tienen una
efectividad diferente o si los efectos profilácticos continúan
después de interrumpir el propranolol. El propranolol parece
ser tan efectivo como otros agentes farmacológicos utilizados
para la profilaxis de la migraña, y parece tener una seguridad
y tolerabilidad similares, pero no se pueden establecer
conclusiones definitivas debido a los tamaños de muestra
reducidos y a la falta de coherencia en la información de
resultados que impidió un metanálisis fiable de los estudios
disponibles.
El problema principal de esta revisión fue la información
altamente variable y la información con frecuencia no suficiente
de los datos de resultados complejos. Los ensayos sobre la
profilaxis de la migraña utilizan generalmente registros diarios
de cefaleas para la monitorización del curso de la enfermedad.
De estos registros diarios de cefaleas, se puede obtener una
variedad de variables de resultado (días con cefaleas, días con
migrañas, ataques migrañosos, días con una intensidad de
cefalea definida, intensidad de ataques, intensidad de cefaleas
promedio, índices de cefaleas, días con medicación, uso de
analgésicos, etc.). Estas variables de resultado pueden evaluarse
en diferentes períodos de tiempo (con más frecuencia a las
cuatro semanas, pero existen ensayos que utilizan tres períodos
de tratamiento totales de tres semanas, ocho semanas, etc.) y
presentadas en formas diferentes (los valores en un determinado
intervalo de tiempo presentados como medias con desviaciones
estándar, errores estándar, intervalos de confianza, o
frecuentemente sin medida de varianza; medianas con rango,
cuartiles, o nada; como cambio del porcentaje promedio o
mediana en comparación con el inicio, etc.). Los datos recogidos
en los estudios incluidos representan una combinación altamente
heterogénea de estas diferentes opciones. Esto no solamente
dificulta técnicamente el metanálisis cuantitativo, sinó que
aumenta la duda de por qué determinados resultados se
presentaron y otros no. Debido a estos problemas, todas las
estimaciones de tamaño del efecto globales de los metanálisis
cuantitativos descritas, deben interpretarse con precaución.
Página 8
Otro problema fueron las altas tasas de abandonos observadas.
La mayoría de los ensayos se realizaron en un momento en el
que los análisis del tipo de intención de tratar (intention-to-treat)
no eran obligatorios. Por lo tanto, los abandonos y retiros fueron
excluidos comúnmente del análisis, lo que probablemente llevó
a tasas de respuestas demasiado optimistas (independientemente
del grupo de estudio) y posiblemente a una sobrestimación de
efectos sobre el placebo.
se realicen en el futuro con el propranolol como tratamiento
experimental principal. Sin embargo, es probable que aún se
utilice como un fármaco de comparación cuando se prueben
nuevos agentes o esquemas de dosis no comunes (p.ej., en
Diener 2002). Se recomienda que los nuevos ensayos cumplan
con las guías del International Headache Society para los
ensayos controlados de fármacos para la migraña (Tfelt-Hansen
2000); por lo tanto, los estudios futuros se realizarán de acuerdo
con un estándar metodológico alto y permitirán un metanálisis
cuantitativo más rápidamente. Sin embargo, como estas guías
recomiendan criterios de inclusión bastante limitados, no parece
claro si los hallazgos de dichos ensayos se podrán aplicar
directamente al tratamiento de migraña en la atención primaria.
Los principales temas para investigaciones futuras incluyen la
pregunta sobre la estabilidad de los efectos preventivos del
tratamiento farmacológico profiláctico, una vez interrumpido
el tratamiento y hasta qué punto los pacientes con migraña
cumplen con el tratamiento profiláctico en la práctica habitual.
Debido al pequeño tamaño de las muestras de la mayoría de
los ensayos, las comparaciones del propranolol con otros
fármacos deben interpretarse con gran precaución. Pueden
existir diferencias clínicamente relevantes, pero no se han
detectado. Por el contrario, ya que hubo muy pocos ensayos o
solamente un ensayo que compararan una dosis definida del
propranolol con un fármaco de comparación en una dosis
definida, las diferencias significativas observadas en los cálculos
de tamaño del efecto también deben interpretarse con mucha
precaución.
Al tener en cuenta todos estos problemas, existen dudas
considerables sobre el tamaño real del efecto del propranolol
sobre el placebo y los tamaños del efecto del propranolol en
comparación con otros agentes farmacológicos.
AGRADECIMIENTOS
Los autores desean agradecer al Dr. H.J. Jaster por la extracción
de datos de varios estudios y a Rebecca Gray y Douglas
McCrory por su gran ayuda y las aportaciones en varias etapas
de la revisión.
El principal defecto de los ensayos disponibles desde una
perspectiva práctica es la falta de un seguimiento adecuado
después de la interrupción del tratamiento. Los pocos estudios
que tuvieron dicho seguimiento informaron tasas de retiros muy
altas.
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
Los hallazgos son muy similares a los de una revisión
sistemática sobre los tratamiento de fármacos para la prevención
de cefalea migrañosa realizada para la US Agency of Health
Care Policy and Research (ahora la US Agency for Healthcare
Research and Quality) en 1999 (Gray 1999).
Ninguno conocido.
FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
• Karl and Veronica Carstens Foundation GERMANY
• International Headache Society (for administrative costs
associated with editorial review and peer review)
TRANSNATIONAL
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica
En base a las pruebas disponibles, está justificado el uso del
propranolol para el tratamiento profiláctico de la migraña.
Recursos internos
• La información sobre los recursos de apoyo no está
disponible
Implicaciones para la investigación
Dado que el propranolol ha estado en el mercado durante un
largo tiempo, no parece probable que los principales estudios
✦
REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión
Ahuja 1985 {published data only}
Ahuja GK, Verma AK. Propranolol in prophylaxis of migraine. Indian
Journal of Medical Research 1985;82:263-5. 86084159.
Al-Qassab 1993 {published data only}
Al-Qassab HK, Findley LJ. Comparison of propranolol LA 80 mg and
propranolol LA 160 mg in mirgraine prophylaxis: a placebo controlled
study. Cephalalgia 1993;13(2):128-31. NOT IN MEDLINE.
Albers 1989 {published data only}
Albers GW, Simon LT, Hamik A, Peroutka SJ. Nifedipine versus
propranolol for the initial prophylaxis of migraine. Headache
1989;29(4):215-8. 89233719.
Página 9
Andersson 1981 {published data only}
Andersson PG, Petersen EN. Propranolol and femoxetine, a HT-uptake
inhibitor, in migraine prophylaxis. A double-blind crossover study. Acta
Neurologica Scandinavica 1981;64(4):280-8. 82087458.
Baldrati 1983 {published data only}
Baldrati A, Cortelli P, Procaccianti G, Gamberini G, D'Alessandro R,
Baruzzi A et al. Propranolol and acetylsalicylic acid in migraine prophylaxis.
Double-blind crossover study. Acta Neurologica Scandinavica
1983;67(3):181-6. 83252110.
Behan 1980 {published data only}
Behan PO, Reid M. Propranolol in the treatment of migraine. Practitioner
1980;224(1340):201-3. 80167231.
Bonuso 1998 {published data only}
Bonuso S, Di Stasio E, Marano E, de Angelis S, Amato D, Scellini T.
Long-term outcome of migraine therapy: predictive value of the
frontotemporal nitroglycerin test. Neurology 1998;51(5):1475-8. 99034197.
Bordini 1997 {published data only}
Bordini CA, Arruda MA, Ciciarelli MC, Speciali JG. Propranolol vs
flunarizine vs flunarizine plus propranolol in migraine without aura
prophylaxis. A double-blind trial. Arquivos de Neuro-Psiquiatria
1997;55(3B):536-41. 98293046.
erratum appears in Cephalalgia 2002;22(6):488]. Cephalalgia
2002;22(3):209-21. 22042918.
Formisano 1991 {published data only}
Formisano R, Falaschi P, Cerbo R, Proietti A, Catarci T, D'Urso R et al.
Nimodipine in migraine: clinical efficacy and endocrinological effects.
European Journal of Clinical Pharmacology 1991;41(1):69-71. 92146408.
Forssman 1976 {published data only}
Forssman B, Henriksson KG, Johannsson V, Lindvall L, Lundin H.
Propranolol for migraine prophylaxis. Headache 1976;16(5):238-45.
77028145.
Gawel 1992 {published data only}
Gawel M, Kreeft J, Nelson R, Simard D. Flunarizine is comparable to
propranolol in the prophylaxis of migraine with and without aura.
Cephalalgia 1991;11 Suppl 11:156. NOT IN MEDLINE.
*Gawel MJ, Kreeft J, Nelson RF, Simard D, Arnott WS. Comparison of
the efficacy and safety of flunarizine to propranolol in the prophylaxis of
migraine. Canadian Journal of Neurological Sciences 1992;19(3):340-5.
93007520.
Gerber 1995 {published data only}
*Gerber WD, Schellenberg R, Thom M, Haufe C, Bölsche F, Wedekind
W, et al. Cyclandelate versus propranolol in the prophylaxis of migraine a double-blind placebo-controlled study. Functional Neurology
1995;10(1):27-35. 95377668.
Borgesen 1974 {published data only}
Borgesen SE. Treatment of migraine with propranolol. Postgraduate
Medical Journal 1976;52 Suppl 4(0):163-5. 77013248.
Schellenberg R, Schwarz A, Niederberger U, Bölsche F, Schindler M,
Gerber WD, et al. On the long-term effect of cyclandelate and propranolol
in migraine after stopping a four-month drug prophylaxis [Zur
Langzeitwirkung von Cyclandelat und Propranolol bei Migräne nach
Beendigung einer viermonatigen medikamentösen Prophylaxe].
Nervenheilkunde 1997;16:183-7. NOT IN MEDLINE.
*Borgesen SE, Nielsen JL, Moller CE. Prophylactic treatment of migraine
with propranolol. A clinical trial. Acta Neurologica Scandinavica
1974;50(5):651-6. 75051611.
Borgesen SE, Nielsen JL, Moller CE. Propranolol in migraine. Lancet
1974;2(7871):58. 74260052.
Dahlöf 1987 {published data only}
Dahlöf C. No clearcut longterm prophylactic effect of one month of
treatment with propranolol in migraineurs. Cephalalgia 1987;7 Suppl
6:459-60. NOT IN MEDLINE.
Diamond 1976 {published data only}
Diamond S, Medina JL. Double blind study of propranolol for migraine
prophylaxis. Headache 1976;16(1):24-7. 76142150.
Diamond 1982 {published data only}
Diamond S, Kudrow L, Stevens J, Shapiro DB. Long-term study of
propanolol in the treatment of migraine. Headache 1982;22(6):268-71.
83081979.
Diener 1989 {published data only}
*Diener HC, Scholz E, Dichgans J, Gerber WD, Jäck A, Bille A, et al.
Central effects of drugs used in migraine prophylaxis evaluated by visual
evoked potentials. Annals of Neurology 1989;25(2):125-30. 89149032.
Gerber WD, Diener HC, Scholz E, Niederberger U. Responders and
non-responders to metoprolol, propanolol and nifidepine treatment in
migraine prophylaxis: a dose-range study based on time-series analysis.
Cephalalgia 1991;11(1):37-45. 91243173.
Diener HC, Foh M, Iaccarino C, Wessely P, Isler H, Strenge H, et al.
Cyclandelate in the prophylaxis of migraine: a randomized, parallel,
double-blind study in comparison with placebo and propanolol. Cephalalgia
1996;16(6):441-7. 97057925.
Diener HC. Efficacy and tolerability of flunarizine and propranolol in the
prophylactic treatment of migraine. Cephalalgia 1999;19(4):374. NOT IN
MEDLINE.
Grotemeyer 1987 {published data only}
Grotemeyer KH, Husstedt IW, Schlake HP. Betablocker vs placebo in
vasomotor headache. A double-blind crossover study [Betablocker vs
Placebo bei vasomotorischem Kopfschmerz. Eine doppelblinde
Cross-over-Studie]. Deutsche Medizinische Wochenschrift
1987;112(45):1740-3. 88054606.
Hedman 1986 {published data only}
Hedman C, Winther K, Knudsen JB. The difference between non-selective
and beta 1-selective beta-blockers in their effect on platelet function in
migraine patients. Acta Neurologica Scandinavica 1986;74(6):475-8.
87152254.
Holdorff 1977 {published data only}
Holdorff B, Sinn M, Roth G. Propranolol for migraine prophylaxis: a
double-blind study [Propranolol in der Migräneprophylaxe. Eine
Doppelblindstudie]. Medizinische Klinik 1977;72(25):1115-8. 77232295.
Johnson 1986 {published data only}
Johnson RH, Hornabrook RW, Lambie DG. Comparison of mefenamic
acid and propranolol with placebo in migraine prophylaxis. Acta
Kangasniemi 1983 {published data only}
Kangasniemi PJ, Nyrke T, Lang AH, Petersen E. Femoxetine - a new 5-HT
uptake inhibitor - and propranolol in the prophylactic treatment of migraine.
Acta Neurologica Scandinavica 1983;68(4):262-7. 84100559.
Kangasniemi 1984 {published data only}
*Kangasniemi P, Hedman C. Metoprolol and propranolol in the prophylactic
treatment of classical and common migraine. A double-blind study.
Cephalalgia 1984;4(2):91-6. 84233988.
*Diener HC, Matias-Guiu J, Hartung E, Pfaffenrath V, Ludin HP, Nappi
G,et al. Efficacy and tolerability in migraine prophylaxis of flunarizine in
reduced doses: a comparison with propranolol 160 mg daily [published
Página 10
Nyrke T, Kangasniemi P, Lang AH, Petersen E. Steady-state visual evoked
potentials during migraine prophylaxis by propranolol and femoxetine.
Acta Neurologica Scandinavica 1984;69(1):9-14. 84149643.
Kaniecki 1997 {published data only}
Kaniecki RG. A comparison of divalproex with propranolol and placebo
for the prophylaxis of migraine without aura. Archives of Neurology
1997;54(9):1141-5. 97457549.
Mathew 1981-Study 2 {published data only}
Mathew NT. Prophylaxis of migraine and mixed headache. A randomized
controlled study. Headache 1981;21(3):105-9 [Study 2 included patients
with migraine + interval headaches].
Kass 1980 {published data only}
Kass B, Nestvold K. Propranolol (Inderal) and clonidine (Catapressan) in
the prophylactic treatment of migraine. A comparative trial. Acta
Micieli 2001 {published data only}
Micieli G, Cavallini A, Marcheselli S, Mailland F, Ambrosoli L, Nappi G.
Alpha-dihydroergocryptine and predictive factors in migraine prophylaxis.
Int J Clin Pharmacol Ther 2001;39:155-151.
Kjaersgard 1994 {published data only}
Kjaersgard Rasmussen MJ, Holt Larsen B, Borg L, Soelberg Sorensen P,
Hansen PE. Tolfenamic acid versus propranolol in the prophylactic treatment
of migraine. Acta Neurologica Scandinavica 1994;89(6):446-50. 95066732.
Mikkelsen 1986 {published data only}
Mikkelsen B, Pedersen KK, Christiansen LV. Prophylactic treatment of
migraine with tolfenamic acid, propanolol and placebo. Acta Neurologica
Scandinavica 1986;73(4):423-7. 86264447.
Klapper 1994 {published data only}
Klapper JA. An open label cross-over comparison of divalproex sodium
and propranolol HCl in the prevention of migraine headaches. Headache
Quarterly 1994;5(1):50-3. NOT IN MEDLINE.
Nadelmann 1986 {published data only}
Nadelmann JW, Phil M, Stevens J, Saper JR. Propranolol in the prophylaxis
of migraine. Headache 1986;26(4):175-82. 86223197.
Kuritzky 1987 {published data only}
Kuritzky A, Hering R. Prophylactic treatment of migraine with long acting
propranolol - a comparison with placebo. Cephalalgia 1987;7 Suppl
Ludin 1989 {published data only}
Ludin HP. Flunarizine and propranolol in the treatment of migraine.
Headache 1989;29(4):219-24. 89233720.
Lücking 1988a {published data only}
*Lücking CH, Oestreich W, Schmidt R, Soyka D. Flunarizine vs.
propranolol in the prophylaxis of migraine: two double-blind comparative
studies in more than 400 patients. Cephalalgia 1988;8 Suppl 8:22-6. NOT
IN MEDLINE.
Soyka D, Oestreich W. Flunarizine versus propranolol in the interval
treatment of migraine - multi-center double-blind trials in primary care
[Flunarizin versus Propranolol in der Intervallprophylaxe der Migräne eine multizentrische Doppelblindstudie in 12 Kliniken]. Nervenheilkunde
1987;6:177-83. NOT IN MEDLINE.
Lücking 1988b {published data only}
*Lücking CH, Oestreich W, Schmidt R, Soyka D. Flunarizine vs.
propranolol in the prophylaxis of migraine: two double-blind comparative
studies in more than 400 patients. Cephalalgia 1988;8 Suppl 8:22-6. NOT
IN MEDLINE.
Soyka D, Oestreich W. Flunarizine vs. propranolol in the interval treatment
of migraine - a multi-center trial in 12 hospital outpatient departments
[Flunarizin versus Propranolol in der Intervallbehandlung der Migräne multizentrische Doppelblindsudie bei niedergelassenen Allgemeinärzten
und Internisten]. Nervenheilkunde 1990;9:45-51. NOT IN MEDLINE.
Nicolodi 1997 {published data only}
Nicolodi M, Del Bianco PL, Sicuteri F. The way to serotonergic use and
abuse in migraine. International Journal of Clinical Pharmacology Research
1997;17(2-3):79-84. 98067063.
Olerud 1986 {published data only}
Olerud B, Gustavsson CL, Furberg B. Nadolol and propranolol in migraine
management. Headache 1986;26(10):490-3. 87136562.
Olsson 1984 {published data only}
Olsson JE, Behring HC, Forssman B, Hedman C, Hedman G, Johansson
F, et al. Metoprolol and propranolol in migraine prophylaxis: a double-blind
multicentre study. Acta Neurologica Scandinavica 1984;70(3):160-8.
85068563.
Palferman 1983 {published data only}
Palferman TG, Gibberd FB, Simmonds JP. Prophylactic propranolol in the
treatment of headache. British Journal of Clinical Practice 1983;37(1):28-9.
83178709.
Pita 1977 {published data only}
Pita E, Higueras A, Bolanos J, Perez N, Mundo A. Propranolol and migraine.
A clinical trial. Archivos de Farmacologia y Toxicologia 1977;3(3):273-8.
78185868.
Pradalier 1989 {published data only}
Pradalier A, Serratrice G, Collard M, Hirsch E, Feve J, Masson M, et al.
Double-blind placebo controlled study of the use of long-acting propranolol
in migraine prophylaxis. Cephalalgia 1989;9 Suppl 10:367-8. NOT IN
MEDLINE.
*Pradalier A, Serratrice G, Collard M, Hirsch E, Feve J, Masson M, et al.
Long-acting propranolol in migraine prophylaxis: results of a double-blind,
placebo-controlled study. Cephalalgia 1989;9(4):247-53. 90124616.
Soyka D, Oestreich W. Therapeutic effectiveness of flunarizine and
propranolol in the interval therapy of migraine. Cephalalgia 1987;7 Suppl
Maissen 1991 {published data only}
Maissen CP, Ludin HP. Comparison of the effect of 5-hydroxytryptophan
and propranolol in the interval treatment of migraine [Vergleich der
Wirksamkeit von 5-Hydroxytrypthophan und von Propranolol in der
Intervalltherapie der Migräne]. Schweizerische Medizinische Wochenschrift.
Journal Suisse de Medecine 1991;121(43):1585-90. 92054437.
Malvea 1973 {published data only}
Malvea BP, Gwon N, Graham JR. Propranolol prophylaxis of migraine.
Headache 1973;12(4):163-7. 73067963.
Mathew 1981-Study 1 {published data only}
Mathew NT. Prophylaxis of migraine and mixed headache. A randomized
controlled study. Headache 1981;21(3):105-9. [Study 1 included patients
with migraine only]. 81263347.
Pradalier A, Serratrice G, Collard M, Hirsch E, Feve J, Masson M, et al.
Beta-blockers and migraine. Efficacy of time-release propranolol versus
placebo [Beta-bloquants et migraine. Efficacité, contre placebo, du
propranolol a libération prolongée]. Thérapie 1990;45(5):441-5. 91081975.
Ryan 1984 {published data only}
Ryan RE Sr. Comparative study of nadolol and propranolol in prophylactic
treatment of migraine. American Heart Journal 1984;108(4 Pt 2):1156-9.
85019924.
Sargent 1985 {published data only}
Sargent J, Solbach P, Damasio H, Baumel B, Corbett J, Eisner L, et al. A
comparison of naproxen sodium to propranolol hydrochloride and a placebo
control for the prophylaxis of migraine headache. Headache
1985;25(6):320-4. 86032955.
Scholz 1987 {published data only}
Scholz E, Gerber WD, Diener HC, Langohr HD, Reinecke M.
Dihydroergotamine vs flunarizine vs nifidepine vs metoprolol vs propranolol
in migraine prophylaxis: a comparative study based on time series analysis.
In: Rose CF, editor(s). Advances in headache research: proceedings of the
Página 11
6th International Migraine Symposium. London: John Libbey, 1987:139-45.
NOT IN MEDLINE.
Shimell 1990 {published data only}
Shimell CJ, Fritz VU, Levien SL. A comparative trial of flunarizine and
propranolol in the prevention of migraine. South African Medical Journal
1990;77(2):75-7. 90117314.
Solomon 1986 {published data only}
Solomon GD, Scott AFB. Verapamil and propranolol in migraine
prophylaxis: a double-blind, crossover study. Headache 1986;26(6):325.
NOT IN MEDLINE.
Stensrud 1976 {published data only}
Stensrud P, Sjaastad O. Short-term clinical trial of propranolol in racemic
form (Inderal), D-propranolol and placebo in migraine. Acta Neurologica
Scandinavica 1976;53(3):229-32. 76181088.
Stensrud 1980 {published data only}
Stensrud P, Sjaastad O. Comparative trial of Tenormin (atenolol) and Inderal
(propranolol) in migraine. Upsala Journal of Medical Sciences - Supplement
1980;31:37-40. 81104138.
*Stensrud P, Sjaastad O. Comparative trial of Tenormin (atenol) and Inderal
(propranolol) in migraine. Headache 1980;20(4):204-7. 80227255.
Sudilovsky 1987 {published data only}
Sudilovsky A, Elkind AH, Ryan RE Sr, Saper JR, Stern MA, Meyer JH.
Comparative efficacy of nadolol and propranolol in the management of
migraine. Headache 1987;27(8):421-6. 88032293.
Tfelt-Hansen 1984 {published data only}
Standnes B. The prophylactic effect of timolol versus propranolol and
placebo in common migraine: beta-blockers in migraine. Cephalalgia
1982;2(3):165-70. 83103076.
*Tfelt-Hansen P, Standnes B, Kangasneimi P, Hakkarainen H, Olesen J.
Timolol vs propranolol vs placebo in common migraine prophylaxis: a
double-blind multicenter trial. Acta Neurologica Scandinavica
1984;69(1):1-8. 84149637.
Weber 1972 {published data only}
Weber RB, Reinmuth OM. The treatment of migraine with propranolol.
Neurology 1972;22(4):366-9. 72154866.
Wideroe 1974 {published data only}
Wideroe TE, Vigander T. Propranolol in the treatment of migraine. BMJ
1974;2(921):699-701. 74306276.
Ziegler 1987 {published data only}
*Ziegler DK, Hurwitz A, Hassanein RS, Kodanaz HA, Preskorn SH, Manson
J. Migraine prophylaxis. A comparison of propranolol and amitriptyline.
Archives of Neurology 1987;44(5):486-9. 87212682.
Ziegler DK, Hurwitz A, Preskorn S, Hassanein R, Seim J. Propranolol and
amitriptyline in the prophylaxis of migraine. Pharmacokinetic and
therapeutic effects. Archives of Neurology 1993;50(8):825-30. 93356653.
Referencias de los estudios excluidos de esta revisión
Amery 1988
Amery WK. Onset of action of various migraine prophylactics. Cephalalgia
1988;8 Suppl 8:11-3. 89028623.
Anonymous 1979
Anonymous. Propranolol for prevention of migraine headaches. Medical
Letter on Drugs & Therapeutics 1979;21(19):77-8. 79244185.
Banerjee 1991
Banerjee M, Findley L. Propranolol in the treatment of acute migraine
attacks. Cephalalgia 1991;11(4):193-6. 92076451.
Caroll 1990
Caroll JD, Reidy M, Savundra PA, Cleave N, McAinsh J. Long-acting
propranolol in the prophylaxis of migraine: a comparative study of two
doses. Cephalalgia 1990;10(2):101-5. 90298368.
Cortelli 1985
Cortelli P, Sacquegna T, Albani F, Baldrati A, D'Alessandro R, Baruzzi A,
et al. Propranolol plasma levels and relief of migraine. Relationship between
plasma propranolol and 4-hydroxypropranolol concentrations and clinical
effects. Archives of Neurology 1985;42(1):46-8. 85096385.
de Bock 1997
de Bock GH, Eelhart J, van Marwijk HW, Tromp TP, Springer MP. A
postmarketing study of flunarizine in migraine and vertigo. Pharmacy
World & Science 1997;19(6):269-74. 98105379.
Diamond 1987
Diamond S, Solomon GD, Freitag FG, Mehta ND. Long-acting propranolol
in the prophylaxis of migraine. Headache 1987;27(2):70-2. 87193762.
Fuller 1990
Fuller GN, Guiloff RJ. Propranolol in acute migraine: a controlled study.
Cephalalgia 1990;10(5):229-33. 91105835.
Havanka-Kann. 1988
Havanka-Kanniainen H, Hokkanen E, Myllylä VV. Long acting propranolol
in the prophylaxis of migraine. Comparison of the daily doses of 80 mg
and 160 mg. Headache 1988;28(9):607-11. 89254459.
Holroyd 1995
Holroyd KA, France JL, Cordingley GE, Rokicki LA, Kvaal SA, Lipchik
GL, et al. Enhancing the effectiveness of relaxation-thermal biofeedback
training with propranolol hydrochloride. Journal of Consulting & Clinical
Psychology 1995;63(2):327-30. 95270821.
Julien 1976
Julien J, Vallat JM, Lagueny A, Darriet M. Preventive treatment of migraine
with propranolol (letter) [Le traitement prophylactique des migraines par
le propranolol]. Nouvelle Presse Médicale 1976;5(10):653. 76175633.
Montastruc 1992
Montastruc JL, Senard JM. Calcium channel blockers and prevention of
migraine [Medicaments anticalciques et prophylaxie de la migraine].
Pathologie et Biologie 1992;40(4):381-8. 92357479.
Penzien 1990
Penzien D, Johnson C, Carpenter D, Holroyd K. Drug vs. behavioral
treatment of migraine: long-acting propranolol vs. home-based
self-management training. Headache 1990;30(5):300. NOT IN MEDLINE.
Raveau-Landon 1988
Raveau-Landon C, Bousser MG. Metoprolol, a new effective antimigraine
agent [Le metoprolo, nouvel antimigraineux de fond]. Presse Medicale
1988;17(35):1805-9. 89345418.
Rosen 1983
Rosen JA. Observations on the efficacy of propranolol for the prophylaxis
of migraine. Annals of Neurology 1983;13(1):92-3. 83151349.
Schmidt 1991
Schmidt R, Oestreich W. Flunarizine in migraine prophylaxis: the clinical
experience. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1991;18 Suppl
8:S21-6. 93022729.
Sovak 1981
Sovak M, Kunzel M, Sternbach RA, Dalessio DJ. Mechanism of the
biofeedback therapy of migraine: volitional manipulation of the
psychophysiological background. Headache 1981;21(3):89-92. 81263353.
Steardo 1982
Steardo L, Bonuso S, Di Stasio E, Marano E. Selective and non-selective
beta-blockers: are both effective in prophylaxis of migraine? A clinical trial
versus methysergide. Acta Neurologica 1982;4(3):196-204. 83045062.
Página 12
Tfelt-Hansen 1986
Tfelt-Hansen P. Efficancy of beta-blockers in migraine. A critical review.
Cephalalgia 1986;6 Suppl 5:15-24. NOT IN MEDLINE.
Turner 1984
Turner P. Beta-blocking drugs in migraine. Postgraduate Medical Journal
1984;60 Suppl 2:51-5. 84272502.
Gray 1999
Gray RN, Goslin RE, McCrory DC, Eberlein K, Tulsky J, Hasselblad V.
Drug treatments for the prevention of migraine headache. Technical review
2.3. February 1999. Prepared for the Agency for Health Care Policy and
Research under Contract No. 290-94-2025. Available at:
http://www.clinpol.mc.duke.edu (accessed 20 February 2004) NOT IN
MEDLINE.
Verspeelt 1996a
Verspeelt J, De Locht P, Amery WK. Post-marketing cohort study
comparing the safety and efficacy of flunarizine and propranolol in the
prophylaxis of migraine. Cephalalgia 1996;16(5):328-36. 97023408.
Holroyd 1991
Holroyd KA, Penzien DB, Cordingley GE. Propranolol in the management
of recurrent migraine: a meta-analytic review. Headache 1991;31(5):333-40.
91317663.
Verspeelt 1996b
Verspeelt J, De Locht P, Amery WK. Postmarketing study of the use of
flunarizine in vestibular vertigo and in migraine. European Journal of
Clinical Pharmacology 1996;51(1):15-22. 97034390.
IHS 1988
Headache Classification Committee of the International Headache Society.
Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial
neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988;8 Suppl 7:1-96. 89003037.
Winther 1990
Winther K, Hedman C, Flodgaard H. Platelet P1, P4-Di (adenosine-51)
tetraphosphate (AP4A) in migraine patients before and during
beta-adrenoceptor blockade. European Journal of Clinical Investigation
1990;20(3):336-8. 90316158.
Jadad 1996
Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan
DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is
blinding necessary?. Controlled Clinical Trials 1996;17(1):1-12. 96308458.
Lipton 2001
Lipton RB, Stewart WF, Diamond S, Diamond ML, Reed M. Prevalence
and burden of migraine in the United States: data from the American
Migraine Study II. Headache 2001;41(7):646-57. 21439303.
Wober 1991
Wober C, Wober-Bingel C, Koch G, Wessely P. Long-term results of
migraine prophylaxis with flunarizine and beta-blockers. Cephalalgia
1991;11(6):251-6. 92163971.
Referencias de los estudios en espera de evaluación
Bernik 1978
Bernik V, Maia E. The use of propranolol on migraine prophylaxis: a
double-blind clinical trials comparing propranolol with an analgesic drug
(acetaminophen) and placebo [Uso do propranolol na profilaxia da
enxacequa: Estudo duplo-cego comparando propranolol a um analgesico
(acetaminofen) e placebo]. Folha médica (Rio de Janeiro) 1978;77(4):501-8.
NOT IN MEDLINE.
Rao 2000
Rao BS, Das DG, Taraknath VR, Sarma Y. A double blind controlled study
of propranolol and cyproheptadine in migraine prophylaxis. Neurology
India 2000;48(3):223-6.
Referencias adicionales
Ad Hoc 1962
Ad Hoc Committee on the Classification of Headache of the National
Institute of Neurological Diseases and Blindness. Classification of headache.
JAMA 1962;179(9):717-8. NOT IN MEDLINE.
Clarke 2003
Clarke M, Oxman AD, editors. Optimal search strategy for RCTs. Cochrane
Reviewers' Handbook 4.1.6 [updated January 2003]; Appendix 5c. In: The
Cochrane Library, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software,
Pryse-Phillips 1997
Pryse-Phillips WEM, Dodick DW, Edmeads JG, Gawel MJ, Nelson RF,
Purdy RA, et al. Guidelines for the diagnosis and management of migraine
in clinical practice [published erratum appears in CMAJ
1997;157(10):1354]. CMAJ 1997;156(9):1273-87. 97290397.
Ramadan 1997
Ramadan NM, Schultz LL, Gilkey SJ. Migraine prophylactic drugs: proof
of efficacy, utilization and cost. Cephalalgia 1997;17(2):73-80. 97283763.
Stewart 1994
Stewart WF, Shechter A, Rasmussen BK. Migraine prevalence. A review
of population-based studies. Neurology 1994;44(6 Suppl 4):S17-S23.
94277381.
Tfelt-Hansen 2000
Tfelt-Hansen P, Block G, Dahlöf C, Diener HC, Ferrari MD, Goadsby PJ,
et al. Guidelines for controlled trials of drugs for migraine: second edition.
Cephalalgia 2000;20(9):765-86. 21085675.
Verhagen 1998
Verhagen AP, de Vet HCW, de Bie RA, Kessels AG, Boers M, Bouter LM,
et al. The Delphi list: a criteria list for quality assessment of randomized
clinical trials for conducting systematic reviews developed by Delphi
consensus. Journal of Clinical Epidemiology 1998;51(12):1235-41.
99184619.
* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio
Página 13
TABLAS
Characteristics of included studies
Study
Ahuja 1985
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: unclear
J: 1-1-0
DU: -/2x8w (no washout)/-
Participants
N: 26/unclear
D: migraine
C: Ad Hoc
F: 46%
A: 17-55
DU: unclear
S: neurology clinic in India
Interventions
P: 120 mg
C: Placebo
Outcomes
R: not reported
F: 8.6 (sd 5.9) vs. 14.5 (13.1) attacks in 8 weeks
AU: not reported
HI: 20.7 (sd 16.8) vs. 38.0 (39.1)
AEs: 'no significant side effects'
Dropouts-AEs: not reported
V: +
Notes
Dropouts/withdrawals unclear
Allocation concealment
B
Study
Al-Qassab 1993
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 15/45
J: 1-1-1
DU: 4w/3x2mo (1w)/-
Participants
N: 45/30
D: 27 migraine with, 17 without aura (1 unclear)
C: unclear
F: 80%
A: 17-55 years
DU: 1-49 years
S: general neurology clinic in London
Interventions
P1: 160 mg (long-acting)
P2: 80 mg (long-acting)
C: Placebo
Página 14
Outcomes
R: not reported
F: median attack frequency 3.8 (P1) vs. 3.8 (P2) vs. 3.2 (C)
AU: similar in all 3 groups
HI: not reported
AEs: not reported
V: 0
Notes
High dropout rate
B
Study
Albers 1989
Methods
D: parallel
C: unclear
B: unblinded
WD: 20/40
J: 2-0-1
DU: -/6m/-
Participants
N: 40/20
D: migraine
C: Ad Hoc
F: 89%
A: 23-47 years
DU: not reported
S: probably neurological university outpatient clinic in the US
Interventions
P: 120-180 mg
C: Nifedipine 60-90 mg
Outcomes
R: 12/13 vs. 6/7 (subjective rating of at least 50% improvement)
F: 2.2 (sd 3.2) vs. 1.5 (4.0) attacks/month during months 4-6
AU: not reported
HI: not reported
AEs: 15/20 vs. 20/20
Dropouts-AEs: 5/20 vs. 13/20
V: (+)
Notes
Very high dropout rate
B
Study
Andersson 1981
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 12/49
J: 1-1-1
DU: 1m/2x3m (no washout)/-
Página 15
Participants
N: 49/37
D: 31 migraine with, 18 without aura
C: unclear
F: 69%
A: 22-68 years
DU: 2-40 years
S: probably neurological practice in Denmark
Interventions
P: 160 mg
C: Femoxetine 400 mg
Outcomes
R: 11/28 vs. 4/28 (reported only for 28 patients with baseline data)
F: 1st period: 3.1 (sem 0.5) vs. 4.2 (0.3); pooled: 3.4 (sem 0.3) vs. 4.1 (0.3) attacks per
30 days in last 2 months
AU: not reported
HI: 15.4 vs. 18.0
AEs: more side effects with propranolol (30 vs. 14)
V: (+)
Notes
Baseline data for 28 patients only
B
Study
Baldrati 1983
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 6/18
J: 1-1-1
DU: 1m/2x3m (2w)/-
Participants
N: 18/12
D: all migraine without aura
C: Ad Hoc
F: 89%
A: 18-49 years
DU: 3-38 years
S: probably neurological university outpatient clinic in Italy
Interventions
P: 1.8 mg/kg
C: Acetylsalicylic acid 13.5 mg/kg
Outcomes
R: 9/12 vs. 9/12 (at least 50% index reduction)
F: not reported
AU: not reported
HI: 65% reduction in both groups
AEs: 6/12 vs. 6/12
V: 0
Notes
Small trial with relatively high dropout rate
B
Página 16
Study
Behan 1980
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 20/56
J: 0-1-0
DU: -/2x3m (1m)/-
Participants
N: 56/36
C: unclear
F: 66%
A: 18-56 years
DU: 1-33 years
S: probably neurology clinic in Glasgow
Interventions
P: 120 mg
C: Methysergide 3 mg
Outcomes
R: 19/36 vs. 13/36
F: frequency lower with propranolol
AU: not reported
HI: not reported
AEs: 12/36 vs. 16/36
V: (+)
Notes
High dropout rate
B
Study
Bonuso 1998
Methods
D: parallel
C: unclear
B: unclear
WD: 8/50
J: 1-0-0
DU: unclear/2m/4m
Participants
N: 50/42
C: IHS
F: 68%
A: 20-45 years
DU: unclear
S: unclear, Italy
Interventions
P: 80 mg
C: Flunarizine 10 mg
Outcomes
R: 15/19 vs. 18/23
F: not reported
AU: not reported
HI: not reported
AEs: 4 AEs vs. 7
Dropouts-AEs: 0 vs. 0 (number of patients randomised to groups not fully clear)
V: 0
Página 17
Notes
Study focusing on the fronto-temporal nitrogylcerin test and reporting only responder
data
B
Study
Bordini 1997
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 7/52
J: 1-1-0
DU: 3w/17w/6w
Participants
N: 52/45
C: IHS
F: 91%
A: 17-48 years
DU: not reported
S: outpatient department of a university hospital in Brazil
Interventions
P: 60 mg
C1: Flunarizine 10 mg
C2: Propranolol + flunarizine
Outcomes
R: 15/15 vs. 14/15 vs. 14/15 (global assessment at least 'good')
F: 1.3 vs. 1.2 vs. 1.1 attacks/20 days (no variance data)
AU: not reported
HI: 23.4 vs. 18.7 vs. 14.4
AEs: 2/15 vs. 3/15 vs. 4/15
Dropouts-AEs: 0 vs. 0 vs. 0 (number of patients randomized to groups not fully clear)
V: 0 vs. C1, (-) vs. C2
Notes
Small groups, low propranolol dose
B
Study
Borgesen 1974
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 15/45
J: 1-1-0
DU: 4w/2x3m/-
Participants
N: 45/30
C: Ad Hoc
F: 83%
A: 18-59 years
DU: 1-50 years
S: neurology department in Denmark
Interventions
P: 120 mg
C: Placebo
Página 18
Outcomes
R: 14/30 vs. 9/30
F: 1.03 (sd 1.02) vs. 1.33 (1.15) attacks per week
AU: similar in both groups
HI: not reported
AEs: not reported
V: +
Notes
High dropout rate
Responder rates and attack frequency calculated from single patient data presented
in the publication
B
Study
Dahlöf 1987
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: none
J: 1-1-1
DU: 4w/2x1m/2x5m (5m washout)
Participants
N: 28/28
C: World Federation of Neurology Research Group
F: 83%
A: 18-60 years
DU: > 2 years
S: Sweden
Interventions
P: 120 mg
C: Placebo
Outcomes
R: not reported
F: significantly better than placebo
AU: significantly better than placebo
HI: significantly better than placebo
AEs: more with propranolol
V: +
Notes
Available only as expanded abstract
Long follow up suggesting no long-lasting benefit of 1-month treatment
B
Study
Diamond 1976
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 21/83
J: 1-1-0
DU-/2x4-8w (no washout)/-
Página 19
Participants
N: 83/62
D: Migraine with or without aura
C: unclear
F: 81%
A: 21-62 years
DU: not reported
S: neurology department in Chicago, USA
Interventions
P: 80-160 mg
C: Placebo
Outcomes
R: 34/62 preferred propranolol, 17/62 placebo
F: not reported
AU: not reported
HI: not reported
AEs: 16/62 vs. 10/62
V: +
Notes
High dropout rate, unclear presentation
B
Study
Diamond 1982
Methods
D: parallel (with optional crossover)
C: unclear
B: double
WD: 48/148
J: 1-1-0
DU: 2m/4w/optional crossover for 6-12 m
Participants
N: 148/100
D: migraine
C: Ad Hoc
F: not reported
A: not reported
DU: not reported
S: unclear, USA
Interventions
P: 80-160 mg
C: Placebo
Outcomes
R: not reported
F: not reported
AU: not reported
HI: not reported
AEs: not reported
V: not interpretable
Notes
Trial meets the inclusion criteria, but primarily investigates long-term treatment with
propranolol and includes only a 4-week RCT, whose results, however, are not presented
in detail
B
Página 20
Study
Diener 1989
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 8/58
J: 1-1-0
DU: 2m/7m/1-2m
Participants
N: 58/50
C: Ad Hoc
F: 81
A: mean age 43 years
DU: 1-55 years
S: unclear, Germany
Interventions
P: 80-160 mg
C1: Metoprolol 100-200 mg
C2: Nifedipine 20-40 mg
Outcomes
R: 6/19 vs. 12/22 vs. 1/17 (according to time series analysis)
F: greater reduction in metoprolol group, but relevant baseline differences
AU: no significant differences
HI: not measured
AEs: more circulatory disturbances with propanolol, more fatigue with metoprolol
V: (-) vs. C1, (+) vs. C2
Notes
Rigorous study
Dropout rates not fully clear
B
Study
Diener 1996
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 40/214
J: 1-1-1
DU: 4w/16w/-
Participants
N: 214/214 (174 in per protocol analysis)
D: 58 migaine with, 156 without aura
C: IHS
F: 78%
A: 39 (SD 12) years
DU: 19 (SD 12) years
S: multiple centers in Germany and Italy
Interventions
P: 120 mg
C1: Placebo
C2: Cyclandelate 1200 mg
Página 21
Outcomes
R: 33/78 vs. 17/55 vs. 30/81
F: not reported
AU: not reported
HI: not reported
AEs: 19/78 vs. 5/55 vs. 13/81
Dropouts-AEs: 4/78 vs. 0/55 vs. 5/81
V: (+) vs. C1, 0 vs. C2
Notes
Good quality trial
Intent-to-treat analysis
Presentation of results lacks detail
B
Study
Diener 2002
Methods
D: parallel
C: adequate
B: double
WD: 144/810
J: 2-2-1
DU: 4w/16w/-
Participants
N: 810/783 (in intent-to-treat analysis, 808 in safety analysis)
D: 72% migraine without aura
C: IHS
F: 81%
A: 17-66 years
DU: 0.8 to 57 years
S: 130 centres in 8 countries
Interventions
P: 160 mg (slow-release)
Outcomes
R: 125/258 vs. 141/264 vs. 118/259
F: 1.7 (sd 1.6) vs. 1.6 (1.6) vs. 1.8 (1.2)
AU: 0.9 vs. 1.1 vs. 1.1 migraine attacks treated symptomatically
AEs: 88/270 vs. 88/275 vs. 88/263
V: 0 vs. C1, 0 vs. C2
Notes
Excellent, large, multicentre study
Standard deviations for frequency calculated from reported 95% CIs
A
Study
Formisano 1991
Methods
D: parallel
C: unclear
B: none
WD: 3/22
J: 1-0-1
DU: 4w/16w/4w
Página 22
Participants
N: 22/19
D: migraine with and without aura
C: IHS
F: 55%
A: mean 39 years
DU: mean 20 years
S: unclear, Italy
Interventions
P: 120 mg
C: Nimodipine 120 mg
Outcomes
R: not reported
F: 2.6 (sd 1.5) vs. 2.9 (1.7)
AU: not reported
HI: not reported
AEs: probably 6/10 vs. 11/12 (numbers not fully clear)
V: 0
Notes
Small study focusing on endocrinological effects
B
Study
Forssman 1976
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 8/40
J: 1-2-1
DU: 10w/2x12w (no washout)/-
Participants
N: 40/32
D: 27 common, 5 classic migraine
C: unclear
F: 97%
A: 17-51 years
DU: 2-40 years
S: probably university outpatient clinic in Sweden
Interventions
P: 240 mg
C: Placebo
Outcomes
R: 11 responders in propranolol phase, no data for placebo
F: not reported
AU: significantly lower during propranolol phase
HI: significantly better during propranolol phase
AEs: more frequent in propranolol phase
V: +
Notes
B
Página 23
Study
Gawel 1992
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 18/94
J: 1-1-0
DU: 1m/4m/-
Participants
N: 94/76 (89 in safety analysis)
D: 37 migraine with and 57 without aura
F: 90%
A: mean 36 years
DU: mean 17 years
S: 4 Canadian centers
Interventions
P: 160 mg
Outcomes
R: 20/39 vs. 25/37 (patient global assessment; threshold used to define positive
response not specified; denominators not fully clear, only percentages given)
F: slightly better reduction with flunarizine
AU: similar reduction
HI: not reported
AEs: 36/45 vs. 33/44
V: (-)
Notes
B
Study
Gerber 1995
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 22/84
J: 1-1-0
DU: 8w/16w/-
Participants
N: 84/62 (84 in safety analysis)
D: 19 migraine with and 43 without aura
C: IHS
F: 90%
A: mean 41 years
DU: mean 20 years
S: unclear, Germany
Interventions
P: 120-160 mg
C: Cyclandelate 1200-1600 mg
Outcomes
R: 18/34 vs. 20/28
F: Slightly more reduction with propranolol
AEs: 6/42 vs. 4/42
V: 0
Página 24
Notes
High dropout rate
A second publication reports on a follow-up study, which is, however, uninterpretable
due to a very high dropout rate
B
Study
Grotemeyer 1987
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 6/30
J: 0-1-0
Participants
N: 30/24
D: migraine without aura
C: Ad Hoc and other
F: 73%
A: 36 (sd 11) years
DU: not reported
S: probably neurological university outpatient department in Germany
Interventions
P: 120 mg
C: Placebo
Outcomes
R: not reported
F: 19 (sd 16) attacks during 8 weeks vs. 22 (16)
AU: not reported
HI: not reported
AEs: not reported
V: (+)
Notes
B
Study
Hedman 1986
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: unclear
J: 1-1-0
DU: 2w/2x1m (2w)/-
Participants
N: 12/12 (numbers not fully clear)
D: migraine with aura
F: 67%
A: 30-49 years
DU: unclear
S: unclear, Denmark
Interventions
P: 80 mg
C: Metoprolol 100 mg
Página 25
Outcomes
R: not reported
F: 2.4 (sem 0.3) vs. 3.1 (0.6)
AU: not reported
HI: not reported
AEs: 0 vs. 0
V: uninterpretable
Notes
Small study focusing on laboratory parameters
B
Study
Holdorff 1977
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 26/53
J: 1-1-0
DU: -/3m/-
Participants
N: 53/27
D: mostly migraine without aura
C: Ad Hoc
F: unclear
A: unclear
DU: unclear
S: probably neurological university hospital outpatient department in Germany
Interventions
P: 80-120 mg
C: Placebo
Outcomes
F: not reported
AU: not reported
HI: no difference
AEs: not reported
V: 0
Notes
Very high dropout rate
B
Study
Johnson 1986
Methods
D: crossover
C: adequate
B: double
WD: 12/29
J: 1-2-1
DU: 1m/3x3m (no washout)/-
Página 26
Participants
N: 29/17 (22-24 for adverse events)
C: unclear
F: 69%
A: 22-80 years
DU: 4-50 years
S: probably university outpatient department in New Zealand
Interventions
P: 240 mg
C1: Placebo
C2: Mefenamic acid 1500 mg
Outcomes
R: not reported
F: 13.8 (sd 12.0) vs. 20.1 (18.0) vs. 12.9 (10.8) attacks in 3 months
AU: not reported
HI: median migraine hours 75 vs. 138 vs. 66
AEs: 2/23 vs. 1/24 vs. 2/22
V: + vs. C1; 0 vs. C2
Notes
High dropout rate; otherwise rigorous crossover trial
A
Study
Kangasniemi 1983
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 5/29
J: 1-1-0
DU: 4w/2x8w (4w)/-
Participants
N: 29/24
C: unclear
F: 86%
A: 24-47 years
DU: 4-40 years
S: private practice, Finland
Interventions
P: 160 mg
C: Femoxetine 400 mg
Outcomes
R: 3/11 vs. 1/11 (1st period; no pooled data)
F: 1st period: 5.00 (sem 0.71) vs. 6.81 (1.12); pooled: 4.67 (sem 0.64) vs. 6.16 (0.82)
AU: propranolol better
HI: propranolol significantly better
AEs: more side effects with propranolol
V: (+)
Notes
Responder data presented only for separate phases; frequency data reported for
separate phases and for both phases pooled
B
Página 27
Study
Kangasniemi 1984
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 3/36
J: 1-2-1
DU: 4w/2x3m (no washout)/1m (placebo)
Participants
N: 36/33
F: 89%
A: 18-51 years
DU: mean 16 years
S: unclear
Interventions
P: 160 mg
Outcomes
R: 15/33 vs. 17/33 (at least 50% severity score reduction)
F: 3.0 (sd 1.9) vs. 3.0 (1.8)
AU: 4.7 vs. 4.7
HI: 5.4 vs. 4.9
AEs: similar in both groups
V: 0
Notes
Well-reported crossover study with low dropout rate
B
Study
Kaniecki 1997
Methods
D: crossover
C: unclear
B: probably none
WD: 5/37
J: 1-0-1
DU: 8w/2x12w (4w)/-
Participants
N: 37/32
C: IHS
F: 81%
A: not reported
DU: not reported
S: neurological practice, USA
Interventions
P: 60-240 mg
C: Divalproex sodium 1000-2000 mg
Outcomes
R: 1st period: 12/17 vs. 9/15; pooled: 20/32 vs. 21/32
F: similar reduction
AU: not reported
HI: not reported
AEs: 11/32 vs. 16/32
V: 0
Página 28
Notes
Pragmatic crossover study with some reporting shortcomings
B
Study
Kass 1980
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 2/23
J: 1-1-0
Participants
N: 23/21
F: 70%
A: 22-62 years
DU: not reported
S: neurology department, Norway
Interventions
P: 160 mg
C: Clonidine 100 mcg
Outcomes
R: 13/21 vs. 8/21 (at least 50% headache days reduction)
F: 12.7 (sd 11.2) vs. 13.0 (11.7) headache days during last 12 treatment weeks
AU: less with propranolol
HI: not reported
AEs: 11/21 vs. 11/21
V: (+)
Notes
Small crossover trial with interesting outcome measures and data presentation
B
Study
Kjaersgard 1994
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 20/76
J: 1-2-1
DU: 4w/2x12w (4w)/-
Participants
N: 76/56
C: IHS
F: 79%
A: 19-65 years
DU: 1-40 years
S: 2 outpatient neurology departments in Denmark
Interventions
P: 120 mg
C: Tolfenamic acid 300 mg
Página 29
Outcomes
R: not reported
F: reduction migraine days vs. baseline 1.7 (sd 1.9) vs. 0.6 (1.6) (1st period; no pooled
data)
AU: not reported
HI: not reported
AEs: 28 vs. 26 adverse effects
V: 0
Notes
High dropout rate
Unclear statistics
No significant carryover effect detected
B
Study
Klapper 1994
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 12/24
J: 1-0-1
DU: -/2x2m (2w)/-
Participants
N: 24/12
D: migraine
C: IHS
F: unclear
A: unclear
DU: unclear
S: unclear, USA
Interventions
P: 80-240 mg
C: Divalproex sodium 750-1500 mg
Outcomes
R: not reported
F: divalproex significantly better
AU: not reported
HI: not reported
AEs: not reported
V: uninterpretable
Notes
Extremely high dropout rate, insufficient reporting
B
Study
Kuritzky 1987
Methods
D: crossover
C: unclear
B: unclear
WD: 7/38
J: 1-0-0
DU: -/2x8w (unclear whether washout)/-
Página 30
Participants
N: 38/31
C: unclear
F: unclear
A: 17-53 years
DU: mean 14 years
S: unclear, Israel
Interventions
P: 160 mg (long-acting)
C: Placebo
Outcomes
R: not reported
F: 3.23 vs. 5.56 attacks (p = 0.014; no variance data presented)
AU: not reported
HI: not reported
AEs: not reported
V: +
Notes
Available only as an abstract
B
Study
Ludin 1989
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 12/59
J: 1-2-1
DU: 1m/4m/-
Participants
N: 59/59 (intent-to-treat analysis)
C: unclear
F: 71%
A: mean 34 years
DU: not reported
S: 15 neurological practices in Switzerland
Interventions
P: 120 mg
Outcomes
R: 16/32 vs. 13/27
F: 3.7 (sd 4.2) vs. 4.8 (6.2)
AU: 3.4 (sd 5.5) vs. 4.1 (6.9, number of analgesics)
HI: 67 (sd 74) vs. 93 (154)
AEs: 15/32 vs. 13/27
V: 0
Notes
Well-reported study
In flunarizine group, either good response or deterioration; with propranolol, fewer
strong responders, but better on average
B
Página 31
Study
Lücking 1988a
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 18/87
J: 1-1-0
DU: -/4m/-
Participants
N: 87/69
D: mainly migraine with aura
C: Ad Hoc
F: 74%
A: mean 42 years
DU: not reported
S: 12 hospital outpatient departments (probably in Germany)
Interventions
P: 120 mg
Outcomes
R: 24/34 vs. 24/35 (investigator global assessment 'very good' or 'good')
F: 3 (sd 5) vs. 4 (5)
AU: decreased in 16/34 vs. 18/35
HI: not reported
AEs: 21/34 vs. 16/35
V: 0
Notes
Relevant dropout; no intent-to-treat analysis
B
Study
Lücking 1988b
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 98/434
J: 1-1-0
DU: -/4m/-
Participants
N: 434/336
D: mainly migraine with aura
C: Ad Hoc
F: 82%
A: mean 42 years
DU: not reported
S: 99 medical practices (probably in Germany)
Interventions
P: 120 mg
Outcomes
R: 105/170 vs. 104/166 (investigator global assessment 'very good' or 'good')
F: 4 (sd 5) vs. 4 (4)
AU: decreased in 83/170 vs. 95/166
HI: not reported
AEs: 66/170 vs. 52/166
V: 0
Página 32
Notes
Large study with high dropout rate; no intent-to-treat analysis
B
Study
Maissen 1991
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 7/39
J: 0-2-1
DU: 1m/4m/3m
Participants
N: 39/38
C: own
F: 67%
A: mean 39 years
DU: not reported
S: 7 neurologists in Switzerland
Interventions
P: 120 mg
C: 5-hydroxytryptophan 300 mg
Outcomes
R: 7/20 vs. 8/19
F: reduction from 7.1 (sd 5.8) vs. 9.4 (5.7) to 4.4 (4.0) vs. 7.3 (7.4)
AU: reduction from 16.3 (sd 20.1) vs. 9.1 (7.4) to 4.3 (3.4) vs. 5.0 (5.5)
HI: not reported
AEs: 7/20 vs. 7/19
V: 0
Notes
Relevant baseline differences, high attack frequency
B
Study
Malvea 1973
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 2/31
J: 1-1-0
DU: 1m/2x6w (no washout)/-
Participants
N: 31/29
C: unclear
F: 87%
A: 25-57 years
DU: not reported
S: headache clinic in Boston, USA
Interventions
P: Dose unclear
C: Placebo
Página 33
Outcomes
R: 16 preferred propranolol, 8 placebo, 5 none
F: not reported
HI: 18.6 vs. 23.3
AEs: listed only for propranolol
V: +
Notes
B
Study
Mathew 1981-Study 1
Methods
D: parallel
C: unclear
B: none
WD: 67/340
J: 1-0-1
DU: 1m/6m/-
Participants
N: 340/273
D: migraine (no interval headaches allowed)
C: unclear
F: 90%
A: mean 35 years
DU: not reported
S: unclear, USA
Interventions
P: 120-160 mg
C1: No prophylactic therapy
C2: Amitriptyline 50-75 mg
C3: Biofeedback
C4: Propranolol + biofeedback
C5: Amitriptyline + biofeedback
C6: Amitriptyline + propranolol
C7: Propranolol + amitriptyline + biofeedback
Outcomes
R: not reported
F: not reported
AU: not reported
HI: index reduction 62% vs. 20% (C1), 42% (C2), 35% (C3), 64% (C4), 74% (C5), 48%
(C6), 73% (C7)
AEs: not reported
Dropouts-AEs: 1/44 (P) vs. 4/45 (C1) vs. 4/42 (C2) vs. 0/48 (C3) vs. 2/39 (C4) vs. 2/43
(C5) vs 2/41 (C6) vs. 3/38 (C7)
V: + vs. C2
Notes
Uncommon 8-armed trial
Dropout rates highly variable between groups
Only headache indices presented
B
Página 34
Study
Mathew 1981-Study 2
Methods
D: parallel
C: unclear
B: none
WD: 94/375
J: 1-0-1
DU: 1m/6m/-
Participants
N: 375/281
D: migraine + interval headaches
C: unclear
F: 95%
A: mean 40 years
DU: not reported
S: unclear, USA
Interventions
P: 120-160 mg
C1: No prophylactic therapy
C3: Biofeedback
C4: Propranolol + biofeedback
C5: Amitriptyline + biofeedback
C6: Amitriptyline + propranolol
C7: Propranolol + amitriptyline + biofeedback
Outcomes
R: not reported
F: not reported
AU: not reported
HI: index reduction 52% vs. 18% (C1), 60% (C2), 48% (C3), 69% (C4), 62% (C5), 66%
(C6), 76% (C7)
AEs: not reported
Dropouts-AEs: 3/48 (P) vs. 9/49 (C1) vs. 3/44 (C2) vs. 1/52 (C3) vs. 3/43 (C4) vs. 4/46
(C5) vs. 2/47 (C6) vs. 4/46 (C7)
V: (-) vs. C2
Notes
Uncommon 8-armed trial
Dropout rates highly variable between groups
Only headache indices presented
B
Study
Micieli 2001
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 10/40
J: 1-1-1
DU: 1m/2x3m (1m)/3m
Participants
N: 40/30
D: migraine without aura
C: IHS
F: 75%
A: 35 (sd 10) years
DU: 18 years
S: unclear, Italy
Página 35
Interventions
P: 80 mg
C: Alpha-dihydroergocryptine 20 mg
Outcomes
R: not reported
F: reduction from 5.2 (sd 1.4) to 1.3 (1.2) vs. 5.4 (1.3) to 1.3 (1.2) (1st period; no pooled
data)
AU: reduction from 8.5 (sd 4.2) to 2.2 (2.1) vs. 7.7 (3.0) to 2.0 (2.1; analgesic doses)
HI: not reported
AEs: not reported Dropouts-AEs: 5/40 vs. 4/40
V: 0
Notes
High dropout rate
Significant baseline differences in duration of attacks and psychological profile
No significant carryover effect
B
Study
Mikkelsen 1986
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 8/39
J: 1-2-1
Participants
N: 39/31
C: Ad Hoc
F: 84%
A: 15-65 years
DU: not reported
S: neurology outpatient department of a hospital in Denmark
Interventions
P: 120 mg
C1: Placebo
C2: Tolfenamic acid 300 mg
Outcomes
R: not reported
F: 1st period: 6.4 (sd 4.1) vs. 7.6 (6.1) vs. 10.2 (6.8); pooled: 6.6 (sd 4.9) vs. 8.8 (6.9)
vs. 6.9 (6.1)
AU: trend in favor of tolfenamic acid
HI: not reported
AEs: 3/31 vs. 3/31 vs. 2/31
V: + vs. C1, (-) vs. C2
Notes
B
Study
Nadelmann 1986
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 21/64
J: 1-2-1
DU: 4w/6+2x12w (no washout)/-
Página 36
Participants
N: 57/41 (67 entered baseline, 57 entered treatment phases)
D: 35 migraine with, 27 migraine with and without aura
C: Ad Hoc
F: 83%
A: 18-60 years
DU: not reported
S: unclear, USA
Interventions
P: 80-320 mg
C: Placebo
Outcomes
R: not reported
F: not reported
AU: better with propranolol
HI: better with propranolol
AEs: more frequent with propranolol
Dropouts-AEs: 1st period: 0/28 vs. 0/29; pooled: 0/57 vs. 0/57
V: +
Notes
Detailed subgroup analyses
B
Study
Nicolodi 1997
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: unclear
J: 1-1-0
DU: 1m/3m/-
Participants
N: 256/unclear
D: migraine
C: unclear
F: 76%
A: mean 35 years
DU: mean 4 years
S: unclear
Interventions
P: 1230 mcg/kg
C: Methysergide 30.8 mcg/kg
Outcomes
R: not reported
F: 3.1 (sd 1.4) vs. 3.1 (1.4)
AU: not reported
HI: not reported
AEs: not reported
V: 0
Notes
Large trial, reported briefly with other studies in one publication
B
Página 37
Study
Olerud 1986
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 1/28
J: 1-1-1
DU: 4-17w/24w/-
Participants
N: 28/27
C: Ad Hoc
F: 79%
A: 17-61 years
DU: 2-45 years
S: unclear, Sweden
Interventions
P: 80-160 ng
C: Nadolol 40-160 mg
Outcomes
R: 8/14 vs. 5/13
F: reduction from 3.6 to 1.9 vs. 5.6 to 2.7 (sd not reported)
AU: reduction from 11.5 to 4.1 vs. 17.1 to 9.2
HI: not reported
AEs: 5/14 vs. 6/13
V: 0
Notes
Small, rigorous trial with relevant baseline imbalances
B
Study
Olsson 1984
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 3/56
J: 1-2-1
DU: 4w/2x8w (4w)/-
Participants
N: 56/53
F: 73%
A: 19-59 years
DU: 5-43 years
S: 6 neurology clinics in Sweden
Interventions
P: 80 mg
Outcomes
F: reduction from 5.4 to 4.2 in both groups (sd not reported)
AU: reduction from 9.1 to 5.7 vs. 7.6 tablets/4 weeks
HI: reduction from 12.4 to 8.7 vs. 9.7
V: 0
Página 38
Notes
Well-reported crossover study
Strong deterioration during washout phase between the two treatment phases
B
Study
Palferman 1983
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 6/16
J: 1-1-0
DU: -/2x8 (no washout)/-
Participants
N: 16/10
D: migraine
C: unclear
F: 80%
A: mean 41 years
DU: mean 17 years
S: outpatient department, UK
Interventions
P: 120 mg
C: Placebo
Outcomes
R: not reported
F: 21 vs. 24 headache days in 56 days (sd not reported)
AU: not reported
HI: 47 vs. 52
AEs: not reported
V: (+)
Notes
Small study with high dropout rate
B
Study
Pita 1977
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 1/9
J: 1-1-1
DU: -/2x2m (no washout)/-
Participants
N: 9/8
C: Ad Hoc
F: 78%
A: 23-39 years
DU: 1-27 years
S: clinical pharmacology department in Granada, Spain
Interventions
P: 160 mg
C: Placebo
Página 39
Outcomes
R: 4/8 vs. 2/8; 7 preferred propranolol, 1 no preference
F: significantly fewer attacks with propranolol
AU: not reported
HI: not reported
AEs: unclear
V: +
Notes
Extremely small trial with very positive results
B
Study
Pradalier 1989
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 14/55, additional 19 patients dropped out in post-randomisation baseline
J: 1-2-1
DU: 4w/12w/-
Participants
N: 74/41
D: 8 migraine with, 61 without, 5 both
C: IHS
F: 76%
A: mean 37 years
DU: mean 17 years
S: muliple centers in France
Interventions
P: 160 mg (long-acting)
C: Placebo
Outcomes
R: not reported
F: 3.15 (sem 0.77) vs. 6.4 (1.70)
AU: not reported
HI: not reported
V: +
Notes
Uncommon design with randomisation before baseline
High dropout rate
Intent-to-treat analysis unclear
No placebo effect
B
Study
Ryan 1984
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 3/48
J: 1-1-1
DU: 4w/12w/-
Página 40
Participants
N: 48/45
D: migraine
C: unclear
F: 73%
A: 21-60 years
DU: not reported
S: unclear, USA
Interventions
P: 120 mg
C1: Nadolol 80 mg
C2: Nadolol 160 mg
Outcomes
R: not reported
F: reduction 2.88 vs. 3.39 vs. 2.63 (sd not reported)
AU: not reported
HI: reduction 6.70 vs. 7.89 vs. 4.60
AEs: not reported
Dropouts-AEs: 0/16 vs. 1/16 vs. 0/16 (denominators not fully clear)
V: (-) vs. C1, 0 vs. C2
Notes
Insufficient reporting
B
Study
Sargent 1985
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 20/149, additional 21 dropped before treatment started
J: 1-1-0
DU: 2w/15w/-
Participants
N: 149/129
D: migraine with and without aura
C: unclear
F: 79%
A: 18-62 years
DU: mean 20 years
S: unclear, USA
Interventions
P: 120 mg
C1: Placebo
C2: Naproxen 1100 mg
Outcomes
R: patient rating (1 = poor to 4 = excellent) 2.80 vs. 2.38 vs. 2.86
F: Decrease in headache days per week 0.21 (sd 1.86) vs. -0.25 (1.57) vs. -0.48 (2.02)
AU: not reported
HI: not reported
AEs: 30/44 vs. 28/43 vs. 38/42
V: (+) vs. C1, 0 vs. C2
Notes
Insufficient reporting
Results seem partly contradictory
Small effects
B
Página 41
Study
Scholz 1987
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 45/109
J: 1-1-0
DU: 8w/24w/3m
Participants
N: 83/83? (109 patients entered the study, 26 dropped out in the baseline period, 19
stopped treatment early - not clear whether fully analyzed)
C: unclear
F: 77%
A: mean 40 years
DU: mean 19 years
S: unclear, Germany
Interventions
P: 160 mg
C1: Metoprolol 200 mg
C3: Nifedipine 40 mg
C4: Dihydroergotamine 10 mg
Outcomes
R: 33% vs. 60% vs. 17% vs. 31% vs. 8% (single case statistics)
F: reduction of headache days by 30% vs. 54% vs. 11% vs. 5% vs. 37%
AU: reduction by 40% vs. 40% vs. 41% vs. 45% vs. 33%
HI: not reported
AEs: not reported
Dropouts-AEs: 3/19 vs. 6/22 vs. 2/12 vs. 8/17 vs. 0/13
V: (-) vs. C1, 0 vs. C2, 0 vs. C3, (+) vs. C4
Notes
Complex five-armed trial
Dropout reporting difficult to follow
B
Study
Shimell 1990
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 10 /58
J: 1-2-1
DU: -/4m/-
Participants
N: 58/57
D: IHS
F: 70%
A: 16-61 years
DU: mean 27 years
S: neurology outpatient clinic in Johannesburg, South Africa
Interventions
P: 180 mg
Página 42
Outcomes
R: 94% vs. 70% (patient global rating excellent/good)
F: reduction from 5.7 to 1.2 vs. 4.6 to 1.4 (sd not presented)
AU: not reported
HI: not reported
V: 0
Notes
No headache diary
Possibly intent-to-treat analysis
B
Study
Solomon 1986
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: unclear
J: 0-1-0
DU: unclear/3x2m (unclear whether washout)/unclear
Participants
N: unclear/15
D: migraine with or without aura
C: unclear
F: unclear
A: unclear
DU: unclear
S: unclear
Interventions
P: 120 mg
C1: Placebo
C2: Verapamil 240 mg
Outcomes
R: not reported
F: 4.5 vs. 5.0 vs. 4.5 (sd not presented)
AU: not reported
HI: not reported
AEs: unclear
V: + vs. C1, 0 vs. C2
Notes
Small crossover study, available only as an abstract
B
Study
Stensrud 1976
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 1/20
J: 1-1-1
DU: -/3x4w (1w)/-
Página 43
Participants
N: 20/19
C: Ad Hoc
F: 70%
A: 15-60 years
DU: not reported
S: unclear, Norway
Interventions
P: 160 mg
C1: Placebo
C2: d-propranolol 160 mg
Outcomes
R: not reported
F: 5.0 (sd 3.7) vs. 6.1 (4.1) vs. 6.2 (4.6)
AU: not reported
HI: 7.5 vs. 12.3 vs. 10.9
AEs: not reported
V: + vs. C1, (+) vs. C2
Notes
No headache diary
B
Study
Stensrud 1980
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 7/35
J: 1-2-0
DU: -/2x6w (1w)/-
Participants
N: 35/28
C: Ad Hoc
F: 69%
A: 25-60 years
DU: not reported
S: unclear, Norway
Interventions
P: 160 mg
C1: Placebo
C2: Atenolol 100 mg
Outcomes
R: not reported
F: 9.2 vs. 10.3 vs. 8.8 (headache days; sd not reported)
AU: not reported
HI: not reported
AEs: more with propranolol
V: (+) vs. C1, 0 vs. C2
Notes
Results reported insufficiently
B
Página 44
Study
Sudilovsky 1987
Methods
D: parallel
C: unclear
B: double
WD: 42/140
J: 1-2-0
DU: 4-8w/12w/-
Participants
N: 140/98
D: migraine with or without aura
C: Ad Hoc
F: 76%
A: mean 39 years
DU: mean 21 years
S: 6 centers in the USA
Interventions
P: 160 mg
C1: Nadolol 80 mg
C2: Nadolol 160 mg
Outcomes
R: 5/27 vs. 11/33 vs. 18/33
F: not reported
AU: at least 50% reduction in 11/26 vs. 10/33 vs. 16/32
HI: 1.31 vs. 1.24 vs. 2.22 (higher values indicate better response)
AEs: not reported
V: 0 vs. C1, - vs. C2
Notes
High dropout rate
B
Study
Tfelt-Hansen 1984
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 16/96
J: 1-2-0
Participants
N: 96/80 (83 for adverse events; 90 started placebo and 89 both active treatments)
D: migraine
C: Ad Hoc
F: 74%
A: mean 40 years
DU: mean 21 years
Interventions
P: 160 mg
C1: Placebo
C2: Timolol 20 mg
Página 45
Outcomes
R: 48/80 vs. 24/80 vs. 44/80
F: 3.69 (sd 3.44) vs. 4.84 (3.85) vs. 3.35 (3.13)
AU: not reported
HI: 6.66 (sd 5.87) vs. 9.03 (7.28) vs. 5.71 (5.14)
AEs: 35/83 vs. 23/83 vs. 38/83
V: + vs. C1, 0 vs. C2
Notes
Rigorous, well-reported crossover trial
Probably subgroup analysis in publication by Standnes (see references)
B
Study
Weber 1972
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 6/25
J: 1-1-0
Participants
N: 25/19
C: Ad Hoc
F: 52%
A: 19-61 years
DU: not reported
S: unclear, USA
Interventions
P: 80 mg
C: Placebo
Outcomes
F: not reported
AU: not reported
HI: not reported
AEs: unclear
V: +
Notes
Small crossover trial with extremely positive results
B
Study
Wideroe 1974
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 4/30
J: 1-1-0
Página 46
Participants
N: 30/26
C: Ad Hoc
F: 87%
A: 18-55 years
DU: not reported
S: neurology outpatient department in Trondheim, Norway
Interventions
P: 160 mg
C: Placebo
Outcomes
F: mean monthly attack frequency, 1st period: 0.44 (sd 0.52) vs. 1.64 (1.30); pooled:
0.39 (sd 0.48) vs. 1.70 (1.40)
AU: not reported
HI: not reported
AEs: not reported
V: +
Notes
Included only patients who had responded to propranolol before
B
Study
Ziegler 1987
Methods
D: crossover
C: unclear
B: double
WD: 24/54
J: 1-1-0
DU: 4-8w/3x8w (4w)/-
Participants
N: 54/30
D: migraine
C: Ad Hoc
F: 73%
A: 22-57 years
DU: not reported
S: unclear, USA
Interventions
P: 80-240 mg
C1: Placebo
Outcomes
R: 12/30 vs. unclear vs. 10/30 (at least 50% index reduction)
F: not reported
AU: not reported
HI: 405 vs. 511 vs. 429
AEs: not reported
V: + vs. C1, 0 vs. C2
Notes
High dropout rate
Insufficient presentation of results
Complex design
B
Página 47
Notas:
Abbreviations:
'Methods' column: D = design; C = concealment of allocation; B = blinding; WD = dropouts and withdrawals; J = Jadad score; DU = duration of baseline/treament
(in case of crossover studies, washout period in parentheses)/follow-up period in m = months or w = weeks
'Participants' column: N = number of patients randomized/analyzed; D = diagnoses; C = classification of headaches (IHS = International Headache Society; ad
hoc = Ad Hoc Committee); F = percentage of female participants; A = age (range or mean); DU = duration (migraine since); S = setting (if unclear, the country
of the first author is provided)
'Interventions' column: P = propranolol dosage; C = control intervention
'Outcomes' column: R = responder (at least 50% reduction in number of migraine attacks, unless otherwise indicated); F = attack frequency (number of migraine
attacks in the last 4 weeks/month of treatment, unless otherwise indicated); AU = analgesic use (typically tablets/time period); HI = headache index; AEs =
adverse events (unless otherwise indicated, number of patients with at least one adverse event); Dropouts-AEs = number of patients dropping out due to adverse
events; V = vote count (+ = propranolol significantly better, (+) = propranolol trend better, 0 = no difference, (-) = control trend better, - = control significantly
better). If numbers are presented, the first number always refers to the propranolol group, the second to the control group. If there was more than one control
group, the order of results follows the numbering of control groups in the Interventions column.
'Allocation concealment' column: A = adequate, B = unclear, C = inadequate, D = not used
Characteristics of excluded studies
Study
Reason for exclusion
Amery 1988
No original data - review
Anonymous 1979
Banerjee 1991
Study on treatment of acute migraine attacks
Caroll 1990
Did not include a comparison with placebo or another drug
Cortelli 1985
Not randomised or quasi-randomised clinical study
Diamond 1987
Fuller 1990
Study on treatment of acute migraine attacks
Havanka-Kann. 1988 Did not include a comparison with placebo or another drug
Holroyd 1995
Julien 1976
Montastruc 1992
Penzien 1990
Raveau-Landon 1988 No original data - review
Rosen 1983
Schmidt 1991
Sovak 1981
Steardo 1982
Open trial with unclear method of allocation
Tfelt-Hansen 1986
Turner 1984
Verspeelt 1996a
Verspeelt 1996b
Winther 1990
Observation period less than 4 weeks
Wober 1991
de Bock 1997
Página 48
TAB LAS ADICIONALES
Table 01 Methodological quality - Delphi list
Study
Randomisation Concealment Baseline Inclusion Blind
Blind
Blind
comparab. criteria
evaluators care
patients
providers
Reporting Intent-to-treat
of results
Ahuja
1985
1
?
?
0
1
1
1
1
?
Al-Qassab 1
1993
?
?
0
1
1
1
1
?
Albers
1989
1
?
?
1
0
0
0
1
0
Andresson 1
1981
?
?
1
1
1
1
1
0
Baldrati
1983
1
?
?
?
1
1
1
0
0
Behan
1980
?
?
?
0
1
1
1
0
0
Bonuso
1998
1
?
?
0
?
?
?
0
0
Bordini
1997
1
?
?
1
1
1
1
0
0
Borgesen 1
1974
?
?
1
1
1
1
1
0
Dahlöf
1987
1
?
?
1
1
1
1
0
1
Diamond
1976
1
?
?
0
1
1
1
0
0
Diamond
1982
1
?
?
0
1
1
1
0
0
Diener
1996
1
?
1
1
1
1
1
1
1
Diener
2002
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Diener
1989
1
?
1
1
1
1
1
1
?
Formisano 1
1991
?
0
0
0
0
1
1
0
Forssman 1
1976
?
?
1
1
1
1
1
0
Gawel
1991
?
1
1
1
1
1
1
0
0
Gerber
1995
1
?
1
1
1
1
1
1
0
Página 49
Grotemeyer ?
1987
?
?
?
1
1
1
1
0
Hedman
1986
1
?
?
0
1
1
1
1
0
Holdorff
1977
1
?
0
1
1
1
1
0
0
Johnson
1986
1
1
?
?
1
1
1
1
0
Kangasniemi 1
1983
?
?
1
1
1
1
1
0
Kangasniemi 1
1984
?
0
1
1
1
1
1
0
Kaniecki
1997
1
?
?
1
?
?
?
0
0
Kass
1980
1
?
?
1
1
1
1
1
0
Kajesgard-Rasmussen 1
1994
?
1
1
1
1
1
1
?
Klapper
1994
1
?
1
0
0
0
0
0
0
Kuritzky
1987
1
?
?
?
?
?
?
0
0
Lücking
1988a
1
?
?
1
1
1
1
1
0
Lücking
1998b
1
?
?
1
1
1
1
1
0
Ludin
1989
1
?
?
1
1
1
1
1
0
Maissen
1985
?
?
0
1
1
1
1
1
?
Malvea
1973
1
?
?
1
1
1
1
0
0
Mathew
1
1981-Study
1
?
?
0
0
0
0
1
0
Mathew
1
1981-Study
2
?
?
0
0
0
0
1
0
Micieli
2001
1
?
0
1
1
1
1
1
0
Mikkelsen 1
1986
?
?
1
1
1
1
1
0
Página 50
Nadelmann 1
1986
?
?
1
1
1
1
1
0
Nicolodi
1997
1
?
?
?
1
1
1
1
?
Olerud
1986
1
?
0
0
1
1
1
1
0
Olsson
1984
1
?
?
1
1
1
1
1
0
Palferman 1
1983
?
?
1
1
1
1
0
0
Pita 1977 1
?
?
1
1
1
1
1
0
Pradalier
1989
1
?
1
1
1
1
1
1
?
Ryan
1984
1
?
?
1
1
1
1
0
0
Sargent
1985
1
?
?
1
1
1
1
1
0
Scholz
1987
1
?
?
?
0
1
1
1
0
Shimell
1990
1
?
1
1
1
1
1
0
?
Solomon
1986
?
?
?
0
1
1
1
0
0
Stensrud
1976
1
?
?
0
1
1
1
1
0
Stensrud
1980
1
?
?
0
1
1
1
0
0
Sudilovski 1
1987
?
1
0
1
1
1
1
0
Tfelt-Hasen 1
1984
?
?
1
1
1
1
1
0
Weber
1972
1
?
?
?
1
1
1
1
0
Wideroe
1976
1
?
?
0
1
1
1
1
0
Ziegler
1987
1
?
?
1
1
1
1
0
0
Table 02 Adequacy of observation and reporting of key clinical issues (questions 1-5)
Study
Sampling
described
Clear
diagnosis
Patient
character.
> 4 weeks
baseline
Co-interventions
Ahuja 1985
0
1
0
0
0
Página 51
Al-Qassab 1993
0
1
1
1
0
Albers 1989
0
1
1
0
1
Andersson 1981
0
0
0
0
0
Baldrati 1983
0
1
1
1
0
Behan 1980
0
0
0
0
0
Bonuso 1998
0
1
0
0
0
Bordini 1997
0
1
0
0
0
Borgesen 1974
1
1
1
1
0
Dahlöf 1987
0
1
0
1
0
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0
0
0
0
0
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0
1
0
1
0
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0
1
1
1
1
Diener 2002
1
1
1
1
1
Diener 1989
0
1
1
1
0
Formisano 1991
0
1
0
1
0
Forssman 1976
0
0
1
1
1
Gawel 1992
0
1
1
1
0
Gerber 1995
0
1
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1
0
Grotemeyer 1987
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1
0
0
0
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0
1
0
0
1
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1
0
0
0
Johnson 1986
0
0
0
1
0
Kangasniemi 1983
0
0
0
1
0
Kangasniemi 1984
0
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1
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0
Kaniecki 1997
1
1
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1
0
Kass 1980
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1
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Kjaesgard-Rasmussen 1994 0
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1
1
1
Klapper 1994
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0
0
0
0
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0
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0
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0
0
0
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0
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Ludin 1989
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0
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1
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1
0
Malvea 1973
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0
0
1
0
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0
0
0
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0
Página 52
Mathew 1981-study 2
0
0
0
1
0
Micieli 2001
0
1
1
1
1
Mikkelsen 1986
0
1
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0
0
Nadelmann 1986
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1
1
1
0
Nicolodi 1997
0
0
0
1
0
Olerud 1986
0
1
0
1
0
Olsson 1984
1
1
1
1
1
Palferman 1983
0
0
0
0
0
Pita 1977
1
1
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0
0
Pradlier 1989
0
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Ryan 1984
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0
0
1
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0
0
0
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0
0
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Solomon 1986
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0
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Tfelt-Hansen 1984
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1
0
0
0
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0
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0
Study
Diary used
Frequency data Intensity data 2-month follow 6-month follow
up
up
Ahuja 1985
0
1
0
0
0
Al-Qassab 1993
1
1
1
0
0
Albers 1989
1
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0
0
Andersson 1981
1
1
1
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0
Baldrati 1983
1
0
0
0
0
Behan 1980
1
0
0
0
0
Bonuso 1998
0
0
0
0
1
Bordini 1997
1
0
0
0
0
Borgesen 1974
1
1
0
0
0
Dahlöf 1974
1
0
0
1
1
Página 53
Diamond 1976
0
0
0
0
0
Diamond 1982
1
0
0
0
0
Diener 1996
1
0
0
1
0
Diener 2002
1
1
1
1
0
Diener 1989
1
0
0
0
0
Formisano 1991
1
1
0
0
0
Forssman 1976
1
0
0
0
0
Gawel 1992
1
0
1
1
0
Gerber 1995
1
0
0
0
0
Grotemeyer 1987
0
1
0
0
0
Hedman 1986
0
1
0
0
0
Holdorff 1977
0
0
0
0
0
Johnson 1986
1
1
0
0
0
Kangasniemi 1983
1
1
0
0
0
Kangasniemi 1984
1
1
0
1
0
Kaniecki 1997
1
0
0
0
0
Kass 1980
1
1
0
1
0
Kjaesgard-Rasmussen 1994 0
1
1
0
0
Klapper 1994
1
0
0
0
0
Kuritzky 1987
1
0
0
0
0
Lücking 1988a
1
1
1
0
0
Lücking 1988b
1
1
1
0
0
Ludin 1989
1
1
1
0
0
Maissen 1985
1
1
1
1
0
Malvea 1973
1
0
0
0
0
Mathew 1981-study 1
1
0
0
0
0
Mathew 1981-study 2
1
0
0
0
0
Micieli 2001
1
1
0
0
0
Mikkelsen 1986
1
1
1
0
0
Nadelmann 1986
1
0
0
0
0
Olerud 1986
1
1
1
1
0
Olsson 1984
1
1
0
1
0
Palferman 1983
1
0
0
0
0
Pita 1977
0
1
1
0
0
Pradalier 1989
1
1
0
0
0
Página 54
Ryan 1984
1
0
0
1
0
Sargent 1985
1
1
1
0
0
Scholz 1987
1
0
0
0
0
Shimell 1990
0
0
0
1
0
Solomon 1986
1
0
0
0
0
Stensrud 1976
0
1
0
0
0
Stensrud 1980
1
0
0
0
0
Sudilovsky 1987
1
1
1
0
0
Tfelt-Hansen 1984
1
1
1
0
0
Weber 1972
0
0
0
0
0
Wideroe 1976
1
1
0
0
0
Ziegler 1987
1
0
0
0
0
Nicolodi 1997
1
1
0
0
0
CARÁTULA
Titulo
Autor(es)
Contribución de los autores
Klaus Linde creó la revisión, reunió la literatura, extrajo los datos, realizó los
análisis y redactó el manuscrito.
Karin Rossnagel contribuyó con el protocolo, extrajo los datos y contribuyó con
el manuscrito.
Número de protocolo publicado
inicialmente
2001/3
Número de revisión publicada
inicialmente
2004/2
Fecha de la modificación más
reciente"
La información no está disponible
"Fecha de la modificación
SIGNIFICATIVA más reciente
03 febrero 2004
Cambios más recientes
El autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos
estudios no localizados
Fecha de localización de nuevos
estudios aún no
incluidos/excluidos
Página 55
Fecha de localización de nuevos
estudios incluidos/excluidos
Fecha de modificación de la
sección conclusiones de los
autores
Dirección de contacto
Dr Klaus Linde
Deputy Director
Centre for Complementary Medicine Research, Department of Internal Medicine
II
Technische Universität
Kaiserstr. 9
München
80801
GERMANY
Télefono: +49 89 726697 17
E-mail: [email protected]
Facsimile: +49 89 393484
Número de la Cochrane Library
CD003225
Grupo editorial
Cochrane Pain, Palliative Care and Supportive Care Group
Código del grupo editorial
HM-SYMPT
RESUMEN DEL METANÁLISIS
01 Propranolol versus placebo
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Pacientes que respondieron
(datos de los estudios de grupos
paralelos y del primer período de
los estudios cruzados)
4
205
Riesgo Relativo (efectos
fijos) IC del 95%
1.73 [1.23, 2.42]
paralelos y datos agrupados de
9
668
fijos) IC del 95%
1.94 [1.61, 2.35]
03 Medidas de frecuencia de
ataques (datos de los estudios de
grupos paralelos y del primer
período de los estudios cruzados)
4
172
Diferencia de medias
-0.45 [-0.75, -0.14]
estandarizada (efectos fijos)
IC del 95%
grupos paralelos y datos
agrupados de los estudios
cruzados)
10
634
-0.40 [-0.56, -0.24]
IC del 95%
05 Número de pacientes con
eventos adversos (datos de los
2
220
fijos) IC del 95%
Página 56
1.33 [0.97, 1.82]
01 Propranolol versus placebo
estudios de grupos paralelos; sin
datos del primer período de los
estudios cruzados)
estudios de grupos paralelos y
datos agrupados de los estudios
cruzados)
6
619
fijos) IC del 95%
1.43 [1.12, 1.81]
07 Número de abandonos debido
a eventos adversos (datos de los
estudios de grupos paralelos y del
primer período de los estudios
cruzados)
3
264
fijos) IC del 95%
1.90 [0.36, 10.14]
cruzados)
13
1150
fijos) IC del 95%
2.11 [1.09, 4.08]
02 Propranolol versus calcioantagonistas
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Tamaño del efecto
(todos los ensayos de grupos
paralelos)
12
1794
fijos) IC del 95%
1.00 [0.93, 1.09]
ataques (todos los ensayos de
grupos paralelos)
7
1543
-0.02 [-0.12, 0.08]
IC del 95%
eventos adversos (todos los
ensayos de grupos paralelos)
10
1753
fijos) IC del 95%
1.02 [0.91, 1.15]
eventos adversos (versus
flunarizina; todos los ensayos de
grupos paralelos)
7
1661
fijos) IC del 95%
1.06 [0.94, 1.20]
a eventos adversos (todos los
ensayos de grupos paralelos)
12
1533
fijos) IC del 95%
0.82 [0.59, 1.13]
a eventos adversos (versus
flunarizina; todos los ensayos de
grupos paralelos)
8
1400
fijos) IC del 95%
0.98 [0.67, 1.44]
a eventos adversos (versus
nifedipina; todos los ensayos de
grupos paralelos)
2
76
fijos) IC del 95%
0.37 [0.19, 0.72]
Página 57
03 Propranolol versus otros betabloqueantes
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Tamaño del efecto
paralelos; sin datos del primer
fijos) IC del 95%
Totales no
seleccionados
fijos) IC del 95%
Totales no
seleccionados
(versus nadolol; datos de los
cruzados)
3
147
fijos) IC del 95%
0.60 [0.37, 0.97]
(versus metoprolol; datos de los
cruzados)
3
216
fijos) IC del 95%
0.78 [0.56, 1.09]
ataques (solamente datos
cruzados; sin datos datos de los
estudios de grupos paralelos ni
del primer período de los estudios
cruzados)
4
290
-0.01 [-0.24, 0.22]
IC del 95%
estudios cruzados)
fijos) IC del 95%
Totales no
seleccionados
cruzados)
3
217
fijos) IC del 95%
0.90 [0.65, 1.24]
estudios cruzados)
6
317
fijos) IC del 95%
1.00 [0.48, 2.10]
cruzados)
11
789
fijos) IC del 95%
1.05 [0.61, 1.81]
Página 58
04 Propranolol versus otros fármacos
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Tamaño del efecto
paralelos y del primer período de
fijos) IC del 95%
Totales no
seleccionados
los estudios cruzados [uno de los
estudios con datos del primer
período])
fijos) IC del 95%
Totales no
seleccionados
grupos paralelos y del primer
Totales no
estandarizada (efectos fijos) seleccionados
IC del 95%
grupos paralelos y datos
cruzados [dos de los estudios con
datos del primer período])
Totales no
estandarizada (efectos fijos) seleccionados
IC del 95%
estudios cruzados)
fijos) IC del 95%
Totales no
seleccionados
cruzados)
fijos) IC del 95%
Totales no
seleccionados
estudios cruzados)
fijos) IC del 95%
Totales no
seleccionados
cruzados)
fijos) IC del 95%
Totales no
seleccionados
Página 59
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS
Fig. 01 Propranolol versus placebo
01.01 Pacientes que respondieron (datos de los estudios de grupos paralelos y del primer período de los estudios cruzados)
Página 60
01.02 Pacientes que respondieron (datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados de los estudios cruzados)
Página 61
01.03 Medidas de frecuencia de ataques (datos de los estudios de grupos paralelos y del primer período de los estudios cruzados)
Página 62
01.04 Medidas de frecuencia de ataques (datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados de los estudios cruzados)
Página 63
01.05 Número de pacientes con eventos adversos (datos de los estudios de grupos paralelos; sin datos del primer período de los
estudios cruzados)
Página 64
01.06 Número de pacientes con eventos adversos (datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados de los estudios cruzados)
Página 65
01.07 Número de abandonos debido a eventos adversos (datos de los estudios de grupos paralelos y del primer período de los estudios
cruzados)
Página 66
01.08 Número de abandonos debido a eventos adversos (datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados de los estudios
cruzados)
Página 67
Fig. 02 Propranolol versus calcioantagonistas
02.01 Pacientes que respondieron (todos los ensayos de grupos paralelos)
Página 68
Página 69
02.02 Medidas de frecuencia de ataques (todos los ensayos de grupos paralelos)
Página 70
02.03 Número de pacientes con eventos adversos (todos los ensayos de grupos paralelos)
Página 71
02.04 Número de pacientes con eventos adversos (versus flunarizina; todos los ensayos de grupos paralelos)
Página 72
02.05 Número de abandonos debido a eventos adversos (todos los ensayos de grupos paralelos)
Página 73
02.06 Número de abandonos debido a eventos adversos (versus flunarizina; todos los ensayos de grupos paralelos)
Página 74
02.07 Número de abandonos debido a eventos adversos (versus nifedipina; todos los ensayos de grupos paralelos)
Fig. 03 Propranolol versus otros betabloqueantes
03.01 Pacientes que respondieron (datos de los estudios de grupos paralelos; sin datos del primer período de los estudios cruzados)
Página 75
03.02 Pacientes que respondieron (datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados de los estudios cruzados)
Página 76
03.03 Pacientes que respondieron (versus nadolol; datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados de los estudios
cruzados)
Página 77
03.04 Pacientes que respondieron (versus metoprolol; datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados de los estudios
cruzados)
Página 78
03.05 Medidas de frecuencia de ataques (solamente datos agrupados de los estudios cruzados; sin datos datos de los estudios de
grupos paralelos ni del primer período de los estudios cruzados)
estudios cruzados)
Página 79
Página 80
03.08 Número de abandonos debido a eventos adversos (datos de los estudios de grupos paralelos; sin datos del primer período de
Página 81
cruzados)
Página 82
Fig. 04 Propranolol versus otros fármacos
04.01 Pacientes que respondieron (datos de los estudios de grupos paralelos y del primer período de los estudios cruzados)
Página 83
04.02 Pacientes que respondieron (datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados de los estudios cruzados [uno de los
estudios con datos del primer período])
Página 84
04.03 Medidas de frecuencia de ataques (datos de los estudios de grupos paralelos y del primer período de los estudios cruzados)
04.04 Medidas de frecuencia de ataques (datos de los estudios de grupos paralelos y datos agrupados de los estudios cruzados [dos
de los estudios con datos del primer período])
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estudios cruzados)
Página 86
Página 87
04.07 Número de abandonos debido a eventos adversos (datos de los estudios de grupos paralelos; sin datos del primer período de
Página 88
cruzados)
Página 89
Página 90

Propranolol para la profilaxis de la migraña

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