marcadores bioquímicos
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marcadores bioquímicos
CRIBADO PRENATAL DE ANEUPLOIDÍAS Amparo Santos Morano Corral Gayo III ReunióCésar n ANCLEX - Jornadas de Otoño SANAC Amparo Santos Morano Noviembre 2010 SERVICIO ANÁLISIS CLÍNICOS CHUB Octubre 2009 ANEUPLOIDÍAS Alteración en el número de cromosomas Trastorno cromosómico más común Más del 40% de abortos espontáneos Neonatos con problemas físicos y/o retraso mental ANEUPLOIDÍAS ANEUPLOIDÍAS • Trastorno cromosómico más común • Alteración en el nº de cromosomas • Causa de >40% de abortos espontáneos • Neonatos con problemas físicos y/o retraso mental CONCEPTO DE CRIBADO Aplicación sistemática de una prueba o conjunto de pruebas con el fin de identificar a sujetos con un riesgo elevado de sufrir un desorden específico, con el objetivo último de iniciar una investigación más exhaustiva o emprender una acción preventiva directa Journal of Medical Screening, 1994 CRIBADO ≠ DIAGNÓSTICO CRIBADO Y DIAGNÓSTICO Establecer el riesgo estadístico para cada gestante SCREENING PRENATAL Identificar aquellas mujeres con un mayor riesgo de tener un feto que porte alguna cromosomopatía (+) Técnica INVASIVA (+) Posibilidad legal de IVE DIAGNÓSTICO PRENATAL EVOLUCIÓN HISTÓRICA 1866 1933 1992 1991 En 1989 comienza en Badajoz el cribado 1990prenatal de aneuploidías 1959 1988 1966 1974 PAPP-A: S. Down 1984 ¿CUÁNDO Y A QUIÉN SE REALIZA? Se realiza a todas las gestantes (independientemente de su edad) Siempre antes de la semana 20 de gestación CONCEPTO DE MARCADOR SITUACIÓN SITUACIÓN IDEAL REAL Indicador relativamente específico, no diagnóstico, de una determinada anomalía, que permiteNO individualizar el riesgo PATOLÓGICOS PATOLÓGICOS (-) (+) 3 ELEMENTOS CRÍTICOS EN UN PROGRAMA DE CRIBADO Índice de detección Porcentaje de individuos afectados y que dan positivo en el programa de cribado (sensibilidad) Índice de falsos positivos Porcentaje de individuos no afectados y que dan positivo en el cribado. Es indicativo de falta de especificidad. Probabilidad de afección cuando el cribado es (+) Se calcula en base al índice de detección y del número de falsos positivos, junto con la prevalencia de la afección en una determinada población. ELEMENTOS DEL CRIBADO Punto de corte >Índice de detección <Falsos positivos PUNTO DE CORTE S.Down: 1/250 Tasa de detección elevada Falsos (+) ~ 5 % S.Edwards: 1/100 OBJETIVOS DEL CRIBADO 1) Disminuir el nº de falsos positivos Reducir el nº de técnicas invasivas 2) Aumentar la sensibilidad (tasa de detección) MEDIDAS DE CENTRALIZACIÓN DE LOS MARCADORES Media Muy influenciada por los resultados aberrantes Moda No es significativa para poblaciones grandes Mediana Independiente del tamaño poblacional Independiente de los resultados aberrantes MEDIANA Análisis de marcador a la misma semana de gestación Gestantes de las mismas características y con niños sanos Transformación de los valores en curva de Gauss y cálculo de la mediana MÚLTIPLOS DE LA MEDIANA (MoM) Análisis de AFP Un valor de AFP por sí sólo no proporciona información (las medianas varían enormemente con la semana de gestación) Hay que relacionarlo con la mediana Múltiplo de la mediana (MoM) MoM = Valor del marcador/ Valor de la mediana MÚLTIPLOS DE LA MEDIANA (MoM) MoM ~ 1 Bajo riesgo (Feto sano) MoM alejado de 1 Alto riesgo Estudios realizados en gestantes con fetos afectos de S.Down MARCADOR MoM en S.Down β-hCG libre 1.79 AFP 0.74 PAPP-A 0.43 TIPOS DE MARCADORES 1- Edad Materna Otras variables de corrección de la madre que ajustan el riesgo obtenido con los marcadores bioquímicos: • raza étnica • hábito tabáquico • peso • altura • diabetes mellitus • técnica de reproducción asistida (FIV) • antecedentes familiares • embarazo múltiple • embarazos anteriores afectos de alguna cromosomopatías • abortos anteriores • tratamiento con ácido fólico,........ MARCADORES BIOQUÍMICOS: 1 º TRIMESTRE PAPP-A (Proteína Plasmática A asociada al Embarazo) β-hCG libre 2 º TRIMESTRE AFP HCG: hCG total o β-hCG libre Inhibina-A Estriol libre MARCADORES BIOQUÍMICOS: Proteína Plasmática-A Asociada al Embarazo (PAPP-A) Glicoproteína secretada por la placenta Marcador bioquímico con mayor poder discriminatorio Detectable desde 28 días después de la concepción e incrementandose paulatinamente con el tiempo En 1º Trim. niveles más bajos que la mediana en T18, T13 y T21. En el 2º Trim. no varía. 1ºTRIMESTRE ↓ S. Down ↓ S. Edwards Mediana de la concentración de PAPP-A (MoM) en embarazadas afectas de S. de Down en función de la edad gestacional, respecto a población no afecta (MoM=1.0) MARCADORES BIOQUÍMICOS: β-hCG libre Subunidad β libre de la hormona coriogonadotropina humana (hCG), secretada por los trofoblastos de la placenta. Mantiene el cuerpo lúteo durante las primeras semanas de embarazo. Los niveles de hCG aumentan durante las 8-10 primeras semanas de gestación. A partir de aquí disminuyen. Mejor marcador β-hCG libre (1% de la total) que hCG total 1º y 2º TRIMESTRE ↑ S. Down ↓ S. Edwards Mediana de la concentración de la subunidad libre βhCG en embarazadas afectas de síndrome de Down en función de la edad gestacional, respecto a población no afecta (MoM=1.0) PAPP-A y β-hCG libre asociados a edad materna: β-hCG libre PAPP-A MARCADORES BIOQUÍMICOS EN 1ºTRIM. Mediana MoM (IC del 95%) Estudio multicéntrico, incluyendo 77 casos de Sdme Down International Prenatal Screening Research Group (Wald,95) 2.0 βhCG libre 1.79 NORMAL 1.5 1.0 0.5 α hCG libre 0.85 0.4 0.3 0.2 PAPP-A 0.43 E3 AFP 0.96 0.87 Inh A hCG total 1.19 1.23 MARCADORES BIOQUÍMICOS: α-fetoproteína (AFP) Glicoproteína de origen fetal Detección de DTNs (MoM > 2,5) Disminuida en T18 y T21 Marcador clásico de 2º trimestre 2º TRIMESTRE ↓ S. Down ↓ S. Edwards MARCADORES BIOQUÍMICOS : Estriol MARCADORES BIOQUÍMICOS : Libre Estriol (uE3) libre (uE3) Las glandulas adrenales fetales producen DHEA-SO4 --- pasa al higado donde se le añade un grupo -OH convirtiéndose en 16a-OH-DHEA-SO4 Este intermediario es hidrolizado en la placenta por una aromatasa convirtiendolo en Estriol Estriol Libre refleja la producción fetal de Estriol 30 25 Limite alto ng/mL 20 ↓ S. Down 15 10 Limite bajo 5 0 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Sema na de Emba ra zo 30 32 34 36 38 40 Otro marcador bioquímico de 2º trimestre: INHIBINA A origen placentario (citotrofoblasto) su concentración en suero materno se eleva en las 1ª semanas de gestación y disminuye a partir de las 10 semanas. en Trisomía 21 en el 2º trimestre (semanas 14-16) MARCADORES ECOGRÁFICOS: TRANSLUCENCIA NUCAL (TN) Marcador ecográfico por excelencia Acúmulo fisiológico de líquido en la parte posterior del cuello fetal (espacio translúcido en la ecografía) Fenómeno transitorio observado entre las semanas 11-13 de gestación En los fetos afectados con T21 y otras anomalías cromosómicas, la TN está significativamente aumentada. 1ºTRIMESTRE ↑ S. Down ↑ otras cromosopatias Para una buena medida de la TN: • No hay correlación entre la edad materna y los valores de Translucencia nucal (TN) • No hay relación entre TN y marcadores bioquímicos y otros ecográficos. Test combinado de 1º T • El aumento de la TN es un marcador muy específico de cardiopatías congénitas en fetos cromosómicamente normales. • También se asocia a: • otras afecciones fetales (onfalocele, displasias esqueléticas, hernias diafragmáticas, etc) • complicaciones perinatales: - Aumenta el riesgo de muerte fetal intrauterina. - Aumenta el riesgo de mortalidad perinatal. OTROS MARCADORES ECOGRÁFICOS MARCADORES ECOGRÁFICOS: HUESO NASAL Su ausencia en el 1º trimestre es un factor de riesgo de T21 (73%) DUCTUS VENOSO Facial angle ÁNGULO FACIAL Normal REGURGITACIÓN TRICÚSPIDE Trisomy 21 EFICACIA DEL MARCADOR 10 β-HCG ECOGRÁFICOS BIOQUÍMICOS La eficacia del marcador va a depender de la capacidad discriminatoria entre fetos afectados y no afectados que posea. Esta eficacia varía con la semana de gestación. 11 TN NORMALES PAPP-A 12 E.Gestacional Diferentes estrategias de cribado prenatal: PRIMER TRIMESTRE SEGUNDO TRIMESTRE TESTS INTEGRADOS (semana 8-13) (semana 14-18) (1º y 2º trimestre) TEST COMBINADO: • Valoración del riesgo T 21 y T 18 : – Edad materna – Ecografía: TN – Marcadores BQ: PAPP-A, ß-hCG libre. • No detecta DTN. • Sensibilidad 87-95 % con una especificidad de aprox 95% • Falsos positivos: –Semana 10-11: 3-4% –Semana 12-13: 6-7% • Práctica clínica diaria manejable. • Eficencia diagnóstica. DOBLE/TRIPLE/CUADRUPLE TEST • Valoración de riesgo de T 21, T 18 y DTN: –Edad materna –Marcadores BQ: AFP (para DTN), beta hCG, (+uE3 para test triple ), (+ Inhibin A para test cuadruple) • Sensibilidad 60-80% con un ratio aprox de falsos positivos del 5 %. • Tiende al desuso pero siempre hay un 15 % de embarazadas que lo precisan. TEST INTEGRADO • Valoración de riesgo de T 21, T 18 y DTN en dos fases : semana 11-12 y semana >15: –Edad materna –TN –Marcadores BQ : PAPP-A, free ß-hCG, uE3, AFP, Inhibin-A • Optima sensibilidad y especificdad Sensibilidad aprox 90 % con un ratio de FP del 5%. PERO • Difícil práctica clínica diaria. No se acaba de imponer. Absentismo. • Genera cierto “stress” a la embarazada. • Alto coste • No puede realizarse la biospia corial ESTRATEGIAS DE CRIBADO TEST DE ELECCIÓN: Una tasa de detección o sensibilidad superior al 60% Una tasa de falsos positivos menor del 5% Actualmente la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) recomienda que se implante en todo el territorio nacional el screening combinado del primer trimestre (test combinado). ESTRATEGIAS DE CRIBADO VENTAJAS DEL SCREENING COMBINADO DEL 1ºTRIMESTRE: Muy buena sensibilidad (95%) mayor ratio de detección y menor nº de falsos positivos que en el 2º trimestre. Determinación precoz del nivel de riesgo (9- 14 semanas) Permite anticipar las aptitudes diagnósticas y propuestas terapéuticas Permite la aplicación de técnicas invasivas más precoces que la amniocentesis, como la biopsia corial. Menor repercusión psicológica y morbilidad materna en caso de IVE Menor coste que el screening integrado CRIBADO COMBINADO EN EL ÁREA DE SALUD DE BADAJOZ CALENDARIO SCREENING PRENATAL 1ª visita: matrona en Atencion Primaria da cita para extracción de sangre y otra para consulta de Ginecologia y rellena el volante con los datos de la paciente: Semana 9-10: extracción de sangre en laboratorio para determinación de marcadores bioquimicos. Se introducen estos valores y datos de la mujer en el software para el cálculo de riesgo: - datos demográficos: nombre y apellidos, fecha de nacimiento - variables de corrección: raza, fumadora, peso, altura, diabetes, antecedentes familiares, embarazo múltiple, embarazos anteriores, abortos anteriores, tratamiento con ácido fólico,... - fecha de la última regla edad gestacional (1º o 2º trim) - fecha de la muestra de sangre - datos bioquímicos (Beta-hCG, PAPP-A y AFP (si 2º trim)) Validación bioquímica PROGRAMAS DE CÁLCULO DE RIESGO Nombre y apellidos Edad materna Ascendencia étnica FIV: Edad donante óvulo Fecha de la ultima regla Fumadora Diabetica insulindependiente Gestación múltiple Peso materno Hijos previos afectados Embarazos o abortos anteriores Antecedentes familiares Semana 11-12: Ecografía para determinación de la translucencia nucal (TN) y de edad gestacional por ecografia longitud cefalo- caudal del feto (CRL) Ginecólogos introducen datos ecográficos en el sofware y calculan el riesgo Si riesgo alto informan a la mujer proponen tecnicas invasivas de diagnostico prenatal: - Semana 9-12: Biopsia corial - Semana 14-16: Amniocentesis Laboratorio: introducen datos en sistema informatico del hospital (cornalvo) y el informe se lo mandan a ginecólogo. Fecha de la ecografía Datación gestacional (CRL) Hueso nasal Translucencia Nucal (TN) Semana 18-22: Ecografía de estudio anatómico fetal. Ecografía de alta resolución. Permite identificar aquellos defectos fisicos que tengan entidad suficiente para ser reconocidos visualmente. Semana 32: Ecografía para el control del crecimiento fetal. Enero 2008 – Octubre 2010 CRIBADO COMBINADO EN EL ÁREA DE SALUD DE BADAJOZ Enero 2008 – Octubre 2010 TEST CASOS % NEGATIVO (-) 4274 98,2 POSITIVO (+) 81 1.8 Total 4355 100 Enero 2008 – Octubre 2010 TEST CASOS % 1º trimestre 4079 93.6 2º trimestre 276 6,4 Total 4355 100 Enero 2008 – Octubre 2010 TEST 1º trimestre 2º trimestre Positivos 58 (1,4%) 23 (8,4%) negativos 4021 (98,6%) 253 (91,6%) Total 4079 276 Cribados positivos en 1º trimestre (58) amniocentesis 40 cariotipo normal FALSOS POSITIVOS: 2 Sdme. Turner 5 trisomías 21 2 trisomía 18 1 Sdme. Klinefelter 8 no se pincharon y siguieron con embarazo. 1,0 % Cribados positivos en 2º trimestre (39) amniocentesis 17 Cariotipo normal FALSOS POSITIVOS: 1 46 XXinv(9)(p12q13) 1 46XXinv(5)(q13q23) 1 aborto con fallo de cultivo 3 no se pinchan y siguen con embarazo. 6,9 %