Enfermedades Inmunologicas Digestivas

ENFERMEDADES INMUNOLOGICAS
DIGESTIVAS
DR. FERNANDO MAROZZI
GASTROENETROLOGO-HEPATOLOGO
SANTA FE, 11 DE SEPTIEMBRE DEL 2009
HEPATITIS AUTOINMUNE
HEPATITIS AUTOINMUNE
HEPATITIS CRONICA DE ETIOLOGIA NO
ESTABLECIDA CARACTERIZADA POR
ALTERACIONES INMUNOLOGICAS Y
AUTOINMUNOLOGICAS INCLUYENDO LA
PRESENCIA DE AUTO-ANTICUERPOS
CIRCULANTES Y AUMENTO DE
GAMMAGLOBULINAS
Krawitt, EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006.
Johnson, PJ, McFarlane, IG. Meeting report: International Autoimmune
Hepatitis Group. Hepatology 1993.
Czaja, AJ, Frees,e DK; American Association for the Study of Liver Disease.
Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002
CLASIFICACION
ƒ TIPO I (CLASICA) : PREDOMINA EN JOVENES Y MUJERES , CON
DETECCION DE AUTO ANTICUERPOS Y ELEVACION DE
INMUNOGLOBULINAS EN SANGRE
ANTICUERPOS: ANTINUCLEAR, ANTI-MUSCULO LISO,
ANTI-ACTINA , ANTI-ANTIGENO SOLUBLE HIGADO-PANCREAS
(ANTI-SLA/LP), p-ANCA ATIPICO .
ƒ TIPO II : PREDOMINA EN NIÑOS , ENFERMEDAD MAS SEVERA Y
EVOLUTIVA A CIRROSIS Y PEOR RESPUESTA AL TRATAMIENTO
ANTICUERPOS: ANTI-MICROSOMAL HIGADO-RIÑON,
(ANTI-LKM1), ANTI-CITOSOL HEPATICO 1 (ANTI-LC1)
Krawitt, EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006.
Czaja, AJ, Frees,e DK; American Association for the Study of Liver Disease.
Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002.
MANIFESTACIONES CLINICAS
ƒ DEBE SER CONSIDERADA UNA ENFERMEDAD CRONICA DESDE
SU INICIO Y PUEDE MANIFESTARSE DESDE EL RANGO DE
HEPATITIS FULMINANTE HASTA PACIENTES ASINTOMATICOS
CON HEPATITIS CRONICA O CIRROSIS HEPATICA ,CON
ESCASAS MANIFESTACIONES SISTEMICAS Y ALTERACION DEL
LABORATORIO CON ELEVACION DE TRANSAMINASAS Y
GAMMAGLOBULINAS , MENOS FRECUENTE ES LA ELEVACION
DE FAL Y BILIRRUBINA QUE SE ENCUENTRA EN SINDROME DE
SUPERPOSICION
Krawitt, EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006; 354:54.
Johnson, PJ, McFarlane, IG. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology
1993.
Czaja, AJ, Frees,e DK; American Association for the Study of Liver Disease. Diagnosis and treatment
of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002
MARCADORES INMUNOLOGICOS
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ANTICUERPO ANTINUCLEAR
ANTICUERPOS ANTI DNA
ANTICUERPOS ANTI-MUSCULO LISO
ANTICUERPOS ANTI-ACTINA
ANTI-ANTIGENO SOLUBLE HIGADO-PANCREAS
(ANTI-SLA-LP)
ƒ ANTICUERPOS ANTI-CITOPLASMA DE NEUTROFILOS
(ANCA)
ƒ ANTI-HIGADO-RIÑON MICROSOMAL (A-LKM1)
ƒ ANTI-CITOSOL HEPATICO-1
ANA
ƒ FRECUENTE EN ENFERMEDADES INMUNOLOGICAS
SISTEMICAS U ORGANO ESPECIFICO, ESTE
ANTICUERPO PRODUCE FAGOCITOSIS DE NUCLEO
CELULAR POR LOS NEUTROFILOS
ƒ ES UTIL EN DIAGNOSTICO Y EXCLUIR
ENFERMEDADES INMUNOLOGICAS
ƒ SUB-CLASIFICAR AL PACIENTE CON ENFERMEDADES
INMUNOLOGICAS
ƒ EVALUAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Phan, TG, Wong, RC, Adelstein, S. Autoantibodies to extractable nuclear antigens: making
detection and interpretation more meaningful. Clin Diagn Lab Immunol 2002.
ENFERMEDAD AUTOINMUNE SISTEMICA
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
SLE — 93 percent
Scleroderma — 85 percent
Mixed connective tissue disease — 93 percent
Polymyositis/dermatomyositis — 61 percent
Rheumatoid arthritis — 41 percent
Rheumatoid vasculitis — 33 percent
Sjögren's syndrome — 48 percent
Drug-induced lupus — 100 percent
Discoid lupus — 15 percent
Pauciarticular juvenile chronic arthritis — 71 percent
Solomon, DH, Kavanaugh, AJ, Schur, PH. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: antinuclear antibody
testing. Arthritis Rheum 2002.
Rosenberg, AM. Clinical associations of antinuclear antibodies in juvenile rheumatoid arthritis. Clin Immunol Immunopathol
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ORGANO ESPECIFICO
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Hashimoto's thyroiditis — 46 percent
Graves' disease — 50 percent
Autoimmune hepatitis — 63 to 91 percent
Primary biliary cirrhosis 10 to 40 percent
Primary autoimmune cholangitis — 100 percent
ƒ Idiopathic pulmonary arterial hypertension — 40 percent
Petri, M, Karlson, EW, Cooper, DS, Ladenson, PW. Autoantibody tests in autoimmune thyroid
disease: A case-control study. J Rheumatol 1991
Czaja, AJ, Nishioka, M, Morshed, SA, Hachiya, T. Patterns of nuclear immunofluorescence and
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Dagenais, A, Bibor-Hardy, V, Senecal, JL. A novel autoantibody causing a peripheral fluorescent
antinuclear antibody pattern is specific for nuclear pore complexes. Arthritis Rheum 1988;
ANA y HAI
ƒ EN HAI ES EL MAS COMUN MARCADOR DE TIPO I
MENOS FRECUENTES EN EL TIPO II , EL VALOR DE
CORTE DEPENDE DEL METODO Y LA EDAD DEL
PACIENTE EN GENERAL CON UN TITULO DE 1:100 ,
PUEDE SER EL UNICO MARCADOR PRESENTE O EN
CONVINACION CON ANTI MUSCULO LISO
ƒ EL PATRON DE INMUNOFLUORECENCIA NO AYUDO A
DISTINGIR LAS DIFERENTES FORMAS CLINICAS
Czaja, AJ, Nishioka, M, et al. Patterns of nuclear immunofluorescence andreactivities to
recombinant nuclear antigens in autoimmune hepatitis Gastroenterology 1994;
ANTICUERPOS ANTI-DNA
ƒ ANTI-DNA DOBLE CADENA ES MAS FRECUENTE EN
LES Y ANTI-DNA DE SIMPLE CADENA ES MAS
FRECUENTE EN HEPATITIS AUTOINMUNE
ƒ EL ANTI-DNA SE ASOCIA CON LA PRESENCIA DE
HLA-DR4 E IDENTIFICA A UN SUBGRUPO DE
PACIENTES QUE RESPONDEN MAL A CORTICOIDES
PERO NO SIRVE PARA DISCRIMINAR LOS DISTINTOS
SUBTIPOS DE ENFERMEDAD TENIENDO ESCASA
UTILIDAD CLINICA
Czaja, AJ, Morshed, SA, Parveen, S, Nishioka, M. Antibodies to single-stranded and
double-stranded DNA in antinuclear antibody-positive type 1-autoimmune hepatitis.
Hepatology 1997.
ANA Y HEPATITIS C
ƒ 5% de los pacientes con hepatitis C presentan ANA
positivo con títulos 1:100 o mayor
ƒ El patrón homogeneo en inmunofluorecencia fue mas
frecuente en ANA – HAI que en ANA-hepatitis c
(71 vs 38%)
En casos dudosos se realiza determinación de RNA viral
por PCR y biopsia hepática
Reddy, KR, Krawitt, EL, Homberg, JC, et al. Absence of anti-LKM-1 antibody in hepatitis C
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Cassani, F, Cataleta, M, Valentini, P, et al. Serum autoantibodies in chronic hepatitis C:
Comparison with autoimmune hepatitis and impact on the disease profile.
Hepatology 1997.
ANTI-MUSCULO LISO
ANTI-ACTINA
ƒ Es el segundo marcador de tipo I de HAI , menos frecuente pero mas
especifico que ANA , particularmente con títulos de 1:100 o mayor
ƒ Anticuerpo anti-actina (AAA) es mas especifico en HAI tipo I , pero
menos sensible.
ƒ Valores de AML de 1:320 o mayor se correlaciona con la presencia de
AAA (86 vs 7%) y la presencia de HLA 8 Y DR3 los cuales se asocia
con mala respuesta al tratamiento
Czaja, AJ, Cassani, F, Cataleta, M, et al. Frequency and significance of antibodies to actin in
type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology 1996.
ƒ AAA realizado por elisa se considera mas sensible y especifico que
AML realizado por inmunofluorecencia
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Granito, A, Muratori, L, Muratori, P, et al. Antibodies to filamentous actin (F-actin) in type 1
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AML-AAA Y HEPATITIS C
ƒ AML se presenta en 5% de los pacientes con hepatitis c
crónica , con tíltulos mas altos en HAI (1:320 en HAI vs
1:40 en hep. c)
ƒ La diferencia fue mayor en AAA el cual estubo presente en
el 87% de los pacientes con HAI y en menos del 5 % de
los pacientes con hepatitis c
Reddy, KR, Krawitt, EL, Homberg, JC, et al. Absence of anti-LKM-1 antibody in hepatitis C viral infection
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ANTI-ANTIGENO SOLUBLE HEPATICO/HIGADO PANCREAS
ANTI-SLA/LP
ƒ Se encuentran en el 10-30% de los pacientes adultos con
HAI tipo I , pero es mas frecuente en niños (50%)
ƒ En algunos pacientes es el único anticuerpo encontrado lo
que postuló el origen del tipo III de HAI , se encuentra
frecuentemente en hepatitis critogenica .
Manns, M, Gerken, G, Kyriatsoulis, A, et al. Characterization of a new subgroup of
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ANTICUERPOS ANTI-CITOPLASMA NEUTROFILOS
ANCA
ƒ Anticuerpo contra las proteínas de los neutrófilos frecuente
en granulomatosis de wegener y poliarteritis microscópica
contra proteasa 3 (patrón c-ANCA en inmunofluorecencia)
o mieloperoxidasa (patrón p-ANCA en inmunofluorecencia)
ƒ P-ANCA esta presente en colitis ulcerosa y CEP
ƒ Presencia del 65% en pacientes con HAI tipo I en títulos
1:40 o mayor, no se reconoció en HAI tipo II .
Zauli, D, Ghetti, S, Grassi, A, et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in type 1 and 2
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ANTI-LIVER-KIDNEY
A-LKM1
ƒ Es el principal anticuerpo de HAI tipo II, frecuente en mujeres jóvenes ,
contra la enzima CYP2D6 de la citocromo P450
ƒ A-LKM1 se encuentra en el 5% de hepatitis C , en 25% de hepatitis por
halotáno y en enfermedad de injerto contra el huesped
ƒ A-LKM2 se asocia a hepatitis medicamentosa
ƒ A-LKM3 se asocia a HAI tipo II
Homberg, JC, Abuaf, N, Bernard, O, et al. Chronic active hepatitis associated with antiliver/kidney
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ANTI-LIVER CYTOSOL 1
ALC-1
ƒ Se encuentra en el 48% de los pacientes
con HAI tipo II asociado a A-LKM1 o solo.
ƒ No se realiza frecuentemente como
marcador y su valor para determinar la
severidad de la enfermedad no esta claro
Bridoux-Henno, L, Maggiore, G, Johanet, C, et al. Features and outcome of autoimmune hepatitis
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Muratori, L, Sztul, E, Muratori, P, et al. Distinct epitopes on formiminotransferase cyclodeaminase
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.
HISTOLOGIA
ƒ Infiltrado portal con mononucleares , con compromiso de la
limitante externa (hepatitis de interface)
ƒ Hepatitis peri-portal
ƒ Lesión ductular en un 25%
ƒ Infiltrado lobulillar con células plasmáticas , rocétas y
células gigantes multinucleadas
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HISTOLOGIA HEPATITIS AUTOINMUNE
Sistema de puntuación para realizar diagnóstico de hepatitis autoinmunes
Categoría
Factor
Score
Sexo
Femenino
+2
Relación FAL/GOT (o GPT)
>3
<1,5
-2
+2
Gammaglobulina o IgG (veces
sobre el límite superior normal)
>2,0
1,5-2,0
1,0-1,5
<1,0
+3
+2
+1
0
Títulos de ANA, SMA, o antiLKM1
>1:80
1:80
1:40
<1:40
+3
+2
+1
0
AMA
positivo
-4
Marcadores virales de
infección activa
Positivo
Negativo
-3
+3
Drogas hepatotóxicas
Si
No
-4
+1
Alcohol
<25 gr
>60 gr
+2
-2
Enfermedad autoinmune concurrente
Cualquier enfermedad no-hepática
de origen inmune
+2
Otros anticuerpos
Anti-SLA/LP, actina, LC1, pANCA
+2
Características histológicas
Interfase de hepatitis
Celulas plasmaticas
Rosetas
Ninguna de las de arriba
Cambios biliares
Caracteristicas atipicas
+3
+1
+1
-5
-3
-3
HLA
DR3 o DR4
+1
Respuesta al tratamiento
Remisión completa
Remision con recaida
+2
+3
Score pretratamiento
Diagnostico definitivo
Diagnostico probable
Score posttratamiento
Diagnostico definitivo
Diagnostico probable
>15
10-15
>17
12-17
TRATAMIENTO DE HAI
ƒ Corticoides (1-2 mg/kg/día) solos o en combinación con
azatioprina – 6-mercaptopurina
ƒ Asociación con otros inmunosupresores (tacrolimus-ciclosporinabudesonide)
ƒ Sobrevida de mas del 90% a 10 años en los pacientes con respuesta
al tratamiento
ƒ Transplante hepático : sobrevida de 80-90 % a los 5 años
Czaja, AJ. Diagnosis, prognosis, and treatment of classical autoimmune chronic active
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2008.
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
ƒ Enfermedad colestásica crónica ,de etiología desconocida que se
presenta en mujeres de edad media de la vida , asintomática en
etapas temprana , luego con prurito , astenia y manifestaciones de
enfermedad hepática avanzada
ƒ Patrón de laboratorio de colestásis con elevación de fosfatasa alcalina
gammaglutamil transpeptidasa , 5-nucleotidasa incremento de IgM ,
la elevacion de bilirrubina implica severidad de la enfermedad e
indicación de TOH .
Christensen, E, Crowe, J, Doniach, D, et al. Clinical pattern and course of disease in
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Dickson, ER, Grambsch, PM, Fleming, TR, et al. Prognosis in primary biliary cirrhosis:
Model for decision making. Hepatology 1989.
ANTICUERPO ANTIMITOCODRIAL
AMA
ƒ Reaccionan contra cuatro autoantígenos englobados en M2
mitocondrial
ƒ Cada uno de estos autoantígeno participa de el proceso de
fosforilación oxidativa en la membrana mitocondrial para generar ATP
ƒ La mayoría reacciona contra la piruvato dehidrogenasa (PDC-E2)
inhibiendo su actividad
Shigematsu, H, Shimoda, S, Nakamura, M, et al. Fine specificity of T cells reactive to
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Van de Water, J, Cooper, A, Surh, CD, et al. Detection of autoantibodies to recombinant
mitochondrial proteins in patients with primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1989.
AMA
ƒ El 95% de los CBP son positivos para este marcador con una
especificidad del 98%
ƒ Su rol patogénico es discutido:
- Los títulos varían notoriamente
- No hay diferencia clínicas , en la evolución y respuesta al
tratamiento en pacientes AMA positivos y AMA negativos
- En animales inmunizados con AMA no se reconoció daño
ductular
- La concentración celular de linfocitos T CD4 y CD8 se encuentra
aumentada en la tríada portal y participan en la patogenia
Van Norstrand, MD, Malinchoc, M, Lindor, KD, et al. Quantitative measurement of autoantibodies to recombinant
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Kita, H, Naidenko, OV, Kronenberg, M, et al. Quantitation and phenotypic analysis of natural killer T cells in primary
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AMA NEGATIVO
ƒ 5% de los pacientes con caracteristicas clinicas y de laboratorio son
AMA negativo denominada COLANGITIS AUNTOINMUNE , pudiendo
pertenecer a síndrome de superpoción o CBP AMA negativos , pueden
presentar ANA Y AML positivos , pero con evolución , respuesta al
tratamiento y patrón histológico compatible con CBP
ƒ La utilización de test mas sensibles (autoantigenos reconvinantes)
pueden aumentar un 20% la detección de AMA
Chazouillères, O, Wendum, D, Serfaty, L, et al. Primary biliary cirrhosis-autoimmune
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Czaja, AJ, Carpenter, HA, Santrach, PJ, Moore, SB. Autoimmune cholangitis within the
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antibodies: Chipping away at AMA-negative primary biliary cirrhosis. Hepatology 2007;
45:659.
HISTOLOGIA DE CBP
ƒ ESTADIO I: infiltrado inflamatorio de celulas mononucleares confinado
a espacio porta, daño y proliferación ductular
ƒ ESTADIO II: inflamación y fibrosis en los espacio porta y periportal
ƒ ESTADIO III: puentes fibróticos entre espacios porta
ƒ ESTADIO IV: cirrosis
Ludwig, J, Dickson, ER, McDonald, GS. Staging of chronic nonsuppurative
destructive cholangitis (syndrome of primary biliary cirrhosis). Virchows Arch A
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Ludwig, J, Barham, SS, LaRusso, NF, et al. Morphologic features of chronic
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colitis. Hepatology 1981.
HISTOLOGIA CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
TRATAMIENTO DE CBP
ƒ Acido ursodeoxicolico (13-15 mg/kg/día) demostro mejoría de los
parametros bioquimicos y clínicos de la enfermedad (no histológicos) ,
mejoría de la sobrevida y aumento el tiempo libre sin transplante
hepático
ƒ La asociación de AUDC con colchicina , metotrexate , budesonide o
micofenolato mofetil no agrego beneficio
ƒ El dosaje de AMA no sirve como monitoreo de respuesta al tratamiento
Goulis, J, Leandro, G, Burroughs, AK. Randomised controlled trials of ursodeoxycholicacid therapy for primary biliary cirrhosis: A meta-analysis. Lancet 1999.
Shi, J, Wu, C, Lin, Y, et al. Long-term effects of mid-dose ursodeoxycholic acid in primary
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COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA
COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA
ƒ Proceso colestásico crónico , progresivo de etiología no establecida
caracterizado por inflamación, fibrosis y estenosis de los conductos
biliares de mediano y gran tamaño intra y/o extrahepáticos , se asocia
en un 90% a EII , pero solo el 5% de los pacientes con EII presentan
CEP
ƒ La mayoria de los pacientes son asintomáticos presentando prurito y
astenia frecuentemente o signos y síntomas de enfermedad hepática
avanzada
Lee, YM, Kaplan, MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1995. Angulo, P,
Lindor, KD. Primary sclerosing cholangitis. Hepatology 1999.
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Rasmussen, HH, Fallingborg, JF, Mortensen, PB, et al. Hepatobiliary dysfunction and
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1997
LABORATORIO
ƒ Patrón colestásico , leve elevación de transaminasas ,
alteración de albúmina y protrombina solo en estado final
de hepatopatia crónica
ƒ Hipergammaglobulinémia – 30%
ƒ Incremento de IgM sérica – 40-50%
ƒ Atípico prerinuclear anticuerpo anti-citoplasma de
neutrófilos (P-ANCA) – 30-80%
ƒ Antígeno leucocitario humano DRw52a – 0 al 100%
Lee, YM, Kaplan, MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1995.
Angulo, P, Peter, JB, Gershwin, ME, et al. Serum autoantibodies in patients with primary
sclerosing cholangitis. J Hepatol 2000.
DIAGNOSTICO
ƒ Se establece por le hallazgo de estenosis y dilatación de
los conductos biliares por resonancia magnética o ERCP
ƒ Compromiso intra y extra hepático – 87%
ƒ Compromiso intrahepático solo – 11%
ƒ Compromiso extrahepático solo – 2%
Angulo, P, Maor-Kendler, Y, Lindor, KD. Small-duct primary sclerosing cholangitis: A
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Lee, YM, Kaplan, MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1995.
COMPROMISO HEPATICO DE COLANGITIS
ESCLEROZANTE PRIMARIA
TRATAMIENTO
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
AUDC 20-30 mg/kg/día demostró mejoria de los síntomas , laboratorio pero no
mejoría en sobrevida ni requerimiento de TOH
Inmunosupresores no demostraron utilidad
Terapia endoscopica para tratamiento de estenosis dominantes
Transplante hepático 70-80% de sobrevida a los 5 años
Vigilancia de colangicarcinoma con marcadores tumorales
(CA 19-9 > 100 U/ml y CEA > 5.2 ng/ml ) imágenes y citologia
Charatcharoenwitthaya, P, Angulo, P, Enders, FB, Lindor, KD. Impact of inflammatory bowel disease
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ENFERMEDAD CELIACA
ENFERMEDAD CELIACA
ƒ Enfermedad de mecanismo inmunológico del intestino delgado
causado por sensibilidad al gluten de la dieta y proteínas relacionadas
en un individuo geneticaménte predispuesto
ƒ Prevalencia de 1:8000 hace tres décadas basado en manifestaciones
clínicas
ƒ Estudios poblacionales con marcadores serológicos determino una
prevalencia de 1:250 y de 1:100 /150 en grupos de riesgo de padecer
la enfermedad
ƒ Frecuente asociación familiar (5-11% )
Not, T, Horvath, K, Hill, ID, et al. Celiac disease risk in the USA: High prevalence of
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CLASIFICACION
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Clásica : manifestaciones clínicas determinadas por la mala absorción de
nutrientes , que no se correlaciona con la severidad del compromiso
histológico intestinal
Monosintomática: presentan escasos síntomas , algunos no referidos al
aparato digestivo (anemia ,dermatológicas , gineco-obstetricas ,
endocrinológicas , hepática, osteomusculares)
Silente : lesión histológica y marcadores serológicos en individuos
asintomáticos
Latente: pacientes que desarrollan la enfermedad en la infancia sin
manifestaciones clínicas a pesar de no cumplir dieta
Potencial: no presentan daño histológico (o marsh I) pero con
anormalidades inmunológicas y genéticas (DQ2)
Troncone, R, Greco, L, Mayer, M, et al. Latent and potential coeliac disease. Acta Paediatr SupplRUBIN,
CE, BRANDBORG, LL, PHELPS, PC, TAYLOR, HC Jr. Studies of celiac disease. I. The apparent
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CLINICA
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Diarrea crónica y síndrome de mala absorción
Dermatitis herpetifórme (deposito de IgA granular ) no necesitan biopsia
intestinal.
Enfermedades inmunológicas asociadas (30%) (diabetes mellitus ,
enfermedades colágenas , enfermedades tiroideas)
Artritis (26%)
Anemia ferropénica
Enf. neuropsiquiatricas
Enf. Del metabolísmo oseo (30%)
Hipoesplanismo (trombocitosis)
Enf. renales (deposito glomerular de IgA)
Enf. Hepáticas (4%)
Infertilidad
Miocarditis (5%)
Tumores (linfoma no-hodgkin tipo T , ca esófago , frecuencia disminuida
de ca de mama y pulmon)
Sindrome de down
DIAGNOSTICO
ƒ HISTOLOGICO : CLASIFICACION DE MARSH (modificada por
OBERHUBER)
ƒ GRADO I : enteritis linfocítica ( 22.8% de densidad o > de 25 cada 100
enterocitos, linfocitos T CD3+/CD8+ en extremo distal de la
vellocidades)
ƒ GRADO II : hiperplasia de las criptas
ƒ GRADO III : atrofia vellocitaria (GRADO A-B-C)
ƒ GRADO IV : atrofia vellocitária mas hipoplásia críptica
ƒ Otras enfermedades pueden dar similar alteración histológica
(parásitos , linfomas ,sobrecrecimiento batreriano , enf de crohn ,
gastreenteritis eosinofilica, enteropatia autoinmune)
Marsh MN, gluten mayor histocompatibility complex and the small intestine .A molecular
and immunobiologic approach to spectrum of gluten sensibility , gastroenterology 1992
Oberhuber G, Grandtisch G, Vogelsang H .The histopatology of caliac desease: time for
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Nachman F, Niveloni S, Mazure R, Kogan Z, Gómez JC, Mauriño E, Bai JC.
HISTOLOGIA ENFERMEDAD CELIACA
HISTOLOGIA
ƒ El tipo I de la clasificación de Marsh es inespecífico siendo el 10%
celíacos , en este caso se debe acompañar con los test serológicos ,
genéticos y nueva biopsia .
ƒ El tipo II es probable y debe ser siempre acompañado con test
serológicos para el diagnóstico de la enfermedad
ƒ El tipo III y IV es compatible con enfermedad celíaca
Marsh MN, gluten mayor histocompatibility complex and the small intestine .A molecular and
immunobiologic approach to spectrum of gluten sensibility , gastroenterology 1992
Oberhuber G, Grandtisch G, Vogelsang H .The histopatology of caliac desease: time for a standarized
report scheme for pathologists. Eur J gastrooenterol hepatol 1999
HISTOLOGIA
ƒ Se puede obtener las muestras por videoendosopia alta o usando la
cápsula de Krosby deben ser tomadas de 2-3 porción distal para evitar
la distorsión provocadas por las glándulas de Brunner en número de 46 tomas
ƒ Es importante para un correcto diagnostico orientar la muestra a fin de
que cuente por lo menos con tres criptas y tres vellocidades en el
mismo campo
ƒ Puede encontrarse distintos grados de compromiso histológico de la
mucosa en diferentes sitios del intestino delgado (lesión en parches) y
con algunos reportes de áreas de histología normal con otras alteradas
ƒ El compromiso histológico es mas severo de proximal a distal lo que
explica la variabilidad de la presentación clínica de la enfermedad
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Pais, WP, Duerksen, DR, Pettigrew, NM, Bernstein, CN. How many duodenal biopsy specimens are
required to make a diagnosis of celiac disease?. Gastrointest Endosc 2008; 67:1082.
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Ravelli A; Bolognini S; Gambarotti M; Villanacci V- Variability of histologic lesions in relation to biopsy
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Weir DC, Glickman JN, Roiff T, Valim C, Leichtner AM Am J Gastroenterol. 2010
Variability of histopathological changes in childhood celiac disease.
LESION HISTOLOGICA EN PARCHES
ƒ 686 biopsias de niños con EC fueron analizadas utilizando
clasificación de Marsh e inmunomarcación con anti-CD3 que aumenta
la sensibilidad para demostrar LIES .
ƒ Atrofia vellocitaria se encontró en 96.2%
ƒ Diferente grado de lesión se encontró en 46.6%
ƒ Se encontró diferente lesión en la misma biopsia en 16.6%
ƒ 16.9% tenían histología normal pero en todos se demostró un aumento
de LIES por ac-CD3 (>25 por cada 100 enterocitos)
ƒ Los autores recomiendan utilizar inmunomarcación con anti-CD3 para
demostrar aumento de LIES en mucosa histológicamente normal
Ravelli A, Villanacci V, Monfredini C, Martinazzi S, Grassi V, Manenti S. How Patchy Is Patchy Villous
Atrophy?: Distribution Pattern of Histological Lesions in the Duodenum of Children With Celiac
Disease. Am J Gastroenterol. 2010 .
VIDEOENDOSCOPIA
Patrón de mosaico : sensibilidad 98.7%- especificidad 96.7%
Patrón peinado : sensibilidad 68.7%- especificidad 98.3%
Vasos visibles de la submucosa : 15% de los pacientes
Atrofia de los pliegues : 5% de los pacientes
Endoscopia de magnificación : detecta el sitio de atrofia vellocitaria
Gastrointest Endosc. 2001 Endoscopic features of celiac disease in
children. Ravelli AM, Tobanelli P, Minelli L, Villanacci V, Cestari R.
ENTEROCAPSULA Y ENTEROSCOPIA
ƒ
Permiten el diagnostico de complicaciones de la
enfermedad como linfoma T asociado a enteropatia ,
yeyunoileítis ulcerativa no granulomatosa y en algunos
casos determinar el área de atrofia vellocitaria para el
correcto diagnostico
ƒ
Gastrointest Endosc Clin N Am. 2009 Jul;19(3):445-60.Enteroscopy in the diagnosis
and management of celiac disease.Rondonotti E, Villa F, Saladino V, de Franchis R.
ƒ
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The role of video capsule endoscopy in the diagnosis of digestive diseases: a review of
current possibilities. Gay G, Delvaux M, Rey JF.
ƒ
ANTICUERPOS
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
IgA anti-endomisio (sensibilidad 85-98% , especificidad 97-100%)
IgG anti-endomisio (sensibilidad 39% - especificidad: 98%)
IgA anti-transglutaminasa (sensibilidad 90-98%, especificidad 95-97%)
IgG anti-transglutaminasa (sensibilidad 23-62%, sensibilidad : 98%)
Anti- gliadina IgA , IgG no son usados en el actualidad por baja
sensibilidad y espeficidad (60 - 90%)
AGA II contra epítopes deaminádos de gliadina:
IgA (sensibilidad 94%, especificidad 99.1%)
IgG (sensibilidad 92.4%, especificiad 100%)
Los anticuerpos tienden a caer con la dieta (6 meses)
Deficit de IgA 2-5% (0.5% en controles) en este caso se solicita
anti-transglutaminasa IgG
Sugai E, Vazquez H, Nachman F, et al. Accuracy of Testing for Antibodies to Synthetic Gliadin-Related Peptides in
Celiac Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006
Kumar, V, Lerner, A, Valeski, JE, et al. Endomysial antibodies in the diagnosis of celiac disease and the effect of
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Hopper, AD, Hadjivassiliou, M, Hurlstone, DP, et al. What is the role of serologic testing in celiac disease? A
prospective, biopsy-confirmed study with economic analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008.
MARCADORES GENETICOS
ƒ HLA DQ2 – DQ8 (sensibilidad 95% , especificidad 30%) se presentan
en 90-95% y 5% respectivamente
ƒ Otros genes no identificados estarían relacionado con la enfermedad
ƒ Marcadores genéticos negativos hacen poco probable la enfermedad
(alto valor predictivo negativo)
ƒ 30-40% de la población pueden ser positivos para estos alelos por lo
que su presencia es necesaria pero no suficiente para el desarrollo de
la enfermedad
Rostom, A, Dube, C, Cranney, A, et al. Celiac disease. Summary, evidence report/technology
assessment No 104 (Prepared by the University of Ottawa Evidence-based Practice Center, under
Contract, No. 290-02-0021), AHRQ publication No 04-E)29-1, Agency for Healthcare Resarch and
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Kaukinen, K, Partanen, J, Maki, M, Collin, P. HLA-DQ typing in the diagnosis of celiac disease. Am J Gastroenterol 2002.
CLINICA SUGESTIVA CON MARCADORES
SEROLOGICOS NEGATIVOS
ƒ El paciente puede tener déficit selectivo de IgA , por lo que
se debe solicitar marcadores que determinen IgG (AGA II)
ƒ El paciente puede ya haber iniciado dieta libre de gluten
ƒ Los test serológicos pueden ser falsamente negativos en
dicho caso en necesaria la biopsia intestinal
ƒ El paciente puede tener otra enfermedad
ƒ Realizar test genéticos
MARCADORES SEROLOGICOS POSITIVOS CON BIOPSIA
NORMAL
ƒ Los falsos positivos de antitransglutaminasa IgA son raros
pero pueden ocurrir si se encuentran a bajos títulos y si se
usan a-TG no humana como captura de antígenos
ƒ Se debe reevaluar la biopsia buscando indicios de
alteraciones inmunológicas (LIES)
ƒ Si es negativo se coloca al paciente con una dieta alta en
gluten y se repite la biopsia a los 6-12 meses, tomando
múltiples muestras de diferentes sitios para evitar el
compromiso en parches de la enfermedad
ƒ Algunos autores utilizan endocapsula , enteroscopia
endoscopio de magnificación y cromoendoscopía en
pacientes con alta sospecha de enfermedad celíaca
ƒ Dosaje de marcadores genéticos
TRATAMIENTO
ƒ Dieta libre de gluten (trigo , avena, cebada, centeno)
ƒ Pequeñas cantidades de gluten (30 gr-día) no producen
daño histológico
ƒ Tratamiento del síndrome de mala absorción y
alteraciones asociadas (hierro, acido fólico , vitamina D,
calcio , vitamina B12)
ƒ Vacunación contra neumococo (hipoesplenísmo)
ƒ La mínima cantidad de gluten existente en los
medicamentos no hacen necesario evitarlo
National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Celiac Disease
2004. Available at: consensus.nih.gov.
Rubio-Tapia, A, Kelly, DG, Lahr, BD, et al. Clinical Staging and Survival in Refractory Celiac
Disease: A Single Center Experience. Gastroenterology 2009.
Kagnoff, MF. AGA Institute Medical Position Statement on the Diagnosis and Management of
Celiac Disease. Gastroenterology 2006.
MONITOREO DE ADHESION A DIETA LIBRE DE
GLUTEN
ƒ El dosaje seriado de a-gliadína y a-TG IgA es un tema no definido
ƒ Los títulos suelen caer en un periodo de 6-8 semanas y valores
normales se pueden obtener en 3-12 meses
ƒ No hay relación entre la caída de los valores serológicos y normalidad
histológica
ƒ Algunos pacientes no tienen elevados anticuerpos previo al
tratamiento y no detecta pequeñas transgresiones alimenticias
ƒ Los test que dosan IgG son mas lentos en caer a valor normal
Hopper, AD, Hadjivassiliou, M, Hurlstone,, et al. What is the role of serologic testing in celiac disease? A prospective,
biopsy-confirmed study with economic analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;
Tonutti, E, Visentini, D, Bizzaro, N, Caradonna, M. The role of antitissue transglutaminase assay for the diagnosis and
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Kelly, CP. Coeliac disease: Non-invasive tests to screen for gluten sensitive enteropathy and to monitor response to
dietary therapy. Dublin University, Trinity College, Dublin 1995.
NO-RESPONDEDORES A DIETA LIBRE DE GLUTEN
ƒ Pacientes que luego de 1 año de dieta no obtienen respuesta .
ƒ Debe monitorearse ingesta de gluten aunque estudios demostraron
que ingesta de gluten de 30 gr-día no provoca inguria histológica
ƒ Sprue refractario – sprue colágeno ( corticoides – budesonide –
ciclosporina – azatioprina-alemtusumab)
ƒ Jejunoileilis ulcerativa – linfoma T asociado a enteropatía
ƒ Descartar otra etiología (SII)
Abdulkarim, AS, Burgart, LJ, See, J, Murray, JA. Etiology of nonresponsive celiac disease: Results of a systematic
approach. Am J Gastroenterol 2002
Leffler, DA, Dennis, M, Hyett, B, et al. Etiologies and predictors of diagnosis in nonresponsive celiac disease. Clin
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Rolny, P, Sigurjonsottir, HA, Remotti, H, et al. Role of immunosuppressive therapy in refractory sprue-like disease. Am J
Gastroenterol 1999.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
ƒ
Colitis ulcerosa
enfermedad inflamatoria de etiología no establecida que se caracteriza
por episodios recurrentes de inflamación de la mucosa del colon con o
sin manifestaciones extraintestinales
ƒ
Enfermedad de Crohn
enfermedad inflamatoria de etiología no establecida que se caracteriza
por inflamación transmural del tracto gastrointestinal , comprometiendo
diferentes sitios desde la boca al ano, con o sin manifestaciones
extraintestinales
Kornbluth, A, Sachar, DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update):
American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J
Gastroenterol 2004
Mekhjian, HS, Switz, CS, Ranhin, GB, et al. Clinical features and natural history of
Crohn's disease. Gastroenterology 1979.
COLITIS ULCEROSA
ƒ La mayoría de los pacientes se presentan con diarrea y sangrado
digestivo bajo (proctorragia) .
ƒ La presentación fulminante (megacolon tóxico es menor al 10%)
ƒ El compromiso rectal es uniforme
ƒ La lesión puede localizarse en recto y sigmoides en un tercio de los
casos
ƒ Puede comprometer hasta el ángulo esplénico en un tercio de los
pacientes (colitis ulcerosa izquierda)
ƒ Puede comprometer la totalidad de la mucosa del colon en un tercio de
los casos
Kornbluth, A, Sachar, DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update):
American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J
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Greenstein, AJ, Sachar, DB, Gibas, A, et al. Outcome of toxic dilation in ulcerative colitis
and Crohn's colitis. J Clin Gastroenterol 1985; 7:137
COLITIS ULCEROSA
DIAGNOSTICO
ƒ Videocolonoscopia: compromiso uniforme desde el recto
en sentido proximal , con congestion , perdida del brillo y
transparencia de la mucosa , granularidad (grado I) hasta
ulceras longitudinales con pseudopólipos (grado IV)
ƒ Histología: distorsión de las criptas , atrofia glandular ,
infiltrado inflamatorio mixto de la lámina propia , con
abscesos crípticos
Waye, J. The role of colonoscopy in the differential diagnosis of inflammatory bowel disease. Gastrointest Endosc 1977.
D'Haens, G, Geboes, K, Peeters, M, et al. Patchy cecal inflammation associated with distal ulcerative colitis: a
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Surawicz, CM, Haggit, RC, Husseman, M, McFarland, LV. Mucosal biopsy diagnosis of colitis: Acute self-limited colitis
and idiopathic inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1994; 107:755.
ENFERMEDAD DE CROHN
ƒ Las manifestaciones clínicas son mas variables a causa de
compromiso transmural y la variabilidad de los sitios
ƒ 80% compromete al intestino delgado y un tercio a ileon
ƒ 50% de compromiso ileocecal
ƒ 20% de compromiso solitario del colon
ƒ Pequeño compromiso esofago-gastro-duodenal
ƒ Un tercio de los pacientes presentan enfermedad perianal
Pimentel, M, Chang, M, Chow, EJ, et al. Identification of a prodromal period in Crohn's disease but not
ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2000;
Burgmann, T, Clara, I, Graff, L, et al. The Manitoba Inflammatory Bowel Disease Cohort Study:
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Hepatol 2006
Mekhjian, HS, Switz, CS, Ranhin, GB, et al. Clinical features and natural history of Crohn's disease.
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MANIFESTACIONES CLINICAS
ƒ Enfermedad estenótica
ƒ Enfermedad fistulizante
ƒ Enfermedad mixta
Las manifestaciones dependen del sitio , extensión del compromiso y de
la forma de la enfermedad
El paciente se presenta con dolor abdominal , fiebre , diarrea ,perdida de
peso , masa palpable abdominal ,fístulas enterocutaneas ,
enteroetéricas , colocutaneas , enterovesicales , rectovaginal, no es
frecuente el sangrado solo en el compromiso rectal ,
Pimentel, M, Chang, M, Chow, EJ, et al. Identification of a prodromal period in Crohn's disease but not
ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2000;
Burgmann, T, Clara, I, Graff, L, et al. The Manitoba Inflammatory Bowel Disease Cohort Study:
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Mekhjian, HS, Switz, CS, Ranhin, GB, et al. Clinical features and natural history of Crohn's disease.
Gastroenterology 1979.
DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CROHN
ƒ Videocolonoscopia e ileoscopía retrograda: lesión delimitada con
mucosa ulcerada y congestiva , con aspecto de “empedrado”
ƒ Transito de intestino , colon por enema, diagnostico de fístulas
ƒ Entero-capsula intestinal
ƒ TAC Y RMN para determinal la extensión
ƒ Histologia : granulóma no caseosos (30% de los casos) lo que hace
difícil el diagnóstico diferencial con TBC y LINFOMA
Masselli, G, Casciani, E, Polettini, E, Gualdi, G. Comparison of MR enteroclysis with MR enterography
and conventional enteroclysis in patients with Crohn's disease. Eur Radiol 2008
Lin, MF, Narra, V. Developing role of magnetic resonance imaging in Crohn's disease. Curr Opin
Gastroenterol 2008
Fidler, J. MR imaging of the small bowel. Radiol Clin North Am 2007; 45:317.
VIDEOENDOSCOPIA
COMPROMISO EXTRAINTESTINAL DE LA
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
ƒ Oculares : escleritis , epiescleritis , uveitis
ƒ Articulares : artropatía sero-negativas , espondilitis
esclerosante
ƒ Piel : eritema nudoso , piodérma gangrenosos
ƒ Colangítis esclerosante primaria (mas frecuente en colitis
ulcerosa)
ƒ Amiloidosis secundaria
ƒ Mayor frecuencia de enfermedad tramboembólica
ƒ Mayor frecuencia de neoplasia de colon
Greenstein, AJ, Janowitz, HD, Soehar, DB. Extra-intestinal complications of Crohn's disease
and ulcerative colitis: Study of 700 patients. Medicine 1976
MARCADORES SEROLOGICOS DE LA
ENFERMADAD INFLAMATORIA INTESTINAL
ƒ Antineutrophil cytoplasmic antibodies (pANCA) , mas frecuente en
colitis ulcerosa : sensibilidad de 57% , especificidad de 97%
ƒ Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA), mas frecuente en
enfermedad de crohn: sensibilidad de 49% especificidad de 97%
ƒ Sensibilidad de 60% , especificidad de 95% para diferenciar pacientes
con EII de controles sanos
ƒ Sensibilidad de 30% para diferenciar colitis indeterminada
ƒ Pueden estar presentes en enf. Celiaca , TBC intestinal, fibrosis
quística y hepatitis autoinmune (no específicos)
Peeters, M, Joossens, S, Vermeire, S, et al. Diagnostic value of anti-Saccharomyces cerevisiae and
antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001;
Granito, A, Zauli, D, Muratori, P, et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae and perinuclear anti-neutrophil
cytoplasmic antibodies in coeliac disease before and after gluten-free diet. Aliment Pharmacol Ther
2005;
Sandborn, WJ, Loftus, EV, Colombel, JF, et al. Utility of perinucelar anti-neutrophil cytoplasmic
antibodies (PANCA), anti-saccharomyces cerevesiae (ASCA), and anti-pancreatic antibodies (APA)
as serologic markers in a population based cohort of patients with Crohn's disease (CD) and
ulcerative colitis (UC) . Gastroenterology 2000.
MARCADORES SEROLOGICOS DE LA
ENFERMADAD INFLAMATORIA INTESTINAL
ƒ Proteína C reactiva : elevados valores se encuentran en
pacientes con EII , mas frecuente en enfermedad de crohn
y correlaciona con la actividad y posiblemente con la
gravedad , pero depende de un polimorfismo genético
ƒ Mediciones de calprotectína fecal: proteina derivada del
citosól de neutrófilos determina la actividad y respuesta al
tratamiento con un nivel de corte de 50 ug/g
Solem, CA, Loftus, EV, Tremaine, WJ, et al. Correlation of C-reactive protein (CRP) with
clinical, radiographic, and endoscopic activity in inflammatory bowel disease.
Gastroenterology 2004.
Jones, J, Loftus, EV Jr, Panaccione, R, et al. Relationships between disease activity and
serum and fecal biomarkers in patients with Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol
2008.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD
INFLAMATORIA INTESTINAL
ƒ 5- aminosalicilico : mesalazina , olsalazina, balsalazina ,
sulfasalazina
ƒ Corticoides : prednisona , hidrocortizona , budesonide
ƒ Inmunosupresores : azatioprina , 6-mercaptopurina
ƒ Anticuerpos monoclonales anti-TNF : infliximab
ƒ Antibioticos
ƒ cirugia
Kornbluth, A, Sachar, DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update):
American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J
Gastroenterol 2004.