Revista del - Asociación Española de Biopatología Médica

Transcripción

Revista del Laboratorio Clínico
Revista del
ISSN:1888-4008
Laboratorio
Clínico
Asociación Española de Biopatología Médica
Asociación Española de Farmacéuticos Analistas
Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular
Volumen 1 Número
3 Julio-Diciembre 2008
Volumen 1 Número 3 Julio-Diciembre 2008 • Págs: 83–134
www.elsevier.es/LabClin
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ISSN: 1888-4008
Vol. 1 Núm.
3 Julio-Diciembre 2008
Editorial
Tiempo de siembra
83
F. Antoja Ribó
Originales
Estudio multicéntrico de la estabilidad de las muestras de suero
mediante un protocolo de degradación acelerada
84
F. Recio Quijano
Efectividad de anticuerpos antitransglutaminasa IgA en la evaluación
de la dieta sin gluten en pacientes celiacos. Evolución de la
hipertransaminasemia y ferropenia
94
M.J. Llorente, M.J. Fernández, M. Sebastián, S. Villanueva, L. Criado y E. Aguirregoicoa
Rastreos del grupo de lucha contra la equinococosis-hidatidosis
en los municipios de Elvas y Alandroal
100
G.M. Hernández Mira, I. Barros Fontes, A. Ribeiro Cid, A. Silveira, H. Carola Espiguinha Cortes
y Grupo de Luta Contra a Equinococose-Hidatidose dos Concelhos de Elvas e Alandroal
Estudio del tiempo de procesamiento de un sistema preanalítico
en un laboratorio de atención primaria
106
B.J. Bravo Ayuso, R. López Martínez, M.P. Bermejo López-Muñiz, C. Vilanova Navarro,
J. Ruiz Altarejos, J. Ramis Fossas y J.M. Navarro Olivella
Revisión
Dimetilarginina asimétrica (ADMA) en diferentes enfermedades
113
A. San Miguel, R. San Miguel y F.J. Martín Gil
Documento
Recomendaciones para la elaboración de un cuadro de mando
integral en el laboratorio clínico
122
A.J. Benítez Estévez, I. Caballé Martín y M. Torra Puig
Carta al Director
Tría neonatal de galactosemia: situación del ensayo en orina
J.R. Alonso-Fernández
133
ARTICLE IN PRESS
Rev Lab Clin. 2008;1(3):83
EDITORIAL
Tiempo de siembra
Sowing time
La creación de la Revista del Laboratorio Clı́nico ha
comportado el cese de la actividad de otras tres revistas,
pero no es propiamente el fruto de su fusión. No puede ser
una sı́ntesis ni un remedo de revistas anteriores porque es
una realidad nueva que irrumpe en el panorama cientı́fico
con su propia idiosincrasia que integra, a la vez, el empuje
de quien es competente y la prudencia del novel. Es
competente porque dispone de una estructura y un régimen
de funcionamiento que la dotan de una agilidad no
incompatible con el rigor cientı́fico. Pero, al mismo tiempo,
es novel porque está empezando su andadura y no debe
asimilar herencias maquinalmente. Puede beneficiarse de la
experiencia humana de las antiguas revistas y aprovechar
sus estrategias positivas, pero no ha de olvidar nunca que
representa una nueva opción, un nuevo planteamiento, con
vida propia.
Ası́, pues, en esta fase inicial, la revista se ha de ganar la
confianza de los autores y anunciantes para alcanzar una
posición satisfactoria en la comunidad cientı́fica. Ha de
labrarse su futuro. Es tiempo de siembra. Todos hemos de
sembrar, cada uno en su propio nivel, para que, en un
futuro, quizá no muy lejano, se recoja un fruto positivo. Este
fruto será la acogida adecuada en la comunidad cientı́fica de
lengua española y su presencia indexada en bases de datos
de prestigio.
Más allá, en otro nivel del horizonte, espera el factor de
impacto, un valor que ha pasado a ser la medida cuantitativa
de la actividad cientı́fica y de la utilidad de una revista. Es
un valor codiciado por autores con deseos de biografı́a
cientı́fica lustrosa y, por supuesto, por editores que anhelan
situar su revista en posiciones dignı́simas. Sin embargo, es
un valor que no se alcanza fácilmente porque, mientras no
se tiene, la revista se halla en inferioridad cuando un autor
decide publicar un artı́culo relevante. Conseguir invertir
esta tendencia, es decir, que los autores piensen en esta
revista aunque no tenga factor de impacto, será una tarea
difı́cil. Pero este es el reto: la Revista del Laboratorio Clı́nico
se ha de ganar la confianza de los autores. Tanto los
consagrados como los noveles han de detectar la seriedad y
el rigor suficientes para que se sientan animados a colaborar
en esta siembra.
Por otra parte, el factor de impacto debe contemplarse
como un objetivo a medio o largo plazo porque no se obtiene
en poco tiempo. El procedimiento que utiliza el Institute for
Scientific Information (ISI) consiste en calcular, para un año,
el número de veces que la revista ha sido citada durante ese
año en artı́culos publicados por otras revistas durante los dos
años anteriores, efectuando una corrección que depende del
número de artı́culos que la revista publicó en el mismo
periodo. Dado que se suele dar un margen inicial de unos dos
años para que la revista se asiente, en los que difı́cilmente
es analizada, se puede pensar, siendo optimista, que el ISI
podrı́a hacer un primer cálculo de un posible factor de
impacto de nuestra revista en el año 2012, a partir de las
citas de artı́culos del perı́odo 2010–2011. El plazo es largo y
su constatación no debe ser motivo de contrición. Simplemente es una realidad que se ha de aceptar. Conviene
disipar posibles falsas euforias y trabajar para que, desde
ahora, y en los próximos años, vayamos construyendo una
revista que avance firmemente hasta ganar su espacio en la
comunidad cientı́fica.
La aportación de manuscritos suficientes permitirá la
edición de los sucesivos números de la revista dentro de los
plazos establecidos. Esta es otra condición inexcusable que
se ha de cumplir, por el respeto debido a los lectores y
anunciantes. El proceso que siguen todos los manuscritos
consistente en la evaluación por dos revisores supone un
tiempo que a veces se dilata, pero cuyos plazos no pueden
acortarse sin merma de la calidad de los artı́culos. Por eso,
es muy importante disponer, especialmente en esta fase
inicial, de una reserva suficiente de artı́culos que permita la
confección de los distintos números con puntualidad y
sosiego.
Es tiempo de siembra y todos estamos implicados en esta
tarea. Si se siembra con fe y se actúa con perseverancia,
recoger el fruto será sólo cuestión de tiempo. Este es
nuestro reto. El de todos.
Director Felip Antoja Ribó
Correo electrónico: [email protected]
1888-4008/$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2008.09.005
ARTICLE IN PRESS
Rev Lab Clin. 2008;1(3):84–93
ORIGINAL
Estudio multicéntrico de la estabilidad de las muestras de suero
mediante un protocolo de degradación acelerada$, $$
F. Recio Quijano
Comisión de Garantı́a de la Calidad, Sociedad Andaluza de Análisis Clı́nicos
Recibido el 20 de marzo de 2008; aceptado el 3 de septiembre de 2008
PALABRAS CLAVE
Estabilidad muestras;
Calidad en fase
preanalı́tica;
Degradación térmica
acelerada;
Estrés térmico
acelerado
Resumen
Se presenta un estudio multicéntrico realizado en 12 hospitales andaluces sobre la
estabilidad de 24 magnitudes del suero.
Se analizaron muestras de suero de 5 pacientes de cada hospital, sometidas a 4
temperaturas en los siguientes medios: congelador, nevera, ambiente y estufa, durante
perı́odos fijos entre 1 y 7 dı́as.
Se registraron las temperaturas en cada medio. Para estudiar la degradación se calculó la
pendiente de la recta de regresión de cada suero, para cada magnitud y para cada centro,
durante los 7 dı́as. Los logaritmos naturales de estas pendientes de degradación se usaron
frente a las temperaturas absolutas de cada medio en cada centro, para obtener una recta
de regresión conjunta para cada magnitud.
Se acordó aceptar como nivel de pérdida de estabilidad el de 1,65 veces el control de
calidad analı́tica (CV) para esa magnitud.
Se ha hecho la predicción de estabilidad con 4 temperaturas elegidas, y se ha obtenido un
rango que ha ido desde la magnitud más estable, ión cloruro (33,1; 25,9; 22,5 y 19,6 dı́as),
para las temperaturas de 20 1C, +4 1C, +20 1C y +37 1C, respectivamente, a la magnitud
menos estable, alanina aminotransferasa (4; 2,6; 2 y 1,6 dı́as), para las temperaturas de
20 1C, +4 1C, +20 1C y +37 1C, respectivamente.
La imprecisión de dichas predicciones se ha calculado mediante el intervalo de confianza
del 95%.
$
Comunicación premiada en el I Congreso del Laboratorio Clinico de Sevilla 2007. Autores participantes en el estudio: Rosario Aguilar
Peña (Complejo Hospitalario de Jaén)Purificación Gallardo Flores (Hospital de Antequera. Málaga)Juan José Pérez Guerrero (Hospital de Baza.
Granada)Francisca Garcı́a Caballero y Rocı́o Jiménez Machado (Hospital de Huércal Overa. Almerı́a)Fernando Pérez Valero (Hospital de
Linares. Jaén)Gemma Álvarez Corral y Félix Gascón Luna (Hospital de Pozoblanco. Córdoba)Javier Lázaro Rodrı́guez, Salvador Moreno Hevilla
y M. Jesús Gutiérrez (Hospital de Ronda. Málaga)Aurora Jurado (Hospital I. Margarita. Cabra. Córdoba)Fernando Rodrı́guez Cantalejo (Hospital
Reina Sofı́a. Córdoba)M. de la Cruz Rueda Rubio (Hospital Torrecárdenas. Almerı́a)Raúl Ramos (Hospital V. Victoria. Málaga)Ana Luisa Delgado
Garcı́a, Diego Santotoribio y Fernando Mancha Molina (Hospital Virgen del Rocı́o. Sevilla). Coordinador del estudio: Fernando Recio Quijano
$$
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en la realización de este trabajo
Autor para correspondencia.
doi:10.1016/j.labcli.2008.08.002
ARTICLE IN PRESS
Estudio multicéntrico de la estabilidad de las muestras de suero mediante un protocolo de degradación acelerada
85
Este protocolo de degradación acelerada mediante estrés térmico puede usarse para ver la
estabilidad de magnitudes más inestables, o en otros medios (orina, sangre total, etc.).
& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
KEYWORDS
Stability Samples;
Preanalytical
coefficient;
Accelerated thermal
degradation;
Accelerated thermal
stress
Multicentre study on the stability of serum samples using an accelerated degradation
protocol
Abstract
A multicentre study is presented on the stability of twenty four serum biochemical
parameters in twelve Andalusian hospitals.
Serum samples from five patients from each hospital were stored at four different
temperatures, as follows: freezer, refrigerator, room temperature and incubator, for
periods from 1 to 7 days.
Actual temperatures were recorded for each medium. In order to study degradation, the
slope of the regression line for each serum sample over the seven day period was
calculated. Then, their natural logarithms were used, together with the absolute
temperatures in each medium and laboratory, to calculate a new regression line for each
parameter.
It was decided to accept that a sample was degraded when it reached a value 1.65 times
the analytical coefficient of variation for this parameter.
The prediction for degradation at the four temperatures showed a range of values from the
most stable, chloride ion (33.1; 25.9; 22.5 and 19.6 days) to the least stable, alanine
aminotransferase (4; 2.6; 2 and 1.6 days), for temperatures of 20 1C, +4 1C, +20 1C and
+37 1C, respectively.
The imprecision of the predicted values was estimated with the confidence interval at 95%.
This protocol of accelerated degradation by thermal stress can be used to study the
stability of other, more unstable parameters, or in other media: urine, whole blood, etc.
& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
La estabilidad de las muestras biológicas enviadas al
laboratorio es un asunto de importancia, ya que, en
numerosas ocasiones, se trasladan desde lugares más o
menos distantes, y en condiciones diversas, no siempre
ideales. Esto ocasiona que las magnitudes a estudiar puedan
sufrir procesos de degradación que conducirán a que su
medición posterior en el laboratorio proporcione valores
distintos a los que dichas muestras tenı́an originalmente.
La mayorı́a de los materiales biológicos consiste en una
compleja mezcla de moléculas diversas, susceptibles de
sufrir, por efecto de la temperatura, cambios conformacionales o disociativos, que conducen, por efecto del paso del
tiempo, a una alteración de su reactividad en el procedimiento analı́tico.
Por tanto, los factores que de forma más clara van a
afectar a la estabilidad serán la temperatura a que se
mantiene la muestra y el tiempo que transcurre desde su
obtención del paciente hasta el momento de analizarla.
Por otra parte, los numerosos estudios realizados sobre la
estabilidad de diversas magnitudes muestran discordancias
que a veces son muy acusadas, probablemente debido a
diferentes protocolos de estudio1–6.
El presente trabajo, iniciativa de la Sociedad Andaluza de
Análisis Clı́nicos, intenta establecer un protocolo de ensayo
estándar para estudiar el efecto de las variables temperatura y tiempo de permanencia durante el transporte de las
muestras hasta el momento de su análisis.
Materiales y métodos
Obtención de las muestras
Han participado en el estudio 12 laboratorios de hospitales
públicos de Andalucı́a. Cada laboratorio tomó una
muestra adicional de sangre a 5 pacientes ambulatorios sin
aspecto de enfermedad manifiesta, excluyendo a niños o
ancianos. En total se analizaron muestras de 60 pacientes.
De cada paciente se obtuvo su consentimiento verbal ante
uno o más testigos, tras informarle del propósito del
estudio.
Se extrajeron 30 ml de sangre a cada paciente, en tubos
sin ningún conservante ni anticoagulante, ni gel separador.
Tras la centrifugación se separaron 21 alı́cuotas. Una
alı́cuota de suero fue analizada de forma inmediata, y el
resto de alı́cuotas fueron sometidas a los tratamientos de
‘‘estrés térmico acelerado’’7–10, manteniéndolas congeladas, en nevera, a temperatura ambiente, o calentadas a
37 1C, por los perı́odos descritos en la tabla 1.
ARTICLE IN PRESS
86
F. Recio Quijano
Tabla 1
Programa de estrés térmico acelerado de las muestras
Temperatura
Lunes
Martes
Miércoles
Jueves
Viernes
Lunes
Ambiente (20 1C)
Nevera (4 1C)
Baño a 37 1C
Congelador (20 1C)
t0
t1
t1
t1
t1
t2
t2
t2
t2
t3
t3
t3
t3
t4
t4
t4
t4
t7
t7
t7
t7
Alı́cuotas obtenidas de cada suero y su permanencia en cada medio termostatizado. La muestra t0 representa la que es analizada de
forma inmediata. El resto permanece por tiempos variables a cada temperatura: t1 ¼ 1 dı́a; t2 ¼ 2 dı́as; t3 ¼ 3 dı́as; t4 ¼ 4 dı́as; t7 ¼ 7
dı́as.
Tratamiento térmico
Magnitudes analizadas
Para alcanzar las temperaturas esperadas se sumergieron los
tubos de suero, debidamente marcados, en alcohol mantenido desde varios dı́as antes en un congelador, en un
recipiente con agua guardado en la nevera, en un recipiente
con agua mantenido a temperatura ambiente, o en una
estufa de cultivos mantenida a 37 1C.
Previamente al comienzo del estudio, cada laboratorio
utilizó un termómetro digital para comprobar la temperatura y su estabilidad en cada uno de los medios usados.
Cuando se observó una desviación considerable en el rango
de temperatura esperada (en torno a 20 1C, 4–6 1C, +20 1C
y 37 1C), se ajustaron los elementos térmicos empleados.
Durante los 7 dı́as de duración del estudio, se registró
diariamente la temperatura de cada medio (congelador,
nevera, temperatura ambiente o estufa), para usar los
valores en el cálculo de degradación.
Se han medido las magnitudes detalladas en la tabla 3. Para
ello se han utilizado los equipos de uso habitual en cada
Laboratorio, sin realizar ajustes ni calibraciones fuera de las
habituales.
Duración de los tratamientos térmicos
Las muestras de suero se mantuvieron a cada temperatura
durante perı́odos diferentes. Ası́, una muestra de cada
paciente fue analizada de forma rápida (menos de 30 min
tras la separación del suero). Es el considerado como tiempo
cero, y por tanto como el valor inicial de cada magnitud
analizada, o valor al 100%, sin degradación.
El resto de las muestras fueron mantenidas por perı́odos
de tiempo de 1, 2, 3, 4 y 7 dı́as. Transcurridos estos tiempos,
se analizaron las muestras de los 5 pacientes. La tabla 1
describe las duraciones de los tratamientos térmicos en cada
grupo de alı́cuotas de suero.
Controles de calidad
Cada centro calculó el coeficiente de variación del control
de calidad interno e interdı́a de nivel intermedio, utilizando
para ello los datos obtenidos en cada una de las magnitudes
analizadas en este estudio en los últimos 3 meses.
Asimismo, se analizó en paralelo un suero de control de
valor intermedio durante los 7 dı́as de duración del estudio.
El primero se utilizó para el cálculo de predicción de
estabilidad (véase ‘‘Análisis de datos’’, punto 6), mientras
que el segundo, control intraensayo, permitió comprobar
que las posibles derivas de las mediciones analı́ticas durante
el estudio se mantuvieron en valores pequeños.
Recogida de datos
Para la recogida de datos se ha usado una hoja de cálculo
proporcionada por la Sociedad Andaluza de Análisis Clı́nicos
(SANAC) a cada centro, y que una vez rellena se remitió al
coordinador del estudio.
Análisis de los datos
Los resultados se han analizado siguiendo el procedimiento
ya descrito7–8, que se puede resumir de la siguiente forma:
1. Porcentaje. Conversión de todos los datos en sus
correspondientes porcentajes, considerando el valor
obtenido a tiempo cero como el valor inicial, sin
degradación (valor del 100%). Durante todo el cálculo,
se han usado solamente los valores en porcentaje, y por
tanto, no se han usado ni las unidades de cada centro ni
los valores medidos, sino los porcentajes de los valores
encontrados en dı́as sucesivos respecto al valor del
primer dı́a (valor de 100%).
2. Control intraensayo. Variación de los resultados de los
sueros control introducidos durante el estudio. Se ha
calculado el coeficiente de variación obtenido al
analizar un suero control de nivel intermedio, durante
los 7 dı́as del estudio, medido en paralelo con los sueros
de los pacientes.
3. Temperatura. Determinación de la temperatura media
registrada en cada laboratorio para cada medio
(congelador, nevera, ambiente o estufa), durante el
perı́odo de estudio. Conversión en valores de la escala
Kelvin.
4. Pendiente de degradación de un suero. Se calculó la
pendiente individual de degradación (k) propia de cada
suero, para cada magnitud, y para cada uno de los
valores de temperatura, en cada laboratorio. Para este
cálculo, la serie de valores, expresados en porcentaje,
de cada paciente, para cada temperatura y para cada
magnitud analizada en el estudio, y a lo largo de este
perı́odo, se sometió a análisis de ajuste a una recta,
ARTICLE IN PRESS
5.
6.
7.
8.
mediante mı́nimos cuadrados. En ordenadas se recoge,
para la temperatura registrada, el porcentaje del valor
inicial, y en abscisas el tiempo transcurrido. La
pendiente k de esta recta ajustada, negativa en caso
de disminución de los valores encontrados en dı́as
sucesivos, o positiva en los casos de aumento de los
valores encontrados (p. ej., fosfato no esterificado),
expresa la degradación que ha sufrido esa muestra
concreta de suero, a esa temperatura, durante los dı́as
del estudio. Ası́, para cada magnitud bioquı́mica
estudiada, se obtuvieron hasta 240 valores de k
individuales (60 pacientes, y cuatro temperaturas).
Gráfica de Arrehnius. Las pendientes individuales de
cada suero (ki) a cada temperatura registrada, del punto
anterior fueron transformadas en sus logaritmos naturales ln (ki). Estos valores se utilizaron en el eje de
ordenadas. Cada temperatura individual fue transformada en valores Kelvin, y se calcularon sus inversos:
1/Ti, y se llevaron al eje X. Se estimó, ası́, mediante una
nueva recta de regresión, la cinética de degradación
propia de cada magnitud, pero con los ejes transformados tal como se ha descrito.
Cálculo de pendiente para una temperatura elegida.
Con esta recta se calcula, para cada valor elegido de
temperatura (en este caso, 20 1C, 46 1C, +20 1C y 37 1C)
la pendiente de degradación KA para una magnitud A,
cuidando de revertir las transformaciones de los ejes
(logaritmos naturales e inversos de la temperatura
absoluta). Esta pendiente KA propia de cada temperatura será utilizada para la predicción de la estabilidad
(véase la fórmula del punto 9 del ‘‘Análisis de datos’’,
más adelante).
Coeficiente de variación analı́tica. Los coeficientes de
variación analı́ticos interdı́a obtenidos durante tres
meses por los laboratorios para cada magnitud estudiada se usaron para obtener los valores promedio,
desviación tı́pica e intervalo de confianza del 95%, por
cada magnitud y cada centro (CVA).
Criterio de estabilidad (EST). Se ha considerado, de
acuerdo con el Comité de Garantı́a de Calidad y
Tabla 2
87
Acreditación de los Laboratorios de la Sociedad Española
de Quı́mica Clı́nica4, que una muestra se ha degradado
cuando la variación entre resultados supere 1,65 veces
el coeficiente de variación analı́tico para una magnitud
concreta (EST ¼ 1,65 CVA). En este caso se ha usado el
valor de la media de los coeficientes de variación
obtenidos por los 12 laboratorios.
9. Predicción del perı́odo de estabilidad. Usando la
regresión obtenida mediante la ecuación de Arrehnius7,11, y de acuerdo con el punto 6 anterior se ha
calculado el tiempo que tarda cada magnitud A en
alcanzar el nivel de degradación considerado como
lı́mite (EST), si se mantiene la muestra a una temperatura teórica elegida discrecionalmente: 20 1C, +4 1C,
+20 1C o+37 1C. Para este cálculo se ha usado la fórmula:
t1;65CVA ¼ lnð1; 65 CVA Þ=KA
donde t representa el número de dı́as en los que la
magnitud permanece estable; CVA es el coeficiente de
variación analı́tico medio para dicha magnitud, y KA es
la pendiente de la recta de regresión obtenida con los
inversos de las temperaturas absolutas (1/Ti) y los
logaritmos naturales de las pendientes individuales [ln
(ki)] de cada suero a cada temperatura, según se detalla
en el punto 7 anterior.
10. Intervalo de confianza de la predicción. Se ha estimado
la imprecisión de estos cálculos de predicción, obtenidos con la ecuación anterior. Para ello, se ha determinado el intervalo de confianza del 95%, de los valores de
predicción (valor de Y para un valor elegido de X)
obtenidos mediante la recta de regresión22. Se han
elegido dos temperaturas intermedias: +4 1C y +20 1C.
Resultados
En la tabla 2 se describen las temperaturas medias
registradas por cada laboratorio en los cuatro diferentes
niveles: congelador, nevera, ambiente y estufa. Los
valores de cada nivel son diferentes en cada centro: las
Temperaturas registradas en los laboratorios
Congelador
Nevera
Ambiente
Estufa
Centro
Media
DE
Media
DE
Media
DE
Media
DE
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
23,08
36,67
26,70
19,08
31,05
20,00
24,17
19,07
19,98
20,10
20,17
31,00
1,12
0,52
1,13
0,54
0,23
1,58
2,93
0,38
0,43
0,00
0,75
0,00
5,65
5,80
5,40
2,52
6,80
4,80
5,02
6,30
4,48
4,13
5,17
4,28
0,14
0,57
0,11
0,11
0,36
1,64
0,31
0,56
0,23
0,53
0,48
0,31
20,47
24,60
19,62
21,18
20,20
24,00
24,37
20,58
22,83
22,38
24,15
22,72
0,87
0,43
0,40
0,80
0,30
1,58
0,20
1,24
0,22
0,71
1,08
0,66
34,05
30,48
35,00
35,26
37,02
36,60
36,47
36,45
37,55
36,35
34,93
34,23
0,55
1,39
0,60
0,85
0,31
0,55
0,30
0,30
0,19
0,33
0,43
1,11
Temperaturas en grados centı́grados (media y desviación estándar [DE]) registradas durante el estudio, en cada medio y en cada
laboratorio.
ARTICLE IN PRESS
88
F. Recio Quijano
Tabla 3 Coeficiente de variación analı́tica promedio
durante el perı́odo de estudio
Tabla 4 Coeficiente de variación analı́tica promedio de
los 12 laboratorios durante los últimos 3 meses
Magnitud
Coeficiente de
variación (%)
Magnitud
Media
DE
IC del
95%
Alanina aminotransferasa
Albúmina
Alfa-amilasa
Aspartato aminotransferasa
Bilirrubina
Calcio
Cloruro
Colesterol
cHDL
Creatincinasa
Creatinina
Fosfatasa alcalina
Fosfato (no esterificado)
gamma-glutamiltransferasa
Glucosa
Hierro (II+III)
Ión potasio
Ión sodio
Lactato-deshidrogenasa
Magnesio
Proteı́na
Triglicérido
Urato
Urea
1,50
1,30
1,01
3,84
1,60
0,82
1,91
1,78
2,64
1,44
3,36
7,27
0,95
1,00
0,74
1,69
1,16
0,45
0,76
2,42
0,85
2,09
1,69
2,87
Albúmina
Alfa-amilasa
Bilirrubina
Calcio
Cloruro
Colesterol
cHDL
Creatincinasa
Creatinina
Fosfatasa alcalina
Gammaglutamiltransferasa
Glucosa
Hierro (II+III)
Ión potasio
Ión sodio
Magnesio
Proteı́na
Triglicérido
Urato
Urea
4,24
3,27
3,46
3,96
6,20
2,96
2,25
4,44
5,42
4,57
4,57
5,37
4,14
4,20
3,23
1,43
2,00
1,78
3,38
1,29
1,83
2,93
3,17
2,53
2,38
3,58
1,92
3,00
1,47
1,06
1,10
1,45
2,70
0,85
1,06
2,00
2,44
1,32
1,43
1,54
2,10
1,09
3,24
3,50
3,39
1,96
2,66
5,04
3,25
4,64
3,58
4,42
1,75
2,70
4,76
1,57
1,46
3,27
2,25
2,49
2,60
2,14
1,08
1,00
1,14
0,85
1,08
1,58
0,97
1,69
1,20
1,81
Los sueros control se analizaron en paralelo con las muestras
de pacientes y se calculó el valor del coeficiente de variación
promedio de los 12 laboratorios, durante los 7 dı́as, para cada
magnitud.cHDL: colesterol ligado a lipoproteı́nas de alta
densidad.
temperaturas de congelador oscilaron entre 19,07 y
36,67 1C; en nevera oscilaron entre +2,52 1C y +6,30 1C;
las mantenidas a temperatura ambiente variaron entre
+19,62 1C y +24,60 1C, y las calentadas en estufa o baño se
mantuvieron entre +30,48 1C y +37,55 1C. Sin embargo, la
constancia en el mantenimiento de estas temperaturas en
cada laboratorio se manifiesta en el hecho de que las
desviaciones tı́picas fueron pequeñas.
Los sueros control, analizados de forma paralela durante
todo el perı́odo de estudio presentaron una imprecisión
pequeña, tal como muestra la tabla 3, en la que se detallan
los promedios de los 12 coeficientes de variación analı́tica
(%), obtenidos al analizar las magnitudes estudiadas,
durante los 7 dı́as.
Los controles de calidad interdı́a calculados con los
valores de los últimos 3 meses por cada laboratorio se
muestran en la tabla 4. En ella se expresa el valor promedio,
la desviación tı́pica y el intervalo de confianza del 95%, del
conjunto de los coeficientes de variación obtenidos por los
12 laboratorios, para cada magnitud analizada. Estos valores
promedio de error analı́tico son los utilizados para calcular
el nivel de degradación en el que se considera que ésta es
significativa (1,65 veces el coeficiente de variación del error
analı́tico).
Coeficiente de variación obtenido durante los 3 últimos
meses anteriores al estudio por los laboratorios participantes. Se expresa el valor medio de los 12 laboratorios, la
desviación estándar (DE) y el intervalo de confianza (IC) del
95%.cHDL: colesterol ligado a lipoproteı́nas de alta densidad.
La tabla 5 muestra las predicciones de estabilidad de cada
magnitud, basadas en la ecuación de Arrehnius. Se han
elegido para el cálculo 4 temperaturas (20 1C, +4 1C, +20 1C
y +37 1C). En esta tabla se expresan los dı́as durante los que
permanece estable cada magnitud, a la temperatura elegida
para el cálculo.
Se han ordenado las magnitudes en función de los valores
de mayor a menor estabilidad, a la temperatura teórica de
20 1C. Se puede observar que a esta temperatura se
predice que la magnitud más estable de las analizadas es el
ión cloruro, que se calcula como estable durante 33,1 dı́as,
mientras que la magnitud menos estable de las estudiadas es
la alanina aminotransferasa, que sólo lo es durante 4 dı́as a
20 1C. A temperatura ambiente, por ejemplo, el ión
cloruro es estable durante 22,5 dı́as, mientras que la alanina
aminotransferasa es estable en suero durante 2 dı́as.
La tabla 6 muestra el intervalo de confianza de estos
valores de predicción de estabilidad. Para su cálculo se han
elegido dos de las 4 temperaturas teóricas (+4 1C y +20 1C).
Se expresan los valores de predicción obtenidos (los de la
tabla 5), y el intervalo de confianza del 95%, con sus valores
mı́nimo y máximo. Es decir, en esta tabla se describe, para
cada magnitud, el número de dı́as durante los que será
estable, con sus valores mı́nimo y máximo de estabilidad.
ARTICLE IN PRESS
Tabla 5 Dı́as durante los cuales cada magnitud es
estable a una temperatura
Magnitud
20 1C +4 1C +20 1C +37 1C
Cloruro
Ión sodio
Albúmina
Proteı́na
Ión potasio
Hierro (II+III)
Colesterol
Calcio
Glucosa
Urato
Alfa-amilasa
Magnesio
Creatincinasa
Fosfatasa alcalina
Urea
Gamma-glutamiltransferasa
Triglicéridos
cHDL
Creatinina
Bilirrubina
33,1
28,8
26,7
19,2
17,9
16,1
16
15,7
15,2
12,9
11,3
9
8,9
8,9
8,5
8,4
6,7
6,7
6,6
6,5
6,5
6,3
5,6
4
25,9
23,4
20,8
17,2
14,8
12,2
12,8
14,4
14,3
10,1
10,7
7,4
3,3
3,4
4,9
6,3
5,8
3,1
4,6
6,3
6,2
2,6
3,7
2,6
22,5
20,7
18
16,1
13,2
10,4
11,3
13,7
13,8
8,7
10
6,6
1,9
2
3,5
5,3
5,3
1,9
3,8
6,2
6
1,6
2,9
2
19,6
18,5
15,6
15,1
11,9
8,9
10
13
13,3
7,6
9,1
5,9
1,1
1,2
2,6
4,5
4,9
1,3
3,1
6,1
5,9
1
2,3
1,6
Predicción del número de dı́as que permanecerán estables las
magnitudes a las temperaturas indicadas, ordenadas de
mayor a menor duración de la estabilidad predicha para la
temperatura de –20 1C.cHDL: colesterol ligado a lipoproteı́nas de alta densidad.
Por ejemplo, la estabilidad calculada del ión cloruro
oscilará, a +20 1C, entre 19,8 y 25,5 dı́as, mientras que la
magnitud menos estable, alanina aminotransferasa, se
mantendrá estable entre 1,7 y 2,4 dı́as.
De esta forma, se refleja que el perı́odo de tiempo
durante el cual se considera que una magnitud permanece
estable tiene un rango de oscilación debido, entre otros
factores, a la imprecisión analı́tica y al uso de equipos
diferentes, y probablemente también al diferente comportamiento de cada suero individual.
La figura 1 muestra la variación de los niveles medidos de
fosfato inorgánico en suero durante el estudio. En la figura 2
se muestra la degradación sufrida por la enzima alanina
aminotransferasa, cuando se somete el suero a diferentes
temperaturas. La figura 3 muestra que la glucosa se mantiene
aceptablemente estable durante el perı́odo de estudio.
En las 3 gráficas, para claridad de los datos presentados,
se han calculado las medianas de los valores por ciento
respecto al valor inicial, en cada perı́odo de tiempo, y para
cada temperatura.
La figura 4 muestra el ajuste mediante recta de regresión
lineal, de los valores individuales de las pendientes
de degradación, como logaritmos naturales, frente a
las temperaturas, en forma de los inversos de grados
Kelvin.
89
Discusión
Las muestras biológicas que llegan al laboratorio para ser
analizadas no siempre se transportan con la suficiente
rapidez y a la temperatura adecuada (que puede variar
para cada magnitud que se mide). A veces, intervienen otros
factores adicionales, distintos de la temperatura o el paso
del tiempo, como la luz, para el caso de la cuantificación de
bilirrubina, o la vibración o el vacı́o, que pueden provocar
hemólisis o pérdida de los gases disueltos.
Además de esto, en algunas ocasiones, las muestras se
dejan a temperatura de refrigeración, o incluso a temperatura ambiente, durante demasiado tiempo en el laboratorio, antes de ser analizadas.
Y, desde luego, el contacto de las células sanguı́neas
con el plasma o el suero, una vez extraı́das las muestras,
ocasiona importantes alteraciones en las concentraciones
de diferentes analitos, lo que ocurre a veces a gran
velocidad23.
Todo esto hace que a veces la cuantificación que se
realiza en los laboratorios produzca resultados que están
más o menos alejados de los valores iniciales.
Los valores de estabilidad de las magnitudes biológicas
que se pueden consultar en la literatura cientı́fica varı́an con
frecuencia, y en bastantes casos son claramente contradictorios1–6. Y esto puede deberse a la utilización de
criterios de definición del nivel de estabilidad, o con más
frecuencia a la utilización de protocolos de estudio bastante
dispares. Estas revisiones, alguna de ellas muy amplia, y
otras que amplı́an revisiones anteriores, como las de la Base
de datos sobre estabilidad de magnitudes de la Comisión de
Garantı́a de Calidad de la SEQC1 y Guder et al6, son
esfuerzos importantes, pero pudiera ocurrir que cuanto
más amplia sea la revisión de datos de estabilidad de una
magnitud, mayores discordancias se encuentren.
Estos datos de revisión proporcionan una orientación muy
apreciable a la hora de decidir si una muestra puede ser
almacenada con objeto de realizar comprobaciones posteriores, o con fines de investigación. Pero podrı́a haber llegado el
momento de que cada laboratorio trate de encontrar, en
su propio medio, y con los equipos en uso, una respuesta al
reto de saber cuánto tiempo, y a qué temperatura puede
almacenar sus muestras, y quiere estar seguro de que la
magnitud a medir más tarde va a ser razonablemente
estable.
En este estudio se ha aceptado como criterio de
estabilidad el que ha definido el Comité de Garantı́a de
Calidad y Acreditación de los Laboratorios de la Sociedad
Española de Quı́mica Clı́nica4. Este Comité considera que
una magnitud se ha degradado de forma significativa en una
muestra cuando su valor excede por encima o por debajo, el
nivel que representa el valor inicial más (si aumentan los
valores) o menos (si disminuyen) 1,65 veces el coeficiente de
variación analı́tica de esa magnitud.
En el presente estudio se ha usado un valor promedio de
los coeficientes de variación obtenidos por los Centros
participantes, en la esperanza de que los valores de los
controles fueran aceptablemente constantes durante estos 3
meses. Y en el caso de que alguna magnitud mostrara, en
algún centro, una desviación excesiva, esto se verı́a
compensado por el número de centros participantes. En
rigor y, desde el punto de vista teórico, los centros
ARTICLE IN PRESS
90
F. Recio Quijano
Tabla 6
Intervalo de confianza del 95% de los valores de estabilidad
Estabilidad (dı́as)
IC del 95%
IC del 95%
Magnitud
+4 1C
Mı́nimo
Máximo
+20 1C
Mı́nimo
Máximo
Albúmina
Amilasa
Bilirrubina
Calcio
Cloruro
Colesterol
cHDL
Creatincinasa
Creatinina
Fosfatasa alcalina
Gamma- glutamiltransferasa
Glucosa
Hierro (II+III)
Ión potasio
Ión sodio
Magnesio
Proteı́na
Triglicéridos
Urato
Urea
20,8
2,6
10,7
3,7
2,6
14,4
25,9
12,8
4,6
3,3
6,2
4,9
3,4
5,8
14,3
12,2
14,8
23,4
6,3
7,4
17,2
3,1
10,1
6,3
17,5
2,1
8,7
3,1
2,0
12,1
22,1
11,0
3,8
2,7
5,3
4,1
3,0
4,9
11,9
10,3
12,5
19,8
5,3
6,2
14,8
2,6
8,5
5,3
24,6
3,1
13,0
4,4
3,5
17,1
30,3
14,9
5,6
4,1
7,2
5,8
3,9
6,9
17,1
14,5
17,5
27,6
7,4
8,8
20,0
3,6
12,0
7,4
18,0
2,0
10,0
2,9
1,6
13,7
22,5
11,3
3,8
1,9
6,0
3,5
2,0
5,3
13,8
10,4
13,2
20,7
6,2
6,6
16,1
1,9
8,7
5,3
15,7
1,7
8,7
2,5
1,2
11,7
19,8
9,9
3,2
1,6
5,1
3,0
1,8
5,1
12,3
9,1
11,7
18,2
5,2
5,7
14,9
1,7
7,6
4,6
20,5
2,4
11,3
3,4
2,1
16,0
25,5
12,8
4,4
2,3
7,0
4,2
2,2
5,6
15,4
11,9
15,0
23,6
7,5
7,5
17,4
2,3
10,1
6,1
Cálculo de los intervalos de confianza para un nivel del 95% de los valores de predicción de estabilidad obtenidos para las temperaturas
de +4 1C y +20 1C. Los intervalos de confianza se expresan en dı́as.cHDL: colesterol ligado a lipoproteı́nas de alta densidad; IC: intervalo
de confianza.
120
Por ciento del valor inicial
160
140
120
100
80
100
80
60
40
20
0
0
1
2
3
4
Días
5
6
7
0
1
2
3
4
5
6
7
Días
Figura 1 Modificación de los valores de fosfato no esterificado
durante los 7 dı́as de estudio, en función de la temperatura. Los
puntos expresan el valor mediana de los porcentajes individuales, con respecto al valor inicial, de cada muestra (N ¼ 60),
durante el perı́odo de estudio, para cada una de las diferentes
temperaturas (E ¼ congelador; ’ ¼ nevera; m ¼ temperatura
ambiente; & ¼ estufa a 37 1C).
Figura 2 Degradación de los valores de alalina aminotransferasa (ALT) durante los 7 dı́as de estudio, en función de la
temperatura. Los puntos expresan el valor mediana de los
porcentajes individuales, con respecto al valor inicial, de cada
muestra (N ¼ 60), durante el perı́odo de estudio, para cada una
de las diferentes temperaturas (E ¼ congelador; ’ ¼ nevera;
m ¼ temperatura ambiente; & ¼ estufa a 37 1C).
participantes que han obtenido coeficientes de variación
analı́tica superiores al deseable, en función de la variabilidad biológica intraindividual, no deberı́an usar los datos de
estabilidad obtenidos en este estudio.
Sin embargo, hemos observado que si se utiliza para el
cálculo del criterio de estabilidad otro valor, como por
ejemplo una pérdida de un 10% del valor inicial, tal y como
se acepta en otros trabajos7,8, o del 5%, como se acepta
ARTICLE IN PRESS
110
105
100
95
90
0
1
2
3
4
7
Días
Figura 3 Degradación de los valores de glucosa durante los 7
dı́as de estudio, en función de la temperatura. Los puntos
expresan el valor mediana de los porcentajes individuales, con
respecto al valor inicial, de cada muestra (N ¼ 60), durante el
perı́odo de estudio, para cada una de las diferentes temperaturas (E ¼ congelador; ’ ¼ nevera; m ¼ temperatura ambiente; & ¼ estufa a 37 1C).
4
In (ki)
1
–2
–5
3.2
3.7
4.2
1/Ti
Figura 4 Gráfica de Arrehnius de la variación de fosfato no
esterificado. Ajuste mediante recta de regresión lineal de los
logaritmos naturales de las pendientes de degradación individuales, frente a los inversos de las temperaturas absolutas.
4.5
In (ki)
2.5
0.5
–1.5
–3.5
–5.5
3.2
3.7
1/Ti
4.2
Figura 5 Gráfica de Arrehnius de la variación de creatincinasa.
Ajuste mediante recta de regresión lineal de los logaritmos
naturales de las pendientes de degradación individuales, frente
a los inversos de las temperaturas absolutas.
91
en otros9, el cálculo del perı́odo durante el cual una
magnitud de las estudiadas en este estudio, permanecerı́a
estable, no se modifica de forma importante. La diferencia
al aplicar estos 2 criterios, variación del 10%, o el de la
Sociedad Española de Quı́mica Clı́nica, sobre la predicción
del número de dı́as de estabilidad diferirı́a sólo en horas
(datos no mostrados), lo que es poco relevante en la
práctica diaria de los laboratorios.
En cualquier caso, se ha preferido mantener el criterio de
la Sociedad Española de Quı́mica Clı́nica antes expresado, ya
que, además de su sólido fundamento teórico, puede ser
necesario cuando se utilice para la predicción de estabilidad
de magnitudes con coeficientes de variación analı́tica
excesivamente grandes, o con estabilidades muy cortas.
El protocolo de degradación acelerada, utilizado en este
trabajo ya ha sido probado7,8, y es ampliamente usado
por la industria farmacéutica para predecir la estabilidad
de sus preparaciones. Los procedimientos de realización,
de análisis de los datos y de predicción del perı́odo
de estabilidad han sido acordados y revisados por
una Conferencia Internacional sobre Armonización en
20039,10.
La utilización de un número importante de laboratorios
aporta varias ventajas, ya que de esa forma se consigue un
mayor número de pacientes, el trabajo es menor en cada
centro, y se incluyen diferentes temperaturas, dentro de
cada medio elegido, al no estar ajustados exactamente a los
mismos niveles. Además, el registro diario, previo al
comienzo del estudio, permitió en algún caso reajustar los
equipos de mantenimiento de temperatura, que estaban
desajustados de forma inadvertida.
Pero el uso de mediciones por varios laboratorios también
puede tener algún inconveniente, ya que se han usado
equipos analizadores distintos, con metodologı́as de análisis
que pudieran producir resultados demasiado dispares. De
todas formas, no es esperable que estas diferencias puedan
ser significativas en las magnitudes estudiadas.
Sin embargo, se puede suponer que esto será distinto al
analizar concentraciones séricas de magnitudes mediante
reacciones antı́geno-anticuerpo. Cabrı́a imaginar que, durante la conservación del suero, la hidrólisis espontánea de una
proteı́na sérica produjera fragmentos que pudieran ser
todavı́a reconocidos por el anticuerpo de un fabricante,
mientras que no lo serı́an por el anticuerpo de otro fabricante
distinto, dependiendo de los epı́topos implicados. Y esto
producirı́a diferentes estabilidades de una misma magnitud,
según el método usado para el análisis.
En cualquier caso, se recomienda que cada laboratorio
compruebe, usando sus propios equipos de análisis, la
predicción de estabilidad para las magnitudes que considere
conveniente revisar. Ası́, además, al usar el coeficiente de
variación analı́tico obtenido por cada laboratorio, no tendrá
que usar un valor intermedio, como se ha hecho en este
caso, con lo que sus resultados se ajustarán más a su propia
realidad. Esto será especialmente conveniente en casos de
que la metodologı́a de análisis presente coeficientes de
variación analı́tica claramente diferentes de los usados en
este trabajo, o para calcular la predicción de estabilidad de
magnitudes bioquı́micas supuestamente muy inestables, o al
utilizar métodos inmunológicos.
La posible deriva en la medida de los analizadores
utilizados por los centros, durante el estudio, ha sido
ARTICLE IN PRESS
92
evaluada mediante el uso de un suero control en paralelo. La
tabla 3 muestra que las mediciones se han mantenido dentro
de un rango aceptable.
Someter las muestras de suero a temperaturas altas, en
torno a +37 1C, lo que no ocurre generalmente en los
laboratorios, se debe al propio diseño de ‘‘estrés térmico
acelerado’’. Esto permite establecer un rango de
temperaturas que ha oscilado en un rango de alrededor de
60 1C, y que establece condiciones muy diferentes para la
estabilidad de cada magnitud estudiada. Con este diseño
‘‘acelerados’’ se pueden predecir estabilidades largas (meses o
incluso años) con estudios de corta duración (dı́as o semanas).
En algunos casos la degradación no ha significado la
obtención de un valor más bajo que el inicial, sino justo lo
contrario, como por ejemplo, se puede esperar por las
actividades esterásicas más o menos especı́ficas del suero,
actuando sobre el fosfato esterificado (figs. 1 y 4). Los valores
de fosfato no esterificado aumentan de forma muy significativa con el paso del tiempo y el incremento de temperatura, a
causa de la hidrólisis de los ésteres de fosfato (fosfolı́pidos,
proteı́nas fosforiladas, etc.). No debe olvidarse, por tanto,
que la degradación de un analito no siempre equivale a una
disminución de su valor con respecto al inicial.
No debe extrañar, tal y como muestra la figura 4, que la
gráfica de Arrehnius muestre en el caso del fosfato no
esterificado una lı́nea de ajuste con tendencia negativa,
como ocurre también en el resto de los casos (fig. 5), ya que
ello expresa que, a mayor temperatura, mayor es la
diferencia con el valor inicial de la magnitud analizada, es
decir, más intenso es el proceso de degradación. En otras
palabras, a más temperatura, mayor es la pendiente de
degradación.
Las magnitudes analizadas muestran, como es lógico,
valores de estabilidad muy diferentes, con valores que han
ido desde más de 1 mes a algo más de 1 dı́a (véase en la
figura 2 la degradación de alanina aminotransferasa).
Es llamativo el hecho de que la concentración de glucosa en
suero, lo que no es esperable en sangre total23, muestra una
excelente estabilidad (fig. 3). La fiabilidad de las predicciones
de estabilidad obtenidas en este estudio se ha determinado
calculando los intervalos de confianza para las temperaturas
estudiadas, aunque sólo se han calculado para valores
próximos a la zona media de las temperaturas utilizadas
(entornos de +4 y +20 1C), ya que en estas zonas las
dispersiones son lógicamente más cercanas a la recta teórica.
Consideramos que puede ser conveniente que los laboratorios
utilicen un protocolo de estudio de la estabilidad de las
magnitudes a analizar y que dicho protocolo sea común, para
que los valores sean más o menos comparables, especialmente
para magnitudes que se sospecha, a veces con poco
fundamento, que son especialmente delicadas, y que pueden
degradarse rápidamente12–14, o bien para comprobar si las
sustancias anticoagulantes15 conservantes o estabilizantes,
como por ejemplo los inhibidores de proteasas, son realmente
eficaces y en cuánto alargan la estabilidad.
De la misma manera, se considera que es muy conveniente extender este tipo de estudios de estabilidad a otra
serie de muestras biológicas que plantean problemas
mayores que el suero, como la sangre completa16–18,23,
que es cómo en ocasiones se transporta durante perı́odos
excesivamente largos, y a otros lı́quidos biológicos analizados en el laboratorio, como la orina19–21.
F. Recio Quijano
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ARTICLE IN PRESS
Rev Lab Clin. 2008;1(3):94–99
ORIGINAL
Efectividad de anticuerpos antitransglutaminasa IgA en la
evaluación de la dieta sin gluten en pacientes celiacos.
Evolución de la hipertransaminasemia y ferropenia$
M.J. Llorentea,, M.J. Fernándezb, M. Sebastiánc, S. Villanuevaa,
L. Criadoa y E. Aguirregoicoaa
a
Servicio de Análisis Clı́nicos, Hospital Universitario de Mostóles, Área VIII, Comunidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
Servicio de Anatomı́a Patológica, Hospital Universitario de Mostóles, Área VIII, Comunidad Autónoma de Madrid,
Madrid, España
c
Servicio de Pediatrı́a, Hospital Universitario de Mostóles, Área VIII, Comunidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
b
Recibido el 1 de abril de 2008; aceptado el 15 de septiembre de 2008
PALABRAS CLAVE
Enfermedad celı́aca;
Dieta libre de gluten;
Anticuerpos
antitransglutaminasa
IgA;
Hipertransaminasemia;
Ferropenia
Resumen
Objetivo: analizar la validez de los anticuerpos antitransglutaminasa (tTGA) como
marcador de la respuesta a la dieta libre de gluten (DLG) en pacientes celı́acos y valorar
la evolución de la hipertransaminasemia (HT) y ferropenia detectadas en el diagnóstico.
Material y métodos: se analiza a 172 celı́acos (141 niños, 31 adultos) en DLG. Se realiza
control dietético-clı́nico, histológico, serológico y bioquı́mico. La valoración de tTGA se
realizó utilizando anticuerpo recombinante humano.
Resultados: tras un perı́odo en DLG (mediana 18 meses), 114 (81%) niños mostraron
concentración normal de tTGA, 17 (12%) se mantuvieron en la zona gris y 10 (7%), valores
elevados. En adultos las frecuencias eran 15 (48,3%), 11 (33,5%) y 5 (17,2%). Se realizaron
27 biopsias intestinales (26 niños, 1 adulto). La concordancia histológica con la
concentración de tTGA fue elevada; ı́ndice kappa ¼ 0,898 (0,72–0,98). Se detectan
trasgresiones en 7 pacientes (4 ocasionales, 3 frecuentes), de los cuales 6 presentaron
tTGA elevada. El control de la DLG se realizó conforme a las recomendaciones establecidas
en los niños, mientras que el 30% de los adultos diagnosticados de EC carece del mismo. En
ambas poblaciones observamos disminución significativa de la HT y normalización de la
ferropenia detectada al diagnóstico (po0,001).
Conclusiones: dado el acuerdo con los hallazgos histológicos, consideramos que la tTGA es
un marcador indirecto útil para evaluar DLG al menos en población pediátrica. Sin
embargo, no sustituye a la biopsia en casos de trasgresiones o de mala respuesta clı́nica. En
$
Comunicación premiada en el I Congreso del Laboratorio Clinico de Sevilla 2007.
Correo electrónico: [email protected] (M.J. Llorente).
doi:10.1016/j.labcli.2008.09.003
ARTICLE IN PRESS
Efectividad de anticuerpos antitransglutaminasa IgA en la evaluación de la dieta sin gluten en pacientes celiacos
95
nuestro medio es necesario concienciar al colectivo adulto de la importancia de la dieta y
las complicaciones que conlleva su enfermedad sin tratar.
reservados.
KEYWORDS
Celiac disease;
Gluten free diet;
Antitransglutaminase
IgA antibodies;
Hypertransaminasemia;
Iron deficiency
Efectivity of antitransglutaminase antibodies IgA for the evaluation of gluten free diet
in celiac patients. Evolution of hypertransaminasemia and iron deficiency
Abstract
Objective: To analyze the validity of antitransglutaminase antibodies (tTGA) as a serological
marker of response to the gluten-free diet (GFD) in celiac patients and to determine the
outcome of hypertransaminasemia (HT) and ferropenia found at the time of diagnosis.
Material and methods: We have retrospectively analyzed the data from 172 patients with
celiac disease (CD) (141 children and 31 adults) following a GFD. We have collected clinical
and diet information and also histological, biochemical and serological data. The tTGA was
measured with a human recombinant antibody.
Results: After a median follow-up time of 1.5 years in GFD, 114 (81%) of the children had
normal levels of tTGA, 17 (12%) showed values in the ‘‘grey zone’’ and only 10 (7%) had
elevated levels of this marker. This contrasts with the figures found in adults, corresponding
to 15 (48.3%), 11 (33.5%) and 5 (17.2%), respectively. In our series we have performed 27
intestinal biopsies during follow-up (26 children and 1 adult). The concordance rate between
the results of this biopsy and the tTGA determination was high, with a Kappa Index ¼ 0.898.
We have detected dietary transgressions in 7 patients (4 occasional and 3 frequently) and 6 of
these 7 patients showed high levels of tTGA. The GFD was correctly followed by children
according to the international recommendations, but only 40% of the adults followed the GFD
adequately. In both populations we have found a significant decrease in HT and normalization
of the ferropenia found at diagnosis (Po0.001).
Conclusions: tTGA is a useful indirect marker for evaluation of GFD in a pediatric
population, with a high concordance between serum levels of the marker and histological
findings in the intestinal biopsy. However, tTGA cannot substitute biopsy in cases of diet
transgressions or unfavourable clinical evolution. In our environment it is still essential to
increase the awareness of the adult population regarding the importance of diet in CD and
also of the serious complications associated with untreated disease.
Introducción
La enfermedad celı́aca (EC) es una intolerancia permanente
a proteı́nas del gluten, genéticamente restringida a personas con un perfil del sistema HLA de clase II DQ2 o DQ8.
Cursa con una atrofia grave de la mucosa del intestino
delgado superior, lo que favorece la malabsorción de
nutrientes. Recientemente se ha reconocido como un
desorden multisistémico que puede afectar a otros órganos,
con frecuencia el hı́gado.
Los pacientes celı́acos presentan con frecuencia anticuerpos antiendomisio (EMA) y antitransglutaminasa (tTGA)
que son muy sensibles y especı́ficos en la detección
serológica de EC1,2. Asimismo, una gran proporción
de celı́acos presenta en el momento del diagnóstico
alteraciones bioquı́micas como hipertransaminasemia y/o
ferropenia3,4.
Actualmente, el único tratamiento eficaz de la EC es una
dieta libre de gluten (DLG) durante toda la vida, que
minimiza las posibles complicaciones posteriores (infertilidad, osteoporosis, enfermedades autoinmunes) y el
incremento de la mortalidad por linfoma5. Tras la instauración de la dieta, si la adherencia es correcta, mejoran
rápidamente los sı́ntomas clı́nicos, se normaliza la concentración de anticuerpos y finalmente se recupera la lesión
intestinal.
La capacidad de la tTGA como predictora del estricto
cumplimiento de la dieta es controvertida4,6,7, especialmente en adultos. Los objetivos de nuestro estudio son
analizar la validez de los anticuerpos antitrasglutaminasa
tisular isotipo IgA (tTGA) como marcador indirecto de la
respuesta a DLG en niños y adultos, y valorar la evolución de
la hipertransaminasemia (HT) y ferropenia durante el
seguimiento de la dieta libre de gluten.
Material y métodos
Se estudia a 172 pacientes consecutivos diagnosticados de EC
en nuestra área, que cumplen los siguientes criterios de
inclusión: a) diagnostico de EC confirmado por evaluación
histológica de la mucosa intestinal (BI) con hallazgos de atrofia
ARTICLE IN PRESS
96
vellositaria moderada, grave o subtotal; b) instauración en
estos pacientes de una dieta libre de gluten por un perı́odo
mayor de 6 meses, p50 ¼ 18 meses (6 meses-12 años). Se
excluyen los casos con déficit de IgA.
La población de estudio está compuesta por 141 niños
(90 mujeres y 51 varones), con una edad media de 5,3 años
(1–18) y 31 adultos (26 mujeres y 5 varones) con edad media
de 42 años (20–70).
El control de la adhesión a la dieta sin gluten se realiza
evaluando aspectos clı́nicos-dietéticos, histológicos serológicos y bioquı́micos en visitas periódicas realizadas a los 3 y 6
meses y posteriormente de forma anual. El pediatra-clı́nico
valora la mejorı́a de los sı́ntomas (aumento de peso,
ausencia de cansancio, irritabilidad, dolor abdominal,
etc.) y evalúa la adhesión a la dieta mediante encuesta
dietética, clasificando el seguimiento de la misma en ‘‘DLG
estricta’’ cuando no hay errores en el cumplimiento,
‘‘ingesta ocasional de gluten’’, cuando se constatan algunos
errores al mes, y ‘‘frecuente ingesta de gluten’’, si no se
cumple habitualmente la dieta.
La biopsia intestinal en los niños se realizó tomando una
sola muestra yeyunal mediante cápsula de Watson-Crosby. En
los adultos se realizó endoscopia, y se tomaron varias
muestras entre la segunda y la tercera porción duodenal y
bulbo. En nuestro hospital no se emplea la clasificación de
Marsh, a pesar de su uso generalizado, y los hallazgos
histológicos de las lesiones intestinales se categorizaron con
los siguientes criterios: normal (ausencia de alteraciones
arquitecturales), linfocitosis intraepitelial (aumento del numero de linfocitos con permeación de las criptas glandulares,
pero sin alteración arquitectural), atrofia parcial leve (APL),
moderada (APM) o severa (APS), con progresiva pérdida de la
altura de las vellosidades y aumento del espesor de las
criptas, y atrofia subtotal AS (práctica desaparición de la
vellosidad). En el momento del diagnostico de EC se considera
que la lesión de la mucosa es clı́nicamente significativa
cuando la atrofia vellositaria es moderada, grave o subtotal.
El estudio serológico se realiza mediante la valoración de
anticuerpos antitransglutaminasa isotipo IgA, utilizando el
ensayo EIA Celikey (Phadia) con anticuerpo recombinante
humano expresado en baculovirus. El punto de corte se
estableció en nuestro laboratorio mediante curva ROC8,
analizando a los pacientes con EC confirmada por BI y a
aquellos con sospecha clı́nica de EC y mucosa duodenal normal
(grupo control). Se considera un resultado positivo cuando la
concentración de tTGA 4 7,5 U/ml, negativoo3,5 U/ml, y se
establece una zona gris en el rango de 43,5 a 7,5 U/ml.
La actividad de la aspartato aminotransferasa (AST) y de
la alanina aminotransferasa (ALT) se evalúan por métodos
enzimáticos. Los valores de referencia varı́an por sexo; en
varones AST (7–37 U/l); ALT (7–40 U/L); mujeres AST y ALT
(7–31 U/L). La concentración de ferritina se evaluó por
inmunoturbidimetrı́a (limite de detección, 15 ng/ml). Los
valores de referencia varı́an en función de edad y sexo:
varones 50–250 ng/ml; mujereso50 años (30–80 ng/ml) y
mujeres 450 años 50–220 ng/ml.
Análisis estadı́stico
Se realiza estudio descriptivo de las variables cuantitativas,
expresadas como media o mediana según la distribución de
M.J. Llorente et al
datos, y análisis de frecuencias para las variables cualitativas.
El test de Wilconxon para datos apareados se utilizó para
evaluar la relación entre las variables AST, ALT y ferritina en
el diagnostico de EC y tras la instauración de la DLG. La
comparación de variables cualitativas se realizó mediante el
test de la w2. El grado de acuerdo entre la lesión histológica
y la concentración de tTGA se analiza mediante el ı́ndice
kappa. El análisis se realizó con SPSS versión 13.
Resultados
Todos los casos de EC en población pediátrica tuvieron un
control dietético y serológico adecuado y conforme a las
recomendaciones establecidas por la Sociedad Americana de
Pediatrı́a, Gastroenterologı́a, Hepatologı́a y Nutrición la
NASPGHAN9. Por el contrario entre los adultos, 14 (30%) de
los 45 casos diagnosticados de EC en el perı́odo de estudio,
carecı́an del control serológico a los 2–3 años del diagnóstico
y, por tanto, no se incluyen en el análisis.
Observamos que la concentración de tTGA disminuye
rápidamente tras la instauración de la dieta. En el control
serológico realizado al menos a los 6 meses, 129 (75,4%) de
los celiacos mostraron una concentración normal de tTGA,
27 (15,8%) valores en la zona gris, mientras que 16 (9%)
presentaron una concentración elevada.
Cuando se estratifica por edad los resultados son muy
diferentes. En la población pediátrica, 114 (81%) casos
muestran concentración normal de tTGA, 17 (12%) se sitúan
en una zona gris y 10 (7%) presentan una concentración
elevada, mientras que entre los adultos estas frecuencias
son 15 (48,3%), 11 (33,5%) y 5 (17,2%).
En el seguimiento de la adherencia a la dieta, el clı́nico
documentó que 7 casos, 5 niños/adolescentes y 2 adultos,
realizaban trasgresiones (4 ocasionales y 3 frecuentes). De
estos, 6 pacientes mostraron alta concentración de tTGA
(rango, 4,7–78 U/ml) y sólo un paciente en el que se detecto
tTGA normal (0,98 U/ml), mantenı́a sintomatologı́a abdominal.
Un total de 27 enfermos celiacos, 26 niños y 1 adulto,
aceptaron realizar una segunda biopsia para analizar la
evolución de la lesión intestinal (tabla 1). En 26 casos existió
concordancia entre los hallazgos histológicos y la concentración de tTGA, obteniéndose un elevado ı́ndice
kappa ¼ 0,898 (0,72–0,98). Ası́, 19 casos que presentaron
BI normal mostraron una concentración de tTGA en el rango
de referencia (0,2–3,2 U/ml); en 5 casos se detectó atrofia
vellositaria moderada o subtotal y elevación de tTGA en un
rango 8,05–20 U/ml; un paciente mostró APL y la concentración de tTGA se situaba en zona gris (6,2 U/ml); y otro caso
con APL presentaba una concentración de tTGA en el rango
de referencia (0,8 U/ml). El único caso discordante era una
paciente con atrofia vellositaria parcial moderada y una
concentración de tTGA normal (0,98 U/ml).
En el momento del diagnóstico de EC un 60% de los pacientes
mostraron ligera elevación de AST y el 42% de ALT, sin causa
aparente. En los niños es más frecuente el incremento de AST,
mientras que en los adultos es de ALT. Asimismo, una
concentración de ferritina disminuida se detectaba en el 75%
de los enfermos celiacos sin tratar (tabla 2).
Tras la instauración de DLG, la frecuencia de HT
disminuye de forma significativa respecto a los valores
basales en el momento del diagnóstico (po0,001) en una
gran proporción de niños y adultos (tabla 2).
ARTICLE IN PRESS
Tabla 1
Caso
Caso
Caso
Caso
Caso
Caso
Caso
Caso
Caso
97
Concentración de tTGA y hallazgos histológicos en pacientes celiacos en DLG
1–19
20
21
22
23
24
25
26
27
tTGA (U/ml)
Hallazgos
histológicos
Tiempo DLG (años)
Edad
Sexo
Control
dietético
(0,2–3,2)
14,2
16,4
19,2
20
8,05
6,2
0.8
0,98
Normal
APM
AS
AS
AS
APM
APL
APL
APM
0,8–9
1,5
6
4
5
1
3,8
7
1
1–15
18
7
5
6
1
18
12
50
13 M-6 V
M
M
V
V
M
M
M
M
NDT
TD
TD
NDT
NDT
NDT
TD
TD
ND
APL: atrofia parcial leve; APM: atrofia parcial moderada; AS: atrofia subtotal; DLG: dieta sin gluten; M: mujer; ND: no datos; NDT: no
documentadas trasgresiones; TD: transgresiones documentadas; tGTA: anticuerpos antitransglutaminasa; V: varón.
Tabla 2 Frecuencia de hipertransaminasemia y ferropenia en enfermedad celı́aca no tratada (EC) y en dieta libre de gluten
(DLG), en niños y adultos
AST m
ALT m
FERROPENIA k
Población de estudio
Niños
Adultos
EC, N (%)
DLG, N (%)
EC, N (%)
DLG, N (%)
EC, N (%)
DLG, N (%)
93 (60%)
65 (42%)
108 (74,5%)
45 (29,8%)
13 (8,6%)
17 (11,6%)
79 (67,4%)
46 (39,3%)
78 (71,6%)
43 (33,6%)
7 (5,5%)
12 (9,7%)
14 (36%)
19 (47,5%)
30 (83,3%)
2 (8,3%)
6 (25%)
5 (22,7%)
ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa.
Nivel de significacion po0,001.
*
100
80
60
40
20
0
AST-EC
AST-DLG
ALT-EC
ALT-DLG
FER-EC
FER-DLG
Figura 1 Actividad de AST, ALT y ferropenia en pacientes con enfermedad celı́aca no tratada (EC) y tras la instauración de una dieta
libre de gluten (DLG).
La actividad de AST desciende desde p50 ¼ 39,5 U/l hasta
p50 ¼ 30 U/l, antes y después de la DLG, y la de ALT
p50 ¼ 29,5 U/l frente a p50 ¼ 19 U/l (fig. 1). Paralelamente,
se produce un aumento de ferritina p50 ¼ 19 frente a
p50 ¼ 34 ng/ml.
Discusión
Las recomendaciones de la NASPGHAN establecen que tras la
identificación histológica de la lesión intestinal compatible
con EC se debe informar al paciente sobre la enfermedad y
ARTICLE IN PRESS
98
las potenciales consecuencias adversas sobre la salud si se
continúa con la ingesta de alimentos que contengan gluten9.
Asimismo, se señala que los pacientes deben ser monitorizados en visitas periódicas para seguimiento de sı́ntomas,
control serológico y de la adherencia a la dieta. Este
seguimiento exige la determinación periódica de anticuerpos séricos.
Habitualmente en nuestra área, el clı́nico asesora al
paciente sobre la importancia de la dieta y remite a los
nuevos casos a la asociación de celiacos de su comunidad
autónoma, donde puede recibir tanto apoyo emocional
como mayor información de los productos libres de gluten
que se encuentran disponibles en el mercado.
Sin embargo, en nuestro medio, el control dietético
presenta notables diferencias entre la población pediátrica
y la adulta, al igual que sucede en el diagnostico de la
enfermedad en ambas poblaciones10.
En todos los niños se realiza un seguimiento dietético,
serológico y bioquı́mico adecuado. Tras la instauración de la
DLG por un periodo mayor de 6 meses, 114 (81%) de los niños
celiacos con adhesión correcta a la dieta presentaron
normalización de los valores de tTGA y clara mejorı́a de
los sı́ntomas clı́nicos. Estos datos son concordantes con los
descritos por otros autores11,12, que indican que la mayorı́a
de los niños con dieta correcta muestran valores de
tTGA normales, están asintomáticos y han recuperado la
normalidad histológica. Posiblemente las razones por las que
en la población pediátrica la adhesión a la dieta es correcta
se deben a que la mayorı́a de los pacientes presenta
sı́ntomas y/o signos de malabsorción severos en el momento
del diagnostico, y porque la educación sobre la enfermedad
y la educación nutricional se realizan también en los padres.
Por el contrario, 4 de los 5 niños que realizaron
trasgresiones dietéticas presentaron elevación de tTGA en
un rango de 4,7–16,4 U/ml. Como señalan otros autores4
consideramos que la tTGA tiene un alto valor predictivo
positivo (VPP) para evaluar el control correcto de la dieta.
En nuestra población algunos pacientes que realizan
trasgresiones son adolescentes con mayor autonomı́a en su
alimentación, datos consistentes con lo descrito en la
literatura médica. En estos casos es necesario el refuerzo
dietético permanente.
Se dispone de evidencia suficiente para demostrar que
incluso pequeñas cantidades de gluten ingeridas de forma
regular pueden producir alteraciones de la mucosa intestinal. La concentración de tTGA tiene elevado VPP para
identificar a los pacientes con lesión intestinal6. Nuestros
resultados indican que existe un alto grado de acuerdo
ı́ndice kappa ¼ 0,898 entre los hallazgos de la biopsia y la
concentración de tTGA tras la instauración de la dieta libre
de gluten. La evolución de la lesión intestinal muestra una
clara recuperación en la mayorı́a de los casos analizados. Un
total de 19 pacientes con mucosa normal presentaban una
concentración de tTGA en el rango de referencia. Por el
contrario, los pacientes en los que persistı́a la atrofia
vellositaria eran aquellos con tTGA elevada. Únicamente
uno de los pacientes con atrofia vellositaria moderada
mostraba valores en el rango de referencia, aunque
mantenı́a sintomatologı́a abdominal.
En los celiacos adultos, más del 50% de los mismos no
realiza una adhesión correcta a la dieta y persiste en la
ingesta de gluten, un hallazgo reseñado en otros estudios4.
M.J. Llorente et al
Sólo 15 (48%) de los 31 adultos con seguimiento periódico
presentan una concentración de tTGA en el rango de
referencia tras la DLG. Es necesario señalar que, además,
14 pacientes de los 45 diagnosticados de EC carecen del
necesario control serológico y se desconoce el grado de
cumplimiento dietético.
Una dificultad añadida para el tratamiento y control del
enfermo celiaco adulto es que presentan diferencias clı́nicas
respecto a los niños10. Algunos pacientes están oligosintomáticos o asintomáticos en el momento del diagnostico, lo
que justifica su falta de voluntad para hacer la dieta. Ellos
mismos comentan que ‘‘les gusta comer’’, y por tanto no
tienen en cuenta las repercusiones de la enfermedad sobre
su salud futura.
Un aspecto interesante es que entre sujetos con sı́ntomas
leves o asintomáticos no existen parámetros clı́nicos para
evaluar la respuesta a la dieta libre de gluten11. En estos
casos la disminución del titulo de anticuerpos puede ser útil
como marcador del cumplimiento dietético, ya que estos
pacientes raramente aceptan repetir la biopsia.
La correlación entre la concentración de tTGA, el
cumplimiento de la dieta y la anatomı́a de la mucosa ha
sido evaluada por diversos autores4,6,7,13 que afirman que la
tTGA tiene un valor predictivo negativo bajo para descartar
la lesión intestinal tras DLG, ya que un substancial numero
de casos con tTGA normal presenta atrofia vellositaria. Estos
estudios están generalmente basados en el análisis de
población celiaca adulta. En nuestro medio, creemos que
esta hipótesis no se cumple en población pediátrica, aunque
no podemos descartarlo en población adulta. La entrevista
dietética junto con la normalización de los sı́ntomas y de la
tTGA después de 1 año en DLG no hace necesaria la
biopsia11,12.
Dado que la tendencia actual en la práctica clı́nica es
disminuir el número de procedimientos invasivos, creemos
que los resultados obtenidos indican que la normalización de
la concentración de tTGA tras DLG es un marcador indirecto
útil en la monitorización de la dieta especialmente en
población infantil. La elevada concordancia obtenida entre
la biopsia y la concentración de tTGA ası́ nos lo aconseja. Sin
embargo, creemos que la tTGA no sustituye la necesidad de
realizar la biopsia en los casos con mala respuesta clı́nica, y
en la sospecha de transgresiones dietéticas a pesar de que su
concentración sea normal.
La HT en los pacientes celiacos es un fenómeno frecuente
que suele deberse en la mayorı́a de los casos a una hepatitis
reactiva inespecı́fica3. En la población pediátrica observamos que la actividad de AST es mayor que la de ALT y estos
resultados son discrepantes con los descritos en la literatura
médica14,15, que señalan una mayor actividad de ALT en
pacientes con EC. Este hecho puede deberse a que los
valores de referencia de AST utilizados en nuestro laboratorio en población infantil no difieren de los utilizados
en adultos. Por el contrario, la actividad de ALT y AST en
celiacos adultos muestra resultados concordantes con los
descritos por estos autores.
La HT revierte tras la DLG en una gran proporción de
pacientes, tanto en niños como adultos, como se ha descrito
en la literatura médica3,14,15. Paralelamente se recupera la
ferropenia detectada al diagnostico4.
Finalmente, es necesario reseñar la importancia de la
educación de los pacientes y de los profesionales acerca del
ARTICLE IN PRESS
tratamiento de la EC. El clı́nico debe realizar de forma
periódica la revisión dietética, los controles serológicos y
aportar la información adecuada al paciente con el fin de
reforzar los beneficios que la DLG conlleva para su salud. En
nuestra población, la educación nutricional es especialmente importante entre los adultos celiacos, dada la escasa
conciencia que este colectivo tiene en las futuras complicaciones que puede acarrear la evolución de su enfermedad
sin tratar.
Bibliografı́a
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ARTICLE IN PRESS
Rev Lab Clin. 2008;1(3):100–105
ORIGINAL
Rastreos del grupo de lucha contra la equinococosis-hidatidosis en
los municipios de Elvas y Alandroal$
G.M. Hernández Miraa,, I. Barros Fontesa, A. Ribeiro Cida, A. Silveiraa, H. Carola
Espiguinha Cortesb y Grupo de Luta Contra a Equinococose-Hidatidose dos Concelhos de
Elvas e Alandroalab
a
Servic- o de Patologı́a Clı́nica do Hospital Santa Luzia de Elvas, Unidade Local de Saúde do Norte Alentejano EPE
Laboratório de Parasitologia Victor Caeiro, ICAM, Universidade de Évora, Portugal
b
Recibido el 25 de mayo de 2008; aceptado el 30 de julio de 2008
PALABRAS CLAVE
Echinococcus
granulosus;
Rastreo;
Equinococosishidatidosis;
Programa de control;
Grupo voluntario
Resumen
Los rastreos se desarrollan en un área del nordeste Alentejano donde se registran elevadas
incidencias de parasitación por Echinococcus granulosus. Ello condujo al establecimiento
del primer programa de rastreo de la hidatidosis en el año 1991 y a la formación del primer
Grupo Voluntario Multidisciplinario de Lucha contra la Equinococosis-Hidatidosis en el año
1998. El grupo actúa con diferentes actividades: rastreos (cuestionarios epidemiológicos,
extracción de sangre y ecografı́a abdominal); educación sanitaria (sensibilización e
información a las poblaciones rurales, distribución de trı́pticos; entrevistas individuales
con formación sanitaria y de recogida de datos epidemiológicos), y articulación con el
Hospital de Santa Luzia de Elvas (consulta de hidatidologia y cirugı́a). Se han rastreado 18
localidades habiendo alcanzado el 7,8% de la población.
El objetivo del grupo es avanzar para el estudio de esta enfermedad en la población
animal, y tiene como meta ya no sólo el control sino también la erradicación.
reservados.
$
Este trabajo corresponde a una comunicación cientı́fica presentada y premiada en el I Congreso Nacional del Laboratorio Clı́nico,
celebrado en Sevilla del 17 al 20 de octubre de 2007.
Correo electrónico: [email protected] (G.M. Hernández Mira).
doi:10.1016/j.labcli.2008.07.003
ARTICLE IN PRESS
Rastreos del grupo de lucha contra la equinococosis-hidatidosis en los municipios de Elvas y Alandroal
KEYWORDS
Echinococcus
granulosus;
Survey;
Echinococcosishydatidosis;
Control program;
Volunteer group
Activities of the fight against echinococcosis-hidatidosis group in Elvas and Alandroal
in Portugal
Abstract
The activity of the Group for the Control of Echinococcosis-Hydatidosis takes place in Elvas
and Alandroal counties, north-east Alentejo, Portugal, an area where the prevalence of
parasitism by Echinococcus granulosus is very high. This factor led to the first survey in
1991 and later, in 1998, to the establishment of a multidisciplinary group dedicated to the
control of hydatidosis. The group carries out different activities: Surveys in humans
(epidemiological questionnaire, blood collection and abdominal ultrasound survey); health
education (talks for rural citizens, distribution of information in paper format, individual
interviews with the target populations, collection of epidemiological data); close
interaction/ collaboration with the Hospital de Santa Luzia de Elvas (serological analysis
of collected sera; clinical evaluation of patients and surgery). Eighteen rural population
areas were surveyed, representing 7.8% of the population. The activity of this
multidisciplinary group aims at developing activity in the definitive host and livestock,
having as a main goal the eradication of the parasite.
Introducción
Portugal, el paı́s más occidental de Europa, con 10 millones
de habitantes, su gran mayorı́a localizados en el litoral,
es reflejo de la misión atlántica que la historia le reservó.
La región del Alentejo ocupa una tercera parte (23.686 km2)
del paı́s y tan sólo cuenta con un 5% de los habitantes
(500.000 habitantes), es decir, con una densidad de
población de 19 habitantes/km2, la gran mayorı́a población
rural, envejecida, analfabeta, que vive del trabajo
agrı́cola en pequeñas fincas de las que son propietarios o
empleados agrı́colas en grandes explotaciones agropecuarias
(fig. 1).
El Alentejo, región fronteriza con la Extremadura
española, es similar a ésta. Región de llanuras, vegetación
mediterránea, con tı́pica flora de alcornoques y encinas; la
pluviosidad ronda los 300 mm3/año, y se concentra casi
exclusivamente entre los meses de octubre y marzo.
La falta de agua en primavera, verano y otoño, y las altas
temperaturas que predominan al sur del rı́o Tajo, condicionan mucho la explotación agraria ası́ como el asentamiento
de su población. La ganaderı́a, principal factor de riqueza en
Figura 1
101
Situación geográfica del Alentejo.
esta región, está basada fundamentalmente en la crianza de
ovinos y bovinos. En esta región, la difusión y la perpetuación de la hidatidosis se ve favorecida por factores
profundamente enraizados:
– Por la gran dependencia de la ganaderı́a tradicional, con
un número de ovinos elevado y una estrecha convivencia
perro-hombre-oveja.
– Por el desproporcionado censo canino por habitante.
– Por la escasa o nula educación sanitaria de la población.
– Por la práctica extendida de sacrificios domiciliarios.
– Por el incremento de producción de cerdo en extensivo.
En otros tiempos fue el cerdo el huésped intermediario
más importante de Echinococcus granulosus. Tiempo que
terminó con la peste porcina que durante décadas
eliminó el cerdo en extensivo de los paisajes alentejanos.
En la actualidad, asistimos a un incremento de su
producción en extensivo, lo que requerirá nuestra
atención. En el nordeste (región de Trás-os-Montes) junto
a Salamanca española, la hidatidosis se expandió a través
del cerdo.
Ante esta realidad, la enfermedad es una constante
en la patologı́a de la región. Ello condujo al establecimiento del primer programa de control de la hidatidosis,
en el año 1991. Constituyó la primera experiencia
de educación sanitaria de la población para el control
de esta zoonosis, que tuvo lugar en los concelhos de
Elvas y Alandroal, poblaciones fronterizas con Extremadura
española.
En 1998, después de una formación sobre la hidatidosis, se
constituyó el primer grupo voluntario multidisciplinar de
lucha contra la enfermedad, y se denominó Grupo de Luta
Contra a Equinococose-Hidatidose dos Concehos de Elvas e
Alandroal. Está formado por enfermeros tanto del hospital
como del centro de salud, por médicos de diferentes
especialidades (médicos generales, cirujanos, patólogos
clı́nicos, radiólogos), veterinarios, técnicos de diagnóstico
y terapéutica de diferentes áreas, y administrativos.
ARTICLE IN PRESS
102
El grupo actúa con diferentes actividades entre las cuales
se incluyen salidas de campo, donde se efectúan rastreos de
hidatidosis.
Objetivo
Conocer la prevalencia de hidatidosis en esta región
endémica y contribuir a su disminución (información,
educación y prevención). Los casos identificados en los
rastreos serán enviados a su médico de familia con la
finalidad de ser sometidos a tratamiento (médico y/o
quirúrgico); estos pacientes y sus familias son objetivo
especial de educación sanitaria.
En principio, el objetivo del grupo era solamente el
control de la hidatidosis; hoy, pasado este tiempo y
experiencia, el grupo tiene por objetivo la erradicación de
la morbilidad.
El proceso se inicia con la colaboración de los centros de
salud, ayuntamientos y párrocos, convocando y anunciando
de diferentes formas la realización de los rastreos. Las
personas, voluntariamente, en sábado, se dirigen a la hora
indicada al lugar de la convocatoria, que habitualmente no
reúne todas las condiciones necesarias para el normal
desarrollo de esta actividad. Serı́an necesarias salas para
la realización de los cuestionarios, salas oscuras, salas de
extracción, sala de conferencias, un mı́nimo de privacidad
para los pacientes. Lo primero debe ser la adaptación de los
locales (casas de particulares, casa del pueblo, consultorios
médicos y, en el mejor de los casos, centros de salud) de la
mejor manera posible.
Se inicia el rastreo con la realización de cuestionarios
epidemiológicos, creando siempre un ambiente familiar,
agradable y de gran proximidad entre los componentes del
grupo y la población, con el objetivo de obtener la mejor
información y cooperación de los pacientes de nuestro
trabajo.
La segunda fase del rastreo corresponde a la obtención de
muestra de sangre de cada paciente. Se recoge en tubo con
gel separador; posteriormente, se centrifuga y se separa el
suero utilizado en las determinaciones serológicas.
La tercera fase del rastreo, por donde cada uno de los
convocados pasa, es la ecografı́a abdominal. Para eso se
utiliza un ecógrafo portátil y se procede a la adaptación de
los más diversos espacios, a las condiciones mı́nimas
necesarias para la realización de este examen. Muchas salas
son transformadas en verdaderas cámaras oscuras.
En el transcurrir de las diversas fases del rastreo, se
aprovecha para desarrollar actividades de educación sanitaria en el ámbito de la prevención, a la que se atribuye un
papel destacado, como constante en cualquier programa de
control.
Estas acciones comprenden la distribución de trı́pticos
informativos y explicación de los mismos; la realización de
pequeñas sesiones informativas a la población general y el
desarrollo de actividades especı́ficas para niños en edad
escolar, en las que se utiliza medios didácticos y vocabulario
adecuados al grupo en cuestión.
G.M. Hernández Mira et al
La fase siguiente, no visible, de este proyecto transcurre
en el Hospital de Santa Luzia de Elvas. Las muestras de suero
congeladas a 80 1C se procesan en el Laboratorio del
Servicio de Patologı́a Clı́nica, certificado por la Norma ISO
9001:2000.
Se efectúan dos técnicas serológicas en paralelo
(enzimoinmunoensayo y hemaglutinación). En caso de
discrepancia de resultados las muestras se envı́an a un
laboratorio de referencia (Instituto Nacional de Saúde
Dr. Ricardo Jorge, de Lisboa).
El cruce de datos serológicos y ecográficos permite la
identificación de casos sospechosos y la convocatoria de los
pacientes para la consulta externa de la especialidad de
hidatidologia del Hospital de Elvas.
Muchos de los casos identificados en los rastreos terminan
en el quirófano del hospital. Sin cirugı́a, muchos casos de
hidatidosis culminarı́an con la muerte de los pacientes, ya
que sólo el tratamiento médico serı́a insuficiente.
Otra vertiente del trabajo del grupo es la divulgación
cientı́fica de los resultados obtenidos en los diversos
rastreos. Del análisis de los cuestionarios epidemiológicos,
de los datos serológicos y ecográficos, resultaron diversas
participaciones en congresos nacionales e internacionales.
Con ello, mostrando lo que el grupo hace, se pretende
alertar al colectivo médico y todos los profesionales
relacionados con la salud que la hidatidosis todavı́a existe
y que merece la atención de todos, lo que señala que la
prevalencia está aumentando en áreas donde se abandonan
los programas de control.
La ciudad de Elvas fue sede del III Congreso Ibérico de
Hidatidologı́a, en septiembre del 2005, en cuya realización
participó activamente el grupo, siendo éste parte de la
organización. El grupo de lucha contra la hidatidosis está
presente en todos los acontecimiento (congresos, jornadas)
nacionales o luso-españoles y en gran número de congresos
mundiales. Es de mutuo interés la conjugación de esfuerzos
Tabla 1
Población rastreada
Localidad
Población
Muestra
Porcentaje
Alandroal
Barbacena
Campo Maior
Degolados
Mina de Bugalho
Ouguela
Santiago Maior
St.a Eulalia
S. Romão
S. Vicente
Terrugem
Varche
Vila Boim
Vila Fernando
Ferreira dos Capelins
Terena
Vila Vic- osa
Mourão
Total
1.938
777
8.387
536
412
146
2.557
1.334
1.150
808
1.307
1.947
1.331
353
637
859
1.078
2.111
27.668
178
90
288
120
72
62
262
130
93
72
242
88
120
44
106
70
55
60
2.152
9,18
11,58
3,43
22,39
17,48
42,47
10,25
9,75
8,09
8,91
18,52
4,52
9,02
12,46
16,64
8,15
5,1
2,84
7,78
ARTICLE IN PRESS
600
103
536
Edades
500
394
400
387
300
200
176
168
215
104
100
80
0
< 20
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
> 80
Figura 2 Distribución por edades.
Resultados
1.400
Nivel de estudio
1.200
1.000
800
600
400
200
0
Sin estudio
Figura 3
Básico
Secundaria
Superior
Distribución por nivel de estudios.
800
700
716
Profesionales
600
547
500
400
407
400
300
200
100
Desde 1994 hasta 2006 fueron rastreados 2.152 pacientes en
los municipios de Elvas y Alandroal.
En la tabla 1 se muestran las localidades donde se ha
realizado el rastreo, el total de población de cada aldea,
las personas que fueron examinadas y el porcentaje de
población que suponen sobre el total.
Del análisis del cuestionario epidemiológico se obtienen
los resultados que se describen a continuación.
La diferenciación en cuanto al sexo, del total de la
población encuestada, corresponde a 780 varones (37%) y
1.362 mujeres (63%).
La distribución por edades, nivel de estudios y profesiones
se muestra en las figuras 2–4.
En cuanto a los antecedentes familiares destaca que el
13% (271 pacientes) tenı́an un familiar con enfermedad
hepática; el 57% (1.217) tiene contacto con perros. Los
perros censados son 1.001, y 212 no lo están. El 35% de los
perros comen vı́sceras crudas.
Del análisis de los datos ecográficos se obtienen los
resultados que se describen a continuación. Se diagnosticaron 62 quistes hepáticos, 100 quistes renales y se detectaron
345 casos con otro tipo de alteraciones (fig. 5).
Del análisis de los datos serológicos se obtienen los
resultados que se describen a continuación. Desde 1994
hasta 2006 fueron rastreados 2.152 pacientes en los
municipios de Elvas y Alandroal, encontrando 45 pacientes
serológicamente positivos y 21 pacientes como indeterminados (positivos sólo en 1 método serológico).
El total de análisis puede no coincidir con el total de
cuestionarios epidemiológicos porque la extracción de
sangre puede ser difı́cil o la muestra insuficiente para las 2
pruebas efectuadas en paralelo.
En cuanto a la relación ecografı́a y serologı́a, se
encuentran 62 pacientes ecográficamente positivos; 21 con
ecografı́a más serologı́a positivas y 24 sólo con serologı́a
positiva (fig. 6).
0
Jubilado
Figua 4
Rural
Doméstica
Otras
Distribución por profesiones.
entre España y Portugal en la definición de estrategias y
medios de lucha contra la enfermedad, reforzando el
intercambio de experiencias en el campo de la hidatidosis.
Discusión
La muestra de población estudiada es un 7,8% de la
población total, predominando las mujeres, edad entre los
60-69 años, población rural y con un nivel de enseñanza
básico.
ARTICLE IN PRESS
104
G.M. Hernández Mira et al
1.200
1.067
Resultado ecográfico
1.000
800
600
407
400
200
547
62
0
Quistes renales
Quistes hepáticos
Otras alteraciones
Negativos
Figura 5 Hallazgos ecográficos.
Años de estudios
2000
62
21
2004
2005
2006
1.400
24
1.225
992
1.200
967
976
1.000
800
600
N.° casos/100.000
habitantes
400
200
0
Ecografías positivas
Serologías positivas
Ambas positivas
Figura 8
Figura 6 Relación ecografı́a y serologı́a.
Rural
Contacto con perros
Perros censados
X Alimentación con
vísceras crudas
90
80
Porcentaje
70
60
X
50
40
30
X
20
10
0
1994-2000
2000-2006
Figura 7 Evolución de hábitos.
Es importante señalar que en esta actividad de voluntariado, un grupo multidisciplinario de profesionales involucrados en la salud se ‘‘desplaza’’ a las zonas más rurales de
Disminución de la prevalencia.
un área desfavorecida, y que contactando con casi 30.000
personas, sin los condicionantes de la relación médicopaciente del hospital, les lleva mucho más que la problemática de la hidatidosisy, les habla, les escucha, les da
cariño, pues, como ha escrito Alvaro Ribeiro: ‘‘El médico es
el sanador de almas’’.
Afortunadamente se evidencia un descenso progresivo en
la prevalencia de la infestación ovina y en la hidatidosis
humana, y prueba de ello es el número cada vez menor de
niños tratados en las tradicionales zonas hiperendémicas. A
la par se han realizado progresos en el tratamiento de la
enfermedad humana –parasiticidas con mayor actividad,
procedimientos terapéuticos mı́nimamente invasivos-PAIR,
cirugı́a endoscópica–, y se han mejorado los resultados de la
cirugı́a abierta; ahora bien, se cree que el mayor esfuerzo de
actuación sanitaria se debe centrar en la prevención de la
enfermedad, con programas mantenidos por periodos
prolongados de tiempo. A pesar de todo esto, hay que
señalar que se describe la vivencia en áreas que sufren una
gran desertización humana. Los jóvenes abandonan esta
región para estudiar y no vuelven y los que se quedan, fruto
de valores modernos, tienen pocos hijos.
Hasta el momento este grupo de trabajo está compuesto
por voluntarios, el dilema que se plantea es si las
instituciones deben continuar y ampliar este trabajo. La
detección y tratamiento de nuevos casos de la enfermedad
en estos rastreos debe ser tenida en cuenta.
Si hasta ahora se ha atendido a la vertiente humana de la
enfermedad, se pretende en el futuro relacionar y unir los
diferentes eslabones de la cadena y extender el estudio a la
ARTICLE IN PRESS
existencia de Echinococcus granulosus en la población
animal para una mejor adaptación de las herramientas de
lucha contra la hidatidosis. Se pretende la identificación y
desparasitación de huéspedes definitivos infectados, conocimiento de genotipos importantes en la transmisión, con
localización geográfica de los mismos e identificación de
factores socioculturales relacionados con la perpetuación.
105
Conclusiones
En la figura 7 se puede ver la evolución favorable de los
hábitos de la población estudiada. De los 2.152 casos
estudiados se encontraron 976 casos por 100.000, verificándose una disminución con respecto al primer estudio
realizado en el año 2000 (1.225/100.000 habitantes) (fig. 8).
ARTICLE IN PRESS
Rev Lab Clin. 2008;1(3):106–112
ORIGINAL
Estudio del tiempo de procesamiento de un sistema preanalı́tico en
un laboratorio de atención primaria
B.J. Bravo Ayuso, R. López Martı́nez, M.P. Bermejo López-Muñiz, C. Vilanova Navarro,
J. Ruiz Altarejos, J. Ramis Fossas y J.M. Navarro Olivella
Laboratori Clı́nic Bon Pastor, CAP Bon Pastor-Laboratori, Barcelona, España
PALABRAS CLAVE
Automatización preanalı́tica;
Tiempo de procesamiento preanalı́tico;
Sistema preanalı́tica
modular
Resumen
Objetivo: adaptación del sistema preanalı́tico modular (MPA) conectado a un sistema
modular analı́tico SWA (Roche Diagnostics) y estudio de la optimización del tiempo de
procesamiento preanalı́tico basándose en cambios en el proceso de alicuotación.
Material y métodos: descripción de la arquitectura y de la configuración funcional del
sistema preanalı́tico. Estudio observacional basado en la carga de trabajo diaria,
comparando los tiempos y las velocidades de procesamiento de las muestras tal y como
está definido el sistema en la actualidad, con los que se obtendrı́an de 2 modelos teóricos
basados en la agrupación de destinos correspondientes a los analizadores de inmunoquı́mica.
Resultados: se comentan los cambios en el diseño inicial del sistema. El tiempo de
procesamiento para una media de 1.364 especı́menes/dı́a es de 255,9 min. La velocidad de
procesamiento resultante es de 319 especı́menes/h para una media de 0,95 alı́cuotas/
espécimen. El tiempo de procesamiento se reduce un 18,3% con la combinación más
favorable de los modelos teóricos.
Conclusiones: el diseño actual del sistema preanalı́tico se adecua a las caracterı́sticas del
laboratorio (volumen de muestras elevado y horario laboral limitado), aunque deben
realizarse mejoras. Con el modelo teórico más favorable, no se disminuye suficientemente
el tiempo de procesamiento como para permitir hacer una alı́cuota destinada al archivo de
muestras. Se necesitan estudios suplementarios que incluyan el tiempo total de
procesamiento de las muestras en los analizadores, para comprobar si una futura
agrupación de analizadores de inmunoquı́mica y, en concreto, cuál de ellas aumentarı́a la
eficiencia del proceso total.
reservados.
Autor para la correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (B.J. Bravo Ayuso).
doi:10.1016/j.labcli.2008.09.006
ARTICLE IN PRESS
Estudio del tiempo de procesamiento de un sistema preanalı́tico en un laboratorio de atención primaria
KEYWORDS
Preanalytical
automation;
Preanalytical
turnaround time;
Modular preanalytical
system
107
Study of the processing time of a preanalytical system in a primary care laboratory
Abstract
Objective: Adjustment of a Modular Preanalytics (MPA) and Modular Analytics System SWA
(Roche Diagnostics) to our laboratory. A study was carried out in order to optimize the
turnaround times of the process, changing the system configuration to reduce the number
of aliquots.
Material and methods: Description of the preanalytical system and its operational
configuration. The study of turnaround times of the preanalytical process on the daily
workload was compared with 2 theoretical models in which the serum destined for the
immunoassay analyzers were grouped in 2 different ways.
Results: There are comments about the changes in the initial design of the system. For an
average workload of 1364 serum samples/day, the turnaround time of the current
configuration was 255.9 min. The resulting rate was 319 samples/h with an average of 0.95
aliquots/sample. In the theoretical models, with the most favorable combination of
aliquots, the reduction in turnaround time was 18.3%.
Conclusions: The present design of the preanalytical system was adapted to the
characteristics of our laboratory, with a large number of samples and with limited
working hours, however, improvements should be made. Even the more favorable
theoretical model does not allow us to make an aliquot for storage of serum in our work
time. Additional studies are needed, including the total turnaround time of process in the
immunoassay analyzers, to verify if a possible grouping of immunoassay analyzers and, in
particular. which of them, will increase the efficiency of the overall analytical process.
Introducción
La implantación de sistemas preanalı́ticos en los laboratorios
clı́nicos se ha convertido en una necesidad en aquellos que
procesan un elevado volumen de muestras y poseen una
amplia diversidad en la cartera de servicios, ya que
posibilitan un aumento en la capacidad de trabajo,
disminuyen los errores, aumentan la seguridad biológica1 y
incrementan la eficiencia2.
La elección de un sistema preanalı́tico implica una
revisión exhaustiva previa de la estructura fı́sica (espacio,
tipo de analizadores) y organizativa (personal, horario
laboral) del laboratorio. También un estudio de las necesidades, de la posibilidad de reemplazar analizadores, de la
aplicación de estrategias que afectan a cambios organizativos y de la redistribución de las cargas de trabajo de los
diferentes sistemas analı́ticos3.
En esta elección, hay que considerar que, las polı́ticas de
marketing de la industria del diagnostico in vitro y la forma
de adquisición de instrumentación en los laboratorios
públicos, hacen difı́cil la desvinculación de los sistemas
preanalı́ticos y analı́ticos. Por otro lado, la mayor carga
del trabajo del laboratorio en el área de sueros recae
sobre sistemas analı́ticos de quı́mica general y de inmunoquı́mica4.
Hay una gran diversidad de sistemas robóticos que actúan
en la clasificación, la identificación, la centrifugación, el
alicuotado, la carga de analizadores y el almacenamiento de
muestras. La robotización total incluirı́a todos los puntos
mencionados, y la parcial, algunos de ellos5.
El sistema modular preanalı́tico (MPA) unido al sistema
modular analı́tico SWA (Roche Diagnostics) permite la
robotización tanto parcial como total. Realizar alı́cuotas
previas posibilita el procesamiento analı́tico simultáneo de
las muestras en diferentes analizadores, conectados o no al
sistema preanalı́tico. Es un sistema flexible, modular y
mixto, entre un alicuotador y una cadena de transporte, que
permite la posibilidad de evolucionar, en función de la
experiencia y las necesidades que se van planteando en el
tiempo, a un sistema más abierto o más cerrado.
El Laboratorio Clı́nico Bon Pastor es un laboratorio público
de análisis clı́nicos que integra las áreas de bioquı́mica,
hematologı́a y microbiologı́a, y cuya función principal es dar
servicio a los equipos de atención primaria del Área Norte de
la ciudad de Barcelona. Se reciben aproximadamente 1.400
especı́menes de suero al dı́a, con una carga de 15.400
magnitudes biológicas. Posee una amplia cartera de servicios (bioquı́mica general, hormonas, marcadores tumorales,
proteı́nas, serologı́a infecciosa, autoinmunidad, diagnóstico
prenatal y bioquı́mica especial derivada al laboratorio de
referencia). El funcionamiento es de turno laboral único de
8 h/dı́a, y el personal técnico posee un horario de trabajo de
7 h diarias.
La situación previa a la implantación de la gestión
automatizada de muestras era la siguiente:
– Extracción de 2 tubos de suero, uno de ellos exclusivo
para serologı́a infecciosa.
– Procesamiento secuencial de tubo primario en los
diferentes analizadores o realización de alı́cuotas manuales.
– Equipamiento analı́tico: 1 analizador modular ISE-DDPP
(Roche Diagnostics), 2 analizadores Architect i2000
(Abbott Diagnostics), 3 analizadores Vitros ECI (Ortho
Diagnostics), 1 analizador Immulite 2500 (Siemens Diagnostics), 1 analizador Elecsys 2010 (Roche Diagnostics), 1
ARTICLE IN PRESS
108
analizador Vidas (BioMerieux), 1 analizador de ELISA
Zenith (Menarini), 1 analizador Labotech (Palex Diagnostica), 1 analizador Capillarys 2 (Sebia Hispania), 1
fotómetro de llama IL 945 (IZASA) y 1 analizador DELFIA
Xpress (Perkin Elmer).
– Procedimientos manuales: técnicas de serologı́a infecciosa, la recogida de muestra para laboratorio externo y la
realización de archivo de muestras, por decantación a
partir del tubo primario, una vez finalizados los procedimientos analı́ticos.
La elección del sistema preanalı́tico se realizó para no
realizar cambios radicales en la dotación previa de
analizadores, y para disminuir el impacto de la introducción
del sistema en la organización del personal. Se planteó que
el proceso deberı́a ser dinámico en el tiempo, para poder
evolucionar a un sistema más integrado según las futuras
necesidades y la experiencia adquirida.
Se escogió el sistema modular preanalı́tico MPA para
unirlo al sistema modular analı́tico SWA (Roche Diagnostics),
con la intención de disponer de un solo tubo de suero, evitar
la manipulación de muestras (alicuotación manual y decantación), poseer un sistema automático de control de
trazabilidad de la muestra y disponer, en la medida de lo
posible, de alı́cuotas no contaminadas para un archivo
informatizado de muestras.
Como condición imprescindible, se decidió que el tiempo
de distribución y alicuotación de las muestras deberı́a ser lo
más breve posible, para dar tiempo a la finalización del
procesamiento de éstas en los analizadores del SWA (ISEDDPP y E-170), dentro del horario laboral del mismo dı́a de
su procesamiento por el MPA.
Este trabajo tiene 2 objetivos:
1. Descripción de la aplicación del MPA conectado a un
sistema modular analı́tico SWA (Roche Diagnostics).
2. Estudio de la velocidad de procesamiento del sistema
MPA en condiciones reales de trabajo, y en condiciones
teóricas obtenidas a partir de 2 modelos basados en la
unificación de destinos de alicuotación. La finalidad de
este estudio es conocer las limitaciones de velocidad del
sistema preanalı́tico para mejorar la disponibilidad de
muestras en la etapa analı́tica.
Descripción del sistema preanalı́tico
El MPA configurado en nuestro laboratorio consta de los
siguientes módulos:
Módulo de entrada (IBM).
Módulo destapador (DSP).
Módulo alicuotador (AQN).
Módulo etiquetador (BCL).
Módulo taponador (RSP).
Módulo distribuidor de alı́cuotas (FSS).
Módulo de salida de tubos (OBM).
Lı́nea de transporte core (CTL): transporta los racks entre
los distintos módulos del sistema.
– Lı́nea de conexión: es la ruta por la que los racks de
–
–
–
–
–
–
–
–
B.J. Bravo Ayuso et al
suero pasan a los módulos analizadores ISE-DDPP
y E-170.
Sistema analı́tico conectado al modulo preanalı́tico
El SWA está configurado en 2 plataformas unidas mediante la
lı́nea de conexión al MPA. La primera ISE-DDPP consta de 2
módulos potenciométricos (ISE900), 2 módulos fotométricos
(D2400) y 2 módulos inmunoturbidimétricos e inmunoenzimáticos (P800). La segunda, de un analizador de inmunoquimioluminiscencia (E170).
El sistema integrado MPA-SWA está conectado al sistema
informático del Laboratorio Silverlab (DAS, S.L.) mediante el
aplicativo Preanalytic System Manager (PSM), que actúa
como estación intermedia. El PSM controla y dirige las
muestras en el sistema, envı́a los resultados obtenidos al
sistema informático del laboratorio (SIL) y da posición
informatizada de archivo de muestras.
Los destinos y la forma de procesamiento diseñados
inicialmente por el proveedor basados en nuestros requerimientos se muestran en la tabla 1. Posteriormente, y
durante el perı́odo de familiarización, se produjo una serie
de modificaciones representadas en la tabla 2.
Ya en la fase de diseño, acordamos con la casa comercial
no realizar alı́cuota on-line para los ISE-DDPP, por el gran
incremento de alı́cuotas que supondrı́a esta posibilidad, ya
que el 93,1% de los sueros introducidos en el MPA requieren
ser procesados por los ISE-DDPP y esto no era posible con
nuestro horario de trabajo.
Modo operativo del sistema
Se cargan los tubos primarios (Vacuette, España) de 10 mL
en racks del MPA en el módulo IBM. Son identificados y
enviados al módulo destaponador desde donde se direccionan al módulo alicuotador que hace las diferentes alı́cuotas
de acuerdo con la configuración de los destinos que se haya
programado en el MPA.
Desde el módulo alicuotador, las alı́cuotas off-line pasan
al modulo etiquetador y posteriormente al módulo retaponador (actualmente desactivado), y desde aquı́ son enviadas
al módulo distribuidor, excepto una, la alı́cuota off-line de
Architect, que por ser el destino de mayor número de tubos,
se envı́a directamente a la salida cuarta del módulo OBM. Se
ha configurado de esta forma para poder tener más
capacidad en los destinos del módulo distribuidor y no tener
que abrirlo con mucha frecuencia, con lo que se evita
disminuir la velocidad. En el módulo distribuidor, las
alı́cuotas son colocadas en las bandejas por destinos, de
acuerdo con la configuración establecida para los destinos
off-line (tabla 2). Los tubos primarios circulan por las lı́neas
de transporte hasta la bandeja tercera del módulo OBM.
Las alı́cuotas on-line circulan por las lı́neas de transporte
y conexión hasta el analizador E-170.
Se cargan de forma manual las bandejas con los tubos
primarios en el analizador ISE-DDPP y se anula el destino de
alı́cuota para archivo de muestras, para optimizar la
velocidad de procesamiento. Una vez procesados en el ISEDDPP, los tubos primarios son pasados por el lector de
códigos de barras del PSM, para asignarles posición de
archivo en seroteca.
ARTICLE IN PRESS
Tabla 1
109
Configuración de destinos inicial
Destino
Tipo de muestra
Módulo de
salida FSS
Módulo de
salida OBM
Architect
Coombs indirecto
Immulite
Zenith
Labotech
Fotómetro de llama
Capyllaris
Pruebas especiales laboratorio externo de bioquı́mica
Pruebas especiales laboratorio externo de serologı́a
Pruebas manuales
Vidas
Vitros
Modular ISE-DDPP
E-170
Archivo de suero
Errores
Tubos vacı́os
Alı́cuota off-line
Tubo primario on-line
Alı́cuota on-line
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
No
No
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
No
No
Sı́
Sı́
Sı́
Destino
Tipo de muestra
Módulo de
salida FSS
Módulo de
salida OBM
Architect
Coombs indirecto
Immulite
Zenith
Labotech
Capyllaris
Pruebas especiales laboratorio externo de bioquı́mica
Pruebas especiales laboratorio externo de serologı́a
Pruebas manuales
Vidas
Vitros
Modular ISE-DDPP
E-170
Archivo de suero
Errores
Tubos vacı́os
Tubo primario off-line
Alı́cuota on-line
No
Tabla 2
Configuración de destinos modificada y definitiva
Estudio de las velocidades de procesamiento
Durante un periodo de 32 dı́as se obtienen datos de las
siguientes variables:
– Tiempo de procesamiento preanalı́tico. Se entiende como
tal el intervalo de tiempo transcurrido desde que el
módulo IBM lee el código de barras del primer tubo
primario de suero hasta el momento en que sale el último
tubo primario por el módulo OBM.
– Número de especimenes de suero procesados en el
módulo preanalı́tico.
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
Sı́
–
No
–
Sı́
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Sı́
No
–
Sı́
Sı́
– Número de alı́cuotas realizadas. Obtenido a partir de una
extracción en el SIL de un listado con la demanda
solicitada para cada uno de los diferentes destinos
configurados.
– Cálculo de la velocidad de procesamiento por espécimen
procesado y por alı́cuota producida. Se calcula la media y
su intervalo de confianza (IC) para cada una de las
variables.
– Cálculo de la velocidad de procesamiento en 2 modelos
teóricos. Con la voluntad de realizar en un futuro un
menor número de alı́cuotas y que éstas puedan ser
procesadas on-line en los módulos E-170, se construyen 2
modelos teóricos producto de la unificación de destinos y
ARTICLE IN PRESS
110
que afectan a los diferentes analizadores de inmunoquı́mica. El primer modelo agrupa los destinos de E170,
Architect y Vitros; el segundo modelo agrupa los destinos
de E170, Architect, Vitros e Immulite. La razón de excluir
en el primer modelo el destino Inmulite es porque
interesa estudiarlo por separado, debido a que en éste
están incluidas magnitudes biológicas poco frecuentes
que, por razones de eficiencia, no se procesan diariamente
Se obtiene para cada modelo el número de alı́cuotas
resultante y la velocidad de procesamiento de las muestras
en dichas condiciones.
Para conocer el número de alı́cuotas teóricas, se realiza
una extracción en el SIL de la demanda solicitada para los
diferentes destinos diseñados de cada uno de los modelos.
La diferencia entre la suma de alı́cuotas reales y el número
de alı́cuotas teóricas para cada uno de los modelos indica si
hay una mejora de la velocidad de procesamiento en estos
modelos.
Ejemplo. El dı́a A se hacen 1.347 alı́cuotas: 592 van al
destino Architect, 140 a Immulite, 168 a Vitros y 194 a
E-170. Se realizan en total para estos 4 destinos 1.096
alı́cuotas. Si aplicamos el modelo teórico 2, con la
extracción realizada en el SIL, se obtiene 852 alı́cuotas
teóricas. La diferencia entre el modelo real y el teórico es
de 244 alı́cuotas, lo cual representa un ahorro de un 22% de
alı́cuotas.
El cálculo del tiempo de procesamiento de los modelos
teóricos se infiere del número de alı́cuotas teóricas y de los
resultados del número de alı́cuotas y tiempo de procesamiento en condiciones reales de trabajo.
La velocidad de procesamiento de los especı́menes, para
cada modelo teórico, se realiza dividiendo el número de
especı́menes reales procesados por el tiempo teórico
obtenido.
Se comparan los tiempos y las velocidades de procesamiento obtenidas entre el modelo real y los 2 modelos
teóricos.
roturas de sondas de muestra. Por ello, se decidió la
carga manual en el ISE-DDPP, para realizar una inspección
visual de los tubos.
– Salida por la bandeja cuarta del OBM de las alı́cuotas
destinadas a Architect. Este cambio se decidió porque el
gran número de alı́cuotas realizadas para este destino
hacı́a complicada su ubicación en el módulo FSS.
– No realización de alı́cuotas no contaminadas para el
archivo informatizado de muestras, por 2 motivos: en
primer lugar, por el gran enlentecimiento de la velocidad
de proceso al tener que hacer una media de 1.364
alı́cuotas diarias más, y en segundo lugar, por el aumento
de incidencias por muestra insuficiente. Actualmente, al
finalizar el procesamiento de las muestras en el analizador modular ISE-DDPP, se realiza el archivo de muestras
en tubo primario, sin decantación, utilizando el PSM para
su clasificación. Este archivo se mantiene en nevera a
4–8 1C durante una semana.
Estudio de las velocidades de procesamiento
Durante los 32 dı́as del estudio se procesan en el sistema MPA
una media de 1.364,2 (1342,7–1385,7) especı́menes de
suero/dı́a, con un promedio de 1.294,1 (1271,1–1317,2)
alı́cuotas, que se distribuyen según los destinos especificados en la tabla 3. El número medio de alı́cuotas generadas
por espécimen es de 0,95 (0,93–0,96). El número medio de
alı́cuotas on-line (modular E-170) es de 0,15 (0,14–0,16).
El tiempo de procesamiento preanalı́tico medio por dı́a de
trabajo es de 255,9 (247,5–264,3) min –4 h y 26 min–, con
una oscilación de aproximadamente 15 min.
La velocidad media del proceso es de aproximadamente
320 especı́menes/h. Una especificación de los resultados
Tabla 3
destino
Media aritmética del número de alı́cuotas por
Destino
Número
alı́cuotas/dı́a,
media (n ¼ 32)
IC del 95%
Architect
Coombs indirecto
E-170
Immulite
Labotech
Zenith
Capyllaris
Pruebas derivadas
laboratorio externo de
bioquı́mica
Pruebas especiales
laboratorio externo de
microbiologı́a
Pruebas manuales
Vidas
Vitros
572,6
22,2
205,7
133,9
60,0
29,0
4,8
27,3
40,9
559,2–586,1
21,0–23,4
197,1–214,3
128,6–129,2
56,4–63,5
27,3–30,8
3,9–5,7
25,4–29,2
38,1–43,8
4
3,1–4,9
18,1
9,6
165,9
16,4–19,8
8,3–10,9
159,3–172,5
Resultados
Las modificaciones realizadas en el sistema y los argumentos
que han conducido a los cambios en el diseño inicial son los
siguientes:
– Anulación funcional del módulo retaponador porque en
nuestro caso no aporta ventajas al proceso (la mayorı́a de
las alı́cuotas se procesan en el mismo dı́a y se
externalizan pocas muestras).
– Supresión funcional de la lı́nea de conexión entre MPA y el
analizador modular ISE-DDPP por 2 motivos: el primero es
que el ISE-DDPP requiere para estar operativo de un
tiempo de preparación superior a la capacidad de
almacenamiento del búfer de entrada de tubos que
proviene del MPA y esto produce interrupciones en el
MPA; el segundo es que el sistema no fue pensado
originalmente para trabajar con tubos primarios on-line y
carece de mecanismos de seguridad que impidan que
pasen tubos sin destapar, cuando hay errores de
destaponamiento. Esto da lugar a que se produzcan
IC: intervalo de confianza.
ARTICLE IN PRESS
111
Tabla 4 Medias con intervalos de confianza (IC) de las variables estudiadas para las condiciones de trabajo actuales (modelo
real) y para los modelos teóricos durante un perı́odo de 32 dı́as
Media
Media
Media
Media
Media
especı́menes/dı́a (IC del 95%)
alı́cuotas/dı́a (IC del 95%)
alı́cuotas/espécimen (IC del 95%)
tiempo proceso/dı́a, (IC del 95%), min
especı́menes/h (IC del 95%)
Modelo real
Modelo teórico 1
Modelo teórico 2
1364,2
1294,1
0,95
255,9
319,9
1364,2
1148,6
0,84
227,1
360,0
1364,2
1057,4
0,78
209,1
391,2
(1342,7–1385,7)
(1271,1–1317,2)
(0,93–0,96)
(247,5–264,3)
(311,3–333,0)
anteriormente mencionados junto con los obtenidos en los
modelos teóricos se muestra en la tabla 4. Durante el
perı́odo de estudio, se observa un rendimiento del sistema
de 303 (295–316) alı́cuotas/h. No se aportan resultados para
esta variable de los modelos teóricos, ya que para su
obtención es necesario poner en práctica estos modelos.
La carga media de trabajo en magnitudes dı́a de los
analizadores que entran en los modelos teóricos fue la
siguiente: ISE-DDPP 13200, Architect 930, Vitros ECI 460,
Inmulite 240 y modular (E-170) 270.
Con los modelos teóricos 1 y 2 se obtiene respecto al
modelo real:
– Una reducción de 145,5 y 236,7 alı́cuotas/dı́a, respectivamente, lo que representa un 11,2 y un 18,3%,
respectivamente, menos del número de alı́cuotas producido en condiciones normales.
– Una disminución en el número de alı́cuotas/espécimen de
0,11 y 0,18, respectivamente.
– Se reduce el tiempo de proceso en 28,8 y 46,8 min,
respectivamente, lo que supone un ahorro de tiempo del
11,3 y el 18,3%, respectivamente, en comparación con las
condiciones de trabajo actuales.
– Un aumento de la velocidad del procesamiento de
muestras en 40,1 y 71,3 especı́menes/h, respectivamente, lo que representa una mejora del 12,5 y el 22,3%,
respectivamente.
Conclusiones
La elección de un sistema preanalı́tico para el procesamiento de especı́menes de suero no es una tarea fácil6, teniendo
en cuenta la diversidad de sistemas en el mercado, ası́ como
la variabilidad de funcionamiento de los laboratorios
clı́nicos. Las aproximaciones entre la oferta del proveedor
y la demanda del laboratorio se realizan según planteamientos teóricos, ya que no es posible realizar una
evaluación in situ, previa a la adquisición del equipo, debido
a la complejidad de su instalación.
En nuestro laboratorio, se escogió el sistema preanalı́tico
MPA conectado a un Sistema Modular Analı́tico SWA por
diversos motivos. Es un sistema hı́brido, que integra robótica
de alicuotación y clasificación de muestras, ası́ como,
conexión directa con los analizadores. En nuestro caso su
conexión con el ISE-DDPP era compatible, que ya estaba en
funcionamiento en el laboratorio y estábamos familiarizados
con él. Los módulos son independientes y pueden desconectarse. Se proporciona con la adquisición del MPA, un
(1342,7–1385,7)
(1127,4–1169,7)
(0,83–0,85)
(219,6–234,5)
(351,0–375,0)
(1342,7–1385,7)
(1039,4–1075,4)
(0,76–0,79)
(202,4–215,8)
(381,1–407,3)
gestor de muestras PSM, que, entre otras funciones, permite
la trazabilidad de las muestras y la gestión informática del
archivo de éstas. Era una opción que se adaptaba al espacio
fı́sico del laboratorio y su elección no representaba un
cambio radical en su organización.
Si bien el diseño previo realizado por el proveedor no se
ajustó exactamente a nuestros requerimientos, en la fase
inicial de la aplicación se realizaron los cambios pertinentes
para su adecuación.
La introducción del sistema nos ha reportado grandes
ventajas. Entre ellas destacamos: la utilización de un único
tubo de suero, menor manipulación de las muestras,
disminución del número de errores, reducción del riesgo
de contaminación biológica del personal, control de la
trazabilidad de la muestra, archivo informatizado de la
misma y reducción del tiempo de entrega de resultados.
Sin embargo, para optimizar nuestro laboratorio necesitamos mejorar la velocidad de procesamiento de los
especimenes en el MPA. La forma más factible de hacerlo
es disminuir el número de alı́cuotas por espécimen,
unificando destinos de alicuotación. Esto permitirı́a disminuir el tiempo de procesamiento de los especı́menes y el
número de incidencias por muestra insuficiente.
Los resultados del modelo real nos indican que comenzando a procesar por el MPA los especı́menes a las 11.00 h de
la mañana, el proceso preanalı́tico finaliza a las 15.30 h. Esto
nos da un margen de 1 h para poder acabar el procesamiento
analı́tico en el SWA. En las condiciones actuales, la velocidad
del proceso es de 320 especı́menes/h, para un promedio de
0,95 alı́cuotas/espécimen. La velocidad máxima teórica
según las especificaciones del proveedor, tal y como está
estructurado nuestro sistema preanalı́tico, es de 400
especı́menes/h, ya que hemos prescindido del módulo de
centrifugación, conocedores de que su introducción enlentece el proceso a 250 especı́menes/h. Con el modelo teórico
2 se alcanzarı́a una velocidad de 396 especı́menes/h, que es
prácticamente la máxima que permite el sistema.
Hay que tener presente que los cálculos realizados para
los modelos teóricos son una aproximación a lo que
sucederı́a en la realidad si adaptásemos el sistema a dichas
configuraciones, ya que no podemos inferir la presencia
de una relación lineal entre la disminución del número de
alı́cuotas y el aumento de la velocidad de generación de
éstas. Esta conclusión la corroboran otros autores7.
En un estudio realizado en el Hospital Virgen de la
Arrixaca8, se obtiene una velocidad para este sistema
preanalı́tico de 277 especı́menes/h para una media de
1,38 alı́cuotas/espécimen. Si inferimos dicha velocidad de
proceso a nuestra carga de trabajo, la velocidad se sitúa en
402 especı́menes/h, que es superior a la máxima teórica del
ARTICLE IN PRESS
112
sistema. Esto nos refuerza en la idea de que es arriesgado
realizar cambios radicales al implantar un sistema preanalı́tico: se deben tener datos de estudios reales de las
prestaciones que proporciona una determinada configuración de la robótica.
Con la unificación de todas las técnicas inmunoquı́micas
en un solo destino podrı́amos obtener un tiempo adicional de
47 min. Como es obvio, esta solución implica disponer de un
solo tipo de analizador. En nuestro estudio, la combinación
de unificación de destinos en los modelos teóricos 1 y 2 se
realizó según la disponibilidad de los proveedores de las
pruebas realizadas en los diferentes analizadores. En
nuestro caso, E-170 y Architect son los que disponen de un
mayor catálogo de pruebas y una mayor velocidad de
proceso.
Para aprovechar las ventajas de la conexión al MPA, el
analizador E-170 podrı́a ser el escogido. Pero, debido a que
el diseño del sistema está pensado para trabajar con
alı́cuotas on-line, esta elección nos obligarı́a a procesar, en
el mismo dı́a del procesamiento en el MPA, la mayor parte de
las pruebas de inmunoquı́mica. Evidentemente, con nuestra
limitación horaria serı́a necesario introducir más módulos
E-170, ya que el equipamiento actual serı́a insuficiente para
absorber toda la carga de trabajo de este modelo teórico.
Otra cuestión que hay que tener en cuenta si se escoge el
anterior modelo es la ubicación fı́sica de los nuevos módulos
en el espacio disponible, porque aumentará considerablemente la longitud de la cadena. Por otro lado, se ha de
planificar de forma meticulosa el número de módulos
necesarios y rediseñar su conexión a la cadena, ya que los
analizadores E170 podrı́an suponer un ‘‘cuello de botella’’, si
su velocidad de procesamiento es menor que la del sistema
preanalı́tico.
Posiblemente la solución a nuestras necesidades –que
podrı́a ser aplicable a otros laboratorios de caracterı́sticas
similares al nuestro– se basa en un modelo diferente a los
estudiados, en el que se repartan las técnicas de inmunoquı́mica en 2 tipos diferentes de analizadores: Uno
conectado al sistema preanalı́tico y otro externo. Se
necesitarı́a, por tanto, de otro estudio adicional que
incluyera los tiempos de procesamiento analı́tico para saber
qué número de pruebas se podrı́an añadir a E-170 y de qué
analizadores se podrı́a prescindir.
Se deduce del estudio que, incluso alcanzando la máxima
velocidad de proceso que se apunta en el modelo teórico 2,
teniendo en cuenta nuestras limitaciones horarias, no serı́a
factible hacer una alı́cuota no contaminada para archivo de
muestras, ya que implicarı́a realizar un promedio diario de
2.421,8 alı́cuotas: esto no serı́a factible con nuestra
organización actual.
En resumen, la aplicación MPA-SWA en nuestro laboratorio
se enmarca en un proceso en evolución. Una vez finalizada la
primera fase de aplicación, se nos plantean nuevos retos
para mejorar las prestaciones del sistema y la organización
del laboratorio.
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ARTICLE IN PRESS
Rev Lab Clin. 2008;1(3):113–121
REVISIÓN
Dimetilarginina asimétrica (ADMA) en diferentes enfermedades
A. San Miguel, R. San Miguel y F.J. Martı́n Gil
Comisión de Investigación y Servicio de Análisis Clı́nicos, Hospital Universitario Rı́o Hortega, Valladolid, España
PALABRAS CLAVE
Dimetilarginina
asimétrica;
ADMA;
Aterosclerosis;
Hipertensión;
Insuficiencia renal
KEYWORDS
Asymmetric
dimethylarginine;
ADMA;
Atherosclerosis;
Hypertension;
Renal failure
Resumen
La dimetilarginina asimétrica (ADMA) se forma como subproducto metabólico del
almacenamiento continuo de proteı́nas en las células del cuerpo. Hace más de una década
se propuso que ADMA ejerce efectos biológicos sin inhibir la sı́ntesis de NO. El papel
fisiopatológico de ADMA ha sido elucidado según los esfuerzos de colaboración de
diferentes grupos de investigación en el mundo. Hoy por hoy, se admite que ADMA puede
desempeñar un papel prominente en la patogenia y en la progresión de enfermedades
cardiovasculares, especı́ficamente en la aterosclerosis.
La ADMA es un inhibidor competitivo endógeno de la eNOS, descubierto en pacientes con
insuficiencia renal. La denominación se debe a que los 2 metilos están unidos a un solo
nitrógeno del grupo guanido. ADMA está aumentada en la insuficiencia renal y en otras
situaciones patológicas como la hipercolesterolemia, la aterosclerosis y la hipertensión
arterial. El aumento en las concentraciones de ADMA supone un importante efecto
inhibidor en la enzima. Algunos estudios de intervención indican que la suplementación
con arginina mejora la función endotelial en pacientes con enfermedad coronaria.
reservados.
Asymmetric dimethylarginine (ADMA) in different pathologies
Abstract
Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is formed as a metabolic byproduct of continuous
protein turnover in the cytoplasm of all human cells. For more than a decade it was
proposed that ADMA exerted its biological effects by inhibiting the synthesis of NO. The
pathophysiological role of ADMA has been clarified in more detail by collaborative efforts
of different research groups around the world. Today, it is recognized that the ADMA can
play a prominent role in the pathogenesis and progression of cardiovascular diseases,
specifically atherosclerosis.
Correo electrónico: [email protected] (A. San Miguel).
doi:10.1016/j.labcli.2008.09.002
ARTICLE IN PRESS
114
A. San Miguel et al
Asymmetrical dimethyl-arginine (ADMA) is a competitive inhibitor of endogenous eNOS,
discovered in patients with renal insufficiency. Its name comes from the methyl groups
bound to the guanidine nitrogen. ADMA is increased in kidney failure and other
pathological situations such as hypercholesterolemia, atherosclerosis and hypertension.
The increase in the concentrations of ADMA shows a significant inhibitory effect on the
eNOS enzyme. Inhibition can be reduced by increasing the concentration of substrate
available. Indeed, some intervention studies indicate that arginine supplements improve
endothelial function in patients with coronary heart disease.
autores citados también mostraron que la ADMA se
comportaba como un inhibidor competitivo endógeno de la
NOS endotelial en células humanas aisladas in vitro2, y
pueden provocar una interrupción de la producción de NO,
mientras que la dimetilarginina simétrica del isómero
estructural (SDMA) no tenı́a efecto alguno en la producción
de NO (fig. 1).
La ADMA procede de la hidrólisis de proteı́nas nucleares
previamente metiladas, implicadas en el procesado y
transcripción del ARN. Las enzimas causantes de estas
metilaciones se denominan proteinarginina metiltransferasas (PRMT). La PRMT tipo I causa la formación de restos de
ADMA mientras que la PRMT tipo II produce una metilación
simétrica de los restos de arginina que originarán posteriormente una SDMA (por metilación en distintos restos
nitrogenados, en vez de la dimetilación en un solo grupo
nitrogenado que caracteriza a la ADMA) que no interfiere
con la NOS. Una vez hidrolizadas las proteı́nas que contienen
Introducción
La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es una molécula
endógena que se puede detectar en sangre y orina. Exhibe
homologı́a estructural con el aminoácido L-arginina, y actúa
como inhibidor de la sı́ntesis del óxido nı́trico (NO). Esta
reacción es catalizada por la enzima oxido nı́trico sintetasa
(NOS). El NO es uno de los mediadores más importantes en la
fisiologı́a del organismo y desempeña un papel importante
en muchas funciones. En 1992, Vallance et al fueron los
primeros en referir las sustancias que muestran homologı́a
estructural con la L-arginina pero que se diferencian de ella
en que contienen 1 o 2 grupos metı́licos y en que pueden
actuar como inhibidores de la sı́ntesis de NO1. Estas
sustancias, que por consiguiente se han denominado monometil argininas o NMMA (por contener un grupo metı́lico) o
dimetilargininas (que contienen 2 grupos metı́licos), están
presentes endógenamente en plasma y orina humanas. Los
HN
NH2
HN
N
CH3
C
NH
CH2
CH2
CH2
CH
O
H2N C
OH
CH3
C
NH
CH2
CH2
CH2
CH
O
H2N C
OH
Arginina
Dimetil arginina asimétrica
CH:
HN
HN
CH2
C
HN
NH
C
NH
CH2
C
CH2
CH
L-arginina
H2N
C
CH:
N
NH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
C
HC
C
CH2
CH2
CH2
CH:
N
NH
CH2
CH2
CH:
C
NH
CH2
H2N
CH:
CH2
CH2
C
CH
NG-monometilL-arginina
(L-NMMA)
H2N
C
CH2
C
CH
NG,NG-dimetilL-arginina
(ADMA)
H2N
C
C
CH
NG,NG-dimetilL-arginina
(SDMA)
Figura 1 Fórmulas quı́micas de la arginina y la dimetilarginina asimétrica (ADMA), ası́ como de la L-NMMA, la ADMA y el isómero
biológico inactivo SDMA.
ARTICLE IN PRESS
115
O2-.
Proteínas
PRMT (tipo I)
Arginina
NO
Peroxinitrititos
–
Proteínas con ADMA
Hidrólisis
Excreción renal
Vías secundarias
ADM
ADMA
Excreción renal
DDAH
Citrulina
+
metilamina
Figura 2 Sı́ntesis y destinos de la dimetilarginina asimétrica
(ADMA). DDAH: dimetil arginina dimetil amino hidrolasa; PRIMT:
protein arginina metil transferasa.
los restos ADMA, este metabolito puede tener varios
destinos (fig. 2)12:
1. Excreción renal.
2. Hidrólisis hasta citrulina y metilaminas. La reacción de
hidrólisis está catalizada por la enzima DDAH (dimetilarginina dimetilaminohidrolasa).
3. Otras vı́as metabólicas secundarias (reacciones de transaminación en el riñón o reacciones de acetilación en el
hı́gado).
La causa mejor establecida del aumento de las concentraciones plasmáticas del ADMA es la insuficiencia renal.
Además, este metabolito puede aumentar por la inhibición
de la enzima causante de su catabolismo: la DDAH. Esta
inhibición puede ser originada, en general, por las especies
reactivas de oxı́geno, especialmente por las lipopoteı́nas de
baja densidad (LDL) oxidadas3.
También se ha demostrado el efecto inhibidor de la
homocisteı́na4. Conviene señalar que las concentraciones
endoteliales de óxido nı́trico no disminuyen solamente a
causa de la disminución de su sı́ntesis: como ocurre
en el proceso aterosclerótico, la producción excesiva del
radical superóxido hace que esta molécula reaccione con el
NO, disminuyendo su concentración y originando una
especie oxidativa muy reactiva denominada peroxinitrito
(fig. 3)5.
Estudios experimentales en varios laboratorios de
todo el mundo han demostrado que la ADMA no inhibe la
producción de NO in vitro para un intervalo de concentraciones mensurable en el plasma de pacientes
con enfermedades cardiovasculares o metabólicas3–5. En
los macrófagos humanos cultivados (que expresan la
isoforma inducible de NOS), la ADMA no inhibe la producción
de NO en modo dependiente de la concentración2. Por
otra parte, los experimentos con las isoformas aisladas,
purificadas, de NOS in vitro6 ası́ como los estudios clı́nicos
en pacientes con concentraciones plasmáticas variables
de esta sustancia también demostraron que ADMA dependiente de la concentración no siempre inhibe la producción
de NO7–9.
Citrulina + Metilaminas
–
ROS
LDL oxidadas
Homocisteínas
Proteínas metiladas
Figura 3 Regulación del catabolismo de la dimetilarginina
asimétrica (ADMA) por diversos metabolitos. ROS: radicales
libres del oxı́geno.
Sı́ntesis de ADMA
Las dimetilargininas se forman durante la proteólisis de las
proteı́nas metiladas. La metilación de proteı́nas es un
mecanismo de modificación postraslacional de proteı́nas
que produce cambios en la estructura terciaria y en la
función de las proteı́nas. Este proceso es catalizado por
un grupo de enzimas denominadas S-adenosilmetionina
N-metiltransferasas (proteinmetilasas I y II)10. El nombre
complejo de estas enzimas sugiere su función molecular:
transfieren uno o más grupos metilo desde la S-adenosilmetionina, donadora de grupos metilo, a residuos de L-arginina
dentro de proteı́nas o péptidos.
Dependiendo del número de grupos metilo transferidos se
obtienen unos u otros derivados arginı́nicos: NG-monometilL-arginina y NG,NG-dimetil-L-arginina (ADMA) se forman por
la actividad de la proteı́na metilasa I, mientras que la
NG,NG-L-arginina (SDMA) se forma por la actividad de la
proteı́na metilasa II. La ADMA circulante libre y la SDMA son
liberadas después de la degradación de tales residuos de
proteı́na metilada.
Los grupos metilo contenidos en las dimetil argininas
se derivan, pues, del grupo metilo disponible de la
S-adenosilmetionina donadora, que es un intermediario en
el metabolismo de la homocisteı́na. Está experimentalmente
probado que, cuando las células endoteliales humanas se
incuban con S-[14C]-adenosilmetionina marcada radiactivamente, parte de la radiactividad puede ser detectada
dentro del ADMA sintetizado de nuevo11. Este descubrimiento puede explicar el mecanismo por el que la homocisteı́na
deteriora la función endotelial en animales y humanos.
Papel fisiopatológico de la ADMA
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de
muerte en EE.UU. y en los paı́ses de Europa occidental. Los
factores de riesgo cardiovascular tradicionales como la
hipercolesterolemia, la hipertensión, el tabaquismo y la
diabetes mellitus pueden explicar el 80% de los accidentes
coronarios que ocurren en la población de estos paı́ses. Sin
embargo, estos factores no pueden explicar las tasas de
accidentes coronarios extraordinariamente altas que se
registran, por ejemplo, en los pacientes en hemodiálisis12.
ARTICLE IN PRESS
116
La intensa investigación en los mecanismos celulares y
moleculares relacionados con la aterogénesis condujo a la
comprensión de que el endotelio vascular desempeña un
papel crucial para los cambios funcionales tempranos en la
pared celular, que inician y promueven el proceso aterosclerótico.
Hay numerosos datos experimentales que muestran que
el endotelio vascular desempeña un papel central en el
mantenimiento del tono vascular fisiológico y en la
estructura vascular13. Uno de los principales mediadores
liberados por las células del endotelio sano es el NO14. El NO
se forma por acción de la NOS a partir del aminoácido
precursor L-arginina. El NO esta relacionado con un gran
número de procesos reguladores del sistema cardiovascular.
Su potente efecto vasodilatador ha sido ampliamente
demostrado, y tal conocimiento condujo en las década de
1980 al descubrimiento de un factor relajante derivado del
endotelio (EDRF)15.
Además de sus potentes efectos vasodilatadores, el NO
actúa como un inhibidor endógeno de la agregación
plaquetaria. Inhibe la adhesión de monocitos y leucocitos
al endotelio vascular sano, y subsiguientemente la formación de placas. (De hecho, la inhibición de la proliferación
de las células musculares blandas vasculares podrı́a ser de
mayor importancia durante el desarrollo de reestenosis
después de la angioplastia.) El NO reduce la liberación
vascular de radicales superóxido (O2 ), que están relacionados con procesos inflamatorios y citotóxicos, e inhibe la
oxidación de las LDL. Estas acciones saludables del NO en el
sistema vascular han conducido a su denominación como una
molécula antiaterogénica endógena16.
Importancia clı́nica de la ADMA
Las NOS catalizan la oxidación de uno de los 2 nitrógenos
guanidı́nicos equivalentes de la L-arginina para producir NO
y L-citrulina (otros sustratos requeridos son el oxı́geno
molecular y el NADPH).
En condiciones experimentales que conducen a concentraciones de L-arginina subóptimas o a una deficiencia
relativa de cofactores esenciales para la NOS, la actividad
de esta enzima es incompleta (es decir, la oxidación de la
L-arginina a NO es incompleta)17–19.
En condiciones normales, la formación de NO se produce
en 2 pasos; empieza con la oxidación de 5 electrones de la
L-arginina, 2 de los cuales son provistos por el NADPH para
producir NG-hidroxi-L-arginina, seguida de una oxidación de
3 electrones del nitrógeno hidroxilado para formar NO. Los 5
electrones cedidos por el nitrógeno guanidinio de la
L-arginina se transfieren, en una reacción redox, a los 2
dominios de NOS de origen molecular.
Bajo condiciones subóptimas como las indicadas anteriormente el flujo de electrones dentro de los 2 dominios
de la NOS está distorsionado, y el oxı́geno molecular actúa
como un aceptor de electrones para producir radical
superoxido (O2 )20.
Las células humanas cultivadas producen O2 en presencia
de ADMA. Esto conduce a la hipótesis de que el ADMA puede
interrumpir la actividad productora de NO a través de NOS:
la enzima incompleta da lugar a una aceleración de la
actividad enzimática de NO a O2 . Esto conducirá a la
A. San Miguel et al
activación de factores de transcripción redox-sensibles, a la
sobrerregulación subsiguiente de moléculas de adhesión
endotelial, y además a la adhesión aumentada de monocitos
a la lı́nea vascular, que es un paso temprano en la iniciación
y progresión de la aterosclerosis21.
En condiciones experimentales, la expresión de moléculas
de adhesión es sobrerregulada y la adhesión de leucocitos
está aumentada en células humanas cultivadas en presencia
de altas concentraciones de ADMA. Un fenómeno similar
puede ser observado cuando los monocitos son aislados de
sangre periférica de pacientes con factores de riesgo
cardiovascular y coincubados con células endoteliales
humanas cultivadas. De hecho, los monocitos de pacientes
hipercolesterolémicos se adhieren más fuertemente al
endotelio que los monocitos de controles normocolesterolémicos. En este contexto, es interesante señalar que la
hiperadhesividad de los monocitos en sujetos hipercolesterolémicos puede ser normalizada por la L-arginina
suplementada22. Esto también apunta a favor de un desplazamiento competitivo de L-arginina endógena (por el ADMA)
como causa de estos cambios fisiopatológicos.
Regulación de las concentraciones de
ADMA en sangre
La ADMA se forma en el citoplasma y puede ser liberado al
espacio extracelular y al plasma sanguı́neo. Existen evidencias de que ADMA actúa como un regulador autocrino de la
actividad NOS (dentro de la misma célula en la que se forma,
a diferencia de las hormonas, que actúan sobre células
diferentes de las que las han formado) y de que, en
presencia de colesterol LDL nativo u oxidado, su liberación
está aumentada significativamente11. Los valores de ADMA
elevados pueden ser la causa de parte de la acción deletérea
del colesterol unido a LDL (cLDL) en la función celular
endotelial. Tanto la ADMA como la SDMA, son excretados por
la orina. En su primer informe sobre el ADMA como inhibidor
endógeno de la sı́ntesis de NO2, Vallance et al ya mostraron
que los valores de ADMA están significativamente aumentados en pacientes con enfermedad renal en el último estadio.
Varios grupos de investigadores, de forma independiente,
confirmaron que los valores de ADMA y SDMA están
aumentados en el fallo renal crónico. Aunque en la mayorı́a
de los estudios se sugiere que el ADMA puede ser excretado
por diferentes vı́as metabólicas, la excreción renal es
el único camino metabólico de eliminación del ADMA
(fig. 4)23,24.
La ADMA, pero no la SDMA, se metaboliza por un enzima
denominado DDAH para producir L-citrulina y dimetilamina25. La inhibición farmacológica de DDAH produce una
constricción, dependiente de la concentración, de segmentos arteriales aislados in vitro, que puede ser revertida por
exceso de L-arginina26. Este descubrimiento ha conducido a
pensar que la regulación de los valores de ADMA alcanzados
por los cambios en la actividad de la DDAH pueden conducir
a cambios en la producción de NO.
La actividad del DDAH, que media la degradación
metabólica de ADMA, parece conducir a mecanismos
reguladores complejos que no han sido completamente
elucidados. El estrés oxidativo conduce a actividad DDAH
reducida. Esto se mostró no sólo en células endoteliales
ARTICLE IN PRESS
117
Homocisteina
S-adenosilmetionina
L-arginina
N-metiltransferasa
-CH2
S-adenosilmetionina
L-arginina
CH2
CH2
Homocisteina
Proteolisis
L-arginina
NO-sintasa
ADMA
DDMA
Disfunción endotelial
Orina
L-citrulina
Aterosclerosis
Figura 4
Biosı́ntesis y metabolismo de la dimetilarginina asimétrica (ADMA) en el organismo23.
cultivadas, sino también en tejidos homogéneos de aorta,
riñones e hı́gado de conejos hipercolesterolemicos27. La
homocisteı́na, un factor de riesgo cardiovascular conocido,
aumenta la concentración de ADMA, lo que da lugar a
una infrarregulación redox-inducida de la actividad de
DDAH por la homocisteı́na28, o alternativamente a la
metilación aumentada de los residuos de L-arginina, y
subsiguientemente a la liberación aumentada de ADMA11.
Estos datos permiten concluir que la ADMA se forma
durante la metilación de proteı́nas y se libera continuamente al espacio extracelular después de la liberación
de las proteı́nas, durante el turnover fisiológico de proteı́nas. Su acumulación en el organismo se previene en
humanos sanos por la excreción renal, por un lado, y por
la degradación metabólica por ADMA, por otro. Cambios
en la función excretora renal o cambios en la actividad
DDAH, como los que pueden ser inducidos por los factores
de riesgo cardiovascular, conducen a valores de ADMA
elevados en diversas enfermedades metabólicas y cardiovasculares.
Métodos de determinación de ADMA
Los primeros métodos que se establecieron para medir ADMA
se basaron en la cromatografı́a lı́quida de alta resolución
(HPLC), que permite la separación cromatográfica de los dos
isómeros ADMA y SDMA (estructuralmente muy similares,
pero funcionalmente muy diferentes)29.
Estos métodos presentaban la desventaja de una
preparación de muestras laboriosa, que limitaba el
número de determinaciones/dı́a y hacı́a necesario la
aplicación de recursos personales y económicos no siempre
disponibles.
Más prometedora parecı́a la más reciente introducción en
los laboratorios hospitalarios de métodos cromatográficos
asociados a la espectrometrı́a de masas (por ejemplo LC-MS,
LCMS/MS o GC-MS), pero la experiencia no ha sido
significativamente mejor.
Sin embargo, y afortunadamente, en los últimos años se
ha desarrollado un inmunoensayo de fácil realización que ha
sido validado para la determinación de ADMA en plasma o
suero humano30: un ADMA-ELISA. Este ensayo permite
procesar grandes series de muestras en perı́odos relativamente cortos, en la rutina clı́nica, y presenta las ventajas de
costes de personal drásticamente reducidos. Es realizable en
cualquier laboratorio clı́nico en que se disponga de un lector
de placas microtitter ELISA estándar y posee la garantı́a de
una buena correlación de resultados con los obtenidos por
las metodologı́as GS-MS y LCMS (el ensayo ha sido validado
para su uso experimental en plasma de rata y ratón, ası́
como en sobrenadantes de cultivos celulares). Las reactividades cruzadas con los análogos de la L-arginina presentes
en el plasma o suero son insignificantes (L-NMA 1%, SDMA
1,2%, L-argininao0,02%). Además, este ELISA tiene un rango
de linealidad entre 0,1 y 3 m mol/l en plasma y suero humano
y cubre el rango total de concentraciones fisiológicas y
fisiopatológicas. Actualmente, el ADMA-ELISA se usa en
ARTICLE IN PRESS
118
A. San Miguel et al
cohortes de pacientes de grandes estudios clı́nicos controlados.
Relevancia clı́nica de la determinación de
valores de ADMA
El papel clı́nico de ADMA como marcador del riesgo
cardiovascular es deducible del gran aumento de los
estudios que han demostrado la presencia de una relación
estadı́sticamente significativa e independiente entre ADMA y
la incidencia de presentar acontecimientos cardiovasculares
adversos o la muerte31. En el cuadro se han destacado
diferentes enfermedades en las cuales la elevación de
ADMA puede desempeñar un papel fisiopatológico importante (fig. 5).
Con la disponibilidad del ADMAs-ELISA competitivo (un
método que, como se ha dicho, está validado y es sencillo,
rápido, especı́fico y fácilmente disponible), se tiene la
posibilidad de obtener, con la cuantificación de los valores
de ADMA en suero o plasma de un paciente dado, más
evidencias de riesgo que la información conseguida por los
marcadores tradicionales y, por tanto, conseguir un acercamiento terapéutico más especı́fico.
La ADMA como marcador de
disfunción endotelial
En los animales experimentales, los valores de ADMA
comienzan a aumentar muy rápidamente después de la
inducción de la hipercolesterolemia en la dieta. A su vez, las
lesiones ateroscleróticas pueden ser detectadas macroscópicamente. De modo similar, en sujetos humanos clı́nicamente sanos, con hipercolesterolemia aislada y otros
factores de riesgo cardiovascular, se han encontrado valores
en plasma de ADMA elevados8,32.
Estos datos sugieren que el ADMA es un marcador
temprano de las etapas iniciales de aterogénesis, lo cual
puede ser útil para conocer el riesgo cardiovascular total de
un paciente tras la información generada por los factores de
riesgo tradicionales. Volviendo a resultados de experimentación animal, se ha observado, en conejos alimentados con
alto contenido en colesterol, que los niveles elevados de
ADMA se correlacionan con el espesor de la ı́ntima en la
arteria carótida, lo que es visto como un útil marcador para
la progresión de la aterosclerosis en este modelo animal33.
De hecho, también en humanos, el espesor de la intima
media en la arteria carótida medido por ultrosonografı́a
puede ser adoptado como una medida de la progresión de la
aterosclerosis. En un estudio clı́nico en pacientes con fallo
renal en la última etapa, se ha observado una relación
estadı́sticamente significativa entre los valores de ADMA y el
espesor de la intima media. En este estudio, el ADMA fue el
factor pronóstico con mayor poder predictivo para el
espesor de la intima, entre todos los factores evaluados34.
La explicación puede buscarse en que los valores de ADMA
elevados se asocian con la producción de NO sistémico
reducido, una excreción urinaria reducida de los metabolitos de NO estables, nitrito y nitrato en orina, y una
vasodilatación dependiente del endotelio insuficiente7,8.
Estos estudios sugieren seriamente que el ADMA es un
marcador de la disfunción endotelial en humanos. La
observación de la disfunción endotelial en un paciente dado
es vista por muchos cardiólogos como un indicador de un
elevado riesgo cardiovascular de accidentes cardiovasculares graves o de muerte. Esta conclusión ha sido referida
desde varios estudios clı́nicos prospectivos, que señalan que
los pacientes con disfunción endotelial (valorada como
vasoconstricción en respuesta a la infusión intraarterial
de acetilcolina o como vasodilatación inducida de flujo
insuficiente en la arterial braquial) tienen un riesgo de
experimentar accidentes cardiovasculares o muerte, significativamente mayor que el de pacientes con endotelio
funcionalmente intacto (determinada como vasodilatación en respuesta a acetilcolina intraarterial o como
vasodilatación inducida de flujo), dentro del rango de grupo
control sano35,36.
Como el ADMA deteriora directamente la fisiologı́a
(funciones dependientes de NO de lı́nea endotelial), su
mecanismo fisiológico primario de acción resulta diferente
de todos los otros factores de riesgo conocidos: hipertensión
(presión de sobrecarga de la pared arterial, elasticidad
arterial reducida), hipercolesterolemia (descarga de LDL
oxidado en la capa de la ı́ntima, generación de células de
grasa e inflamación local), tabaquismo (inducción y potenciación del daño oxidativo de las estructuras celulares
dentro de la pared arterial), etc.
Aterosclerosis
Hipercolesterolemia
Hipertensión
Fumar
Preeclampsi
Diabetes mellitus
ADMA
Hiperhomocisteinemia
Disfunción erectil
Fallo hepático
Enfermedad congestiva crónica
Figura 5 Condiciones clı́nicas asociadas con una concentración elevada de dimetilarginina asimétrica (ADMA).
ARTICLE IN PRESS
En consecuencia, puede esperarse que los efectos de
ADMA sean independientes de otros factores de riesgo y
añadidos a sus efectos. Sin embargo, se han comunicado
dependencias entre ADMA e hipertensión o tabaquismo37.
ADMA como factor de riesgo cardiovascular
La relación establecida entre la concentración de
ADMA elevada y la disfunción endotelial, ası́ como la
posible relación entre los valores de ADMA elevados y la
incidencia de accidentes cardiovasculares principales,
han llevado a que varios grupos de investigación hayan
estudiado la asociación entre ADMA elevado y muerte de
cualquier causa.
En uno de los estudios38, en que se determinaron valores
plasmáticos de ADMA en 116 humanos sanos que no tenı́an
signos de enfermedad coronaria o periférica, se encontró: a)
una relación significativa entre la concentración de ADMA y
parámetros como edad, presión sanguı́nea arterial media y
tolerancia a la glucosa, y b) a través de análisis de regresión
multivariante, una relación significativa entre el ADMA y el
espesor de la intima-media de la arteria carótida. De este
estudio, los autores concluyeron que el ADMA es un
marcador de enfermedad cardiovascular.
En otro estudio simultáneo39, un estudio clı́nico prospectivo, los valores de ADMA en plasma y otros marcadores de
riesgo cardiovascular fueron determinados en 225 pacientes
con fallo renal final o terminal. Después de una media de
seguimiento de 33,4 meses, durante la que tanto los
accidentes cardiovasculares graves como los fallecimientos
fueron evaluados por un comité independiente, se detectaron 120 accidentes cardiovasculares (fatales y no fatales) y
83 muertes (53, de causa cardiovascular). En un análisis de
regresión de Cox multivariante, solamente ADMA y edad
resultaron significativamente predictivas, independientemente de la incidencia de episodios cardiovasculares (como
angina de pecho e infarto) y muerte de cualquier causa. Los
pacientes cuya concentración de ADMA en plasma estuvo por
encima del percentil 75 tenı́an un riesgo tres veces más
elevado de experimentar un episodio cardiovascular adverso
comparado con los pacientes cuyos valores iniciales de ADMA
estaban por debajo de la mediana.
Otro grupo de investigadores de los Paı́ses Bajos estudió
la supervivencia de pacientes que estaban sometidos a
tratamiento en una Unidad de Cuidados Intensivos e
identificaron nuevos factores predictivos de supervivencia
durante el tratamiento en la UCI40. Entre todos los
marcadores bioquı́micos de función de órganos y enfermedad que fueron medidos en este estudio, el ADMA fue el
factor con mayor poder predictivo. Los pacientes con
valores de ADMA elevados tenı́an un riesgo 17 veces mayor
de fatalidad durante el tratamiento en UCI.
En la actualidad, se están realizando numerosos estudios
de casos y controles, y ensayos clı́nicos prospectivos con una
gran variedad de poblaciones de pacientes, al objeto de
contribuir a una mayor comprensión del papel de ADMA
como un factor de riesgo independiente para la enfermedad
cardiovascular y la mortalidad. Los datos generados en estos
estudios ayudarán a determinar el papel del ADMA como un
factor de riesgo y a explorar su papel diagnóstico en
diferentes enfermedades.
119
Consecuencias terapéuticas de las
concentraciones de ADMA elevadas
Según el conocimiento adquirido durante los últimos años
del papel fisiopatológico del ADMA en el desarrollo de
enfermedades cardiovasculares, puede afirmarse que esta
molécula puede ser utilizada como una nueva herramienta
para la intervención terapéutica. Se ha demostrado que el
ADMA induce la disfunción endotelial no sólo en pacientes
con enfermedades cardiovasculares o metabólicas sino en
los de edad alta en general41.
La opción más obvia para antagonizar los efectos de ADMA
en el endotelio es el suplemento de L-arginina en la dieta. El
ADMA compite con la L-arginina por la unión a la NO
sintetasa, y la acción inhibitoria de ADMA sobre la actividad
de esta enzima puede ser revertida por la L-arginina7,22,42.
La relación de las concentraciones de L-arginina frente a
ADMA determina la actividad de la NO sintetasa. Esto
significa que niveles elevados de ADMA producen una
relativa deficiencia de L-arginina funcional, incluso en
presencia de valores plasmáticos de arginina dentro del
intervalo normal. La suplementación dietética dirigida
conduce a una elevación en los niveles en plasma de
arginina que normalizan la proporción de L-arginina a ADMA
en presencia de valores de ADMA elevados.
La capacidad de la L-arginina exógena para mejorar la
función vascular, estructura vascular y curso clı́nico de las
enfermedades cardiovasculares, ha sido probada por una
gran cantidad de estudios experimentales y clı́nicos40–44.
Estos estudios mostraron que la L-arginina no sólo mejora la
función endotelial en poblaciones de pacientes caracterizados por niveles de ADMA elevados, sino que también
reduce los sı́ntomas clı́nicos de la enfermedad cardiovascular establecida43–47. La eficacia clı́nica de esta estrategia
preventiva está siendo investigada en ensayos clı́nicos. Sin
embargo, esta estrategia no está basada en la intervención
farmacoterapéutica en el sentido clásico, sino que es una
estrategia nutricional que ayuda a mantener las funciones
fisiológicas de NO endógeno en etapas muy tempranas (p.
ej., en prevención primaria). Cuando los niveles de ADMA
elevados se encuentran en pacientes que ya presentan una
enfermedad cardiovascular, la suplementación dietética de
L-arginina puede tener también un papel en la prevención
secundaria. Algunos estudios clı́nicos han demostrado que
las estatinas, medicamentos usados en principio para la
disminución del cLDL, ejercen muchos de sus efectos
beneficiosos al mejorar también la función endotelial. Estos
efectos varı́an de acuerdo a la concentración de ADMA de
los pacientes.
Los datos experimentales han demostrado que las
estatinas sobrerregulan la expresión del gen de la NOS
endotelial. En pacientes con valores de ADMA elevados, la
NOS no ejerce su función esperada, ya que su actividad está
bloqueada48,49. Un estudio clı́nico aleatorizado ha demostrado por primera vez que en pacientes con concentraciones
de ADMA elevadas, las estatinas sólo mejoran la vasodilatación dependiente del endotelio cuando se administran
concomitantemente con la L-arginina en la dieta50.
Se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores de
la enzima angiotensina convertasa o con bloqueadores del
receptor de la angiotensina conducen a una pequeña pero
significativa reducción de los niveles de ADMA circulantes51.
ARTICLE IN PRESS
120
Sin embargo, la relevancia clı́nica del hallazgo de los efectos
terapéuticos de estos medicamentos no está todavı́a clara.
Puede especularse que la combinación de estos medicamentos con suplementos de L-arginina podrı́a también
aumentar sus efectos beneficiosos en el endotelio vascular.
Otros grupos de medicamentos que reducen los valores de
ADMA circulantes son los usados para el tratamiento de
pacientes diabéticos tipo II, metiformina y rosiglitazona, y
los estrógenos52,53. Aún no se han descubierto las posibles
sustancias que ejercen su acción principal interfiriendo con
el metabolismo de ADMA.
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Rev Lab Clin. 2008;1(3):122–132
DOCUMENTO
Recomendaciones para la elaboración de un cuadro de mando
integral en el laboratorio clı́nico
Recommendations for preparing a balanced scoreboard in the
clinical laboratory
A.J. Benı́tez Estévez, I. Caballé Martı́n y M. Torra Puig
Comisión de Gestión del Laboratorio Clı́nico del Comité Cientı́fico de la Sociedad Española de Bioquı́mica Clı́nica y Patologı́a
Molecular Documento G, Fase 1, Versión 2
Recibido el 3 de septiembre de 2008; aceptado el 16 de septiembre de 2008
Introducción
El cuadro de mando como instrumento de control de gestión
ha estado presente en muchas organizaciones desde hace
varias décadas. El concepto de cuadro de mando deriva del
término francés tableau de bord, que traducido literalmente significa ‘‘tablero de mandos’’ o cuadro de instrumentos. Su aplicación al mundo empresarial comienza a
mediados del siglo XX. Inicialmente consistı́a en establecer
una serie de objetivos a alcanzar y en desarrollar un sistema
de medida basado en indicadores para monitorizar los
resultados. La limitación era la falta de coherencia entre
los distintos indicadores y que la medida de los resultados
era fundamentalmente en términos financieros.
El cuadro de mando, tal como hoy lo conocemos, se
origina en la década de 1990, a partir de los trabajos que
sobre la evaluación del desempeño empresarial llevaron a
cabo Norton y Kaplan en 3 estudios consecutivos:
– El primero1 partı́a de la premisa de que la evaluación del
desempeño a través de la contabilidad financiera
tradicional dificultaba la capacidad de las organizaciones
(A.J. Benı́tez Estévez).
para crear valor en el futuro. Eligieron como modelo base
un cuadro de mando corporativo que además de los
indicadores financieros tradicionales, contenı́a otros
relacionados con el tiempo de respuesta, con la calidad
de los procesos y con la eficacia obtenida en el desarrollo
de nuevos productos. Este modelo se mejoró y se amplió
hasta llegar a lo que se denominó cuadro de mando
integral (balanced scorecard). La mejora más significativa que presentaba el cuadro es que estaba estructurado
en torno a 4 puntos de vista (financiación, cliente,
proceso interno y factor humano) y que obligaba a
considerar y a equilibrar los objetivos a corto con los de
largo plazo, los indicadores financieros con los no
financieros, los indicadores de previsión con los históricos, etc.
– En principio, el objetivo era mejorar la eficiencia de los
procesos existentes (costes, calidad y tiempo de respuesta) pero no se identificaban los procesos realmente
estratégicos, es decir, aquellos que deben realizarse
excepcionalmente bien para que la empresa tenga éxito.
En un segundo artı́culo2, Norton y Kaplan destacan la
importancia de elegir para la construcción del cuadro de
mando integral indicadores ligados a los factores clave.
– A mediados de 1993, la experiencia de su implementación demostró que con sólo un conjunto de 20 a 25
indicadores que cubrı́an las cuatro perspectivas se podı́a
comunicar y poner en práctica la mayorı́a de las
doi:10.1016/j.labcli.2008.09.004
ARTICLE IN PRESS
Recomendaciones para la elaboración de un cuadro de mando integral en el laboratorio clı́nico
estrategias3. En lugar de construir un cuadro de mando
integral complejo, con un conjunto amplio de indicadores
y muchas veces mal interrelacionados, permitı́a simplificarlo y ordenarlo según procesos estratégicos.
Ası́, el cuadro de mando ha evolucionado de ser un
sistema de control de gestión hasta convertirse en un
sistema de gestión.
Objeto y campo de aplicación
El objeto de este documento es realizar una serie de
recomendaciones que permitan la construcción de un cuadro
de mando integral como un sistema de gestión estratégica
del laboratorio clı́nico. El campo de aplicación incluye todo
tipo de laboratorios clı́nicos.
Definiciones
Cuota de mercado. Es porcentaje que se tendrá del total de
mercado disponible o del segmento de mercado que se ha
elegido para competir. Puede expresarse como porcentaje
de las ventas efectuadas frente a las ventas totales
disponibles en dicho mercado. También se pueden usar
otras variables como son el volumen de unidades vendidas o
los ingresos.
Incremento de los clientes. Mide, en términos absolutos o
relativos, la ganancia de nuevos clientes por unidad de
negocio (número de clientes nuevos, ventas totales a nuevos
clientes, ingresos por nuevos clientes, etc.).
Retención de los clientes. Mide, en términos absolutos o
relativos, la proporción en que se mantienen los clientes
preexistentes.
Fidelidad de los clientes. Se expresa, en términos
absolutos o relativos, como el porcentaje de crecimiento
de las ventas a los clientes ya existentes.
Rentabilidad de los clientes. Mide el beneficio neto
obtenido en un grupo homogéneo de clientes después
de descontar los costes necesarios para conservarlos
como tales.
Atributos de productos y servicios. Desde el punto de
vista de la decisión de compra del cliente son su
funcionalidad, su precio y su calidad.
Relaciones con los clientes. Abarca el estudio de factores
relacionados con la entrega del producto y/o servicio al
cliente, la dimensión de la respuesta (adecuación, sensibilidad, asesoramiento, etc.), el plazo de entrega y la
experiencia de la compra (elementos de servucción:
instalaciones, decoración, personal de contacto, información, etc.).
Imagen y prestigio. Reflejan los factores intangibles que
atraen a un cliente hacia una empresa en concreto. La
dimensión de la imagen y del prestigio permite a la empresa
definirse a sı́ misma, de forma preactiva y comunicarla
al exterior.
Principios de economı́a. Se refiere a las condiciones en
que una organización accede a los recursos financieros,
humanos y materiales. Para que una operación sea económica el acceso a los recursos debe realizarse en el momento
oportuno, consumiendo la cantidad adecuada de éstos y con
la mejor relación calidad/coste.
Eficacia. Mide los resultados obtenidos frente a los
planificados (óptimo factible), independientemente de los
medios utilizados.
Eficiencia. Relaciona los bienes y servicios consumidos
(inputs) frente a los bienes o servicios producidos (outputs).
Efectividad. Mide el impacto final (outcome) que sobre la
población tienen los resultados producidos (outputs). Por
ejemplo, años de vida ganados o mejora de la calidad de
vida por intervención sanitaria.
Equidad. Garantiza la igualdad en el acceso a las
prestaciones a las que se tiene derecho.
Excelencia. Se trata de maximizar la satisfacción del
cliente al menor coste posible.
Sostenibilidad. Se refiere a la capacidad de prestar un
servicio de calidad a lo largo del tiempo.
El cuadro de mando integral
El cuadro de mando integral es una herramienta valiosa ya
que proporciona un marco, una estructura y un lenguaje
para comunicar la visión y la estrategia a través del sistema
de indicadores elegido. Al definir y comunicar los objetivos
que desean alcanzar y diseñar un sistema de evaluación y de
incentivos oportunos, la energı́a, la capacidad y el conocimiento de las personas se orientarán hacia el logro.
Perspectiva financiera
Objetivo Indicador
Perspectiva clientes
Objetivo Indicador
Meta
Perspectiva procesos internos
Meta
Visión
estratégica
Objetivo Indicador
Perspectiva factor humano
Objetivo Indicador
Figura 1
123
Meta
Perspectivas del cuadro de mando integral.
Meta
ARTICLE IN PRESS
124
De esta manera, se promueve un alineamiento estratégico
de toda la organización.
El cuadro de mando integral se diseña en base a cuatro
perspectivas3 (fig. 1). A continuación se exponen dichos
elementos.
La perspectiva financiera
En la construcción de un cuadro de mando integral se deben
vincular los objetivos financieros con la estrategia del
negocio. En último término, los objetivos financieros tratan
de aumentar los ingresos, reducir los costes, mejorar la
productividad, optimizar el uso de los activos y disminuir el
riesgo. Si logramos cumplir con estos objetivos tendremos
garantizado en parte el éxito empresarial. Sin embargo, el
cambio continuo del entorno (necesidades de los clientes,
prácticas de la competencia, innovación tecnológica,
regulación, etc.) nos obliga a una adaptación continua a
él. La supervivencia nos exigirá como mı́nimo un catálogo de
productos y servicios dinámico y previsor de las necesidades
cambiantes de nuestros clientes actuales y potenciales. Por
tanto, en un determinado momento, habrá productos y
servicios en fase de lanzamiento, otros productos y servicios
ya consolidados y, por último, algunos que tienden a
desaparecer. Esto es importante, ya que los objetivos
financieros van a diferir según la fase del ciclo de vida de
los productos o servicios.
– Habrá algunas unidades de negocio que estarán en la fase
de crecimiento, que tienen diseñados productos o
servicios con un enorme potencial. Para capitalizar ese
potencial, habrá que invertir en este momento cuantiosos recursos para su lanzamiento, para crear la capacidad
de producción (instalaciones, tecnologı́a, personas,
etc.), para intensificar las relaciones con los clientes
(generar expectativas), etc. En esta situación, es
habitual operar con un cash flow negativo y con
rendimientos sobre el capital invertido muy bajos. Por
tanto, el objetivo financiero no podrá ser de carácter
económico, sino que se tendrá que establecer en base a
una estimación del crecimiento de la demanda según el
segmento del mercado considerado.
– La mayorı́a de las unidades de negocio están en la fase de
sostenimiento, con productos y servicios ya consolidados.
En este contexto, los inversores (propietarios o accionistas) percibirán como valor añadido unos excelentes
rendimientos sobre el capital. Ası́, esperan que se
mantenga la demanda existente o que, incluso, aumente
un poco año tras año. Las inversiones se destinarán
fundamentalmente a optimizar la capacidad de producción (solucionar cuellos de botella) y a mejorar los
procesos. El objetivo financiero estará relacionado con
la rentabilidad, medida por los ingresos (actividad
facturable, etc.) o por la remuneración del capital
invertido (rendimientos sobre el capital, valor añadido
económico, etc.).
– Sólo algunas unidades de negocio estarán en la fase de
liquidación, con productos o servicios obsoletos o
tendentes a desaparecer. Estas unidades ya no requieren
inversiones importantes, solo lo suficiente para mantener
la capacidad de producción existente (instalaciones y
A.J. Benı́tez Estévez et al
equipamiento). Por tanto, el objetivo financiero será
aumentar al máximo el retorno de cash flow y reducir las
necesidades de capital circulante.
Los objetivos relacionados con el crecimiento, la rentabilidad y el cash flow señalan posibilidades de mejora del
rendimiento obtenido sobre el capital invertido. Podemos
caer en la tentación de seleccionar para operar exclusivamente a aquellos clientes más rentables, ya que esta
decisión maximizarı́a la remuneración sobre el capital. Por
contra, esta medida harı́a depender el negocio de un grupo
pequeño de clientes, lo que supone incrementar mucho el
riesgo. La disminución del riesgo la lograrı́amos diversificando las fuentes de ingresos trabajando con varias lı́neas de
negocio diferentes. Ası́, es necesario equilibrar en la toma
de decisiones la búsqueda del rendimiento sobre el capital
con la gestión del riesgo. También el empleo exclusivo de
indicadores financieros basados en la rentabilidad nos puede
llevar a desestimar las inversiones en las unidades de
negocio en fase de crecimiento. Esto supondrı́a un error,
ya que sólo éstas nos garantizarán los resultados en un
futuro.
En resumen, los objetivos financieros han de jugar un
doble papel: definir el resultado financiero que se espera
con la implementación de la estrategia (rendimientos vs.
riesgo) y servir como medida final de los resultados de las
demás perspectivas del cuadro de mando (la valoración en
términos económicos es más fácil de comprender).
La perspectiva del cliente
Bajo ésta perspectiva, las empresas identifican los segmentos que han elegido para competir y qué propuestas de valor
añadido van a ofertar a los clientes4–5. Esto es importante,
ya que a partir de esta elección definiremos la fuente de
ingresos y, con ello, la base para establecer los objetivos
financieros. En general, los clientes actuales y los potenciales no son homogéneos. Tienen sus preferencias y valoran
de manera distinta los atributos de los productos y de los
servicios. El proceso de formulación estratégica debe
analizar en profundidad el mercado, revelando ası́ los
diferentes segmentos y las preferencias de los clientes en
cuanto a aspectos como el precio, la calidad, la funcionalidad, la imagen, el prestigio, las relaciones y el servicio.
El cuadro de mando integral, como descriptor de la
estrategia de la empresa, debe señalar los objetivos para
cada tipo de cliente de cada uno de los segmentos
seleccionados6–9. En este sentido, la mayorı́a de organizaciones suelen seleccionar dos conjuntos de indicadores para
la perspectiva del cliente.
– Indicadores centrales de resultados. Incluyen: la cuota de
mercado, el incremento de los clientes, la retención de
los clientes, la satisfacción de los clientes y la rentabilidad de los clientes. Estos indicadores son genéricos para
todo tipo de empresas. Sin embargo, para ser más
efectivos pueden estratificarse según grupos de clientes
y unidades de negocio.
– Indicadores basados en las propuestas de valor añadido.
Las propuestas de valor añadido suponen los inductores
de resultados de los indicadores centrales. Estos
ARTICLE IN PRESS
indicadores se pueden agrupar en tres categorı́as: los
atributos de los productos y servicios, la relación con los
clientes, y la imagen y el prestigio.
Los indicadores de la perspectiva del cliente expuestos
representan, a su vez objetivos para procesos tales como
comercialización, producción, logı́stica, recursos humanos,
investigación y desarrollo, etc. Ası́, mediante el diseño
oportuno de estos indicadores podemos focalizar a toda la
organización hacia el logro de maximizar el valor añadido
(gestión de la cadena de valor).
Como conclusión, la perspectiva del cliente permite
vincular los indicadores clave (satisfacción, fidelidad,
retención, adquisición y rentabilidad) de los segmentos
seleccionados para competir con propuestas explicitas de
valor añadido ofrecidas a los clientes.
125
– Proceso de servicio de soporte al cliente. Incluye
procedimientos tales como asesoramiento, capacidad
de respuesta de incidencias, etc. De igual manera que
para el proceso operativo, se pueden incluir indicadores
que midan la calidad, la productividad, el tiempo de
respuesta y el coste. Las empresas cuya actividad
produzcan impactos ambientales significativos, también
pueden incorporar indicadores seleccionados a partir de
su sistema de gestión medio ambiental.
En sı́ntesis, los objetivos con respecto a los procesos
internos se desarrollan en base a dos conceptos: maximizar
el valor añadido (gestionando de la cadena de valor) y
optimizar los resultados económicos de la cuenta de
explotación (ingresos frente a gastos).
La perspectiva de factor humano
La perspectiva de los procesos internos
En la mayorı́a de las empresas, en los procesos operativos se
suele medir el coste, la calidad, la productividad y el tiempo
de respuesta. Sin embargo, centrarse exclusivamente en
mejorar los resultados de estas variables puede que no
conduzca a una mejora de la competitividad. En el cuadro
de mando integral, los objetivos e indicadores para esta
perspectiva se derivan de la estrategia elegida para
satisfacer las expectativas de los inversores y de los
clientes. Del análisis de estas expectativas, se identifican
aquellos procesos internos en los que la organización debe
ser excelente para garantizar su éxito.
En teorı́a, se puede describir un modelo general de
cadena de valor con 3 procesos estratégicos.
– Proceso de innovación. Para algunas empresas, el ser
eficaz, eficiente y oportuno es incluso más importante
que la excelencia en los procesos operativos del dı́a a dı́a.
Ası́, la innovación pasa a ser un proceso crı́tico. Piénsese
en el proceso de innovación como en la onda larga de la
creación de valor (se identifican necesidades, se desarrollan nuevos productos y servicios para los clientes
actuales y potenciales) y, en cambio, en el proceso
operativo como la onda corta de la creación del valor (se
entregan productos y servicios existentes a los clientes
actuales). Habitualmente, la decisión de invertir se
fundamenta más sobre las expectativas futuras de
resultados y de rentabilidad (onda larga) que sobre las
actuales (onda corta).
– Proceso operativo. Comienza con la recepción de la
solicitud de pedido del cliente (interno o externo) y
termina con la entrega del producto o servicio al cliente.
Cuando los procedimientos de trabajo tienden a ser
repetitivos pueden ser estandarizados y evaluados a
través de diversas herramientas estadı́sticas para, posteriormente, poder ser mejorados. La evaluación de los
procesos internos incluye normalmente indicadores relacionados con la calidad, la productividad, el tiempo de
respuesta y el coste. Sin embargo, puede ser necesario
incorporar otros indicadores relacionados con algunas de
las propuestas propias de valor añadido ofrecida a
nuestros clientes (caracterı́sticas diferenciales de nuestros productos y servicios).
A partir de la perspectiva financiera y del cliente,
identificamos aquellos procesos internos en que la organización ha de ser excelente para tener éxito. La perspectiva del
factor humano es proporcionar el capital humano necesario
para lograrlo.
1. Indicadores de los resultados. Las personas son las que a
través de su creatividad y de sus conocimientos proponen
las soluciones de optimización de los procesos, productos
y servicios. Se miden tres indicadores relacionados
con ellas.
– La satisfacción. Se considera como inductor de los
resultados de los otros dos indicadores. En principio,
las personas satisfechas son más productivas y leales
con la organización. Se mide a través de encuestas de
satisfacción.
– La retención. Cualquier abandono no deseado de la
organización representa una pérdida para la misma.
Se mide mediante el porcentaje de rotación por
abandono en los puestos de trabajo clave.
– La productividad. Relaciona el resultado (output,
outcome) con el número de personas utilizadas para
producirlo (input). Una forma sencilla de mejorar este
indicador es disminuyendo el denominador (el número
de personas) o subcontratando externamente ciertas
actividades. Aunque pueda suponer un beneficio
económico a corto plazo puede conducirnos a una
merma del capital intelectual y sacrificar resultados
futuros.
2. Inductores de los resultados.: La calidad de vida dentro
de la organización favorece el desarrollo personal y
profesional. Se asocia a factores tales como la delegación
de la responsabilidad (empowerment), el enriquecimiento del puesto de trabajo, la cultura, los valores y las
creencias, el trabajo en equipo, el sistema de evaluación
del desempeño unido estrechamente al sistema de
incentivos, etc. Los indicadores que se han propuesto
son más bien genéricos: porcentaje de personas clave
capacitadas desde un punto de vista estratégico, disponibilidad e idoneidad de la información, porcentaje de
éxito en la implementación de mejoras, etc.
El objetivo principal de la perspectiva del factor humano
es dotar de las capacidades estratégicas necesarias a la
ARTICLE IN PRESS
126
organización. No vincular los objetivos con las inversiones en
aprendizaje y crecimiento conduce inexorablemente al
despilfarro de recursos.
El mapa estratégico
En los apartados anteriores se han descrito las cuatro
perspectivas y se han propuesto el uso de diversos
indicadores financieros y no financieros agrupados bajo
ellas. Los múltiples indicadores que se encuentran en un
cuadro de mando integral tienen que vincularse y cohesionarse entre sı́ para definir una sola estrategia (nuestra
estrategia).
La estrategia no se puede aplicar si no se comprende, y no
se comprende si no se puede describir. Para la descripción de
una estrategia se emplea el mapa estratégico. Éste se define
como la imagen gráfica que muestra la representación de la
hipótesis en la que se basa la estrategia, es decir, qué
resultados se van a lograr y cómo se van a lograr. También se
le conoce como diagrama causa-efecto pues identifica ese
tipo de relación entre las diferentes perspectivas y los
objetivos planteados en cada una de ellas. Cada uno de los
indicadores del cuadro de mando integral forma parte de
una cadena de relaciones causa-efecto que conecta los
resultados deseados de la estrategia con los inductores que
los harán posibles. El mapa estratégico describe el proceso
de transformación de los activos intangibles en resultados
Mapa estratégico
Satisfacción clientes
Adecuación oferta-demenda (stakeholders)
Relaciones clientes
Imagen y prestigio
Rentabilidad
Ventas
Costes-Ahorros
Sistemas
(producción, calidad, información, medio ambiente)
Creatividad e innovación
Sastifacción y motivación
tangibles con respecto a los clientes y a los inversores
(fig. 2).
La formulación de la estrategia a través de un mapa (hoja
de ruta) ofrece importantes ventajas.
– Ayuda a desgranar las metas y objetivos estratégicos
hasta niveles operativos, facilitando ası́ que cada persona
de la organización tenga una visión de conjunto y, a su
vez, sepa cual es su contribución personal.
– Evalúa la congruencia del razonamiento lógico-deductivo
empleado en la ruta y facilita la resolución de las
discrepancias. Si se ha considerado un factor como clave,
hay que gestionarlo estratégicamente.
La construcción de un cuadro de mando
integral para el laboratorio clı́nico
El proceso a seguir para construir un cuadro de mando
integral se recoge en la figura 3. Para una mejor comprensión, se ha aplicado el proceso a la dirección de un
laboratorio clı́nico ficticio.
Formulación estratégica
Lo primero será definir la misión-visión: ‘‘Somos un
laboratorio comprometido en proporcionar servicios excepcionales a nuestros clientes, contribuyendo ası́ incrementar
el estado de salud y la calidad de vida de nuestra
comunidad. En el trabajo del dı́a a dı́a, nos guı́an los
principios de de economı́a, eficacia, eficiencia, efectividad,
equidad, excelencia, entorno y sostenibilidad. Perseguimos
el crecimiento y la rentabilidad a través de la creatividad, la
creación de valor y la mejora continua de la calidad. Las
personas son las que realmente marcan la diferencia’’.
El segundo paso será definir la estrategia tratando de dar
respuesta a las siguientes preguntas:
– ¿Cómo vamos a presentar los resultados a nuestros
inversores (propietarios o accionistas) para ser considerados financieramente exitosos?
– ¿Cuál es la proposición de valor al cliente que va a
generar los ingresos financieros que estamos buscando?
– ¿En qué procesos debemos distinguirnos (ser excelentes)
para entregar nuestra proposición de valor a los
clientes y, finalmente, alcanzar los objetivos financieros
propuestos?
– ¿Qué es lo que necesitamos mejorar o cambiar en nuestra
organización (personas, tecnologı́a, procedimientos) para
cumplir con los objetivos establecidos para los procesos
internos?
En nuestro caso, habrá que formular la estrategia en base
a la misión-visión propuesta:
Evaluación del desempeño e incentivos
Capacidad estratégica
Selección de las personas
Figura 2
Ejemplo del mapa estratégico.
– Enfocar la organización a satisfacer las necesidades de los
clientes con unos servicios excepcionales, supone que los
objetivos de la perspectiva del cliente son prioritarios y
pasan a presidir el cuadro de mando.
– Al hablar de estado se salud y calidad de vida, nos
obligamos a medir de alguna manera el impacto que
ARTICLE IN PRESS
127
Misión
¿Por qué
existimos?
Valores
¿Qué es lo
importante para
nosotros?
Visión
¿Qué queremos ser?
Estratégico
¿Comó pensamos alcanzar
la visión?
Mapa estratégico
¿Traducir la estrategia?
Cuadro de mando integral
¿Medir, alinear, focalizar?
Metas y objetivos
¿Qué debemos hacer?
Resultados estratégicos
Clientes
Sastisfacción
Figura 3
Inversores
Rendimiento
Procesos
Eficientes
Personas
Capacitación
y motivación
Proceso de construcción de un cuadro de mando integral.
nuestra actividad tiene sobre ellos. El indicador elegido
tratarı́a de describir el beneficio-riesgo que un paciente
obtendrı́a a través del consumo de nuestros servicios. El
cociente beneficio-riesgo habrá que valorarlo de acuerdo
a los recursos disponibles (óptimo posible) y a los valores
de la comunidad (prioridades y preferencias). Esto
supone no sólo considerar las necesidades de los clientes
(pacientes, médicos), sino también tener en cuenta los
intereses de otros agentes involucrados en el proceso de
atención sanitaria9 (véase apartado de ‘‘La aplicación de
la estrategia: el cuadro de mando integral’’).
– También se describe algunos valores organizativos que
debemos asumir: mejorar la calidad de gestión a todos
los niveles, fomentar la creatividad, buscar la creación
de valor y potenciar a las personas.
A continuación, elaboraremos un mapa estratégico, es
decir, un esquema secuencial y completo del proceso de
transformar los activos intangibles (capacidades estratégicas) en resultados tangibles (financieros o relacionados con
los clientes). En la figura 4, se muestra el mapa estratégico
con los factores que hemos considerado clave para tener
éxito y la ruta que tenemos que seguir para lograr nuestro
fin (desde la selección de las personas hasta la satisfacción
de los clientes). Estos factores clave servirán, posteriormente, como punto de partida para confeccionar los
indicadores estratégicos del cuadro de mando.
La aplicación de la estrategia: el cuadro de
mando integral
Para la elaboración del cuadro de mando integral se
requiere la selección de los indicadores según los objetivos
estratégicos de las distintas perspectivas11. Una amplia
colección de indicadores se describen y se recomienda su
uso en distintos documentos elaborados por la Comisión de
Gestión del Laboratorio Clı́nico, Sociedad Española de
Bioquı́mica Clı́nica y Patologı́a Molecular12–15. Especial
atención se deberá prestar a los indicadores de gestión
para la evaluación de la gestión en el laboratorio clı́nico16.
Asimismo, se han desarrollado algunas propuestas para el
desarrollo del cuadro de mando integral para el laboratorio
clı́nico y se ha llevado a término alguna aplicación práctica
de éste17–19.
El la figura 5, se presenta el cuadro de mando integral
para nuestro laboratorio ficticio. Los objetivos tienen que
describir necesariamente nuestra estrategia. Los indicadores se escogerán en base a estos objetivos. Junto con la
selección de indicadores se tienen que establecer las metas
para ellos, resultados operativos concretos de desempeño
(factibles, realistas, cuantitativos y cualitativos). Ası́, la
aplicación de acciones de mejora (iniciativa, responsable,
perı́odo de ejecución) buscará cumplir con las metas
establecidas, retroalimentando el sistema. La coherencia
del cuadro de mando integral se demostrará en base a la
ARTICLE IN PRESS
128
Estrategia
Perspectiva
Factores clave
Pacientes, médicos, comunidad
Sastisfacción del cliente
Adecuación oferta-demanda
Finanzas
Rendimiento financiero
Procesos
Calidad de productos y servicios
Personas
Capacitación y motivación
Figura 4
Mapa estratégico.
observancia de las relaciones causa-efecto tanto verticales
(personas-procesos-finanzas-clientes) como horizontales (objetivos-metas-acciones de mejora). Resulta
obvio que no todas las acciones de mejora presentadas se
acometerán al mismo tiempo, sino a través de etapas
sucesivas.
Ası́, el proceso propuesto de formulación y de implementación del cuadro de mando integral trata de ayudarnos a
solventar algunos de los problemas más habituales relacionados con la gestión de las estrategias:
– Desechar las visiones y estrategias que no sean procesables por la organización.
– Movilizar el cambio a través del liderazgo del equipo
ejecutivo, ya que son dueños y partı́cipes en la
estrategia.
– Alinear a la organización con la estrategia.
– Asegurar que las estrategias que estén vinculadas al logro
de metas (individuales, del equipo, de las unidades,
etc.).
– Dotar a las estrategias de los recursos necesarios a corto y
largo plazo.
– Facilitar la retroalimentación estratégica y no la táctica.
Limitaciones de un cuadro de mando integral
A continuación, se exponen algunas de las limitaciones que
hay que contemplar a la hora de implementar un cuadro de
mando integral.
Sobre la perspectiva financiera
La consideración del laboratorio clı́nico como un centro de
coste desde el punto de vista contable, impide el establecimiento de unos objetivos basados en los ingresos o en los
beneficios. La inexistencia de unos costes de transacción
aplicables para poder facturar a otras unidades de negocio
(servicios médicos, quirúrgicos, etc.) dificulta la posibilidad
de planificar objetivos financieros basados en la rentabilidad
de las inversiones a largo plazo.
El éxito de una empresa, independientemente de su
carácter público o privado, tiene que evaluarse por cuán
eficientemente satisface las necesidades de los usuarios o de
los clientes. Por tanto, los objetivos estratégicos deberı́an
priorizarse según la perspectiva del cliente quedando la
perspectiva financiera subordinada a un segundo nivel3 e,
incluso, a un tercero5. Ası́, el cumplimiento del presupuesto
asignado nunca deberı́a convertirse en un objetivo prioritario, sólo constituirı́a un elemento restrictivo o facilitador.
Teorı́a sociológica de los stakeholders
El comportamiento de las organizaciones está condicionado por
el conflicto de intereses que existe entre los distintos grupos de
agentes involucrados en su actividad y que tratan de influir
sobre ella. La teorı́a sociológica de los stakeholders, sugiere que
los intereses de cada grupo, deberı́an ser reconocidos e
incluidos en el establecimiento de los objetivos estratégicos
para evitar futuros conflictos. En el modelo original3 sólo se
recoge las exigencias de los inversores, de los clientes y, hasta
cierto punto, de los trabajadores, quedando excluidos: la
comunidad, las autoridades, los sindicatos, las sociedades
cientı́ficas, los proveedores, la competencia, etc. Las relaciones
entre las organizaciones del sector sanitario y los agentes
involucrados resultan numerosas y complejas (tabla 1)10. Como
solución, se ha propuesto reunir en el cuadro de mando integral
bajo la misma perspectiva los intereses de los agentes más
importantes5. El papel de la comunidad es preponderante, ya
actúa tanto de financiador (contribuyente) como de fiscalizador
de la atención sanitaria (beneficiario-votante).
Sobre los indicadores
Indicadores diagnóstico frente a indicadores estratégicos.
Los indicadores de diagnóstico son aquellos indicadores que
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nos permiten la gestión por excepciones, es decir, ayudan a
monitorizar el funcionamiento de una empresa y sólo emiten
señales de alerta cuando existe cierto grado de discrepancia
entre lo planificado y lo realmente ejecutado. Hay cientos
de ellos aplicados por todas las áreas de trabajo. Éstos
no deben confundirse con los indicadores incluidos en el
cuadro de mando integral cuyo fin es definir y comunicar la
estrategia.
El cuadro de mando integral se ha diseñado como un
instrumento para la ejecución de una estrategia. Por sı́ solo,
no presupone la observación y el análisis del entorno, siendo
recomendable complementarlo con otros indicares de
gestión que nos permita vigilar las condiciones cambiantes
del mercado y las acciones de los competidores.
129
Indicadores financieros frente a indicadores no
financieros. Una de las ventajas del cuadro de mando
integral sobre el cuadro de mando clásico es ponderar
los indicadores financieros con los no financieros. Aun
cuando existen crı́ticas al uso exclusivo de indicadores
financieros, los no financieros no están exentos de algunos
inconvenientes:
– La valoración de los activos intangibles no resulta fácil,
puesto que su valor depende del contexto organizativo y
de la estrategia.
– La inversión en activos intangibles (por ejemplo, capacitación estratégica) no tiene un impacto inmediato
sobre los resultados financieros.
Perspectiva pacientes, médicos, stakeholders
Objetivos
Satisfacción
del cliente
interno/externo
Indicador
Meta
7,5 puntos
Resultados de encuesta de
satisfacción (pacientes y médicos)
N.° de reclamaciones pacientes
N.° de sugerencias médicas % de
recolección en centros de extracción
periférica
< 3,5/1.000 pacientes
> 4,5/100 médicos
85%
Adecuación
oferta-demanda
Días de lista de espera o demora
N.° de nuevos productos o servicios
15 días
4 nuevos productos y
rediseño de un proceso
Integración en el
proceso sanitario
% cumplimiento con el tiempo de
respuesta
% de impresión remota de informes
% solicitud de derterminaciones bajo
protocolo o guía clínica
95%
Relaciones con
los clientes
N.° de nuevos clientes
+3% de la couta de
pacientes de atención
primaria
125 horas
N.° de participaciones en grupos de
trabajo, comisiones, comités
Imagen y prestigio
70%
60%
N.° de comunicados sobre servicios
y productos (internos, externos)
N.° de aportaciones científico-técnicas
(docencia, publicaciones, comisiones,
etc.)
Horas para el mantenimiento del
sistema de certificación ISO
6 anuales
12 anuales
180 horas
Iniciativa
Responsable Período
Descentralización del proceso para
pacientes anticoagunados
Cambiar mobiliario y disposión de sala
de espera de pacientes
Apertura de 1 centro de extracción
periférica
M.C.M.
12 meses
R.A.J.
5 meses
R.A.J.
1 mes
Implementación de 4 procedimientos
analíticos en la Unidad de Biología Molecular
Desarrollo de un Poin of care en Centro
de Atención de Urgencias
A.H.D.
18 meses
A.T.Z.
2 meses
Integración del informe en la historia clínica
digital
Revisión conjunta con UCI de los protocolos
vigentes
R.R.E
8 meses
E.T.Z
2 meses
Colaboración con la Unidad de
Enfermedades Infecciosas
Colaboración con el Servicio de Oncología
Médica
Pertenencia a la Comisión Clínica
Hospitalaria de Tecnología Sanitaria
O.T.H.
3 meses
A.D.H.
1 mes
P.G.M.
3 años
Elaboración de carteles de información sobre
los servicios de recolección de muestras
2 Proyectos financiados por FIS
Dos colaboraciones en la revista editada
por el Hospital
Renovación de la certificación ISO
R.A.J
12 meses
A.D.H., O.T.G.
30 meses
R.R.E.
12 meses
Perspectiva financiera
Objetivo
Rentabilidad
Indicador
Meta
Bebeficio neto (por unidad, por tipo
de cliente)
Inversiones I+D+i
Inversiones en solucionar cuellos
de botella
Actividad
facturable
Volumen de actividad facturable
(por unidad, por tipo de cliente)
Actividad facturable (programa, por
GRD)
Costes-ahorros
Costes por actividad (servicios,
producto)
Costes de la no calidad (fallos internos
y externos)
% costes de actividades
subcontratadas
% de compras por consurso
o licitación
Rotación de esistencias
Iniciativa
> 4% de incremento de
beneficio neto global
(2007/2006)
18000 e unidad
biología molecular
Hemicitometría (150
hemogramas/horas)
Elaboración de un sistema de costes de
transacción basado en un sistema de
costes por actividad
Inpoecoración tecnológica para el área
de biología molecular
Sustitución tecnología de analizadores
para hemicitometría
% incremento de
actividad (2007/2006)
en productos y servicios
por unidad,
por cliente, por GRD
± 3% del presupuesto
asignacido para 2007
10% disminución fallos
intentos (2007/2006)
8% de disminución de
costes actividad
subcontratada
95% compras con
concurso público
7 días de media de
rotación de existencias
Figura 5
Responsable
Período
A.B.E.
12 meses
A.B.E.
8 meses
M.C.E.
4 meses
Mejora de la base de datos del sistema
de información del laboratoio para calcular
la actividad facturable por unidad, cliente,
GRD
R.R.E.
12 meses
Aplicativo informático para el control de
gestión presupuestario a través del sistema
informático del laboratorio
Diseño del programa de evaluación de
incidencias y sus indicadores
Ampliación de la cartera de seervicios
del laboratorio
Proyecto para el desarrollo de un proceso
de logística integral
A.B.E.
12 mese
Propuesta de mando de cuadro intergral.
A.B.E.
1 mes
A.B.E., E.T.Z
2 meses
I.G.G
18 meses
ARTICLE IN PRESS
130
Perspectiva de procesos internos
Objetivos
Indicador
Meta
Iniciativa
Responsable Período
% de fallos preanalíticos
% de fallos analíticos
% de fallos postanalíticos
Ranking de Control de Calidad Externo
< 2,5%
< 0,5%
< 2,5%
Posición entre los
50 primeros
Curso de formación para personal de
centros extracción periférica
Programa de Control de Calidad Externo
Preanalítico
Implemantación de sistema automatizado
preanalítico
R.A.J.
3 meses
R.A.J.
12 meses
P.G.M.
12 meses
N.° Output/input (por unidad de
negocio, por tecnología,
por persona,…)
N.° de magnitudes por
unidad, por tecnología,
por persona
Definición de objetivos de productividad
P.G.M.
12 meses
Sistema de
N.° de horas no disponible
información
% de sugerencias implementadas
(disponibilidad,
oportinidad,
adecuación al uso)
Cero defectos
4 mejoras
implementadas
Valoración incidencias SIL
A.B.E.
12 meses
Sistema de
medio ambiental
(impactos
ambientales)
Cantidad de residuos infecciosos,
tóxicos y radioactivos generados
3,5% de disminución
de residuos sólidos
Cursos de formación sobre clasificación
y eliminación de residuos
P.G.M.
12 meses
Consumo de agua y de alectricidad
infecciosos
5% de disminución de
consumo de agua y de
electricidad
Instalación de bombillas y fluorescentes de
bajo consumo eléctrico
Elaboración de carteles para consumo
responsable del agua
P.G.M.
1 mes
P.G.M.
3 meses
Sistema de la
calidad
(mejora continua)
Sistema de
producción
(productividad)
Sistema de
facturación
Días para el cobro
% de morosidad
45 días
< 5% de la facturación
Perspectiva factor humano
Objetivo
Indicador
Iniciativa
Meta
Responsable
Período
Creación de equipos para lluvia de ideas
(brain storning) soluciones para errores
preanalíticos
Equipo de trabajo para la mejora de la
oferta para Atención Primaria
A.B.E.
12 meses
P.G.M
12 meses
A.B.E.
14 meses
R.R.E.
3 meses
M.C.M
1 mes
M.C.M.
4 meses
Creatividad e
innovación de los
procesos
% de sugerencias aplicadas
N.° de proyectos de reingeniería
ejecutados
Implemantar el 100%
de las sugerncias
aprobadas
2 proyectos acabados
de reingeniería
Satisfacciónmotivación
Resultados de las encuestas sobre la
calidad de vida en la organización
% de rotación de puestos de trabajo
% de absentismo (I.LT.)
7,5 puntos de calidad
de vida
10% anual
< 10%
Reingeniería de procesos basada
enriquecimiento del puesto de trabajo
Curso sobre la calidad de vidad y cambio
organizativo
Evaluación del
desempeñoincentivos
% de cumplimiento de objetivos
(individuales, equipos)
Retribución por incentivos (en dinero,
en especie, promociones,
reconocimiento)
90% de objetivos de
desempeño cumplidos
2 estancias en otros
laboratorios
Programa de dirección por objetivos
individual y de equipos
Diseños de programa de incentivos:
“reconocimiento y tiempo libre”
Capacitación
estratégica
% de personas cualificadas
estratégicamente
1 responsable de
preaanalítica y 1
responsable de calidad
350 horas dedicadas
a la formación
Promoción de cursos sobre formación
en gestión de la calidad
Actualizar documentación sobre fase
preanalítica y centros de extracción perifécica
Curso sobre trabajo en equipo y dinámica
de grupos
A.B.E.
12 meses
R.A.J.
6 meses
A.B.E.
3 meses
Definición de perfiles
de los puestos de tabajo
8 residentes en
formación
4 Estudiantes en
prácticas de técnicos
de laboratorio/año
Elaborar documentación de acogida para
nuevas incorporaciones de personas
Plan de Contingencia para sustituciones de
vacaciones
Preparación de la Auditoria para renovar la
Acreditación Docente por el Ministerio de
Sanidad y consumo
A.B.E.
3 meses
E.T.Z.
2 meses
E.T.Z.
1 mes
Horas dedicados a formación
Cualificación de candidatos
Selección de
candidatos
(interna o Externa) N.° de personas en formación
Figura 5
Indicadores genéricos frente a indicadores especı́ficos.
Los indicadores genéricos representan metas comunes bien
para las distintas unidades de negocio o bien para las
empresas de un mismo sector. Esto permite evaluar el
desempeño mediante comparaciones entre sı́. Los indicadores especı́ficos son aquellas medidas que se realizan en
una unidad o empresa en particular. Reflejan la singularidad
de la estrategia y refuerzan la toma de decisiones locales.
La alta dirección tiende a considerar exclusivamente
indicadores genéricos en el momento de evaluar las
unidades ya que son más fáciles de obtener e interpretar6.
(Continued)
En consecuencia, se desincentiva el enfoque hacia el logro
de los indicadores especı́ficos, que justamente son los que
captan el verdadero sentido de la estrategia y justifican la
construcción de un cuadro de mando integral.
Estrategia de la institución frente a estrategia de la
unidad de negocio
El cuadro de mando integral debe reflejar la estructura de la
organización para la cual se ha formulado la estrategia.
ARTICLE IN PRESS
Tabla 1
131
Intereses de los distintos agentes del sistema sanitario público
Qué esperan
los/de
Pacientes
Pacientes
Profesionales
Conductas
apropiadas
Instituciones
productoras
Agencias de
compra
Consumo
racional de
servicios
Utilización
adecuada del
sistema
Racionalidad
individual
Financiador
Ciudadanos/
contribuyentes
Racionalidad
individual.
Seguro
prudente
Profesionales
Instituciones
productoras
Agencias de
compra
Financiador
Ciudadanos/
contribuyentes
Juramento
hipocrático
Comodidad
Acceso
ilimitado
Libertad clı́nica
Gratuidad
Solidaridad
Suficiente
financiación
Adhesión
Financiación
estable
Transparencia
Lealtad
Suficiencia
Elección
Satisfacción
(retribución
más otros)
Agencia
perfecta+aptitud
Actitud
Tarifas mı́nimas
Ética
Eficiencia
Cobertura
comprehensiva
Ética+eficiencia
Externalidades
de opción
Reputación.
Excelencias+coste mı́nimo
Racionalidad
colectiva
Baja fiscalidad
Relación de agencia es la que se establece debido a la asimetrı́a de información entre un profesional y su cliente. La relación de
agencia perfecta es cuando el profesional aconseja al cliente los productos o servicios a adquirir teniendo en cuenta las preferencias y
gustos de éste.
En teorı́a, una institución o entidad que consta de varias
unidades de negocios (departamentos, servicios) trata de
recoger las sinergias generadas entre dichas unidades, ya
que presupone un mayor valor al conjunto que la suma del
valor de las unidades por separado. Ası́, la estrategia de la
institución se basará fundamentalmente en obtener sinergias entre las distintas unidades:
– Fomentando la identidad y la imagen corporativa.
Implementando una cultura organizativa que debe ser
compartida por todas las unidades de negocio (valores,
creencias, reglas del juego).
– Desarrollando una estructura corporativa. Llevando a
cabo una toma de decisiones centralizada en cuestiones
que permiten crear sinergias a nivel de unidades de
negocio (por ejemplo, compartir tecnologı́a, centralizar
servicios, establecer costes de transacción, etc.).
– Asignando los objetivos financieros a cada unidad de
negocio, pero dejarı́a a cargo de cada unidad el
desarrollo de su propia estrategia para alcanzarlos.
Ası́, el cuadro de mando integral de una institución frente
al de cualquier unidad de negocio tiene que ser necesariamente diferente.
Conclusiones
En las empresas de carácter privado, el cuadro de mando
integral se ha convertido en el principal instrumento de
gestión para implementar la estrategia en una organización,
generar el necesario alineamiento de todos sus elementos y
medir el desempeño.
En las empresas de carácter público se está desplegando
una ‘‘nueva gestión pública’’ basada en:
– La elaboración de una estrategia más orientada hacia
los clientes, que responda a sus necesidades y a sus
preferencias y que trate de anticiparse al cambio de
entorno.
– La evaluación de los resultados en términos de eficacia,
eficiencia, efectividad y calidad.
– El desarrollo de estructuras organizativas más flexibles,
de modelos burocráticos y fuertemente centralizados a
modelos matriciales
– La aplicación de los sistemas de calidad (por ejemplo,
modelo EFQM de excelencia).
– El desarrollo y motivación de las personas a través de
sistemas de evaluación de desempeño basados calidad
del servicio prestado.
Este interés facilita el proceso de adopción de las
mejores prácticas empresariales a nuestro medio.
En el caso concreto del cuadro de mando integral ya
se ha instaurado exitosamente en algunas instituciones sanitarias públicas20–22. Aunque algunos autores5
sostienen que se necesitan reajustes del modelo para
su aplicación en empresas públicas, al final cada uno
debemos encontrar para nuestra organización nuestra
propia solución.
ARTICLE IN PRESS
132
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ARTICLE IN PRESS
Rev Lab Clin. 2008;1(3):133–134
CARTA AL DIRECTOR
Trı́a neonatal de galactosemia: situación
del ensayo en orina
Neonatal galactosaemia screening. Urine
assay situation.
Sr. Director:
En una publicación de la American Academy of Pediatrics1 en
la sección sobre galactosemia (página 948), Celia I. Kaye y el
Committee on Genetics, en el último apartado, ‘‘Special
Issues’’, dicen que el ensayo para sustancias reductoras en
orina no es sensible ni especifico y que no debe utilizarse
como un ensayo de trı́a o diagnóstico para galactosemia.
Nuestra experiencia, utilizando un ensayo de reductores,
basado en la reducción de vanadio pentavalente a vanadio
tetravalente en medio sulfurico y el consiguiente viraje del
amarillo al azul2 –desde 1978 analizamos más de 560.000
recién nacidos– seguido de la cromotografı́a en capa fina3–5
de las muestras de orina positivas, no ha tenido ningún falso
negativo (que sepamos), como consecuencia de la técnica,
para galactosemia clásica (9 casos confirmados) y déficit de
galactocinasa (7 casos confirmados). Sabemos que el ensayo
no detecta déficit de galactosa-4-epimerasa; en los últimos
años (desde marzo de 2002), empleando la espectrometrı́a
de masas en tánden, para analizar la muestra de sangre en
papel, con el método de Jensen et al6, que mide hexosas
monofosfato, hemos detectado 2 de estos casos (1/63.000),
que dieron resultado negativo, en las orinas de los primeros
dı́as, con nuestro ensayo de reductores; en uno de los casos,
que no acudió a la consulta para confirmación diagnóstica,
hasta los 29 dı́as de edad, dio positivo el ensayo en la orina
recogida en papel (como todas a las que se hace mención), a
esa edad y en la cromatografı́a se aprecia claramente la
mancha de galactosa; ésta fue la tercera muestra recogida a
este recién nacido; la del medio fue negativa, ası́ como las 2
tomadas al otro recién nacido de menor edad. El método de
Jensen, en cambio, no puede detectar los déficit de
galactocinosa. Algún autor7 dice que aunque la determinación de sustancias reductoras en la orina puede utilizarse
como un primer ensayo simple para trı́a de galactosemia
clásica, el ensayo no debe emplearse ni para confirmar ni
para descartar un diagnóstico, con lo que se está plenamente de acuerdo (no dice que no sea sensible). Dice que la
galactosa puede no estar presente en la orina, si el niño está
con alimentación parenteral, lo que es frecuente en el
periodo neonatal durante una crisis. Añade, además, que la
galactosuria se encuentra frecuentemente en pacientes con
enfermedades hepáticas. Indica que otros azucares, reductores como la glucosa, también dan el ensayo positivo y que,
por tanto, este ensayo debe acompañarse siempre de un
ensayo de glucosa; en nuestro esquema de trabajo8, con la
cromotografı́a en capa fina, se hace eso y más.
En nuestra experiencia, en 1980 detectamos galactosemia
en un recién nacido que recibı́a alimentación parenteral con
suero glucosado; al realizar la cromatografı́a en capa fina,
apareció la glucosa y la mancha más sobresaliente de
galactosa. En 1993 encontramos un caso en que nuestro
ensayo de reductores fue positivo y la cromatografı́a en capa
fina mostraba excreción elevada de galactosa; la muestra de
sangre, enviada desde otro hospital en que estaba ingresado
(en otra ciudad) a otro laboratorio, para determinar
actividad de galactosa-1-P-uridil tranferasa, daba actividad
normal; desconocı́amos la circunstancia de una transfusión
previa a la toma de muestras, que además se hizo cuando
recibı́a alimentación parenteral; esta situación hizo que se
retrasara el diagnóstico diferencial de galactosemias (tipificación); más tarde en un tercer laboratorio se confirmó
que se trataba de una galactosemia clásica.
Es obvio que el ensayo de reductores es inespecı́fico, pero
si se sigue de la cromatografı́a en capa fina se consigue la
especificidad y se eliminan los falsos positivos; además,
permite la detección de otras enfermedades, como la
diabetes mellitus neonatal, de la que hemos encontrado 3
casos.
Aun conociendo todo esto hay quien dice9, que la trı́a de
galactosemia en orina produce una alta incidencia de falsos
positivos y falsos negativos, al emplear el ensayo de
reductores en orina y no debe considerarse el método de
elección.
En la búsqueda bibliográfica realizada, no se encontró
ningún articulo que refiriera falsos negativos en el ensayo de
reductores en orina, para trı́a neonatal de galactosemia; la
realidad es que muy pocos programas de trı́a neonatal,
recibimos simultáneamente la orina en papel, junto con la
sangre, en la actualidad tomadas a las 48 h de comienzo de
la alimentación láctea (hasta enero de 2003, entre el quinto
y el octavo dı́a de vida8) y, por tanto, no hay datos; pero no
debe afirmarse, como algo que se trasmite sin saber de
donde viene (sin citar artı́culos que incluyan casos perdidos),
como sucede, que el ensayo ‘‘no es sensible’’.
En 2007 tuvimos el primer falso positivo y hasta ahora
único, la sensibilidad es del 100%, ası́ como la especificidad;
doi:10.1016/j.labcli.2008.08.001
ARTICLE IN PRESS
134
el valor predictivo positivo es del 94,1%, el negativo, del 100%,
la razón de verosimilitud (positiva) infinito, y la negativa, 0.
El 23 de enero de 2007 recibı́ un correo electrónico de un
estudiante de segundo año de biologı́a en el que me pedı́a
información sobre diabetes mellitus neonatal transitoria, para
un trabajo de bioquı́mica. A continuación me decı́a que el la
habı́a tenido y habı́a sido atendido en este hospital. Comprobé
en el archivo que habı́a sido detectado por nosotros en 1987. El
29 de enero, acudió a mi despacho a recoger la información
solicitada. Preguntado, respondió que medı́a regularmente la
glucosa en sangre y que no habı́a tenido recidiva. Desde
entonces seguimos en contacto por correo electrónico y me ha
hecho interesarme por esta condición.
El Programa de Berry10, en 1959, y el de Woolf11, en 1965,
incluı́an la detección de glucosuria y en consecuencia de
diabetes neonatal. Actualmente es posible que los únicos
programas que hacen esta detección sean el de Galicia8 y el
de Québec.
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Departamento de Pediatrı́a, Hospital Clı́nico y Universidade
de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela,
A Coruña, España

Revista del - Asociación Española de Biopatología Médica

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