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Diagnóstico y tratamiento de la polineuropatía amiloide familiar
Diagnóstico y tratamiento de la polineuropatía amiloide familiar Carlos Casasnovas Unidad de Neuromuscular. Servicio de Neurología Hospital Universitari de Bellvitge I curso de formación en enfermedades neuromusculares Hospital Sant Pau 20, 21 y 22 de Junio de 2012 Introducción • Tres tipos de amiloidosis familiar – Apolipoproteina A-1 (tipo Iowa) • Deposito amiloide en órganos • Polineuropatía no es característica prominente – Gelsolina • Cutis laxa. Distrofia corneal • Benigna – Transtirretina (TTR) • • • • Descrita por Andrade 1952 en Povoa de Varzim Neuropatía axonal “length-dependent” sensitivo, motora y autonómica Mutación en gen que codifica la TTR. Transmisión dominante Descrita por todo el mundo – Focos en Portugal (1952), Japón (1968) y Suecia (1974) – En España. » Mallorca » Huelva (Valverde del Camino) • 10-13 años Patofisiología • TTR producido en Hígado 95% • 5% en plexo coroideo y retina • Transporta tiroxina y retinol • Su estructura normal es en forma de tetrámeros Saraiva MJ, 2001 Hou X, 2007 Sekijima Y, 2008 Merlini, G 2003 Benson, 2007 Patofisiología • • • Gen TTR 4 exones Descritas unas 119 mutaciones de (113 son amiloidogénicas) Point mutations (misense). Una microdeleción Mutación más frecuente Val30Met • Dominante • La desestabilización del tetrámero de transtiretina produce proteínas mal plegadas que forman fibrillas de amiloide • Benson MD, 2007 Araki S, 2010 Variación geográfica Drugge U,1993; Sousa A, 1995 Yamamoto K, 1998 Plante-Bordeneuve V, 1998 Almeida MR, 2000 Ikeda S, 2003 Plante-Bordeneuve V, 2011 Penetrancia • Heterogeneidad fenotípica • Se desconocen los factores que influyen en la presentación y edad de inicio • Val30Met y con 80 años • Portugal, Brasil y Francia: Penetrancia 85% • Suecia: 69% • Val30Met y con 50 años: • Portugal: Penetrancia 60% • Francia: 18% • Suecia: 11% Plante-Bordeneuve V, 2003 Hellman U, 2008 Clínica Neuropatía sensitivo-motora-autonómica • Adultos • Hacia los 30 años • Afectación de fibra pequeña poco mielinizada • Dolor neuropático en pies (urente, nocturno…) • Exploración disminucion pin-prick • Preservación inicial de sensibilidad profunda • Afectación autonómica • Afectación – Cardiocirculatoria – Intestinal – Genitourinaria • A excepción de los trastornos de conducción cardiacos, suele preceder a los síntomas sensitivo-motores • Afectación focal (STC, paresia cuerda vocal) Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve, 2000 Progresión de la PAF-TTR Evolución media de 10 años Signos y síntomas Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Motores Leves Leves/Moderados Graves Extremidades Inferiores Inferiores/Superiores Inferiores/Superiores Autonómicos Leves Moderados Graves Af. ac<vidades diarias Nula/Mínima Significa;va Profunda Deambulación No precisa ayuda Precisa ayuda Silla de ruedas/En cama • La muerte tiene lugar normalmente unos 10 años después de aparecer el primer síntoma y se debe a: – Disfunción autónoma – – 8 Insuficiencia renal Patología cardiaca Coutinho P, 1980. Planté-Bordeneuve V, 2007 Benson MD, 2007 Merlini G, 2004 Clínica Inicio precoz vs inicio tardío • • • • • Décadas después de la descripción de los casos precoces Casos de inicio tardío (>50) Mutación Val30Met Hombres (10:1) Afectación inicial • • • Fibra sensitiva mielinizada (parestesias) 49/90 Afectación motora (17/90) Afectación cardíaca y gastrointestinal (5/90) • Poco prominante afectación autonómica • Frecuente afectación cardíaca • Se presenta como caso esporádico • • Baja penetrancia Historia familiar únicamente en 1/3 de casos Misu K, 1999 Misu K, 2000 Koike H, 2002 Koike S, 2012 Clínica Otras manifestaciones • SNC – Deposito leptomeningeo, formas oculo-leptomeningeas • Cardíaca – 80% de PAF, Casos de afectación exclusiva cardíaca – Frecuente en hombres con inicio tardío de no val30met • Oculares – Opacidad vítrea, glaucoma de ángulo abierto, scalloped pupils • Renales – Sdme nefrítico y fallo renal. 1/3 esporádicos y 6% de tardíos • Otras: Caquexia – Perdida de >10% de peso corporal puede ser clinica inicial – A los pocos años casi todos Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve, 2000 Diagnóstico • Clínica • Electrofisiología – – – – Pocas veces son estrictamente normales QST SSR R-R • Estudios no NRL – Función renal – Función cardíaca (Ecocardio, Holter) • Biopsia • Estudios moleculares Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve, 2000 Heldestad V, 2001 Planté-Bordeneurve, 2007 Denier C, 2007 Koike H, 2001 Diagnóstico Estudios ENG/EMG convencional • Al inicio pueden ser normales • Estudian la fibra altamente mielinizada • Con la evolución – Disminución de amplitudes de potenciales sensitivos – Disminución de amplitud potenciales motores – Disminución de las VCN y aumento de latencias proporcional a la disminución de las amplitudes – Polineuropatía AXONAL Diagnóstico Estudios sistema nervioso autónomo • Variabilidad R-R – Se mide en índice (R-R Mayor / R-R menor tras un minuto) – Basal – Maniobras – Tras Valsalva – Tras inspiración profunda – Tras cambio de cecúbito a sedestación Diagnóstico Estudios sistema nervioso autónomo • Respuesta simpático refleja – Estímulo – Transmitido por fibras sensitivas finas a médula y niveles superiores – La respuesta simpática se transmite a cadena simpática paravertebral hasta activar glándulas sudoríparas – La secreción de sudor cambia la resistencia de la piel a la conducción eléctrica Patología y Patofisiología • Depósitos amiloides asimétricos en endoneuro y alrededor de vasos • Inicialmente se afectan fibras no mielinizadas (me) y se respetan fibras mielinizada • Efecto tóxico de fibrillas amiloide sobre membrana basal de células de Schwann Patterson GA, 1993 Said G, 2003 Said G, 2009 Estudio molecular • • • Gen TTR 4 exones Descritas unas 119 mutaciones de (113 son amiloidogénicas) Point mutations (misense). Una microdeleción Benson MD, 2007 Araki S, 2010 Criterios diagnósticos Características clínicas Pacientes de áres endémicas Historia familiar de PAF Inicio precoz Pacientes de áres no endémicas No Historia familiar de PAF Inicio tardío y esporádico Afectación de termoalgésica en pies Frecuente afectación autonómica Polineuropatía sensitivo motora Frecuente afectación cardíaca Diagnóstico Estudio DNA TTR Biopsia no es obligada Necesaria biopsia de tejido que muestre depósitos de amiloide Caracterización por inmunoHistoquímica, espectrocopía de masa, analisis proteomico Posible diagnóstico precoz en portadores asintomáticos Estudio DNA TTR Intervalo desde primer síntoma hasts diagnóstico es de 4 años Planté-Bordeneurve, 2011 Diagnóstico diferencial • CIDP – 18/90 • Amiloidosis de cadena ligera – Frecuente MGUS Koike H, 2001 Planté-Bordeneurve, 2007 Denier C, 2007 Mathis S, 2012 Tratamiento • • • • • • Tratamiento del dolor neuropático Tratamiento del STC Afectación cardíaca: Marcapasos Ocular: vitrectomía, trabeculectomia (glaucoma) Hemodialisis Medidas higiénico-dietéticas • Polineuropatía • Afectacion gastrointestinal • Hipotensión ortostática Tratamiento Transplante hepático • 1991 primer transplante hepático • El objetivo es: – Parar clinica polineuropática – Prevenir complicaciones cardíaca • Pronóstico – En Val30Met inicio precoz: Aumenta supervivencia (20 años) 92% a los 5 años – En Val30Met inicio tardio: Supervivencia igual a no transplantados Utilidad no está clara – En noVal30Met: Supervivencia inferior a Val30Met • No efecto significativo en complicaciones de SNC ni oculares • Puede haber progresión sintomas cardíacos (29%), SNC y oculares Holmgren G 1991 Okamoto S, 2009; Ohya Y, 2011 Herlenius G, 2004; Hara R, 2010 Tratamiento Transplante Hepático • Considerarlo de forma precoz en PNP sintomática • Si afectación de otro órgano, considerar el trasplante combinado • No considerado en asintomáticos (penetrancia) • Contraindicado: • • • • Polineuropatía severa Disautonomía severa Estado nutricional pobre Afectación cardiaca severa (si no es posible el combinado) • Posible progresión • Cardíaco: Depósito de wTTR procedente de plexos coroideos Yazaki M, 2007 Liepnieks JJ, 2010 Tratamiento Transplante hepático en dominó • En areas como Portugal con una prevalencia elevada: Aumento de la lista de espera • 1993 First International Workshop in Liver Transplantation for FAP • 1995 Portugal primer transplante en dominó (THD) • Histologicamente normal • Normofuncionante • Clínica de PAF 20-30 años (nunca antes de los 15a) Tratamiento Transplante hepático en dominó Takei Y, 2007 Stangou AJ, 2005 Tratamiento Transplante hepático en dominó Código Tiempo de evolución Factores de riesgo Biopsia Recto EMG Biopsia Sural PAF-1 97 DM; VHC Amiloide PNP A>S>M M/G Amiloide PAF-2 94 DM Amiloide PNP A>S>M M/G Amiloide PAF-3 91 DM; VHC Normal PNP A>S>M L Amiloide PAF-4 88 DM Normal Normal - PAF-5 84 DM; VHC Normal Normal - PAF-6 80 Alcohol Normal PNP S>A>M L Amiloide PAF-7 77 No Normal Normal - PAF-8 75 VHC Normal STC D L - PAF-9 72 No -Normal Normal - PAF-10 70 Alcohol Amiloide Normal - PAF-11 63 VHC Normal Normal - PAF-12 62 VHC Amiloide Normal - PAF-13 62 VHC Amiloide Normal - PAF-14 58 VHC Normal STD D L - PAF-15 40 VHC Normal Normal - PAF-16 35 VHC Amiloide Normal - PAF-17 32 VHC Normal Normal - Olivé M, Ferrer I. Institut de Neuropatologia. HUB Lladó L, 2010 Tratamiento Transplante hepático en dominó • 23.5% (4/17) pacientes estudiados presentaron neuropatía amiloide yatrógena • Factores • Tiempo desde THD (más de 80 meses) • Otros factores de Riesgo de PNP (Alcohol o DM) • Los estudios clínicos y electrofisiológicos tuvieron una alta especificidad • La presencia de amiloide en mucosa rectal no precede a la polineuropatía Lladó L, 2010 Tratamiento Transplante en dominó. Criterios diagnósticos Características clínicas Pacientes de áres endémicas Historia familiar de PAF Inicio precoz Pacientes de áres no endémicas No Historia familiar de PAF Inicio tardío y esporádico Pacientes con antecdentes De receptor de higado domino Procedente de paciente con PAF No historia familiar Afectación de termoalgésica en piesç Frecuente afectación autonómica Polineuropatía sensitivo motora Frecuente afectación cardíaca Polineuropatía sensitivo motora y algo autonómica Diagnóstico Estudio DNA TTR Biopsia no es obligada Necesaria biopsia de tejido que muestre depósitos de amiloide Caracterización por inmunoHistoquímica, espectrocopía de masa, analisis proteomico Necesaria biopsia de tejido que muestre depósitos de amiloide Caracterización por inmunoHistoquímica, espectrocopía de masa, analisis proteomico Posible diagnóstico precoz en portadores asintomáticos Estudio DNA TTR Intervalo desde primer síntoma hasts diagnóstico es de 4 años Estudio DNA TTR negativo Tratamiento Médico • Estabilizadores de la TTR – Tafamidis • 60% de no progresión en 1 año en FAP vs 38% de placebo • IMC se deterioro en placebo y no en Tafamidis • 52% menos deterioro neurológico en Tafamidis – Diflunisal • A los 12 meses • Placebo presentan empeoramiento de la neuropatía 3,25 veces más rápido que con diflunisal • Terapia génica Coelho T, 2010 Berk JL, 2011 Conclusiones • Enfermedad genéticamente determinada fatal • Consejo genético – Estudios genéticos a miembros de la familia de riesgo – Guías solapables a la de otros trastornos neurodegenerativos autosómicos dominantes – Tener en cuenta Familias de inicio tardío Penetrancia variable e incompleta – Diagnóstico prenatal y diagnóstico preimplantacional • Tiene tratamiento. – Terapias actuales mejoran supervivencia y calidad de vida • Diagnóstico precoz es imprescindible
