Síndrome de Brooke-Spiegler asociado a quistes de milium

Síndrome de Brooke-Spiegler asociado a quistes de milium

Viajando por el mundo de la Genética
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Síndrome de Brooke-Spiegler
asociado a quistes de milium
María Virginia Campoy1, María de los Ángeles Michelena2, Melisa Andrea Ferrer3, María Victoria Garritano2,
Evangelina Matamoros1, Roxana Maradeo2, Gabriela Arena2 y Ana María Chiavassa4
RESUMEN
El síndrome de Brooke-Spiegler es una genodermatosis infrecuente, de transmisión autosómica dominante, que predispone a
la aparición de múltiples tumores anexiales, más comúnmente cilindromas y tricoepiteliomas. Estos se presentan con mayor
frecuencia en mujeres, entre la segunda y la tercera década de vida. La transformación maligna de estas lesiones es excepcional.
Presentamos el caso de un paciente de sexo masculino de 46 años de edad afectado por este síndrome.
Palabras clave: Síndrome de Brooke-Spiegler, cilindroma, tricoepitelioma
ABSTRACT
Brooke-Spiegler syndrome associated with milium cysts
Brooke-Spiegler syndrome is an uncommon autosomal dominant genodermatosis, which predisposes to multiple adnexal
tumors, most commonly cylindroma and trichoepithelioma, occurring more frequently in women, between the second and third
decades of life. Malignant transformation of these lesions is exceptional. A 46-year-old male affected with this syndrome is
presented.
Key words: Cylindroma, Brooke-Spiegler syndrome, Trichoepithelioma
► INTRODUCCIÓN
El síndrome de Brooke-Spiegler es una entidad poco
frecuente, que se hereda de forma autosómica dominante, de penetrancia y expresividad variable. La diversidad
fenotípica de este síndrome se debe a la mutación en el
gen CYLD (gen supresor de tumor ubicado en cromosoma
16q12-q13).
Este síndrome se caracteriza por la aparición de múltiples tumores de los anexos. Los más frecuentes son
cilindromas y tricoepiteliomas, pero también se pueden
encontrar espiroadenomas, quistes de milium, epiteliomas
basocelulares, quistes foliculares y nevo organoide, los
cuales pueden sufrir transformación maligna, aunque esto
último es poco común.
Los cilindromas se encuentran generalmente a nivel de
frente y cuero cabelludo, a diferencia de los tricoepiteliomas que se localizan en región centrofacial.
Las lesiones aparecen en la pubertad y a partir de
ese momento aumentan en número y tamaño a lo largo
de la vida del paciente. Es excepcional la coexistencia
de varios tumores en una misma lesión, encontrándose
más frecuentemente en distintas lesiones en un mismo
individuo.
► CASO CLÍNICO
Paciente de sexo masculino de 46 años de edad que consulta a nuestro servicio por presentar desde los 18 años
lesiones asintomáticas de aparición progresiva en rostro y
Médica Concurrente 3°año
Médica de Planta
3
Ex Jefa de Residentes
4
Jefa de Servicio
Servicio de Dermatología. Hospital Interzonal General de Agudos “General San Martín”, La Plata, Provincia de Buenos Aires
República Argentina.
1
2
Recibido: 21-8-2012.
Aceptado para publicación: 4-9-2013.
Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (5): 204-208
María Virginia Campoy y colaboradores
cuero cabelludo. El paciente tenía como antecedente personal hipotiroidismo sin tratamiento. Antecedentes heredo-familiares: padre, hermana e hijo presentaban lesiones
cutáneas similares.
Al examen dermatológico se observaron múltiples
tumoraciones eritematosas surcadas por telangiectasias
de consistencia duro pétrea en cuero cabelludo y rostro
(Fig. 1), pápulas de color y consistencia igual al resto de la
piel, de pocos milímetros, redondeadas, en frente y surco
nasogeniano, y lesiones quísticas blanco-amarillentas en
frente, compatibles con quistes de milium (Fig. 2).
Rutina de laboratorio, radiografía de tórax (frente y perfil), ecografía renal y ecografía de parótida: sin alteraciones.
Se toman muestras para biopsia de dos lesiones clínicamente distintas, una localizada en cuero cabelludo y
otra en mejilla derecha.
El estudio histopatológico de la lesión ubicada en
cuero cabelludo informó: en dermis, islotes celulares
bien definidos con patrón en rompecabezas o mosaico
con indemnidad epidérmica. A mayor aumentó se distinguían células pequeñas, periféricas, de aspecto basaloide
con escaso citoplasma y núcleo redondeado hipercrómico, células centrales con citoplasma amplio con núcleos
ovalados (Fig. 3). Los islotes se encontraban rodeados por
membrana hialina, PAS positiva. Con las características
anteriormente descriptas se llegó al diagnóstico de cilindroma (Fig. 4).
Fig. 1: Tumoraciones eritematosas surcadas por telangiectasias
en cuero cabelludo y mejilla derecha.
Fig. 2: Pápulas de color piel, de pocos milímetros, redondeadas
agrupas en frente y surco nasogeniano y lesiones quísticas blanco
amarillentas en frente.
El estudio histopatológico de lesión en rostro informó: tumor en dermis constituido por nidos epiteliales de
células basaloides con distribución en empalizada periférica, rodeado por estroma fibroso, que se invagina en el
interior de los islotes remedando papilas foliculares, con
tendencia a queratinización, llegando al diagnóstico de tricoepitelioma (Fig. 5).
Los diagnósticos diferenciales que nos planteamos
fueron: Síndrome de Brooke-Spiegler, formado por cilindromas y tricoepiteliomas; Síndrome de Rombo, compuesto por tricoepiteliomas, milias, carcinoma basocelular,
atrofodermia vermiculada, hipertricosis y vasodilatación
periférica; y Síndrome de Bazex, caracterizado por tricoepiteliomas, milias, carcinoma basocelular, hipotricosis, hiperpigmentación facial, atrofodermia folicular, hipohidrosis
localizada y distrofia de vaina pilosa.
Teniendo en cuenta los antecedentes familiares y la clínica del paciente, más los estudios histopatológicos realizados, llegamos al diagnóstico de Síndrome de Brooke
Spiegler asociado a quistes de milium.
La conducta terapéutica sugerida fue escisión quirúrgica de lesiones más grandes y se pauta seguimiento clínico e histopatológico cada seis meses.
El servicio de cirugía plástica de nuestro hospital realizó la extirpación de alrededor de las siete lesiones de mayor tamaño con excelente respuesta, decidiendo continuar
con el tratamiento quirúrgico hasta la fecha (Fig. 6).
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► Síndrome de Brooke-Spiegler asociado a quistes de milium
Fig. 3: Cilindroma. Células pequeñas periféricas, aspecto basaloide escaso citoplasma y núcleo redondeado, células centrales con
citoplasma amplio y núcleos ovalados. (Hematoxicilina-eosina
10x).
Fig. 6: Posterior a cirugía.
► DISCUSIÓN
Fig. 4: Cilindroma. Membrana hialina PAS positiva.
Fig. 5: Tricoepitelioma. Tumor dérmico formado por nidos epiteliales de células basaloides con distribución en empalizada periférica. Rodeado por estroma fibroso, que se invagina en el interior de
los islotes remedando papilas foliculares.
El Síndrome de Brooke Spiegler (SBS) es una genodermatosis infrecuente de herencia autosómica dominante, de
penetrancia y expresividad variable, caracterizada por el
desarrollo de tumores benignos de anexo cutáneos, principalmente tricoepiteliomas y cilindromas y, ocasionalmente, espiroadenomas1-10. Las lesiones aparecen entre
la segunda y la tercera década, al igual que en nuestro
paciente, pero se describe una mayor incidencia en el sexo
femenino.1,7, 9-12
La presencia simultánea de cilindromas y tricoepiteliomas familiares fue descripta por Adamson en 1914, y en
1974 Gottschalk y col. registraron la coexistencia de cilindroma, espiroadenoma y tricoepiteliomas en diferentes
lesiones presentes en padre e hija. Paralelamente, Magnin,
Duhm y Casas estudiaron tres miembros de una familia
con múltiples espiroadenomas, tricoepiteliomas y cilindromas, destacando la multiplicidad de lesiones y la transmisión dominante del cuadro. La asociación de cilindromas
y/o tricoepiteliomas con quistes de milium es considerada
por Rasmussen como expresión fenotípica del mismo genotipo o defecto genético2,8,13.
Los pacientes con este síndrome presentan varias mutaciones en el gen CYLD, un supresor tumoral denominado gen de la cilindromatosis, localizado en el cromosoma
16q12-q134-12, 14-16. Este gen codifica a una enzima que inhibe al factor nuclear kappa B y las vías c-Jun N-terminal
quinasas. Se encuentran publicadas 81 mutaciones germinales del gen CYLD en pacientes con SBS, cilindromatosis
familiar y tricoepiteliomas múltiples familiares. Grossmann
y col. realizaron un análisis de 67 pacientes de 48 familias
con SBS o tricoepiteliomas múltiples familiares y encontraron que la mutación germinal se encontraba en 51 pacientes17. Existe una gran variabilidad fenotípica intrafamiliar,
de manera que miembros de una misma familia, con idénticas mutaciones, pueden presentar de manera aislada
o simultánea tricoepiteliomas, cilindromas o, menos fre-
María Virginia Campoy y colaboradores
cuentemente, espiroadenomas. Diferentes mutaciones en
este gen pueden dar lugar a distintas expresiones clínicas
e histopatológicas, como cilindromas, espiroadenomas,
tricoepiteliomas, cilindromatosis familiar o tricoepiteliomas
múltiples6, 7, 11, 14.
Fueron identificadas asociaciones de este síndrome
con nevo sebáceo, carcinoma basocelular, quistes de milium, xeroderma pigmentoso, hipo e hipercromías, adenoma y carcinoma de parótida, carcinoma de glándulas salivares menores, quistes en pulmón, riñón y mama. Existen
descripciones de transformación maligna de cilindromas
pudiendo ocasionar agresión local, hasta metástasis en
tiroides, hígado, pulmón y huesos. La transformación maligna del tricoepitelioma es muy rara, sin embargo existen casos publicados de carcinomas basocelulares sobre
un tricoepitelioma1, 5-12, 14,18-21. También se describieron la
coexistencia de espiroadenoma y tricoepitelioma, cilindroma y tricoepitelioma, espiroadenoma y cilindroma, e incluso la presencia de estos tres tumores anexiales en una
misma lesión1,2,7, 9,13 . En el caso clínico descripto anteriormente solo se encontraron asociados quistes de milium.
Los tricoepiteliomas aparecen como pequeños nódulos o pápulas translúcidas o de color piel que miden pocos
milímetros de diámetro. Pueden confluir y formar placas.
Predominan en región centrofacial, especialmente en nariz. Más raramente afectan tronco, cuello, cuero cabelludo,
región proximal de las extremidades, región retroauricular
y orejas. Son lesiones asintomáticas1-3, 7, 10, 15, 20, 21. Histológicamente se caracteriza por presentar islas de células
basaloides uniformes, rodeadas de un estroma fibrocítico que ocasionalmente puede invaginarse en los islotes
celulares semejando papilas foliculares rudimentarias. Se
encuentran también numerosos quistes córneos y con frecuencia focos de calcificación. El estroma es marcado y
libremente organizado. Las agregaciones de fibroblastos,
que representan intentos fallidos de formación de mesénquima papilar, son características del tricoepitelioma1-3, 8, 21.
Clínicamente los cilindromas se presentan como nódulos rosados múltiples de superficie lisa, surcadas de
telangiectasias y de consistencia firme. El tamaño varía
desde pocos milímetros hasta varios centímetros. Pueden llegar a coalescer y dar como resultado un aspecto
de tumor en turbante. El comportamiento local agresivo
y la transformación maligna son poco frecuentes y generalmente se presentan en tumores de larga evolución en
cuero cabelludo1,7,10 ,11,19, 21. Histológicamente está formado
por un nódulo dérmico bien delimitado, sin conexión epidérmica, constituido por agregado de células basaloides
densamente agregadas en rompecabezas y rodeadas por
una membrana eosinófila PAS positiva, resistente a la digestión por diastasa. El material PAS positivo se puede ver
en el interior de los lobulillos celulares. Los islotes celulares
están formados por dos tipos de células: periféricas, con
núcleos que se tiñen de oscuro con tendencia a formar
empalizadas, y células de mayor tamaño, más clara, con
un núcleo vesicular localizado más centralmente1,2,8,18, 21.
Las características clínicas e histopatológicas de los tricoepiteliomas y los cilindromas observados en nuestro
paciente coincidían con la descripción de la bibliografía
consultada.
Los tricoepiteliomas y los cilindromas tienen tendencia
a aumentar de tamaño y número a lo largo de los años,
pudiendo causar alteraciones estéticas con repercusiones
sociales, psicológicas y profesionales. Es importante brindar una adecuada información de la enfermedad, incluyendo consejo genético. En caso de ser necesario buscar
ayuda psicológica1,6,7,8,11,15.
Está indicado el tratamiento precoz para disminuir
secuelas postquirúrgicas y aumentar la satisfacción del
paciente. El abordaje terapéutico es de carácter paliativo.
Se han descripto distintas opciones como electrocoagulación, crioterapia, dermoabrasión, ácido tricloroacético,
ácido retinoico, láser Co2, láser argón, láser erbium Yag
Co2, radioterapia y extirpación quirúrgica1,2,7,9-11. La utilización de ácido salicílico y de prostaglandinas A1 podría
tener utilidad en la prevención y el tratamiento de los cilindromas, debido a que restablece el control del crecimiento al inhibir la actividad de NF-kappaβ que está alterada
en estos pacientes. También se ha propuesto el injerto de
piel total para los cilindromas múltiples7,9-12. Dentro de las
opciones terapéuticas que ofrecía nuestro hospital, decidimos realizar la exéresis quirúrgica de los tumores de mayor
tamaño por el Servicio de Cirugía Plástica.
►CONCLUSIÓN
El Síndrome de Brooke-Spiegler es una patología infrecuente que ocasiona un fuerte impacto psicosocial en el
paciente debido al severo compromiso estético que genera, es por esto que destacamos la importancia del enfoque
multidisciplinario. En el paciente que presentamos el tratamiento instaurado mejoró las lesiones cutáneas y por lo
tanto su calidad de vida.
Es importante destacar el control clínico y dermatológico de estos pacientes debido a la posibilidad de transformación maligna de los tumores y la asociación a otras
neoplasias que se presentan, especialmente las originadas
en las glándulas salivares.
Debido al carácter hereditario de esta enfermedad es
recomendable también el consejo genético.
► BIBLIOGRAFÍA
1.
2.
3.
4.
Parente, J.N.; Schettini, A.P.; Massone, C.; Parente, R.; Schettini,
R.A.: Você conhece esta Síndrome? Síndrome de Brooke-Spiegler. An Bras Dermatol 2009; 84: 547-549.
Borrego Hernando, L.; Pinedo Moraleda, F.; Rivera Díaz, R.; Dominguez Franjo, P.; López Estebaranz, J.L.: Tricoepitelioma múltiple familiar asociado a cilindroma y espiroadenoma. Síndrome de
Brooke-Spiegler. Actas Dermosifiliogr 2002; 93: 254-258.
Bizzanelli, M.G.; Corsi, M.J.; Massone, C.; Bourren, P.; Rodríguez,
E.: Tricoepitelioma múltiple. Revisión de la literatura. Arch Argent
Dermatol 2010; 60: 7-15.
Sima, R.; Vanecek, T.; Kacerovska, D.; Trubac, P.; Cribier, B.; Rutten, A.; Vazmitel, M.; Spagnolo, D. V.; Litvik, R.; Vantuchova, Y.;
Weyers, W.; Pearce, R.L.; Pearn, J.; Michal, M.; Kazakov, D.V.:
Brooke-Spiegler syndrome: report of 10 patients from 8 families
with novel germline mutations: evidence of diverse somatic mutations in the same patient regardless of tumor type. Diagn Mol
Pathol 2010; 19: 83-91.
207
208
Viajando por el mundo de la Genética
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
► Síndrome de Brooke-Spiegler asociado a quistes de milium
Kazakov, D.V.; Schaller, J.; Vanecek, T.; Kacerovska, D.; Michal,
M.: Brooke- Spiegler syndrome: report of a case with a novel mutation in the CYLD gene and different types of somatic mutations
in benign and malignant tumors. J Cutan Pathol 2010; 37: 886890.
Lee, D.A.; Grossman, M.E.; Schneiderman, P.; Celebi, J.T.: Genetics of skin appendage neoplasms and related syndromes. J Med
Genet 2005; 42: 811-819.
Mataix, J.; Bañuls, J.; Botella, R.; Laredo, C.; Lucas, A.: Síndrome
de Brooke-Spiegler: una entidad heterogénea. Actas Dermosifiliogr 2006; 97: 669-672.
Velazquez, M.D.; Sehtman, A.; Dahbar, M.; Casas, G.; Allevato,
M.A.; Cabrera H.N.: Síndrome de Brooke-Spiegler. Presentación
de un caso que combina tricoepitelioma, espiroadenoma y
cilindroma en una misma lesión. Arch Argent Dermatol 2007;
57: 191-195.
Kim, C.; Kovich, O.I.; Dosik J.: Brooke-Spiegler syndrome. Dermatol Online J 2007; 13(1): 10.
Sojo, M.M.: Síndromes asociados a tumores. En: Larralde, M.;
Abad, E.; Luna, P. Dermatología pediátrica. 2º edición, Buenos Aires, Ediciones Journal, 2010, págs.: 117-121.
Sicinska, J.; Rakowska, A.; Czuwara-Ladykowska, J.; Mroz, A.;
Lipinski, M.; Nasierowska-Guttmejer, A.; Sikorska, J.; Sklinda, K.;
Slowinska, M.; Kowalska-Oledzka, E.; Walecka; I.; Walecki, J.;
Rudnicka, L.: Cylindroma transforming into basal cell carcinoma in
a patient with Brooke-Spiegler syndrome, J Dermatol Case Rep
2007; 1: 4-9.
Kakagia, D.; Alexiadis, G.; Kiziridou, A.; Lambropoulou, M.:
Brooke-Spiegler syndrome with parotid gland involvement. Eur J
Dermatol 2004. 14: 139-141.
Mowsowicz, M.; De Anda, G.: Cilindromas, tricoepiteliomas y espiroadenomas: un nuevo caso de coexistencia. Rev Argent Dermatol 1985; 66: 100-105.
Amaro, C.; Freitas, I.; Lamarao, P.; Afonso, A.; Skrzypczak, M.;
Heinritz, W.: Multiple trichoepitheliomas – a novel mutation in the
CYLD gene. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010. 24: 844-846.
15. López, L.; Hernández Pérez, M.; Ramos-Garibay, A.: Tricoepiteliomas múltiple. Presentación de un caso. Rev Cent Dermatol
Pascua 2007; 16: 24-26.
16. Kazakov, D.V.; Vanecek, T.; Zelger, B.; Carlson, J.A.; Spagnolo,
D.V.; Schaller, J.; Nemcova, J.; Kacerovska, D.; Vazmitel, M.; Sangüeza, M.; Emberger, M.; Belousova, I.; Fernandez-Figueraz, M.T.;
Kempf, W.; Meyer, D.R.; Rütten, A.; Baltaci, M.; Michal, M.: Multiple (familial) Trichoepitheliomas: a clinicopathological and molecular biological study, including CYLD and PTCH gene analysis, of
a series of 16 patients. Am J Dermatopathol 2011; 33: 251-265.
17. Grossmann, P.; Vanecek, T.; Steiner, P.; Kacerovska, D.; Spagnolo,
D.V.; Cribier, B.; Rose, C.; Vazmitel, M.; Carlson, J.A.; Emberger,
M.; Martinek, P.; Pearce, R.L.; Pearn, J.; Michal, M.; Kazakov, D.V.:
Novel and recurrent germline and somatic mutations in a cohort of
67 patients from 48 families with Brooke-Spiegler syndrome including the phenotypic variant of multiple familial trichoepitheliomas
and correlation with the histopathologic findings in 379 biopsy
specimens. Am J Dermatopathol. 2013; 35: 34-44.
18. Kuklani, R.M.; Glavin, F.L.; Bhattacharyya, I.: Malignant cylindroma
of the scalp arising in a setting of multiple cylindromatosis: a case
report. Head Neck Pathol 2009; 3: 315-319.
19. Mercadillo Pérez, P.; Solís Ledesma, G.; Peniche Rosado, J.: Cilindroma cutáneo. Reporte de un caso y revisión del tema. Dermatología Rev Mex 2005; 49: 33-36.
20. Diambra, M.I.; Molezzi, A.; Brea, P.; Abeldaño, A.; Kien, M.C.; Pellerano, G.: Tricoepiteliomas y carcinomas basocelulares. Dermatol Argent 2005; 11: 107-111.
21. Weedon, D; Strutton, G.: Tumores de los anejos cutáneos. En:
Weedon, D.; Strutton, G. Piel Patología, edición original, España,
Marbán, 2002, 33: págs.:713-758.
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