Tumor de células de Merkel - Archivos Argentinos de Dermatología

Transcripción

Tumor de células de Merkel
Revisión
Revisión de la literatura
María Eugenia Cappetta1, Gabriel Casas2 y Fernando Stengel3
Resumen: El carcinoma de Merkel es un carcinoma primario cutáneo infrecuente. Es una enfermedad potencialmente fatal, con escasa sobrevida en los casos avanzados. Recientemente
Feng y col. (2008) identificaron ADN de un nuevo poliomavirus clonalmente integrado en varios
casos de carcinoma de Merkel. Esto apoya la posibilidad que dicho virus se encuentre implicado
al menos en algunos casos de esta patología.
El carcinoma de Merkel carece de características clínicas distintivas, aunque un dato significativo es su rápido crecimiento. Afecta principalmente áreas fotoexpuestas (la mitad de los
tumores se localizan en cabeza y cuello) de pacientes añosos.
La gran mayoría de ellos se presentan con enfermedad localizada. Hasta un 30% tiene compromiso de ganglios linfáticos regionales. A pesar de la resección local, las metástasis linfáticas
regionales y a distancia son frecuentes y generalmente ocurren en los primeros 2 años del diagnóstico. El tratamiento óptimo aún es incierto, pero los mejores resultados se alcanzan con un
manejo interdisciplinario.
Palabras clave: Merkel - poliomavirus.
Abstract: Merkel cell carcinoma is an unusual primary neuroendocrine carcinoma of the skin. It
is a potentially fatal disease, and patients with advanced disease have a poor chance of survival.
Recently Feng et al (2008) have identified DNA from a new polyomavirus clonally integrated in
several Merkel cell carcinoma cases. These reports support the possibility that MCPyV is etiologically involved in at least some cases of this pathology.
Merkel cell carcinoma lacks distinguishing clinical features, a significant one is the rapid
growth. It mainly affects sun-exposed areas of elderly persons. Half of the tumors are located in
the head and neck region.
The vast majority of patients present with localized disease, while up to 30% have regional
lymph node metastases. Despite local excision, regional lymph node metastases and distant
metastases are common and usually occurs within 2 years of primary diagnosis. The optimal
treatment for patients with MCC remains unclear. The best outcome is achieved with multidisciplinary management.
Arch. Argent. Dermatol. 59:227-238, 2009
RESEÑA HISTORICA
Friedrich Sigmund Merkel
En 1875 el anatomista Friedrich Sigmund Merkel
(1845-1919) describió un tipo de célula grande, pálida,
ubicada en el estrato basal de la epidermis, que presentaba contactos símil sinapsis con terminaciones nerviosas
ensanchadas. La misma se denominó posteriormente
célula de Merkel. Su naturaleza neuroendocrina se evi1
Residente de tercer año de Dermatología del Instituto Universitario
CEMIC.
2
Médico de planta del Servicio de Anatomía Patológica de CEMIC.
3
Jefe del Servicio de Dermatología de CEMIC.
Recibido: 9-8-2009.
Tomo 59 nºpara
6, Noviembre-Diciembre
2009
Aceptado
publicación: 26-9-2009.
Friedrich Sigmund Merkel
denció cien años después
gracias a la microscopia
electrónica. Los nuevos
avances histológicos,
inmunohistoquímicos y
fisiológicos hoy nos permiten comprender su heterogeneidad fenotípica
y fisiológica. A pesar de
ello, numerosos aspectos
de estas células continúan siendo un enigma.
En 1972 Toker describió un carcinoma trabecular de la piel que
227
María Eugenia Cappetta y colaboradores
originalmente se creía derivaba de las glándulas ecrinas.
En 1978, Tang y Toker identificaron gránulos densos en
este tipo tumoral, lo cual sugería un origen vinculado a
las células de Merkel.
El carcinoma de Merkel es un raro tumor maligno
cutáneo, más frecuente en población añosa, que se
caracteriza por un curso agresivo. Su modo de diseminación compromete inicialmente los ganglios linfáticos
regionales siguiendo luego la diseminación hematógena a
distancia. Presenta además una alta tasa de recurrencia,
a pesar de un tratamiento adecuado.
SINONIMIA
Carcinoma trabecular, APUDoma cutáneo, carcinoma
neuroendocrino primario cutáneo, carcinoma de células
pequeñas primario cutáneo, carcinoma indiferenciado
primario cutáneo.
CARACTERISTICAS DE LA CELULA DE MERKEL
Las células de Merkel son células neuroendocrinas
cutáneas presentes en la epidermis de los vertebrados.
Se identifican en embriones humanos a partir de la octava
semana de gestación y su número aumenta rápidamente
entre las semanas 12 y 15. Se postula que serían funcionales recién a partir de la semana 11.
Actualmente existen dos hipótesis con respecto al
origen de las células de Merkel: una propone que se
diferencian de células símil queratinocitos epidérmicos,
mientras que la otra postula que se originan de células
pluripotenciales de la cresta neural. La última se apoya
en la síntesis de neuropéptidos y proteínas neuronales
(Math-1, Lhx3) propias de la célula de Merkel, su íntimo
contacto con las terminaciones nerviosas sensoriales y
el posible contacto sináptico implicado en la transmisión
de la señales mecánicas. Además, las células de Merkel
son consideradas células excitables, como las neuronas,
y podrían generar un potencial de acción posteriormente
transmitido al sistema nervioso central. El origen epidérmico se propone ya que numerosos estudios evidencian
que las células de Merkel se encuentran en la epidermis
antes que ésta sea inervada, es decir, antes que la mayoría de las células originadas en la cresta neural lleguen a
la misma. Además, la síntesis de citoqueratinas también
sugiere que se diferencian a partir de queratinocitos,
aunque algunas de estas proteínas son propias de epitelios no estratificados. Estas observaciones sugieren
que las células de Merkel se diferencian de un precursor
epidérmico compartido con los queratinocitos basales y
no de estos últimos directamente. Las células pluripotenciales con diferenciación epidérmica ubicadas en la
protuberancia del folículo piloso son candidatas a ser los
precursores antes mencionados1.
Las células de Merkel muestran característicamente
forma oval y miden aproximadamente 10 µm de diámetro.
228
Su superficie está cubierta de protrusiones, tipo espinas,
de longitud variable. El núcleo es ovoide y frecuentemente presenta lobulaciones. Se ubican en el estrato
basal de la epidermis y se adhieren a los queratinocitos
vecinos por medio de escasos y pequeños desmosomas
localizados en el cuerpo celular y ocasionalmente en las
prolongaciones dendríticas. Los filamentos intermedios
que conforman su citoesqueleto se hallan pobremente
organizados y expresan citoqueratinas (CK) de bajo
peso molecular (8; 18; 19 y 20). Esta última es altamente
específica hasta el punto que ningún otro tipo celular la
expresa en la piel humana2.
El sello ultraestructural de estas células son gránulos
neuroendócrinos de 80 a 120 nm de diámetro rodeados
de una membrana electrón-densa. En estos gránulos
se almacenan neuropéptidos específicos y aminas.
Por inmunohistoquímica se han detectado polipéptido
intestinal vasoactivo (VIP), péptido relacionado con el
gen de la calcitonina (CGRP), serotonina y sustancia P.
Recientemente, Fagan y Cahusac (2001) detectaron ácido
glutámico como otro neurotransmisor en las células de
Merkel humanas. No parece existir un patrón uniforme
en la expresión de neuropéptidos. Las células de Merkel
humanas muestran una marcada heterogeneidad, con
diferentes distribuciones de neuropéptidos. Algunas de
estas sustancias funcionan como neurotransmisores y
otras promueven el crecimiento y diferenciación de varios
tipos celulares cutáneos.
Las células de Merkel se distribuyen, característicamente, en diferentes localizaciones. En 1902 Felix
Pinkus describió estructuras epidérmicas símil discos que
contenían acúmulos de células de Merkel (Tastzellen) en
el estrato basal, asociadas a fibras nerviosas dérmicas.
Estas estructuras fueron denominadas discos pilosos
(Haarscheiben) dada su asociación espacial con los
folículos pilosos. Posteriormente se descubrió que los
queratinocitos que conforman estas estructuras poseen
características peculiares en cuanto a la composición
de su citoesqueleto, ya que expresan citoqueratinas no
epidérmicas, como la citoqueratina 17, que cumplirían
un rol importante en la percepción sensorial. Los discos
pilosos presentan una distribución irregular en la piel
humana, con un promedio de 1 disco cada 1-2 cm2, con
una particular mayor densidad en cuello, abdomen y
brazos.
Un considerable número de células de Merkel se
ubican en la vaina radicular externa, tanto de pelos terminales como vellosos. A lo largo del folículo las células de
Merkel se concentran en dos zonas: la más prominente
se ubica en la porción más superior de la protuberancia.
En esta localización existe una inconsistente asociación
con terminales nerviosas. Las restantes se ubican en la
porción más superior del infundíbulo. También pueden
detectarse células de Merkel en la epidermis interfolicular
en forma escasa. Su número aumenta luego de la exposición a la radiación ultravioleta y también se encuentra
Arch. Argent. Dermatol.
aumentado en tejidos adyacentes a queratosis actínicas,
carcinoma basocelular y lesiones de prurigo nodular2.
La piel de palmas y plantas es rica en células de
Merkel. Mediante microscopía electrónica se identifican
acúmulos asociados a terminales nerviosas en las crestas
epidérmicas cercanas a los conductos secretores glandulares. Finalmente, se han detectado células de Merkel
en epitelios escamosos estratificados no queratinizados,
como la mucosa oral. La mayoría de estas células carece
de inervación.
Una de las funciones establecidas de las células de
Merkel de los discos pilosos es actuar como mecanoreceptor de adaptación lenta. Los neuropéptidos almacenados en los gránulos actuarían como neurotransmisores
en el complejo célula de Merkel-axón. Sin embargo, el
mecanismo fisiológico exacto, incluso el proceso de
transducción del estímulo mecánico, no se encuentra
completamente dilucidado. Es posible que la célula de
Merkel represente un receptor del tacto rudimentario
asociado a vibrisas, evolutivamente más importante hoy
en vertebrados inferiores.
PATOGENESIS
Se han propuesto diversas teorías con respecto a la
fisiopatogenia de este tumor. La más reciente propone un
origen infeccioso viral, análogo a lo asociado a otros virus
como herpesvirus 8, papilomavirus humano, Epstein Barr
y hepatitis B y C entre otros. Orientan hacia esta causa el
hecho que el carcinoma de células de Merkel se presenta
en pacientes añosos e inmunodeprimidos. El dato más
contundente es la detección de material genético de un
poliomavirus en las células tumorales.
Numerosas observaciones sugieren que la radiación
ultravioleta es un factor en el desarrollo del carcinoma
de Merkel. La mayoría de éstos, 85%, se localizan en
zonas fotoexpuestas; además existe una correlación
entre los índices de UV-B y diferencias regionales en la
incidencia de este tumor. Se describe un aumento de cien
veces la incidencia en pacientes con psoriasis que han
sido tratados con PUVA. Otro dato que sustenta estas
observaciones es la concomitancia de esta patología con
carcinomas escamosos.
Existe evidencia indirecta de una asociación entre
carcinoma de Merkel e inmunosupresión. Algunas series
reportan hasta un 14,5% de carcinomas de este tipo en
pacientes bajo tratamientos inmunosupresores. La mayoría de estos pacientes, como uno de nuestros casos,
son trasplantados renales; en ellos la edad de aparición
es significativamente menor que en la población general.
También existe un riesgo relativo aumentado (13,4 comparado con la población general) en pacientes infectados
con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Dada la
infrecuencia de este tumor, los investigadores no pueden
concluir que la depleción de los linfocitos CD4 se asocie
a mayor riesgo de carcinoma de Merkel, pero sugieren
Tomo 59 nº 6, Noviembre-Diciembre 2009
que una inmunodepresión moderada es suficiente para
aumentar el riesgo3. A favor de este último dato existe un
caso de una paciente seropositiva que presentó remisión
sostenida de un carcinoma de Merkel metastático al iniciar tratamiento anti-retroviral de alta eficacia asociado
a interleukina 24. Se supone que factores de crecimiento
inducidos por el virus junto con la falla en la vigilancia
inmune permiten un crecimiento selectivo de las células
tumorales sobre las sanas, como ocurre en otros tumores asociados al VIH: sarcoma de Kaposi, linfoma no
Hodgkin, linfoma de Hodgkin, carcinomas escamosos de
cabeza y cuello, anorectales y melanoma, entre otros5.
Los análisis citogenéticos de las células del carcinoma
de Merkel revelan algunas alteraciones cromosómicas:
40% muestran alteraciones estructurales del brazo corto
del cromosoma 1. Esto hace suponer la existencia de
genes supresores de tumores en esta localización. Otras
alteraciones frecuentes, no vinculables a alteraciones de
las bases de ADN, consisten en variaciones del número
de copias de ADN, como la trisomía de los cromosomas
8 y 6, el 77 y 85% de los casos respectivamente. Otro
factor probablemente implicado en la fisiopatogenia es:
la metilación aberrante del ADN, ya que se ha detectado
metilación del promotor p14ARF en 42% de los pacientes
en una serie de casos.
En 2008 Feng y colaboradores secuenciaron un genoma de 5387 pares de bases de un nuevo poliomavirus,
que denominaron Merkel cell polyomavirus (MCV). Los
poliomavirus son virus ADN sin envoltura, ubicuos en los
seres humanos. Las enfermedades asociadas a éstos
ocurren casi exclusivamente en el contexto de inmunodepresión, especialmente la deficiencia de linfocitos T.
Los poliomavirus tipo BK y JC son reconocidos como
la causa de cistitis hemorrágica y nefritis en pacientes
transplantados de médula ósea y de leucoencefalopatía
multifocal progresiva en pacientes con SIDA, respectivamente. Las secuencias de MCV se detectaron en 8
de 10 (80%) carcinomas de células de Merkel, 5 de 59
(8%) tejidos control de distintos sitos anatómicos y 4 de
25 (16%) de tejidos cutáneos control. En 6 de 8 carcinomas de células de Merkel positivos para MCV, el ADN
viral se encontró integrado al genoma celular6. El patrón
monoclonal de integración indica que el virus se integra
antes que ocurra el crecimiento tumoral, remarcando la
alta posibilidad que el virus sea la causa del mismo7.
Existen tasas dispares de infección de las células
tumorales entre distintas poblaciones: por ejemplo, en
la población europea el MCV se detectó en 85% de las
muestras; en la población americana en 69%, mientras
que en la australiana sólo en el 24%. Esta diferencia
puede obedecer a la mayor exposición solar en Australia,
que haría que la contribución viral sea menos frecuente o
trascendente. Otro factor a considerar es la existencia de
otras variedades virales no detectables con los ensayos
disponibles en la población australiana8 9. Considerando
el potencial oncogénico de los poliomavirus y teniendo
229
en cuenta la falta de tratamientos sistémicos que mejoren
la sobrevida en los pacientes con carcinoma de Merkel
metastático, los recientes descubrimientos pueden generar nuevas opciones terapéuticas para esta patología:
por ejemplo, el interferón por su actividad antiviral o
inmunoterapia.
CLINICA
Epidemiología
La incidencia de carcinoma de células de Merkel es
baja comparada con la de otros tumores cutáneos, sin
embargo existe una tendencia en aumento. Según datos
de Estados Unidos (U.S. Surveillance, Epidemiology, and
End Results –SEER- Program of the National Cancer
Institute), la incidencia ajustada a la edad se ha triplicado
de 0.15 por 100.000 en 1968 a 0.44 por 100.000 en el
2001. Se reportan aproximadamente 1.400 casos por
año. Estos datos representan un incremento anual del
8%, en comparación con 3% en el caso de melanoma.
El carcinoma de células de Merkel es 24 veces más
frecuente en pacientes mayores de 65 años; sólo el 5%
de los casos se diagnostican antes de los 50 años. El
94% de los pacientes afectados son blancos. La incidencia en pacientes negros y oriundos de Polinesia es
marcadamente menor (0.01 por 100.000). Ambos sexos
son afectados y en la mayoría de las series existen un
ligero predominio masculino.
Manifestaciones clínicas (Figs. 1 y 2)
El diagnóstico presuntivo de carcinoma de Merkel al
momento de la evaluación clínica es infrecuente. Por lo
general, se arriba al diagnóstico con la evaluación histo-
Fig. 1: Carcinoma de Merkel en tórax en paciente añoso.
patológica. Dado que el pronóstico está íntimamente relacionado con la extensión de la enfermedad al momento
del diagnóstico, es fundamental una alta sospecha clínica
para una detección precoz.
La mayoría de los pacientes se presentan con lesiones nodulares o papulosas exofíticas y cupuliformes,
eritematosas, firmes, indoloras y de rápido crecimiento,
que pueden ulcerarse y sangrar. En ocasiones presentan
una superficie marcadamente hiperqueratósica, lo que
incita a pensar en carcinoma espinocelular. El tiempo de
duplicación del tamaño tumoral es de 5 a 12 días, pero
en las variantes más agresivas puede llegar a 1 a 5 días.
La piel suprayacente es lisa y brillante, y en ocasiones
presentan características acneiformes o telangiectasias.
El tamaño tumoral es generalmente menor de 2 cm pero
puede alcanzar los 20 cm. La localización habitual es en
zonas fotoexpuestas: cabeza, cuello y extremidades.
Juntos representan el 70-90 % de los casos. El resto se
localiza en tronco y glúteos. También existen descripciones de carcinomas de Merkel en mucosa oral y genital
(Fig. A).
Fig. 2: Carcinoma de Merkel en cuero cabelludo en paciente añoso.
230
Fig. A: Sitios anatómicos más frecuentes de presentación12.
En la literatura nacional, desde el primer trabajo de
Casas y col. en 1982, las manifestaciones clínicas son
similares a las publicadas internacionalmente. Estas
incluyen tumores eritematosos, lesiones ulceradas y
lesiones verrugosas de rápido crecimiento 10-17.
Recientemente observamos un caso (F. Stengel, A.
González) con características clínicas diferentes a las
descripciones clásicas: una lesión de 1 x 1,5 cm, indolora,
en mejilla izquierda, subcutánea, con piel normal suprayacente, de consistencia blanda símil quística. Se trataba
de un carcinoma de Merkel con crecimiento endofítico
y sin manifestaciones epidérmicas superficiales. Es una
forma extremadamente infrecuente de presentación. Al
revisar la literatura encontramos un caso de un carcinoma
de Merkel que se manifestó como un nódulo subcutáneo
cubierto por piel de características normales, localizado
en brazo izquierdo en una paciente de 63 años18. En
una serie publicada por Heath y col., sólo 6% de los
pacientes tenía como diagnóstico presuntivo lipoma. Se
puede inferir que se trataba de lesiones más palpables
que visibles cubiertas por piel normal.
El carcinoma de Merkel se disemina inicialmente a
través de los vasos linfáticos dérmicos, lo que puede dar
lugar a la presencia de lesiones satélites19. El 9-30% de
los pacientes presentan compromiso ganglionar regional
al momento del diagnóstico. Existen publicaciones de
carcinoma de Merkel con presentación ganglionar sin
lesión cutánea aparente al momento del diagnóstico.
Esto puede explicarse por regresión espontánea de la
lesión primaria. En estos casos es indispensable un
correcto diagnóstico histológico y la diferenciación con
otros tumores neuroendócrinos20. Se ha publicado un
estudio de cohorte, que incluyó 195 pacientes, que define las características clínicas del carcinoma de Merkel
al momento del diagnóstico. Los autores detectaron que
90% de los pacientes eran mayores de 50 años, 98%
caucásicos, 88% era asintomático, 63% de las lesiones
habían presentado crecimiento en los últimos 3 meses,
el color era rojo o rosado en el 56%, el tamaño medio
fue de 1,8 cm, y el 81% de las lesiones primarias se
localizaron en regiones fotoexpuestas. Describen una
asociación con estados de inmunodepresión en 7,8%
de los casos. Concluyeron que las características más
significativas pueden resumirse en el acrónimo AEIOU:
Asintomático, rápido crecimiento (Expanding rapidly),
Inmunosupresión, Añosos (Older), exposición a radiación
ultravioleta (Ultraviolet-exposed site). Uno de los datos
más relevantes fue que el 56% de las lesiones eran rotuladas como benignas: el diagnóstico presuntivo más
frecuente fue de lesión quística/acneiforme (32%) al
momento de la toma de biopsia. El intervalo promedio
entre la aparición de la lesión y la toma de la muestra fue
de 3 meses (1-54 meses)21.
Las metástasis a distancia son frecuentes en los
pacientes en los que se diagnostica la enfermedad. El
patrón de metástasis no es específico del carcinoma de
Merkel, imita la invasión multifocal de otros carcinomas
de células pequeñas. Los sitios de metástasis más frecuentes en una serie de 107 pacientes se detallan en la
tabla II. Las metástasis cutáneas pueden manifestarse
como tumores eritematovioláceos o azulados, de superficie lisa con telangiectasias y consistencia duropétrea.
HISTOPATOLOGIA (Figs. 3 a 9)
El carcinoma de Merkel compromete la dermis y con
frecuencia el tejido celular subcutáneo, presentando
esporádicamente un componente intraepidérmico y más
raramente perianexial. En algunos casos compromete
la epidermis suprayacente. El tumor consiste en células
ovoides, con núcleos hipercromáticos y escaso citoplasma, con un tamaño que puede ser pequeño, intermedio
o grande. Desde el punto de vista citológico las células
poseen núcleos con cromatina finamente granular que
adopta el aspecto descrito “en sal y pimienta”, aunque
pueden existir imágenes que remedan al carcinoma de
células pequeñas, con amoldamiento nuclear, núcleos
hipercromáticos y artefacto de atracción cromatínica.
Son frecuentes las imágenes de mitosis y apoptosis. La
arquitectura trabecular, clásicamente descripta, suele
ser un componente menor. Los tumores más grandes
pueden presentar necrosis.
En algunos casos puede encontrarse el carcinoma
de células de Merkel en asociación con carcinomas no
231
Fig. 3: Carcinoma de células de Merkel con componente yuxtaepidérmico
(HE - 10X).
Fig. 4: Carcinoma de células de Merkel - Células pequeñas (HE - 10X y 40X).
Fig. 5: Carcinoma de células de Merkel - Células intermedias/grandes (HE
- 10X y 40X).
232
neuroendocrinos, más frecuentemente carcinoma espinocelular, carcinoma basocelular y otros
tumores anexiales y quistes. Si bien existe la
posibilidad de que se trate de tumores de colisión,
la íntima interrelación de las células neuroendocrinas con las escamosas y la presencia de áreas
de transición avalan el concepto de carcinomas
bi-fenotípicos (convergentes) al menos en los
casos asociados con carcinoma espinocelular.
El tumor puede adoptar el aspecto sarcomatoide, remedando al fibroxantoma atípico,
fibrosarcoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma
y al paraganglioma.
Estos tumores expresan marcadores inmunohistoquímicos epiteliales (citoqueratinas –CAM5.2,
AE1AE3, CK20, 34BE12– y EMA) neuroendocrinos
(cromogranina y sinaptofisina) y neuronales (neurofilamento, CD56). La mayoría de los carcinomas de
células de Merkel son, al menos focalmente, positivos para CK20, típicamente en forma de gránulo
paranuclear. También pueden verse otros patrones
de tinción (membranoso, citoplasmático difuso).
En contraste con los carcinomas neuroendocrinos
de pulmón, el TTF1 (Thyroid transcription factor-1)
es en general negativo (no así la CK7 que puede
expresarse en hasta un cuarto de los carcinomas
de células de Merkel). Si bien la mayoría de los
carcinomas de Merkel expresan KIT (CD117) no
poseen mutaciones activadoras en los exones
9, 11, 13 ó 17 (sitio de acción del imatinib), por
lo que no se asocia a un comportamiento más
agresivo.
También presentan sobreexpresión del receptor de eritropoyetina (EpoR). Existe correlación
entre la diseminación metastásica del tumor y la
sobreexpresión de metaloproteinasa 7 (MMP 7),
MMP10/2, inhibidor tisular de la metaloproteinasa 3, factor de crecimiento vascular endotelial
(VEGF), p 38, NF-κB y sinaptofisina. En algunas
series (Asioli, S. Righi A. y col ) la mitad de los
casos presentaron positividad para p63. Estos
tumores, en forma similar a algunos carcinomas
espinocelulares p63+, evolucionan de forma más
agresiva. Existe asociación entre la expresión de
p63 y KI-67. La sobreexpresión de este último se
correlaciona con la diseminación a distancia.
Los factores pronósticos del carcinoma de
Merkel que se han identificado son el tamaño
tumoral, la invasión angiolinfática, el número de mitosis, el tamaño celular y en el caso de invasión nodal, la extensión extracapsular. Un estudio reciente
identificó al número de mastocitos como un factor
de peor pronóstico22. Su influencia en el desarrollo
del tumor actuaría mediante los mecanismos de
angiogénesis, inmunosupresión, degradación de
la matriz extracelular y mitogénesis.
DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES
Entre los diagnósticos diferenciales clínicos
deben plantearse: carcinoma basocelular, quistes
epidérmicos, carcinoma espinocelular, granuloma
piógeno, hemangioma, angiosarcoma, melanoma, linfoma. Y entre los histológicos: carcinoma
neuroendocrino pulmonar metastático, carcinoide
metastático, carcinoma ecrino pobremente diferenciado, neuroblastoma, melanoma, linfoma,
sarcoma de Ewing y carcinoma escamoso.
EVALUACION DE LOS PACIENTES Y
ESTADIFICACION
Fig. 6: Inmunohistoquímica - CK20 - Gránulos paranucleares (HE - 20X).
Fig. 7: Carcinoma de células de Merkel sarcomatoide (HE - 4X).
Fig. 8: Carcinoma de células de Merkel sarcomatoide (HE y CK20 - 10X).
La evaluación inicial de una lesión sospechosa comienza con un examen dermatológico
completo, que incluye la inspección cutánea y la
palpación de ganglios linfáticos. Posteriormente
debe realizarse el estudio anatomopatológico
con las marcaciones pertinentes. Los métodos
de imágenes (radiografías, tomografías computadas, resonancia nuclear magnética o tomografía
por emisión de positrones) se utilizan para evaluar la presencia de metástasis cutáneas de un
carcinoma no cutáneo o invasión a distancia de
tumor cutáneo. Un estudio a considerar es el
centellograma con análogos de somatostatina23,
aunque no se considera un estudio de rutina
dada su alta tasa de resultados falsos positivos
y negativos24 25.
El estadio tumoral, factor pronóstico más
importante, determina la probabilidad de diseminación y define la estrategia terapéutica.
En los últimos veinte años se han propuesto
cinco esquemas de clasificación diferentes, que
contribuyeron a aumentar la confusión. Se espera
que este año (2009) la American Joint Comittee
on Cancer publique un nuevo sistema de estadificación basado en el análisis de 4000 pacientes
con cinco años de seguimiento. La principal
ventaja de este sistema sería la incorporación de
subestadios basados en el examen microscópico
de los ganglios linfáticos regionales26.
EL NCCN (Nacional Comprehensive Cancer
Network) y la AJCC (American Joint Comittee on
Cancer) dividen la presentación en enfermedad
local, regional y diseminada27. Existe también un
sistema de estadificación de cuatro ítems creado
por investigadores del Memorial Sloan Kettering
Cancer Center, basado en el diámetro tumoral
(Tabla I.).
Los estadios I y II se caracterizan por enfermedad localizada en la piel como sitio primario. El
estadio I comprende lesiones primarias menores
de 2 cm y el II lesiones iguales o mayores a 2 cm.
233
en aquellos estadificados como ganglios negativos
clínicamente versus 97% en aquellos clasificados
como ganglios negativos histológicamente30.
Si bien la técnica del ganglio centinela aporta
valiosos datos para la correcta estadificación y
acarrea un bajo riesgo de eventos adversos, puede
presentar dificultades técnicas sobre todo en cabeza y cuello, sitios más frecuentes de presentación,
donde el nervio facial y la glándula parótida complican el abordaje. En ocasiones, el marcador drena a
más de una zona facial y/o cervical, haciendo muy
difícil una interpretación oncológica correcta.
Un resultado positivo es seguido de una disección completa con o sin radioterapia según el
caso. Se prefiere realizar este procedimiento previo
a la resección local definitiva, ya que dificulta la
identificación del ganglio centinela verdadero por
la disrupción de los vasos linfáticos.
Fig. 9: Ganglio centinela - Metástasis de carcinoma de células de
Merkel (CK20 - 4X y 10X).
El estadio III se define como la enfermedad que compromete los ganglios linfáticos regionales y el IV como
enfermedad más allá de los mismos28.
El factor predictivo de sobrevida más firme es la presencia de enfermedad nodal, por lo cual la biopsia del
ganglio centinela se ha convertido en una herramienta
muy valiosa, hasta tal punto que en algunas instituciones
es un estándar de tratamiento en aquellos pacientes
sin enfermedad clínica ganglionar, a menos que existan
contraindicaciones.
Un estudio retrospectivo reciente que evaluó 213
pacientes concluyó que en aquellos con lesiones primarias menores de 1 cm es improbable el hallazgo de
metástasis ganglionares, por lo que no sería necesario
realizar la técnica de ganglio centinela en este grupo de
pacientes29.
Numerosos estudios que evaluaron el uso de esta
técnica describen enfermedad regional en 20 a 30% de
los casos clínicamente negativos. El uso de técnicas
inmunohistoquímicas en el material del ganglio linfático
es esencial para lograr una adecuada sensibilidad y
especificidad en la detección de micrometástasis; la
sensibilidad de la técnica alcanza el 88% en tumores
cutáneos no melanoma. En la mayor serie publicada
de una única institución, que incluyó 251 pacientes, los
investigadores informan una sobrevida a 5 años de 75%
TRATAMIENTO
La infrecuencia del carcinoma de células de Merkel
hace que no existan hasta la fecha estudios prospectivos
ni ensayos aleatorizados que comparen distintas opciones terapéuticas. Al ser un tumor pasible de tratamiento
quirúrgico y al ser considerado radio y quimiosensible,
los pacientes se benefician de un manejo multidisciplinario.
Enfermedad localizada
El tratamiento inicial del carcinoma de Merkel primario
es quirúrgico. Existe controversia con respecto al margen
quirúrgico apropiado. Si bien la resección local amplia con
márgenes de 2 a 3 cm es recomendada históricamente,
se han obtenido bajas tasas de recurrencia (8%) luego de
resecciones con márgenes negativos con un promedio
de 1,1 cm.
En cuanto a la profundidad de la resección, la misma
debe tomar la fascia o periostio de la calota de la región
afectada. No existen ensayos controlados que comparen
distintos márgenes, pero la evidencia existente sugiere
que 1 cm de margen suele ser negativo para lesiones
menores de 2 cm, y para las lesiones mayores a 2 cm
se reservan márgenes de 2 cm.
En los casos que se requiera preservar tejidos, como
en los carcinomas localizados en párpado o ala nasal,
TABLA I
ENFERMEDAD
LOCALIZADA
ENFERMEDAD
REGIONAL
-
+
ESTADIO
I
Lesión primaria <2 cm
II
Lesión primaria > 2 cm
III
Ganglios linfáticos positivos
+/-
IV
Metástasis a distancia
+/-
234
+
+
-
+/-
ENFERMEDAD
DISEMINADA
-
+
la cirugía de Mohs debe ser considerada31. La tasa de
recurrencia local es comparable en los casos de tumores
primarios pequeños tratados con resección amplia y los
tratados con cirugía de Mohs (4-14%). No existe acuerdo
con respecto al uso de radioterapia adyuvante en sitio
primario luego de una amplia resección. Sin embargo,
luego de una resección amplia con márgenes negativos
de lesiones primarias pequeñas (menores de 2 cm), el
procedimiento no es recomendado. En los casos en
que no pueden obtenerse márgenes quirúrgicos claros
o para lesiones mayores de 2 cm debe considerarse la
radioterapia adyuvante del lecho quirúrgico32 34.
El NCCN incluye la radioterapia como opción terapéutica para todos los estadios del carcinoma de Merkel, ya que numerosos estudios sugieren que el uso de
radioterapia postoperatoria minimiza la recurrencia local
y regional28 33.
La radioterapia como primera opción para la enfermedad localizada se reserva para los pacientes que no
son candidatos quirúrgicos (Tabla III).
Enfermedad regional
El tratamiento óptimo de los pacientes con micrometástasis ganglionares no está definido en la actualidad.
Basados en la escasa evidencia disponible, se recomienda la disección ganglionar completa como primera
línea de tratamiento para la mayoría de los pacientes.
En los casos que la morbilidad del procedimiento sea
inaceptable, el tratamiento radiante de la zona linfática
de drenaje es una alternativa a considerar. Para aquellos
pacientes con enfermedad nodal extensa o extensión
ganglionar extracapsular en el estudio del ganglio centinela, la disección ganglionar completa debe ser seguida
TABLA II
Sitio anatómico
Piel
Ganglios linfáticos
Hígado
Pulmón
Hueso
Cerebro
Médula ósea
Pleura
Otros
% de pacientes
28
27
13
10
10
6
2
2
4
de radioterapia de la zona.
En los pacientes que se presentaban con enfermedad
regional clínicamente evidente o la desarrollaron posteriormente, las mayores tasas de sobrevida se lograron
luego de la disección ganglionar seguida o no de radioterapia. Otros autores recomiendan la radioterapia regional
en todos los casos luego de la resección34 35.
Teniendo en cuenta la morbilidad significativa de los
esquemas de quimioterapia, sobre todo en la población
añosa, la quimioterapia adyuvante actual no tiene un rol
establecido en el tratamiento de la enfermedad regional.
Enfermedad metastásica
Se han ensayado numerosos esquemas quimioterapéuticos similares a los utilizados en el carcinoma de pulmón de células pequeñas en pacientes con enfermedad
metastásica o en aquellos con enfermedad inoperable.
Las combinaciones más comúnmente utilizadas son: cisplatino, doxorrubicina y vincristina o etopósido y platinos.
El carcinoma de células de Merkel es considerado un
TABLA III
ESQUEMAS DE RADIOTERAPIA
DOSIS RECOMENDADA
Sitio primario
Márgenes de resección negativos
Márgenes de resección con compromiso microscópico
Márgenes de resección comprometidos macroscópicamente o enfermedad irresecable
Lecho ganglionar
No ganglio centinela ni disección ganglionar
Clínicamente negativo pero con riesgo de enfermedad subclínica
Adenomegalia clínicamente evidente: cabeza y cuello
Adenomegalia clínicamente evidente: axila o ingle
Luego de ganglio centinela sin disección ganglionar
Biopsia negativa: axila o ingle
Biopsia negativa: cabeza y cuello, si existe riesgo de falso negativo
Biopsia positiva: axila o ingle
Biopsia positiva: cabeza y cuello
Luego de disección ganglionar
Axila o ingle
Cabeza y cuello
50-56 Gy
56-60 Gy
60-66 Gy
46-50 Gy
60-66 Gy
Según caso individual
No indicación de radioterapia
46-50 Gy
50 Gy
50-56 Gy
50-54 Gy
50-60 Gy
235
tumor quimiosensible ya que la tasa de respuesta global
inicial es de aproximadamente 60-70%, pero la duración
media de esta respuesta es de sólo 8 meses.
Dada la corta duración de la respuesta, ningún esquema ha demostrado un impacto en la sobrevida en
pacientes con enfermedad metastásica. La sobrevida
media de este grupo de pacientes es de 10 meses.
Otro factor a considerar es la toxicidad asociada a
estas drogas, sobre todo en población añosa. Voog y
col. reportan una mortalidad asociada al tratamiento de
7,7% en pacientes con carcinoma de Merkel.
El rol de la cirugía en casos de enfermedad diseminada es meramente paliativo.
EVOLUCION Y SEGUIMIENTO
El 70% de los pacientes se presentan con estadio
I y II; 25% presentan adenomegalias al momento del
diagnóstico, es decir estadio III. Sólo el 5% se manifiestan inicialmente como estadio IV. La sobrevida total a 5
años varía de 30 a 64%, según las publicaciones. Los
pacientes con estadio I presentan una sobrevida de 85%
a 5 años; aquellos con estadio II 67%; estadio III 52%
y aquellos con estadio IV al momento del diagnóstico,
11% a 2 años.
La tasa de recurrencia varía entre 40 y 45%, pero en
los casos que comprometen cabeza y cuello alcanza un
77%. El tiempo promedio de las mismas es de 8 meses,
el 90% se manifiesta antes de los 2 años del diagnóstico32.
Considerando las altas tasas de recurrencia se recomienda un seguimiento cercano de los pacientes y
el esquema es el mismo para los distintos estadios. El
examen físico debe incluir un examen físico completo
poniendo especial atención en la piel, ganglios linfáticos
y otros posibles órganos con enfermedad metastásica.
El intervalo recomendado es cada 1 a 3 meses durante
el primer año posterior al diagnóstico, cada 3 a 6 meses
durante el segundo año y luego anual. Los estudios de
imágenes quedan a criterio del médico tratante según el
caso clínico individual.
Aquellos pacientes que presentan recurrencia luego
de un tratamiento inicial apropiado deben ser tratados
de manera agresiva por un equipo multidisciplinario.
Quienes presentan recurrencia loco-regional tienen una
sobrevida media de 36,5 meses luego de una terapia
combinada (quimioterapia, radioterapia con o sin cirugía),
en comparación con 17,5 meses para aquellos tratados
con una sola modalidad terapéutica.
CONCLUSION
Es importante destacar el sub-diagnóstico clínico de
estas lesiones, ya que frecuentemente son confundidas
con lesiones benignas. Eso determina un retraso en la
toma de la muestra para estudio anatomopatológico con
236
las implicancias de esta demora en el pronóstico de los
pacientes. La velocidad de crecimiento de estas lesiones
brinda un dato esencial en la sospecha clínica.
El carcinoma de células de Merkel presenta tasas
de recurrencia local similares a las del cáncer cutáneo
no melanoma, y de enfermedad regional y a distancia
similares a las de los melanomas gruesos; por lo tanto
es necesario resaltar la importancia de sospecharlo e
implementar un tratamiento agresivo de manera precoz,
el que debe ser implementado por un equipo multidisciplinario, que comprenda al dermatólogo, cirujano, oncólogo
y radioterapeuta.
Agradecimientos
Dra. Juliana Föster Fernández.
Dr. Ezequiel Chouela.
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Dirección postal:
M.E. Cappetta
Talcahuano 1234 3er piso
1014. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
237
AUTOEVALUACION
Preguntas de elección múltiple
1. Actualmente se propone un origen infeccioso viral
del carcinoma de Merkel, ¿cuál es el agente implicado?:
a. HHV8
b. EBV
c. Poliomavirus
d. HPV
e. HBV
2. ¿Cuál/es de los siguientes grupos tiene/n más riesgo
de desarrollar carcinoma de Merkel?
a. adultos jóvenes
b. inmunodeprimidos
c. mayores de 65 años
d. mujeres
e. b y c son correctas
c. linfoma
d. carcinoma espinocelular
e. todos los anteriores
7.
¿Cuál es el predictor de sobrevida más importante?
a. tipo histológico
b. estadio tumoral
c. tamaño tumoral
d. p63 positivo
e. CD117 positivo
8.
Señale el sitio de metástasis más frecuente:
a. piel
b. hígado
c. pulmón
d. hueso
e. ganglios linfáticos
3. ¿Cuál de las siguientes es la característica sobresaliente del carcinoma de Merkel?
a. rápido crecimiento
b. hiperqueratosis
c. telangiectasias
d. tamaño mayor a 2 cm al momento del diagnóstico
e. ulceración
9. El tratamiento de elección de la enfermedad localizada
es:
a. radioterapia
b. cirugía
c. quimioterapia
d. quimioterapia + radioterapia
e. cirugía + quimioterapia
4. ¿Cuál/es es/son los sitios anatómicos más frecuentemente afectados?
a. mucosa oral
b. tronco
c. cabeza y cuello
d. extremidades
e. c y d son correctas
10.La tasa de recurrencia promedio del carcinoma de
Merkel es:
a. 5%
b. 10%
c. 40%
d. 60%
e. 80%
5. ¿Cuál de los siguientes marcadores inmunohistoquímicos es positivo en el carcinoma de Merkel?
a. CK 20
b. TTF1
c. S100
d. HMB 45
e. CD1a
238
Respuestas correctas:
1. c 2. e
3. a
4. e 5. a
6. e
7. b 8. a
9. b 10. c
6. ¿Cuál de los siguientes es diagnóstico diferencial del
carcinoma de Merkel?
a. carcinoma basocelular
b. melanoma

Tumor de células de Merkel - Archivos Argentinos de Dermatología

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