Alteraciones cromosómicas

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES
GENÉTICAS
• Enfermedades causadas por un gen aislado
1 Herencia mendeliana
2 Herencia por mecanismos no tradicionales
CROMOSOMOPATÍAS
Asist. Dr. Pablo López
• Enfermedades causadas por alteraciones
cromosómicas
Alteraciones numéricas
Alteraciones estructurales
Polipleudías
Delección
Aneuploidías
Microdelección
Traslocación
Inserción
Duplicación
Inversión
Isocromosomas
Cromosoma en anillo
• Herencia Multifactorial
ALTERACIONES CROMOSÓMICAS
Manifestaciones clínicas
• La incidencia de alteraciones cromosómicas en
el recién nacido es de 0.5% a 1%.
• Responsables de hasta un 60% de los abortos
espontáneos que ocurren durante el primer
trimestre y de aproximadamente 5% de los
abortos espontáneos tardíos.
• Aproximadamente el 90% de estas anomalías
se manifiestan durante la primer década de la
vida.
• Baja talla
• Retardo Mental o del Desarrollo
• Dismorfias
• Alteraciones del desarrollo sexual
ALTERACIONES NUMÉRICAS
-POLIPLOIDÍAS-
Cariotipo Triploide
1. Triploidías: Tres copias de cada cromosoma
(69XXX o 69 XYY). Cerca del 15% de los abortos
citogeneticamente anormales son triploides.
Mecanismos citogenéticos: fertilización de un
óvulo por dos espermatozoides o el fracaso
completo en la disyunción en la meiosis materna.
2. Tetraploidía: el cariotipo contiene cuatro copias
de cada cromosoma (92 XXXX o 92 XYYY)
3. Mosaico diploide/triploide
CAUSAS DE LA TRIPLOIDIA
Triploidía
• Diginia: Un óvulo diploide por no
expulsión del segundo cuerpo polar
fecundado por un espermatozoide
haploide.
• Diandria: Un óvulo haploide fecundado
por un espermatozoide diploide debido a
una endoreduplicación.
• Dispermia: Fecundación de 1 óvulo
haploide por 2 espermatozoides
haploides.
Mosaico 46XY/69XXY
ALTERACIONES NUMÉRICAS
-ANEUPLOIDÍAS-
MEIOSIS: NO DISYUNCIÓN
• Pérdida o a la ganancia de material cromosómico,
tanto en forma parcial como completa.
• Las aneuploidías humanas más frecuentes son las
trisomías autosómicas 8, 9, 13, 18 y 21, y las
aneuploidías de cromosomas sexuales XXX, XXY,
XYY y 45 XO.
•
• Provienen de un error en la separación de los
cromosomas durante la mitosis o la meiosis, lo que
se denomina no-disyunción.
Aneuploidías autosómicas más frecuentes
A conocer los síndromes
más frecuentes!!!
S.Down
S. Edwards
S. Patau
PRESENTACIÓN CLÍNICA
TRISOMíA 21. S. DE DOWN
• 1 de cada 700-800 nacidos vivos.
• El 92-95% de los síndromes de Down
corresponden a una no-disyunción
meiótica.
• 3-5% traslocación.
• 3% mosaicismo.
•
SINDROME DE DOWN
-DISMORFIAS• Braquicefalia
• Hendiduras
palpebrales inclinadas
hacia arriba, pliegues
epicánticos.
• Hipoplasia centro
facial, nariz aplanada.
• Orejas pequeñas de
implantación baja.
• Macroglosia .
• Cuello corto.
Clínica:hipotonía.
SÍNDROME DE DOWN
• Pliegue palmar único
• Braquidactilia
• Defectos congénitos asociados:
cardiopatía congénita (45%). La
lesión cardíaca más habitual es
el canal atrioventricular común.
• Son frecuentes las
malformaciones
gastrointestinales, siendo la
mas frecuente la atresia de
duodeno (2-5%)
• La subluxación atloaxoidea
puede producir compresión
espinal y síntomas neurológicos.
• El desarrollo es muy variable,
el C.I puede tener un rango muy
amplio que va de 20 a 85.
47XX+21
46XX t (14,21)
TRISOMÍA 13.
SÍNDROME DE PATAU
• Incidencia 1/5000 RN vivos.
• Clínica: malformaciones del
SNC, microcefalia con frente
aplanada, microftalmia, hipo o
hipertelorismo, labio
leporino, micrognatia,
cardiopatías congénitas,
malformaciones renales,
persistencia de la Hb fetal,
trombocitopenia, hernia
inguinal y/o umbilical,
onfalocele.
TRISOMÍA 18.
SÍNDROME DE EDWARDS
• 1 de cada 6000 nacidos vivos.
• Signos clínicos: RCIU, puños
cerrados, microretrognatia,
occipucio prominente, orejas de
implantación baja, sobreposición del
índice sobre el dedo medio y del 5
dedo sobre el 4 , esternón corto,
pelvis estrecha, cardiopatías
congénitas y malformaciones
renales.
• El 50% fallece en el primer mes de
vida y la mayoría la hace antes del
primer año. La mayoría ocurren por
un mecanismo de no-disyunción
MONOSOMÍA 45 XO.
Síndrome de Turner
• Incidencia: 1 cada 10000
recién nacidas.
• Clínica:
• Talla baja,
• Linfedema congénito, tórax
con mamilas separadas y/o
hipoplásicas,
• Línea posterior del cabello
baja, orejas prominentes.
• Anomalías renales y
anomalías cardíacas:
coartación de aorta en el
15% de los casos.
SÍNDROME DE
KLINEFELTER
•
•
Genotipo 47 XXY
1 de cada 700 a 1000
recién nacidos.
• Las anormalidades cromosómicas estructurales son el
resultado de roturas cromosómicas no reparadas
apropiadamente.
•
Los rasgos fenotípicos
más destacados son:
extremidades largas
talla alta, complexión
delgada
testículos y pene pequeños
ginecomastia frecuente
retraso mental leve y
trastornos de conducta.
• Las reorganizaciones cromosómicas pueden mantener el
contenido genético diploide, en cuyo caso hablamos de
anomalías estructurales balanceadas, o pueden resultar
en aneuploidías para uno o más segmentos
cromosómicos, en cuyo caso se consideran
desbalanceadas
1.
2.
3.
4.
5.
DELECCIONES
La delección puede ser:terminal o
intersticial. En cualquier caso se pierde
material genético y por lo tanto la
anomalía es desbalanceada.
Delección terminal
•
ANOMALÍAS ESTRUCTURALES
Delección intersticial
Las consecuencias clínicas dependen del tamaño de la delección y del número y
función de los genes que están contenidos en el segmento perdido.
MICRODELECCIONES
Las nuevas técnicas de diagnóstico citogenético permiten la detección
de microdelecciones. Estas pueden detectarse mediante la técnica de
hibridación fluorescente in situ o FISH.
Sonda de
ADN
Muestra
del
paciente
F
Sonda de
ADN
Muestra
del
paciente
F
DESNATURALIZACIÓN
82ºC
MELTING
45ºC
F
Sonda de
ADN
Muestra
del
paciente
Deleccion 13q
F
F
F
FISH del13q
DELECCIÓN DEL BRAZO CORTO
DEL CROMOSOMA 5
• La incidencia es de 1 cada
50000 recién nacidos.
• En el período neonatal se
observa un llanto
característico, bajo peso al
nacer, microcefalia,
hendiduras palpebrales
antimongoloides, pliegues
epicánticos y raíz nasal ancha.
• El retraso mental suele ser
grave.
• La mayoría de los casos son
esporádicos.
SÍNDROME DE CRI DU CHAT
DELECCIÓN DEL BRAZO LARGO DEL 22
TRASLOCACIÓN
La traslocación es el intercambio de segmentos
cromosómicos entre dos cromosomas.
• Robertsonianas y recíprocas.
•
En las traslocaciones recíprocas se produce la ruptura
entre dos brazos de los cromosomas involucrados y el
intercambio ocurre en los segmentos distales.
•
• Riesgo de producir gametos anormales.
TRASLOCACION
ROBERTSONIANA
• La traslocación robertsoniana es el resultado
de una fusión centromérica de cromosomas
acrocéntricos. El cromosoma resultante
contiene dos brazos largos acrocéntricos
unidos en la región centromérica.
• El portador de esta traslocación tiene 45
cromosomas en lugar de 46.
INVERSIÓN
• Es resultado de la rotura
cromosómica con reversión de
la orientación del segmento
durante la reparación.
•
Pericéntrica
Paracéntrica
Las inversiones pueden ser:
paracéntricas, en las cuales
las rupturas se producen en
el mismo brazo y
pericéntricas, en las cuales
existe una rutura en cada
brazo.
INVERSIÓN
MULTICOLOR-FISH
INVERSION
• La mayoría de los casos no presenta
manifestaciones fenotípicas en el
portador, pero existe cierto riesgo
reproductivo dado que durante la
recombinación meiotica se puede
formar un cromosoma recombinante
desbalanceado
FORMACIÓN DE CROMOSOMA
EN ANILLO
Al producirse dos
roturas en un
cromosoma, los
extremos rotos se
unen para formar una
estructura en forma
de anillo.
ISOCROMOSOMA
•
Esto ocurre cuando los
cromosomas se dividen
anormalmente durante la
mitosis con ruptura a nivel del
centrómero. Se pierde un
brazo y el otro se encuentra
duplicado.
•
El isocromosoma más
frecuente es el del brazo
largo del cromosoma X.
CROMOSOMOPATÍAS
MÉTODOS DE ESTUDIO
Trípode clínico:
• Citogenética convencional
° Retardo del desarrollo / Retardo
mental
• Citogenética molecular
• Biología Molecular
° Talla / Estatura baja
° Dismorfias
ALTERACIONES
CITOGENÉTICAS
• Cualitativas o cuantitativas
• Definidas a nivel celular
• Mediante la utilización de
microscopio óptico
• Posible en cromosomas metafásicos
• Visibles como alteraciones
estructurales o numéricas.
Metafase
CARIOTIPO
• Los cromosomas se
identifican:
• por su tamaño
• disposición del
centrómero
• patrón de las bandas
después de teñidos.
• La tinción de bandas G
(Giemsa) es el método
estándar.
• En algunas situaciones
puede ser necesario el
análisis de alta resolución
para descartar anomalías
más sutiles.
FIN
Muchas Gracias
Nomenclatura