Artículo Comentado

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ETIFOXINA: LA NUEVA ESPERANZA EN NEUROGENERACIÓN
Autor: Artículo comentado por la Dra. Irina Dozo del original: Axonal Regeneration and
Neuroinflammation: Roles for the Translocator Protein 18 kDa.
Dra. Irina Dozo
Una revisión publicada en Journal of Neuroendocrinology brinda información sobre los alentadores
resultados obtenidos en la regeneración axonal y en el control de la respuesta neuroinflamatoria,
tras la administración de Etifoxina.
La Etifoxina es una molécula diseñada para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Al unirse
a un sitio específico del receptor ácido gamma aminobutírico (GABA A) el fármaco favorece la
activación de la entrada de cloro postsináptica con la consecuente despolarización celular. La
potenciación de la transmisión gabaérgica, produce una inhibición que se traduce clínicamente en
una marcada disminución de las manifestaciones de ansiedad del paciente. Como efecto adicional,
Etifoxina estimula la neuroesteroidogénesis, potenciando su efecto ansiolítico. Precisamente, los
resultados de esta investigación sobre regeneración axonal, involucran a la síntesis de los
derivados del colesterol, mediada por la ligadura de la molécula al receptor TSPO 18 kDa
(translocador proteico).
Los desarrollos en neurociencias han identificado que las lesiones y las enfermedades
neurodegenerativas del sistema nervioso central y periférico se acompañan de un aumento de la
expresión del TSPO (up regulation). Este fenómeno, forma parte de la respuesta inmune que se
desencadena en los macrófagos y células de Schawnn ante la agresión neuronal que se revierte
una vez que se completa el proceso regenerativo. En consecuencia, el receptor TSPO representa
un blanco terapéutico emergente en el campo de la investigación molecular aplicada a la
regeneración. Sin embargo, la búsqueda de un ligando que estimule la actividad mitocondrial para
la biosíntesis de colesterol que además module la respuesta inflamatoria deletérea ante la injuria
neuronal, constituía un desafío pendiente para la investigación.
Esta experimentación consistió en la aplicación de Etifoxina en animales previamente lesionados a
nivel del nervio ciático, en el transcurso de las 24 horas posteriores a la injuria.
Sorprendentemente, el grupo tratado con Etifoxina (50mg/kg/día) presentó signos evidentes de
regeneración axonal 10 días después de la criolesión, mientras que el control, persistió sin
cambios. La evaluación de los resultados del tratamiento indicó que en este estadio, la etifoxina
promueve modificaciones regenerativas a nivel de los axones de diámetro mediano (2.5 a 5
micrones). A 15 días de la lesión por congelamiento, estos axones presentaban una morfología
regular y estaban rodeados de mielina, con una apariencia similar a los axones indemnes. Sin
embargo, la expresión de los neurofilamentos no se replicó entre los axones de menor diámetro
(<2.5 micrones).
Al precisar la localización de los biomarcadores de neuroregeneración, los resultados de la
imnunohistoquímica resultaron congruentes con el fenómeno observado. La stathmin like 2
protein (STMN), peripherin y NF 200 son los marcadores característicos de los axones en
crecimiento. Mientras que la STMN se concentró a nivel de los conos de crecimiento, la peripherin
conformó los filamentos intermedios del citoesqueleto en las fibras de menor diámetro y NF 200
se expresó en los axones regenerados de mayor tamaño. En coincidencia con el registro de la
longitud axonal, la expresión de peripherin detectada por inmunomarcación después de la
exposición a Etifoxina decayó conforme a la disminución de las fibras de menor diámetro,
mientras que los dos marcadores restantes, continuaron aumentando.
En conclusión, la aplicación de Etifoxina produjo un incremento en la velocidad de regeneración
axonal dos veces superior respecto del grupo control, que se tradujo en importantes avances en
las evaluaciones de la recuperación funcional del miembro afectado. Tres días después de iniciar el
tratamiento con Etifoxina y en forma simultánea con el aumento en la expresión de STMN, los
animales evaluados empezaron a manifestar signos de recuperación de la sensibilidad. En el
transcurso de los 15 días posteriores, la sensibilidad se recuperó en forma casi completa. En
cuanto a la motricidad gruesa evaluada por el test de rastreo de huellas, indicó que 21 días
después de la lesión, la muestra tratada con Etifoxina presentaba una recuperación cercana al
rendimiento prelesional. También se evaluó la motricidad fina mediante un test automatizado que
registró la cantidad de errores del miembro afectado durante el desplazamiento del animal, a
través de una escalera plana. Los avances en la coordinación motora fueron evidentes en el corto
plazo y a tan sólo 11 días de la lesión, la performance del grupo tratado resultó prácticamente
indistinguible de los animales indemnes. Por el contrario, los ratones que no recibieron
tratamiento no presentaron cambios en su rendimiento motor ni en el test de sensibilidad, aun
después de un mes del inicio de la experimentación. En estos casos, la denervación produjo atrofia
muscular y retracciones tendinosas que determinaron limitaciones funcionales permanentes.
Posteriormente, otro modelo de investigación que indujo una sección completa del nervio,
permitió confirmar las observaciones realizadas. Las evaluaciones progresivas a los 7, 10 y 15 días
posteriores a la injuria, ratificaron que el crecimiento axonal duplicó la longitud observada en el
grupo control.
La velocidad de regeneración axonal combinada con el incremento del rendimiento funcional
constituyen los parámetros fundamentales que evidencian la posibilidad de una recuperación
posterior a una lesión neurológica. Estos hallazgos indican que la estimulación de la
neuroesteroidogénesis producida por Etifoxina en la unión al receptor TPSO, resulta ser una
alternativa viable para el tratamiento de las lesiones.
El translocador localizado en la membrana mitocondrial externa, consta de 5 dominios de
transmembrana que conforman un canal para el transporte de colesterol y otras moléculas
lipofílicas hacia el interior de la organela. Esta característica determina que el receptor se
concentre en aquellos tejidos particularmente afectados a la esteroidogénesis como las glándulas
adrenales, gónadas y cerebro. La unión no competitiva de etifoxina con el translocador, produce
un incremento significativo en las concentraciones plasmáticas y cerebrales de pregnenolona,
progesterona, 5 alfa dihidroprogesterona y alopregnenolona que promueven los efectos tróficos
neuronales. Según los autores, la redistribución del colesterol a nivel mitocondrial juega un rol
importante en la síntesis de nuevas membranas celulares.
Además, la ligadura de Etifoxina al receptor TPSO modula la respuesta inmune periférica frente a
la injuria, disminuyendo la expresión del factor de necrosis tumoral (TNF alfa) e interleukina 1 beta
(ILK). En esta experimentación, la administración diaria de Etifoxina produjo una reducción
importante de ambas citoquinas proinflamatorias que se evidenció tan sólo dos días después de la
lesión e involucró a toda la extensión del nervio criolesionado. Este efecto antiinflamatorio podría
estar asociado con la disminución del efecto deletéreo de los mediadores sobre la red neuronal
subyacentes al mecanismo del dolor neuropático.
Hasta el momento, los resultados de las investigaciones centradas en el receptor TSPO estuvieron
limitadas por distintas condiciones de los ligandos utilizados como la escasa solubilidad y
penetración de la barrera hematoencefálica o el perfil de seguridad que imposibilitaba la
investigación en seres humanos.
La Etifoxina, es una droga con reconocida efectividad demostrada a través de 30 años de
presencia en el mercado farmacéutico, inaugura una promesa terapéutica para lesiones y
enfermedades degenerativas del sistema nervioso. Estos hallazgos demuestran que en su rol de
ligando del TPSO, la Etifoxina representa un buen candidato en la búsqueda de promotores de la
neuroregeneración que alienta el desarrollo de futuras investigaciones.
Referencias
Girard. C, Liu S, Adams D, Lacroix C, Sineus M, Boucher C, Papadopoulus V, Rupprechts R,
Schumacher M, Groyer G: Axonal regeneration and neuroinflammation: roles for the translocator
protein 18 kDa. Journal of Neuroendocrinology 2011; 24:71-81.