Cancer Digestivo patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención.

Transcripción

Cáncer digestivo:
patogenia, diagnóstico,
tratamiento y prevención
Clínicas Iberoamericanas de Gastroenterología
y Hepatología
Volumen 1
Editores
Antoni Castells
Servicio de Gastroenterología,
Hospital Clínic de Barcelona,
Universitat de Barcelona,
CIBERehd, IDIBAPS, Barcelona
Francesc Balaguer
Hospital Clínic de Barcelona,
CIBERehd, IDIBAPS, Barcelona
ERRNVPHGLFRVRUJ
© 2015 Elsevier España, S.L.U.
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ISBN (versión impresa): 978-84-9022-683-4
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Advertencia
La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse
unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros
conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir
cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda
a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre
cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de
la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del
médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente,
en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni
los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños
que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del
contenido de esta obra.
El Editor
Directores de la colección
Antoni Castells
Henry Cohen
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Secretario de redacción
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Enrique Quintero, Tenerife
Fermín Mearin, Barcelona
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de trabajo de la AEG
Francesc Balaguer, Barcelona
M.ª Àngels Ginés, Barcelona
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Miguel Mínguez, Valencia
Javier Molina-Infante, Cáceres
Miguel Montoro, Huesca
Jordi Serra, Badalona
v
Colaboradores
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Koushik K. Das
Servicio de Digestología,
Hospital del Mar, Barcelona
Division of Gastroenterology,
Department of Medicine,
Abramson Cancer Center,
Pancreatic Cancer Translational Center of Excellence,
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Philadelphia, USA
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Hospital Universitario Donostia,
Instituto Biodonostia, Universidad del País Vasco,
CIBERehd, San Sebastián
M.ª José Domper Arnal
Jordi Bruix Tudó
Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC),
Unidad de Hepatología, Hospital Clínic de Barcelona,
IDIBAPS, CIBERehd, Universidad de Barcelona,
Barcelona
Luis Bujanda Fernández de Piérola
Fátima Carneiro
Institute of Molecular Pathology and Immunology
of the University of Porto,
University of Porto, Department of Pathology,
Centro Hospitalar de São João, Porto, Portugal
Servicio de Digestivo,
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa,
Zaragoza
Ángel Ferrández Arenas
Zaragoza
Antonio Z. Gimeno García
Hospital Universitario de Canarias,
La Laguna, Tenerife
Lucas Ilzarbe Sánchez
Laura Carot Bastard
Julyssa Cobian Malaver
Rodrigo Jover Rodríguez
Unidad de Gastroenterología,
Servicio de Aparato Digestivo,
Hospital General Universitario de Alicante, Alicante
Ernst J. Kuipers
Erasmus MC University Medical Center,
Rotterdam, Netherlands
Joaquín Cubiella Fernández
Complexo Hospitalario
Universitario de Ourense, Ourense
Ángel Lanas Arbeloa
Zaragoza
Anna Darnell Martín
Servicio de Radiología, Hospital Clínic de Barcelona,
IDIBAPS, Universidad de Barcelona,
Barcelona
David Nicolás Pérez
La Laguna, Tenerife
vii
viiiColaboradores
Enrique Quintero Carrión
Anil K. Rustgi
La Laguna, Tenerife
Division of Gastroenterology,
Department of Medicine,
Abramson Cancer Center,
Pancreatic Cancer
Translational Center of Excellence,
University of Pennsylvania,
Philadelphia, USA
Maria Reig Monzón
Unidad de Hepatología, Hospital Clínic
de Barcelona, IDIBAPS, CIBERehd,
Universidad de Barcelona, Barcelona
María Rodríguez-Soler
Unidad de Gastroenterología,
Hospital General Universitario de Alicante, Alicante
Mercedes Salgado Fernández
Servicio de Oncología Médica,
Complexo Hospitalario
Universitario de Ourense, Ourense
Prefacio
Tenemos el placer de presentar el primer volumen de la colección «Clínicas Iberoamericanas
de Gastroenterología y Hepatología», titulado
Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención. Este es solo el primero de
una serie de volúmenes que pretenden ofrecer
una actualización práctica y rigurosa sobre las
principales enfermedades gastroenterológicas
del siglo xxi. Este, en concreto, ofrece una actualización de la información sobre los principales
tumores digestivos, realizada por expertos del
ámbito nacional e internacional que han hecho el
esfuerzo de sintetizar el estado actual del conocimiento y manejo clínico de esta patología. El área
de la oncología está sujeta a cambios constantes
no solo en el entendimiento de su patogenia
sino también en el diagnóstico, la clasificación,
la estadificación y el tratamiento. El espíritu de
este volumen es ser una fuente de consulta en un
formato sencillo y de fácil manejo que permita
conocer los principales cambios acontecidos en
los últimos años. Creemos que el mismo será de
utilidad no solo para el gastroenterólogo general
sino también para los especialistas dedicados a la
oncología gastrointestinal, al ofrecer una visión
global, sintética y precisa basada en la evidencia
científica disponible.
Queremos agradecer a los autores de los
capítulos el excelente trabajo realizado y, especialmente, al Dr. Miguel Montoro su constante dedicación en el área de la docencia en el
seno de la Asociación Española de Gastroenterología, sin el que esta colección no hubiera sido
posible.
Asimismo, queremos mostrar nuestro agradecimiento a la editorial Elsevier, que se ha encargado de la edición de esta colección, especialmente
a Marta Fenollar, por su rigurosa labor en esta
monografía.
Por último, cabe recordar que la colección
«Clínicas Iberoamericanas de Gastroenterología y Hepatología» es un proyecto a largo plazo
con publicaciones periódicas con el objetivo de
mantener al día al lector respecto a los temas más
complejos y actuales de la especialidad tanto en
formato electrónico como en papel.
Antoni Castells
Francesc Balaguer
Editores
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O
1
Cáncer de esófago: patogenia, diagnóstico,
tratamiento y prevención
M.ª J. Domper, Á. Ferrández y Á. Lanas
Resumen
El cáncer de esófago es un importante problema de salud, ya que es el octavo cáncer más frecuente
en el mundo y tiene una alta mortalidad. Desde el punto de vista anatomopatológico, existen dos
tipos fundamentales: el carcinoma escamoso, cuya incidencia se ha mantenido bastante estable,
y el adenocarcinoma, cuya incidencia se ha visto incrementada de manera significativa durante
los últimos años. Ambos tipos suelen ser asintomáticos en sus estadios iniciales; la presencia de
clínica, sin embargo, suele anunciar un estadio avanzado, cuando las posibilidades terapéuticas
tienen menor éxito. El diagnóstico se realiza mediante endoscopia y toma de biopsias, y la estadificación mediante ecoendoscopia para el diagnóstico local y TC abdominal para el diagnóstico de
extensión a distancia. El tratamiento de las formas localizadas puede ser endoscópico, con tasas de
recurrencia bajas cuando la indicación es adecuada. En estadios precoces, el tratamiento curativo
es quirúrgico, aunque la morbilidad es alta. En estadios resecables, el tratamiento más frecuente
es la neoadyuvancia con quimio- y radioterapia, seguida de cirugía con intención curativa. Sin
embargo, muchos de los pacientes únicamente podrán ser tratados de manera paliativa mediante
tratamiento oncológico o con prótesis autoexpandibles colocadas por vía endoscópica. Por último,
la evidencia disponible sobre la prevención es escasa, existiendo datos contradictorios sobre la
utilidad del seguimiento endoscópico en pacientes con esófago de Barrett.
Palabras clave: carcinoma escamoso de esófago, adenocarcinoma esofágico, esófago de
Barrett, neoplasia de esófago.
EPIDEMIOLOGÍA
El carcinoma de esófago es el octavo cáncer
más frecuente en el mundo. En 2013 se estimó que 17.990 personas iban a ser diagnosticadas de esta enfermedad en EE. UU.,
de las cuales 15.210 fallecerían por este
motivo. Para el año 2015, se calcula una
incidencia en España, Centroamérica y
Sudamérica de 2.218, 1.759 y 19.966 casos, respectivamente, para ambos sexos. La
incidencia del cáncer de esófago presenta
una de las variaciones más importantes en
el planeta, habiendo diferencias de hasta
60 veces entre zonas endémicas y zonas de
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
baja incidencia1. Las áreas de prevalencia
más elevada son el sudeste de África, Irán,
India y China («cinturón asiático del cáncer
de esófago»)2,3.
Los tipos histológicos más frecuentes son
el carcinoma escamoso de esófago (CEE),
que tiende a localizarse en el tercio medio y
superior del esófago, y el adenocarcinoma,
que suele localizarse a nivel del esófago distal y/o unión esofagogástrica. Entre ambos
representan más del 95% de los tumores de
esófago, existiendo otros tumores malignos
y benignos a los que no haremos referencia
en este capítulo. La incidencia global del
cáncer de esófago en países occidentales
se ha incrementado en un 15-20% en los
últimos 30 años, observándose un cambio
en la tendencia de acuerdo con el patrón
histológico (fig. 1-1). Tradicionalmente
1
2
Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención
FIGURA 1-1. Incidencia del cáncer
de esófago. (Extraído de Globocan. IARC3.)
el carcinoma predominante ha sido el escamoso, cuya incidencia ha permanecido
estable, mientras se observa un aumento
de la incidencia del adenocarcinoma, que
ha cuadriplicado sus tasas y es, de hecho, el
tipo más frecuente en países como EE. UU.
y Europa occidental1,2,4,5.
en pacientes con neoplasias previas, como el
cáncer de mama o linfomas7. Se ha demostrado que es más frecuente en el varón, en
una relación aproximada de 2:1 respecto a
la mujer, y que su incidencia aumenta con
la edad1,4.
FACTORES DE RIESGO
Como factores de riesgo específicos del CEE
destacan el alcohol, otros irritantes crónicos
y otros factores poco frecuentes. El alcohol
aumenta el riesgo de carcinoma escamoso
y también de neoplasias de cabeza y cuello,
las cuales pueden aparecer de manera sincrónica o metacrónica, manteniendo una
relación dosis-respuesta, al igual que ocurre
con el tabaco8, pero, a diferencia de este, el
riesgo desaparece tras la abstinencia, para lo
cual deben pasar al menos 16 años9. En un
metaanálisis de cuatro estudios de cohortes
y nueve estudios de casos y controles, de
población japonesa, se calcula que el RR de
los bebedores respecto a los no bebedores,
ajustado por el hábito tabáquico, es de 3,36
(IC 95%, 1,66-6,78)8.
El acetaldehído, un metabolito que deriva
de la transformación del etanol, es catalizado
por medio de la aldehído deshidrogenasa en
Los factores de riesgo comunes en ambos
tipos histológicos son el tabaco, la radioterapia, el sexo masculino y la edad avanzada.
Respecto al tabaco, un metaanálisis de cuatro
estudios de cohortes y 11 estudios de casos
y controles basados en población japonesa
estimó que el riesgo relativo (RR) global de
los fumadores respecto a los no fumadores
era de 2,7 (IC 95%, 1,64-4,45) tras ajustar
por ingesta de alcohol. El RR de los fumadores actuales y exfumadores, respecto de los
que nunca habían fumado, era de 3,73 (IC
95%, 2,16-6,43) y 2,21 (IC 95%, 1,6-3,06),
respectivamente6. Se conoce que existe una
relación dosis-respuesta y, además, el riesgo
no desaparece tras el abandono del hábito
tabáquico1. En relación con la radioterapia
aplicada sobre el mediastino, es frecuente
Carcinoma escamoso
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 1 Cáncer de esófago: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención
acetato, eliminándose de la circulación sanguínea. La International Agency for Research
of Cancer (IARC) ha catalogado al acetaldehído como posible causa intermedia entre el
alcohol y el daño crónico sobre el esófago, al
ser una sustancia oxidativa de características
oncogénicas. Se ha comprobado que esta
sustancia está aumentada en la sangre de
determinadas poblaciones asiáticas, debido
a que en esta comunidad existen polimorfismos genéticos de aldehído deshidrogenasa
(p. ej., Glu504Lys). Estos polimorfismos
conducen a un menor metabolismo del
acetaldehído, explicando un incremento de
sus niveles plasmáticos circulantes tras la
ingesta de alcohol, y un efecto lesivo sobre
el esófago8. Esto podría explicar en parte la
distribución geográfica de este subtipo de
cáncer esofágico, tan común en poblaciones
asiáticas. Otros irritantes crónicos de la mucosa esofágica derivan de la fermentación de
restos acumulados. Tal es el caso de pacientes
con acalasia o divertículos esofágicos. Los
cáusticos son sustancias corrosivas que entran en contacto con la mucosa esofágica,
habitualmente en el contexto de intentos
autolíticos, y se sabe que su ingesta aumenta
la incidencia de CEE hasta 30-40 años después, apareciendo a menudo sobre una
estenosis previa2. Las bebidas extremadamente calientes también se han considerado
como sustancias irritantes para la mucosa
esofágica. Así, una revisión sistemática de
59 artículos de casos y controles y cohortes
encontró que existía una relación significativa entre la temperatura de ciertas bebidas
(café, té y mate) y la incidencia de CEE. Los
resultados de dicho estudio, no obstante,
deben ser tomados con cautela, ya que se
exponen de forma cualitativa, sin intervalos
de confianza y sin ajustar en el análisis multivariante por los componentes químicos y
posibles contaminantes externos que pueden
acompañar a la sustancia fundamental del
estudio10. Por último, existen otros factores
etiológicos infrecuentes, entre los que se incluyen la tilosis (enfermedad genética rara,
autosómica dominante, con un riesgo de
3
cáncer esofágico a los 70 años del 95%) y el
síndrome de Plummer-Vinson2. En relación
con otros potenciales factores, se sabe que
el CEE es inversamente proporcional al estatus social, y que una dieta pobre en frutas,
verduras y pescado aumenta su incidencia,
al igual que una dieta rica en carnes rojas y
manufacturadas2,11.
Adenocarcinoma
Los factores de riesgo principales son la
obesidad, la raza blanca, la enfermedad por
reflujo gastroesofágico (ERGE), el esófago de
Barrett (EB) y la infección por Helicobacter
pylori.
La obesidad tiene dos mecanismos que
pueden explicar el aumento de incidencia
de adenocarcinoma. Per se, el aumento del
perímetro abdominal favorece que el contenido gástrico ascienda hacia el esófago, por
mecanismos físicos, provocando síntomas y
consecuencias macroscópicas secundarias al
reflujo gastroesofágico. Asimismo, la grasa
intraabdominal perivisceral, frecuente en
hombres, promueve un estado proinflamatorio a nivel sistémico mediado por hormonas, citoquinas y sustancias procoagulantes
originadas en los adipocitos, que favorecen la
carcinogénesis en distintos puntos diana del
organismo, entre ellos el esófago. Todo ello
explica el aumento de la incidencia de este
cáncer en hombres y, especialmente en países
desarrollados, de forma paralela al aumento
de la tasas de obesidad5,12-14. La raza blanca,
la más frecuente en países desarrollados, y la
más relacionada con la obesidad, también es
un factor de riesgo para esta enfermedad5,12.
La ERGE y el EB son dos entidades que se
relacionan entre sí y, aunque aparecen con
frecuencia en un mismo contexto clínico,
pueden inducir la aparición de adenocarcinoma de esófago de forma independiente.
En EE. UU. se calcula que la incidencia
anual de adenocarcinoma en individuos
mayores de 50 años con ERGE es de 6.500
casos por cada 10 millones de habitantes
(0,00065 casos por personas-año)15. Pese
a estos datos, se estima que los individuos
4
con síntomas recurrentes de reflujo tienen
un riesgo ocho veces superior de desarrollar
adenocarcinoma y, por ello, los factores que
forman parte de la etiopatogenia de la ERGE
podrían extrapolarse como factores de riesgo
del adenocarcinoma de esófago2.
Según el American College of Gastroenterology, el EB es un cambio en el epitelio
del esófago distal de cualquier longitud que
puede ser reconocido en la endoscopia como una mucosa ectópica sugestiva de ser de
origen gástrico y que se confirma mediante
la presencia de metaplasia intestinal (MI) en
las biopsias obtenidas. Este concepto está en
continuo debate, ya que sociedades inglesas y
japonesas están comenzado a aplicar el concepto de EB sin MI, dado que se ha demostrado que existe adenocarcinoma sobre EB
sin MI previa2,4.
El origen de las células columnares que
componen el EB no está claro. Se ha demostrado que no son una mera «extensión» o
«migración» de las células glandulares del
cardias gástrico, ya que difieren histológicamente de ellas. Se ha postulado que el cambio al epitelio de Barrett es un fenómeno que
se genera en la propia membrana basal del
epitelio esofágico, donde aparecen cambios
moleculares favorecidos o propiciados por
el proceso inflamatorio inherente al reflujo
gastroesofágico. En este escenario, las células
madre epiteliales generarían un epitelio columnar en lugar de un epitelio estratificado
escamoso15.
El EB de segmento largo, es decir, el que
mide 3 cm o más a lo largo del eje longitudinal esofágico, está estrechamente relacionado con síntomas crónicos de ERGE,
con la presencia de hernia de hiato y con
la esofagitis grave. En un estudio sueco de
1.000 individuos de la población general
asintomáticos que fueron seleccionados aleatoriamente para realizarles una gastroscopia,
se demostró que los síntomas de ERGE están ausentes con mayor frecuencia en el EB
corto, que es el más común12.
Estudios en autopsias y analizados en una
revisión sistemática basada en estudios de
casos y controles, cohortes y ensayos clínicos
no aleatorizados demostraron que solo 1
de cada 20 casos de adenocarcinoma que
incide sobre EB evidenciados en estudios
necrópsicos se ha llegado a diagnosticar por
endoscopia15.
En términos de riesgo, el riesgo anual de
transformación neoplásica del EB sin displasia es solo de 0,1%2. Se estima que el riesgo de adenocarcinoma sobre EB es entre 30
y 125 veces superior respecto al de la población general o, lo que es lo mismo, entre
0 y 35,5 casos por persona-año. La supervivencia media a los 5 años del diagnóstico es
del 15%, o inferior. Un metaanálisis de 47
estudios, con un total de 11.279 pacientes
y un seguimiento de 47.496 personas-año,
evaluó la incidencia de adenocarcinoma sobre EB. Según el análisis de los ocho estudios
con suficiente calidad, la incidencia estimada
de adenocarcinoma sobre EB es de 3,9 por
1.000 personas-año, y de adenocarcinoma
y/o displasia de alto grado (DAG) de 7,7 por
1.000 personas-año, es decir, el 19-59% de
los casos de EB con DAG progresan a adenocarcinoma en 1 año4.
Por el momento, la displasia es el único
marcador de riesgo de desarrollar un adenocarcinoma. Cualquier grado de displasia debe ser confirmado por un patólogo experto y
reevaluarse tras un tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP), ya que
la esofagitis subyacente puede enmascarar el
diagnóstico e incluso provocar falsos positivos en las biopsias. La prevención secundaria o cribado del adenocarcinoma sobre EB
mediante endoscopia no ha demostrado su
eficacia en ensayos clínicos aleatorizados,
aunque, a pesar de ello, está totalmente vigente (figs. 1-2 y 1-3)16. Las biopsias aleatorias se realizan mediante endoscopia y deben
tomarse en los cuatro cuadrantes y cada 2 cm
del epitelio columnar. Idealmente, deberían
realizarse con endoscopios de alta resolución y NBI (narrow banding imaging). El
rendimiento para el diagnóstico de MI disminuye en EB corto y con un menor número
de biopsias. La sensibilidad y especificidad
FIGURA 1-2. Estrategia de seguimiento en los pacientes con esófago de Barrett. (Modificado de Montoro MA y
García-Pagán JC16, y Fitzgerald RC, et al.47.)
FIGURA 1-3. Actitud a seguir en pacientes con esófago de Barrett y displasia. DAG, displasia de alto grado;
DBG, displasia de bajo grado; EB, esófago de Barrett. (Modificado de Montoro MA y García-Pagán JC16.)
5
6
del NBI para la detección de DAG es del 96
y 94%, respectivamente, y para MI del 95 y
65%, respectivamente2.
También se ha sugerido que Helicobacter
pylori podría ser un factor protector, ya que
provoca cierto grado de atrofia gástrica, hiposecreción ácida, menor cantidad de reflujo
gastroesofágico y, secundariamente, menor
incidencia de adenocarcinoma. De manera
paralela, altas tasas de erradicación se han
asociado a un aumento de la incidencia de
adenocarcinoma de esófago, aunque dicha
correlación es controvertida2,12.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Los síntomas son comunes al CEE y al adenocarcinoma. Los más frecuentes en el momento
del diagnóstico son la disfagia mecánica, el
dolor retroesternal o epigástrico y la pérdida
de peso. Cuando esta es superior al 10% en
los últimos 6 meses, el pronóstico es peor.
La aparición de estos síntomas suele corresponder con el diagnóstico de una neoplasia
avanzada. Otros síntomas frecuentes son la
disfonía por afectación del nervio recurrente,
el hipo por invasión transmural con afectación
diafragmática, la sialorrea, la regurgitación,
la sintomatología respiratoria, en muchas
ocasiones secundaria a una fístula traqueo
esofágica, la hemorragia digestiva o los dolores
óseos por metástasis.
En la exploración física, el signo más
frecuente es la desnutrición. Pueden existir
adenopatías, con especial relevancia de las
supraclaviculares izquierdas, hepatomegalia
y derrame pleural, hallazgos todos ellos que
suelen indicar una enfermedad metastásica2.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico del cáncer de esófago es frecuente que se realice en estadios avanzados,
dado que la clínica inicial es muy sutil y
puede pasar desapercibida.
El diagnóstico de elección es mediante la endoscopia digestiva alta con toma
de biopsias, siendo necesarias hasta siete
muestras de zonas no necróticas para que
la precisión diagnóstica sea máxima 1. La
rentabilidad diagnóstica aumenta si se usan
tinciones tipo Lugol o azul de metileno y,
más recientemente, NBI. Cuando existe una
estenosis que impide acceder con precisión
a la lesión, la citología puede ayudar al diagnóstico. Es conveniente una exploración
minuciosa de la hipofaringe y el estómago
para descartar tumores sincrónicos o metástasis gástricas1,2.
Por el momento no existe un marcador
serológico fiable con la adecuada sensibilidad y especificidad para esta entidad. Sin
embargo, se ha sugerido la posible utilidad
de la determinación en sangre periférica
de micro-ARN, reguladores negativos de la
transcripción e implicados en la iniciación
y en la progresión de la enfermedad neoplásica17.
EVALUACIÓN DE LA EXTENSIÓN
DE LA ENFERMEDAD
La revisión de la clasificación por estadios según el American Joint Committee on Cancer
(AJCC) de 2010 está basada en una revisión
previa de la Worldwide Esophageal Cancer
Collaboration (WECC) que analizó los datos
de 4.627 pacientes con cáncer de esófago.
Los datos muestran que la supervivencia
disminuye con el aumento de la invasión
tumoral sobre la pared esofágica, el número de ganglios regionales y la presencia de
metástasis. Esta clasificación separa los CEE
de los adenocarcinomas, ya que, a igual estadio, la supervivencia en los CEE es inferior
al adenocarcinoma, e incluye TNM, localización tumoral y grado de diferenciación
celular (tablas 1-1 y 1-2, y cuadro 1-1). Asimismo, incorpora el concepto de «tumores
de la unión», que hace referencia a aquellos
cánceres presentes en los primeros 5 cm del
estómago y que se extienden hacia la zona
de la unión esofagogástrica, pudiendo llegar
hasta el esófago distal. Habitualmente se trata de adenocarcinomas, con frecuencia en el
contexto del EB1.
7
TABLA 1-1. Estadios tumorales del carcinoma escamoso de esófago
Estadio
Tamaño (T)
Ganglios (N)
Metástasis (M)
Grado de diferenciación
Localización
Estadio 0
Estadio IA
Estadio IB
Tis
T1
T1
T2-T3
T2-T3
T2-T3
T2-T3
T1-T2
T1-T2
T3
T4a
T3
T4a
T4b
Cualquiera
Cualquiera
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1
N2
N1
N0
N2
N1-N2
Cualquiera
N3
Cualquiera
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
1,X
1,X
2,3
1,X
1,X
2,3
2,3
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Baja, X
Alta, media
Baja, X
Alta, media
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Estadio IIA
Estadio IIB
Estadio IIIA
Estadio IIIB
Estadio IIIC
Estadio IV
Modificado de Estadios tumorales del carcinoma escamoso de esófago según el AJCC 201018.
TABLA 1-2. Estadios tumorales del adenocarcinoma de esófago y carcinoma de la unión esofagogástrica
Estadio
Tamaño (T)
Ganglios (N)
Metástasis (M)
Grado de diferenciación
Estadio 0
Estadio IA
Estadio IB
Tis
T1
T1
T2
T2
T3
T1-T2
T1-T2
T3
T4a
T3
T4a
T4b
Cualquiera
Cualquiera
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1
N2
N1
N0
N2
N1-N2
Cualquiera
N3
Cualquiera
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
1,X
1,2,X
3
1,2,X
3
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
Estadio IIA
Estadio IIB
Estadio IIIA
Estadio IIIB
Estadio IIIC
Estadio IV
Modificado de Estadios tumorales del adenocarcinoma de esófago y carcinoma de la unión esofagogástrica según el AJCC 201018.
Diversos estudios han demostrado que
la extensión del tumor en el momento de la
cirugía es el factor pronóstico más importante en relación con la supervivencia de los
pacientes con cáncer de esófago. Por ello, una
correcta estadificación es fundamental para
tener datos sobre el pronóstico y para escoger
el tratamiento más adecuado19,20. Alrededor
de un 50% de los pacientes presentan una
enfermedad irresecable o metastásica en el
momento del diagnóstico. A su vez, en menos
del 60% de los pacientes con cáncer resecable
va a ser posible realizar una resección curativa.
Tras una cirugía radical, de manera global,
la supervivencia a los 5 años es del 95% en
el estadio 0, del 50-80% en el estadio I, del
30-40% en el estadio IIA, del 10-30% en el
estadio IIB, y del 10-15% en el estadio III. Los
pacientes con enfermedad metastásica (estadio IV) tratados con quimioterapia paliativa
tienen una supervivencia media de 12 meses2.
Ultrasonografía endoscópica
La ultrasonografía endoscópica (USE)
permite diferenciar el grado de afectación
transmural (T), así como la existencia de
8
CUADRO 1-1. Clasificación TNM para el cáncer esófago
T: Tumor primario
TX: no puede ser evaluado
T0: no hay evidencia de tumor primario
Tis: displasia de alto grado (neoplasia intraepitelial
no invasiva)
T1: tumor que invade la lámina propia, muscularis
mucosae o submucosa:
• T1a: tumor que invade la lámina propia o
muscularis mucosae
• T1b: tumor que invade la submucosa
T2: tumor que invade la muscular propia
T3: tumor que invade la adventicia
T4: tumor que invade estructuras adyacentes:
• T4a: tumor resecable que invade pleura,
pericardio o diafragma
• T4b: tumor irresecable que invade otras
estructuras adyacentes: aorta, cuerpo
vertebral, tráquea
adenopatías locorregionales y a distancia
(N). Asimismo, permite realizar punciones
aspirativas con aguja fina (PAAF) de los ganglios sospechosos para estudio AP. Un metaanálisis que reunió un total de 49 estudios
y 2.558 pacientes comparó los resultados de
la estadificación con USE en relación con los
hallazgos en la pieza quirúrgica tras esofagectomía21. Este metaanálisis demuestra que
el valor predictivo negativo de la USE es mayor conforme aumenta la invasión tumoral,
es decir, a mayor T, las posibilidades de sobrediagnóstico disminuyen. A su vez, debido
a su alta especificidad en la detección de T1,
cuando se sospecha un T1 mediante USE,
la posibilidad de que corresponda a un estadio superior es baja, hecho especialmente
relevante en la elección del tratamiento, ya
sea endoscópico o quirúrgico (tabla 1-3). El
N: Ganglios linfáticos regionales
NX: no pueden ser evaluados
N1: metástasis en 1-2 ganglios regionales
N2: metástasis en 3-6 ganglios regionales
N3: metástasis en 7 o más ganglios regionales
M: Metástasis a distancia
M0: no existen
M1: existen metástasis a distancia
G: Grado histológico
GX: no puede ser evaluado
G1: bien diferenciado
G2: moderadamente diferenciado
G3: pobremente diferenciado
G4: indiferenciado
Modificado de Estadios tumorales del carcinoma escamoso de
esófago según el AJCC 201018.
mismo estudio21 refiere que la sensibilidad
diagnóstica para la detección de las adenopatías mejora cuando se combina la USE
con la PAAF, pasando del 84,7% (IC 95%,
82,9-86,4) si se utiliza USE únicamente al
96,7% (IC 95%, 92,4-98,9) cuando se combi
na con la PAAF, disminuyendo, por lo tanto,
la tasa de falsos negativos, sin incrementar
la morbilidad1,21. De manera similar, la especificidad aumenta del 84,6% (IC 95%,
83,2-85,9) al 95,5% (IC 95%, 91-98,2).
Esta técnica difícilmente es superada por
otras para la determinación de la extensión en
longitud de la tumoración esofágica, la relación
con la carina y la existencia de adenopatías
subcentimétricas2. Sin embargo, no es útil en
tumoraciones estenosantes, en las cuales no
puede evaluar la existencia de ganglios locorregionales o a distancia1.
TABLA 1-3. Sensibilidad y especificidad de la ultrasonografía endoscópica en función del estadio T
del tumor
T1
T2
T3
T4
Sensibilidad
Especificidad
81,6% (IC 95%: 77,8-84,9)
81,4% (IC 95%: 77,5-84,8)
91,4% (IC 95%: 89,5-93)
92,4% (IC 95%: 89,2-95)
99,4% (IC 95%: 99,0-99,7)
96,3% (IC 95%: 95,4-97,1)
94,4% (IC 95%: 93,1-95,5)
97,4% (IC 95%: 96,6-98)
IC 95%, intervalo de confianza al 95%.
Modificado de Puli SR, et al.21.
Tomografía computarizada
La mayor utilidad de la tomografía computarizada (TC) es en la evaluación de metástasis
en órganos sólidos. No obstante, no permite
evaluar la afectación transmural (T), y su
sensibilidad para el diagnóstico de ganglios
mediastínicos, sin asociar otras técnicas de
imagen, es solamente del 48%2,21.
Broncoscopia
Permite descartar la afectación de las vías
respiratorias en neoplasias de localización
supracarinal. Es imprescindible cuando se
prevé la resección quirúrgica, pero también
cuando se indican tratamientos paliativos
con alto riesgo de formación de fístulas traqueoesofágicas2.
Tomografía por emisión de positrones
La máxima utilidad de la tomografía por
emisión de positrones (PET) se basa en detectar enfermedad metastásica a distancia,
ya que identifica hasta un 15% de las metástasis que no han sido capaces de detectar otras
pruebas de imagen. Su utilidad se potencia
con la asociación a la TC, al unir la imagen
metabólica con la localización anatómica.
La rentabilidad diagnóstica disminuye considerablemente para la estadificación locorregional2. De hecho, en un metaanálisis de
un total de 2.232 PET-TC que comparaba
la estadificación ganglionar, en relación con
los hallazgos quirúrgicos, la sensibilidad de
la prueba fue del 62% (IC 95%, 40-79%),
aunque con una especificidad del 96% (IC
95%, 93-98%)22.
Recientemente, varios estudios han
analizado el valor pronóstico de la PET, ya
que los cambios inflamatorios y fibróticos
secundarios al tratamiento oncológico provocan una tasa de falsos positivos del 60%
para la USE y del 43% para la TC. En una
revisión de 31 estudios se evaluó la utilidad
de la PET en este contexto, analizando tanto valores absolutos como porcentajes de
reducción del standard uptake value (SUV)
durante o postratamiento. El estudio concluyó que la PET aporta valor pronóstico
9
en su medición en el día 14 tras el inicio
del tratamiento neoadyuvante. El punto de
corte fue del 35% (sensibilidad del 93% y
especificidad del 95%), ya que los pacientes
con una disminución < 35% del SUV tenían
una supervivencia a los 2 años muy inferior
que aquellos en los que la reducción sí alcanzó esta cifra o fue superior (el 37% frente
al 60%, respectivamente; p = 0,04). Estos
resultados sugieren que en los pacientes en
los que se reduce el SUV al menos un 35%
respecto al basal, se debería continuar el tratamiento con radioquimioterapia, mientras
que en los que no se alcanza esta reducción
sería preferible realizar la cirugía inmediatamente. Esta estrategia todavía no ha sido
validada, siendo necesario para ello estudios
con un mayor número de pacientes1,23,24.
Laparoscopia
Se ha demostrado útil en determinados pacientes, tanto para la detección de metástasis
ganglionares a distancia, no detectadas por
técnicas de imagen, como para el diagnóstico
de carcinomatosis peritoneal. En relación
con esta última, una citología positiva, a pesar de la no existencia macroscópica de metástasis peritoneales, se asocia con un peor
pronóstico. Se utiliza en adenocarcinomas
de la unión esofagogástrica candidatos a
radioquimioterapia neoadyuvante, seguida
de cirugía con intención curativa1,2.
Resección endoscópica mucosa
La resección endoscópica mucosa (EMR)
está creciendo en su uso como modalidad terapéutica, pero también como método diagnóstico para la evaluación de la profundidad
de la lesión. En un metaanálisis de 12 estudios, tras comparar los resultados de la cirugía o de la EMR con los obtenidos mediante
USE para el diagnóstico de adenocarcinoma
estadio pT1, la concordancia fue únicamente
del 65%. Además, mediante EMR se puede
establecer el estadio T de forma similar a
la cirugía en tumores de 3 cm o inferiores.
La EMR se usa, fundamentalmente, cuando
existen dudas acerca de si el estadio es T1a
10
o T1b y, por lo tanto, si el tratamiento debe
ser endoscópico o quirúrgico1,19.
Factores pronósticos
La presencia de metástasis a distancia es el
factor pronóstico más importante. En los
pacientes sin enfermedad metastásica, la
resección completa, macro- y microscópica
del tumor constituye el factor pronóstico independiente más importante. En el subgrupo de pacientes en los que se consigue una
resección completa, el número y localización
de los ganglios afectos representa el factor
pronóstico independiente más importante2.
Otras variables con valor predictivo en relación con la supervivencia son la pérdida de
peso > 10%, la disfagia, el tamaño del tumor y
la edad avanzada2. Recientemente han aparecido biomarcadores que se han relacionado con
la supervivencia a largo plazo, tanto del cáncer
de esófago, en general, como de los distintos
tipos histológicos. En un reciente metaanálisis
que incluyó 109 estudios, se analizó la utilidad
de 13 biomarcadores de forma global. En este
análisis se observó que el VEGF (HR: 1,85;
IC 95%: 1,55-2,21), la ciclina D1 (HR: 1,82; IC
95%: 1,5-2,2) y el antígeno SCC (HR: 1,28; IC
95%: 0,97-1,69) confieren un peor pronóstico en pacientes con CEE. Por su parte, en
pacientes con adenocarcinoma, la isoenzima
COX-2 (HR: 3,06; IC 95%: 2,01-4,65) y HER-2
(HR: 2,15; IC 95% 1,39-3,33) fue el biomarcador relacionado con un peor pronóstico.
Su importancia puede radicar no únicamente
como marcador de pronóstico-evolución, sino
también como probable diana terapéutica25.
TRATAMIENTO
Los esquemas de tratamiento que se utilizan,
hoy en día, se fundamentan en el estadio
del tumor y el estado general del paciente.
Dentro de estos esquemas, las modalidades
son varias, incluyendo tratamientos locales
y sistémicos basados en quimioterapia, radioterapia y cirugía (fig. 1-4).
FIGURA 1-4. Tratamiento del carcinoma esofágico según estadios. EMR, resección mucosa endoscópica;
QT, quimioterapia; RT, radioterapia. (Modificado de NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 20131.)
Tratamiento endoscópico
El riesgo de metástasis ganglionares en los
tumores confinados a la mucosa (T1a) (principalmente, adenocarcinoma) es del 1-2%.
Por tanto, en tales casos, el tratamiento local
endoscópico puede considerarse suficiente
y definitivo. En los tumores que invaden la
submucosa (T1b), el riesgo de metástasis
ganglionares excede del 10%, por lo que no
es viable, en principio, un tratamiento endoscópico definitivo. El tratamiento endoscópico consiste básicamente en dos modalidades de técnicas, que, a su vez, incluyen
diferentes subtipos de procedimientos:
• Técnicas de resección, como la EMR (o
mucosectomía) y disección submucosa
endoscópica (DSE), esta última técnica
mucho más compleja y desarrollada principalmente en Japón. Ambas técnicas permiten obtener un espécimen para análisis
histológico y/o estadificación más precisa.
Su eficacia terapéutica es de hasta un 98%,
y sus potenciales complicaciones son la
hemorragia, la perforación y la estenosis
residual.
• Técnicas ablativas, como la radiofrecuencia o la terapia fotodinámica. Normalmente se usan asociadas a las anteriores
para eliminar todo el tejido displásico o
metaplásico residual del EB.
En pacientes T1a, el tratamiento endoscópico y el quirúrgico presentan tasas de supervivencia comparables. El tratamiento endoscópico se acompaña de una menor tasa de
complicaciones técnicas y, aunque presenta
una mayor tasa de lesiones metacrónicas,
estas pueden ser tratadas endoscópicamente
en la mayoría de las ocasiones19.
Por otro lado, la endoscopia puede tener
otra vertiente de actuación como tratamiento paliativo del cáncer de esófago. En
este sentido, se considera ideal aquel que
consigue mejorar la disfagia, es seguro, bien
tolerado, sencillo, precisa poco mantenimiento y es barato. Las prótesis metálicas
autoexpandibles son las que más se acercan
a este ideal, y constituyen el tratamiento de
11
primera elección. Su principal limitación
es su coste2,5. Existen otro tipo de prótesis
esofágicas, rígidas, que prácticamente no
se usan, y también las hay autoexpandibles,
pero de material plástico, que, comparadas
con las metálicas, han proporcionado peores
resultados en ensayos clínicos aleatorizados,
con mayores tasas de complicaciones técnicas y de migración tardía26. Las prótesis
permiten una mejoría clínica más prolongada que las dilataciones hidroneumáticas y
pueden emplearse también en casos de fístulas traqueoesofágicas. No están indicadas
en neoplasias localizadas en el cardias o que
afecten al esfínter esofágico superior (EES),
debido a la alta tasa de complicaciones en dichas localizaciones. Sus complicaciones más
frecuentes son la migración y la perforación
encubierta2,5. Las prótesis esofágicas también
se utilizan como tratamiento puente para
mejorar la nutrición de los pacientes mientras reciben un tratamiento con intención
curativa, generalmente QT + RT neoadyuvante27.
Otras modalidades de tratamiento paliativo son las dilataciones endoscópicas, la
terapia láser para tumores exofíticos, y las
gastrostomías o yeyunostomías de alimentación que contribuyen a mejorar el estado nutricional de los pacientes, disminuyendo con
ello la morbimortalidad postoperatoria2,5,28.
Tratamiento quirúrgico
Está indicado como tratamiento con intención curativa en tumores T1aN0 o T1bN0,
o tras un tratamiento de inducción, habitualmente radioquimioterapia, cuando este
está indicado. Una condición esencial es que
los tumores estén situados a más de 5 cm de
distancia del músculo cricofaríngeo1.
Existen múltiples técnicas quirúrgicas,
aunque sin grandes diferencias en el resultado final en cuanto a supervivencia. Las
más usadas son las esofagogastrectomías
transtorácicas (Ivor-Lewis) o transhiatales.
Existen técnicas mínimamente invasivas que
han demostrado resultados comparables con
12
las técnicas abiertas, pero que van gravadas
con una mayor tasa de complicaciones operatorias tras el tratamiento neoadyuvante.
Actualmente quedan reservadas como una
opción plausible para pacientes de edad más
avanzada1.
Los ensayos clínicos demuestran que no
existen diferencias significativas, en términos
de seguridad, entre la anastomosis a nivel
cervical o torácico. La interposición gástrica o cólica tampoco muestra diferencias
significativas en cuanto a resultados, pero
se prefiere de forma habitual la primera,
reservándose la segunda para cuando existen dificultades técnicas o el estómago está
previamente desfuncionalizado1.
La linfadenectomía debe ser «en bloque»,
y se considera que para una correcta estadificación el número de ganglios resecados debe
ser al menos de 151.
La morbilidad quirúrgica varía entre el
40 y el 70%, siendo las complicaciones más
frecuentes las respiratorias, en forma de neumonía y síndrome de distrés respiratorio del
adulto (8-25%), la fuga anastomótica (330%), quilotórax (6-10%) y complicaciones
cardíacas (11-24%). La morbilidad respiratoria está influenciada por múltiples factores
dependientes tanto del paciente (edad, estado basal), de la enfermedad (tabaco, estadio
tumoral), del tratamiento oncológico (neumonitis por radioterapia, toxicidad) y de la
propia cirugía (duración, transfusiones o
tipo de intervención)29.
En manos expertas, y con una selección
adecuada de los pacientes, la mortalidad
postoperatoria es del 2-5%2. En un meta
análisis que incluía 43 estudios observacionales, se concluyó que el volumen de
pacientes atendidos con esta patología en
un hospital era clave para disminuir la
mortalidad posquirúrgica y aumentar la supervivencia, incluso en mayor grado que el
número de cirugías hechas por el cirujano
experto que realizaba la intervención. Este
metaanálisis tenía una variabilidad elevada
interestudios y el punto de corte de lo que
cada centro de referencia consideraba como
«alto volumen» de pacientes operados era
muy distinto30.
Radioterapia y quimioterapia
De forma global, el CEE responde mejor al
tratamiento oncológico mediante quimioterapia, radioterapia o ambas que el adenocarcinoma, a pesar de ser un tipo histológico
más agresivo en su evolución natural 1. La
radioterapia no ha demostrado un aumento
de la supervivencia a largo plazo, administrada pre- o poscirugía, por lo que se considera
un tratamiento paliativo cuando se realiza de
manera aislada31.
Tratamiento neoadyuvante
La resección total del tumor solo se consigue
en una minoría de los casos, ya que en el
momento de la estadificación prequirúrgica,
más de las dos terceras partes de los pacientes
presentan un cáncer de esófago localmente
avanzado (estadios IIB y III)1.
El tratamiento que con más frecuencia reciben los pacientes con carcinoma de esófago
resecable es el tratamiento neoadyuvante
mediante quimioterapia y radioterapia de
inducción, seguido de cirugía con intención
curativa.
En el ensayo clínico aleatorizado y multicéntrico CROSS se comparó la combinación
de quimioterapia y radioterapia seguida de
cirugía con la cirugía de forma aislada en
pacientes con cáncer de esófago resecable
(T2-T3, N0-N+, M0). El ensayo demostró
que la neoadyuvancia mejoraba la mediana de supervivencia de forma significativa
frente a la cirugía (49 meses frente a 24 meses, respectivamente; HR, 0,498; IC 95%,
0,357-0,693; p < 0,001). Adicionalmente,
la resección R0 fue superior en el grupo
de tratamiento multimodal respecto al de
cirugía (el 92% frente al 69%, respectivamente; p < 0,001)1. Por ello el tratamiento
de primera línea es carboplatino (AUC2) y
paclitaxel (50 mg/m2) combinado con radioterapia externa (42,5 Gy en 23 fracciones
—intervalo de 41,4 a 50,4 Gy—, repartidas
en fracciones de 1,8-2 Gy por día) durante
5 semanas1,2. Es importante señalar que dosis
de radioterapia superiores han demostrado
tener mayor morbilidad respiratoria tras la
cirugía32.
Tras el tratamiento de inducción, debe
reevaluarse la extensión neoplásica y el estado fisiológico del paciente1,5. Si se considera
que es posible realizar una resección radical,
el tratamiento quirúrgico debería realizarse a
las 3 semanas de finalizar la neoadyuvancia.
Con esta estrategia se consigue rescatar hasta
un 30% de pacientes que, de otra manera,
únicamente recibirían tratamiento con
intención paliativa2. Se desconoce el efecto
del tratamiento multimodal a largo plazo en
relación con la supervivencia, aunque se sabe
que su efecto es máximo en pacientes que
han conseguido una respuesta histológica
completa tras el mismo1,29,32.
Tratamiento adyuvante
La posibilidad de asociar tratamiento adyuvante en los pacientes a los que se ha efectuado una resección con intención radical
puede evaluarse de forma individualizada
cuando el estudio de la pieza operatoria demuestra un estadio pT3-T4 y/o pN+, o bien
cuando existe infiltración microscópica o
macroscópica de los márgenes de resección2.
La eficacia de asociar QT-RT posquirúrgica
frente a cirugía aislada no ha sido demostrada en ensayos clínicos aleatorizados1,2,33.
Quimiorradioterapia sin cirugía asociada
El tratamiento combinado de quimio- y
radioterapia frente a radioterapia aislada
—en ambos casos sin cirugía asociada—
fue estudiado en un único ensayo clínico
aleatorizado, RTOG 85-01, que demostró un
aumento de la mediana de supervivencia de
9 a 14 meses (p < 0,001), y un aumento de la
supervivencia a 5 años del 0 al 27% (IC 95%,
15-37%), con una supervivencia estimada
para el grupo de tratamiento combinado del
22% a los 8 años y del 20% a los 10 años1.
Las indicaciones de este tratamiento son
los tumores irresecables en el momento del
diagnóstico (T4b) no metastásicos, los pacientes
13
con tumores resecables al diagnóstico, pero
que no son candidatos para una cirugía por
comorbilidad o estado general del paciente,
y, por último, los tumores cervicales localizados a menos de 5 cm del músculo cricofaríngeo. El esquema es: cisplatino 80 mg/
m2/i.v. el día 1 y 5-fluorouracilo (5-FU),
600 mg/m2/i.v., los días 1 a 5 (dos ciclos cada
21 días), asociado a radioterapia externa
(50,4 Gy en 25 fracciones)2. Nuevas combinaciones con carboplatino y paclitaxel están
siendo utilizadas en ensayos clínicos, con
buenos resultados1.
Tratamiento paliativo
La quimioterapia paliativa mejora la calidad
de vida relacionada con la salud en pacientes con enfermedad metastásica, aunque el
efecto sobre la supervivencia en términos
globales es escaso. El régimen más comúnmente usado es la combinación de cisplatino
y 5-FU1.
Actualmente están siendo estudiadas terapias dirigidas contra moléculas específicas
que se sobreexpresan o que participan en
la patogénesis y evolución del carcinoma
de esófago. El receptor HER-2 (human
epidermal growth factor receptor 2) se ha
demostrado como una molécula implicada
en la patogenia de este tumor, estando sobreexpresado en el 15-30% de los adenocarcinomas y el 5-13% de los CEE. Aunque no
se conoce su significación pronóstica, sí se
conoce que se correlaciona con el grado de
invasión tumoral y la afectación ganglionar1. El estudio ToGA fue el primer estudio
aleatorizado, prospectivo y multicéntrico
que evaluó la eficacia de trastuzumab en
combinación con cisplatino y 5-FU frente a
quimioterapia aislada en pacientes con adenocarcinoma gástrico, de la unión esofagogástrica y del esófago distal. Se observó una
mejoría significativa de la supervivencia en el
grupo de trastuzumab de 13,8 meses frente
a 11 meses en el grupo control (p = 0,046)1.
Desde entonces forma parte del tratamiento
quimioterápico paliativo de primera línea
para este tipo de pacientes y está siendo
14
FIGURA 1-5. Subclasificación de los
carcinomas de esófago con afectación
mucosa y submucosa. 1, afectación del
tercio superior; 2, afectación de los dos tercios
superiores; 3, afectación de todo el espesor;
m, mucosa; sm, submucosa. (Modificado
de Westerterp M, Koppert LB, Buskens
CJ, Tilanus HW, ten Kate FJ, Bergman JJ,
et al. Outcome of surgical treatment for
early adenocarcinoma of the esophagus or
gastro-esophageal junction. Virchows Arch
2005; 446(5): 497-504.)
evaluado como parte del tratamiento en
pacientes potencialmente quirúrgicos34.
En el momento actual hay estudios que
evalúan la eficacia y la seguridad de inhibidores del EGFR (cetuximab, erlotinib,
gefitinib) y de anticuerpos anti-VEGF
(bevacizumab) en combinación con QT
convencional1,35. Por último, también se están evaluando inhibidores múltiples, como
lapatinib (anti-HER-2 y anti-EGFR), con la
misma finalidad36.
Cáncer esofágico precoz (T1N0)
El cáncer esofágico precoz constituye el caso
en el que los gastroenterólogos tienen mayor
capacidad de acción. Se sabe que la afectación ganglionar en el cáncer de esófago es
uno de los factores que modulan el estadio
de la enfermedad, el tipo de tratamiento y
la supervivencia a largo plazo. La afectación
ganglionar del estadio T1a es del 1,3%, y la
del T1b es del 22%19,20.
Una revisión de 46 estudios que incluían un total de 7.645 pacientes con
cáncer esofágico T1N0 concluyó que en
los adenocarcinomas T1b sm1, bien o moderadamente diferenciados y sin invasión
linfovascular ni metástasis ganglionares,
el tratamiento endoscópico puede ser definitivo, porque la tasa de afectación ganglionar es inferior a lo que se sospechaba
(el 6% en sm1). Asimismo, los CEE T1a
sm3 tienen una mayor tasa de afectación
ganglionar de lo observado previamente,
por lo que la tendencia actual es considerar
que el tratamiento endoscópico no estaría
indicado, debiéndose realizar esofagectomía y vaciamiento ganglionar reglado1,18-20
(fig. 1-5).
PREVENCIÓN
Prevención primaria
Es importante el abandono de los factores de
riesgo modificables, como el tabaco y el alcohol, y el tratamiento apropiado de trastornos
como la ERGE, las estenosis esofágicas o la
acalasia. Hacer una dieta equilibrada, rica en
verduras, fruta5 y fibra37, también ha demostrado un efecto beneficioso.
Prevención secundaria
Los síntomas de alarma que sugieren una
complicación de la ERGE, ya sea estenosis,
esofagitis o EB, son disfagia, odinofagia, síndrome anémico, pérdida de peso y hematemesis, en cuyo caso debe realizarse una
gastroscopia15.
Existen dudas acerca de si se debe hacer
una endoscopia de manera sistemática a
todas las personas con ERGE de larga evolución, particularmente a los mayores de
50 años. Sin embargo, no hay estudios que
demuestren que esta medida prevenga la
aparición de adenocarcinoma o incremente
la supervivencia. Además, en un análisis
reciente se ha sugerido que dicha estrategia
puede ser perjudicial, ya que, si se siguiesen
estas recomendaciones, ocurrirían 10.000
complicaciones secundarias al procedimiento endoscópico para detectar 6.500 casos de
adenocarcinoma15.
Cuando existe un EB, además del seguimiento endoscópico periódico comentado
previamente (v. fig. 1-2), se debe instaurar
un tratamiento médico basado en IBP en
dosis capaces de controlar los síntomas de
ERGE. No está demostrada la relación entre dosis altas de IBP y una menor tasa de
adenocarcinoma. Tampoco está demostrado que el tratamiento quirúrgico de la
ERGE mediante funduplicatura tipo Nissen
prevenga la aparición de adenocarcinoma
sobre EB, ni existen diferencias de efectividad
respecto al tratamiento médico15,12. Estudios
recientes demuestran que el uso de ácido
acetilsalicílico y otros AINE podría proteger
al individuo frente al desarrollo de tumores
gastrointestinales al inhibir la isoforma COX-2
de la ciclooxigenasa, la cual se encuentra
sobreexpresada en el adenocarcinoma y
en el epitelio no neoplásico del EB. Por el
momento, son necesarios más estudios para
comprobar su efecto beneficioso en relación
con la prevención del cáncer de esófago1,2,12.
Las guías de la American Gastroenterological Association (AGA) y la American
Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) recomiendan la radiofrecuencia como
una opción de tratamiento en pacientes con
EB y displasia de bajo grado (DBG)2,12. Se
considera que el riesgo de progresión de
la DBG a DAG-adenocarcinoma es similar
al EB sin displasia, aunque existe una gran
variación en las tasas de progresión según
los estudios. Existe poca concordancia entre
patólogos para el diagnóstico de la DBG, y
no hay muchos ensayos clínicos de pacientes
tratados endoscópicamente mediante radiofrecuencia para conocer su evolución. El
reconocimiento del subgrupo de pacientes
con factores de riesgos clínicos y pruebas o
marcadores serológicos asociados a un riesgo
superior de progresión a DAG-adenocarcinoma sería determinante para estimar la
población diana que mayor beneficio podría obtener con la radiofrecuencia como
tratamiento del EB con DBG. Por otro lado,
tras la radiofrecuencia, los controles endoscópicos no deberían desaparecer, ya que,
15
aunque no sea común, persiste un mínimo
riesgo de progresión a adenocarcinoma pese
al tratamiento endoscópico38.
Respecto al manejo terapéutico de la DAG
en el EB, una vez confirmada su existencia
en biopsias separadas en el tiempo durante
3 meses y evaluada por dos patólogos expertos, la cirugía sigue siendo una alternativa,
aunque el tratamiento endoscópico se asocia
a una menor morbimortalidad. De hecho,
estudios de cohortes sugieren que la supervivencia de estos pacientes es similar con ambos tipos de tratamientos, aunque con una
menor tasa de complicaciones en el grupo
de tratados endoscópicamente39-41. En una
revisión sistemática reciente de 12 estudios
comparativos, la mortalidad fue del 1,2%
en el grupo quirúrgico frente al 0,04% en el
grupo endoscópico, mortalidad esta última
que podría ser incluso menor de acuerdo
con un estudio más reciente42,43. Por último,
también parece que la radiofrecuencia es más
coste-efectiva que la cirugía44. De acuerdo
con estos datos, tanto el consenso internacional de 2012 sobre el manejo del EB y el adenocarcinoma precoz como la guía británica
sobre EB del 2014 coinciden en subrayar que
en pacientes con EB con DAG, el tratamiento
endoscópico es preferible a la esofagectomía
y al seguimiento endoscópico45,46.
Existen muy pocos datos disponibles acerca de cuál debe ser la técnica endoscópica de
elección (tabla 1-4). Respecto a las técnicas
ablativas, un reciente estudio comparaba
el tratamiento fotodinámico frente a la
radiofrecuencia, concluyendo que la radiofrecuencia consigue una mayor remisión histológica con menos complicaciones y menor
coste y, además, parece estar asociada a una
menor tasa de EB residual47,48.
Prevención terciaria
Tras el tratamiento radical del cáncer de
esófago mediante endoscopia, algo que
normalmente se basa en la combinación
de EMR y radiofrecuencia, los pacientes
deben seguir recibiendo IBP para conseguir generar un epitelio escamoso sobre la
16
TABLA 1-4. Tratamiento endoscópico de los pacientes con esófago de Barrett y displasia de alto grado
Técnica
Erradicación de displasia
Ventajas
Inconvenientes
Resección endoscópica
97-100%
Argón
67-86%
Terapia fotodinámica
40-77%
Estenosis
Solo en segmentos < 5 cm
Barrett residual
Solo en segmentos cortos
Estenosis
Barrett residual
Fotosensibilidad
Radiofrecuencia
80-98%
Crioterapia
68-88%
Diagnóstico adecuado
Coste
Disponibilidad
Coste
Evidencia procedente
de ensayos clínicos
aleatorizados
Trata la displasia nodular
Evidencia procedente
de ensayos clínicos
aleatorizados
Tasa de respuesta
elevada con pocas
complicaciones
Seguridad
Coste
No hay datos de
seguimiento a largo
plazo
Escasa información
procedente de estudios
pequeños
Modificado de Fitzgerald RC, et al.46.
resección conseguida. Se requiere, además,
un seguimiento endoscópico para asegurar
que no reaparece el EB, ya que la durabilidad del epitelio escamoso que reemplaza al
epitelio tipo EB no está bien establecida1,12.
BIBLIOGRAFÍA
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2
Cáncer gástrico
F. Carneiro
Resumen
La inmensa mayoría de los casos de cáncer gástrico (CG) son adenocarcinomas, que se clasifican,
a su vez, en función del estadio de la enfermedad, como estadio precoz o avanzado. El CG es el
quinto cáncer más frecuente en el mundo, a pesar de que se ha observado un descenso paulatino
de su incidencia en las últimas décadas. La mayoría de los carcinomas gástricos son esporádicos
(90%) y el 10% restante presenta agregación familiar. El cáncer gástrico hereditario contribuye
al 1-3% de la carga del cáncer de estómago. Se han identificado dos síndromes: el cáncer gástrico
difuso hereditario (CGDH), causado por mutaciones del gen de la E-cadherina (CDH1) en
línea germinal, y el adenocarcinoma gástrico con poliposis proximal del estómago (AGPPE),
cuya causa genética se desconoce. La bacteria Helicobacter pylori es el factor de riesgo ambiental
más importante para el desarrollo del CG esporádico. El CG es una entidad muy heterogénea,
como se puede comprobar por las diversas clasificaciones histológicas existentes. Las más
utilizadas en los países occidentales son la de Lauren (cuyos tipos principales son el CG intestinal
y difuso) y la de la OMS, que comprende cinco tipos mayores (tubular, papilar, mucinoso, poco
cohesivo con o sin células en anillo de sello y mixto). En Japón, la clasificación de Nakamura en
tumores diferenciados e indiferenciados es la más utilizada. La patogenia molecular del CG es
compleja. Se han identificado alteraciones de varios genes aislados, variaciones en el número
de copias y diversos perfiles de expresión génica, demostrándose la utilidad clínica definitiva
de dos genes: mutaciones en línea germinal CDH1 para identificar personas con un riesgo
alto de desarrollar CGDH, que tienen que entrar en un programa de seguimiento adecuado,
y amplificación/sobreexpresión HER-2 como factor predictivo de la respuesta al trastuzumab.
Palabras clave: CDH1, clasificación, displasia, E-cadherina, epidemiología, etiología, AGPPE, cáncer gástrico, susceptibilidad
genética, Helicobacter pylori, HER-2, cáncer
hereditario, cáncer gástrico difuso hereditario, neoplasia intraepitelial, pronóstico,
estadificación, estómago.
INTRODUCCIÓN
Aproximadamente el 95% de los casos de
cáncer de estómago son adenocarcinomas
(neoplasias epiteliales malignas). Los tumores no epiteliales consisten predominantemente en linfomas y tumores neuroendocrinos y mesenquimatosos. En este capítulo
nos centraremos en el (adeno)carcinoma
gástrico (CG).
El CG representa un grupo de tumores
biológica y genéticamente heterogéneo de
etiología multifactorial, con factores tanto
ambientales como genéticos. Estos tumores se caracterizan por una heterogeneidad
morfológica amplia en lo que respecta a los
patrones de arquitectura y crecimiento, diferenciación celular, histogénesis y patogenia
molecular.
La mayoría de los casos de CG son esporádicos, presentando agregación familiar
en aproximadamente el 10% de los casos.
El CG hereditario es responsable de un
porcentaje muy bajo de casos (1-3%). Se
19
20
han definido dos síndromes hereditarios: el
cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH)
y el adenocarcinoma gástrico con poliposis
proximal del estómago (AGPPE). Además, el
CG puede desarrollarse en el marco de otros
síndromes de cáncer hereditario.
secuencia de acontecimientos que puede
durar varios años. Esta secuencia se ha denominado cascada de Correa de carcinogénesis
gástrica polietápica2. No obstante, el modelo
de Correa no explica todos los pasos de la
carcinogénesis del CG.
EPIDEMIOLOGÍA
Infección por Helicobacter pylori
El cáncer de estómago es el quinto cáncer
más frecuente en el mundo. En 2012 se calculó que representa el 7% de la incidencia
total y el 9% de la mortalidad total del cáncer. La incidencia del cáncer de estómago
presenta variaciones de hasta 10 veces en
diversos países y las tasas en los hombres son
aproximadamente dos veces mayores que
en las mujeres. En general, la incidencia aumenta progresivamente con la edad en ambos sexos1. La distribución es irregular, con
áreas de incidencia alta (> 60 por 100.000
hombres) en el este de Asia, este de Europa
y Latinoamérica, y otras de incidencia baja
(< 15 por 100.000 habitantes), como Norteamérica, norte de Europa y la mayoría de
los países de África y Sudeste asiático. Más
del 70% de los casos se presentan en países
en desarrollo y la mitad de los casos de todo
el mundo suceden en Asia oriental.
Las tasas de incidencia y mortalidad del
CG que no afecta al cardias han ido disminuyendo uniformemente en casi todos los
países1. No obstante, la tasa de incidencia absoluta continúa aumentando, cabe suponer
que como consecuencia del envejecimiento
de la población mundial.
ETIOPATOGENIA
La carcinogénesis gástrica es un proceso
polietápico y multifactorial que, en muchos
casos, implica la progresión desde la mucosa
normal a gastritis crónica (inflamación crónica de la mucosa gástrica), gastritis atrófica
(con pérdida de glándulas gástricas) y metaplasia intestinal (sustitución del epitelio gástrico por epitelio intestinal), hasta displasia
(neoplasia intraepitelial) y carcinoma, una
Helicobacter pylori (H. pylori) es la especie
dominante en el microbioma gástrico humano, y esta colonización causa una respuesta
inflamatoria persistente. Si bien la gastritis
inducida por H. pylori es el factor de riesgo aislado más potente para el desarrollo
del cáncer de estómago, solo una pequeña
proporción de las personas infectadas desarrollará CG3.
Los factores asociados a la colonización
y a la patogenia de H. pylori comprenden
los factores de virulencia: cagA en la isla de
patogenicidad cag (cagPAI), la citotoxina
vacuolizante vacA y las proteínas exteriores
de membrana bacteriana 4. Las cepas que
producen la proteína cagA se asocian a lesiones gástricas precancerosas y a un riesgo
mayor de desarrollar cáncer en la zona distal
del estómago5. Se han identificado varios
genotipos Vac A. Las cepas más virulentas
(vacA s1, i1 y m1) aumentan el riesgo de CG
en comparación con las menos virulentas
(vacA s2, i2 y m2)6. Aunque el riesgo de CG
se ha relacionado con el genotipo vacA en
algunos países de Europa y Norteamérica,
esta relación no se ha observado en países
de Asia oriental.
La inmensa mayoría (> 90%) de las personas no desarrolla un CG, lo que indica la
participación de otros agentes causales y del
trasfondo genético del huésped. La susceptibilidad genética individual al CG implica
varios genes, como son, entre otros, el gen de
la interleucina 1b (IL1B) (que contribuye a
iniciar y amplificar la respuesta inflamatoria)
y el gen del antagonista del receptor de la
interleucina 1 (IL1RN) (modulador de
la respuesta inflamatoria). En las personas
que tienen alelos proinflamatorios, la infección por H. pylori puede aumentar la
21
Capítulo 2 Cáncer gástrico
producción de interleucina 1b, provocando
una inflamación intensa y mantenida que
incrementa el riesgo de desarrollar CG7.
Infección por el virus de Epstein Barr
(VEB)
En torno al 10% de los CG se asocian a
la infección por el virus de Epstein Barr
(VEB)8. El CG asociado al VEB es el grupo de
carcinomas más extenso entre los procesos
malignos asociados al VEB.
Dieta
Algunos hábitos alimentarios se han asociado al aumento de riesgo de CG, como la
ingesta elevada de salazones o ahumados,
o la ingesta baja de frutas y verduras frescas9, así como de encurtidos10. El consumo
de carne, especialmente de carnes rojas
y de carnes procesadas, se ha asociado al
aumento de riesgo de CG en la zona distal
del estómago.
Tabaquismo
El tabaquismo también se ha asociado al
aumento de riesgo de CG, dependiendo del
número de cigarrillos y de la duración
del tabaquismo; la asociación epidemiológica no puede explicarse por sesgos o factores
de confusión11.
Condiciones y lesiones precursoras
del CG: gastritis crónica y metaplasia
intestinal
Se ha demostrado la asociación entre la gastritis crónica (GC), en particular la forma
atrófica con metaplasia intestinal (MI), y el
CG en áreas de incidencia alta de CG.
Los esquemas de clasificación de la GC,
como el sistema Sydney, intentan combinar
la información topográfica, morfológica
y etiológica en un sistema de notificación
diseñado para incluir tanto el grado como el
estadio de la gastritis12. Para evaluar el riesgo
de cáncer asociado a la gastritis atrófica se
han propuesto tres índices histopatológicos:
el índice de riesgo gástrico, el sistema OLGA
(Operative Link for Gastritis Assessment,
relación operativa para valorar la gastritis)
y el sistema Baylor13. Para estratificar a los
pacientes según su riesgo de cáncer se ha
propuesto aplicar la estadificación OLGA y
el estado de H. pylori14.
La MI se puede clasificar en dos tipos
principales: completa (también denominada tipo del intestino delgado o tipo I) e
incompleta (tipos IIA/II y IIB/III)15. Asimismo, se ha propuesto una clasificación
inmunohistoquímica de la MI: metaplasia de
tipo completo con descenso de la expresión
de mucinas gástricas (MUC1, MUC5AC y
MUC6) y de MUC2, y MI incompleta, en la
que las mucinas gástricas se expresan junto
a MUC2. Esta última muestra un fenotipo
mixto gástrico e intestinal que refleja un
programa de diferenciación aberrante. En
algunos estudios (aunque no en todos) se
indica una correlación positiva entre el grado de MI incompleta y la extensión de la
MI y el riesgo de progresión a carcinoma.
Se ha identificado otro patrón de metaplasia, denominada metaplasia que expresa un
polipéptido espasmolítico (MEPE), en el que
la expresión del polipéptido espasmolítico
TFF2 se asocia a atrofia oxíntica. La MEPE
se asocia con fuerza a la infección crónica
por H. pylori y al adenocarcinoma gástrico, y
puede representar otra vía hacia la neoplasia
gástrica16.
Displasia gástrica
La displasia gástrica (o neoplasia intraepitelial, NIE) se considera la lesión precursora
del denominado CG de tipo intestinal. La
displasia gástrica se caracteriza por atipia celular y arquitectura glandular desorganizada.
Es fundamental reconocer la displasia gástrica y determinar su grado, ya que predice
tanto el riesgo de transformación maligna
como el riesgo de CG metácrono.
Se han propuesto varias clasificaciones de
la displasia gástrica, como la de Padua y la de
Viena17,18. Según la clasificación de la OMS19,
la displasia se clasifica como de grado alto
o de grado bajo. La displasia/NIE de bajo
grado muestra una desorganización mínima
22
de su arquitectura y una atipia citológica
solo leve o moderada. Los núcleos están
alargados y localizados en la zona basal, y
la actividad mitótica es leve o moderada. La
displasia/NIE de alto grado muestra desorganización importante de la arquitectura
y atipia citológica importante con mitosis
numerosas.
Se han identificado dos fenotipos principales en la displasia gástrica en función
de la histología y la diferenciación celular:
el fenotipo intestinal (adenomatoso; tipo
I), que se parece a los adenomas de colon,
y el fenotipo gástrico (fenotipo foveolar
o pilórico; tipo II). Los dos tipos pueden
distinguirse por la expresión de mucinas,
CD10 y CDX2 (intestinal/adenomatoso:
MUC2, CD10 y CDX2; gástrico/foveolar:
MUC5AC, ausencia de CD10 y expresión
baja de CDX2)19.
Las lesiones precursoras del carcinoma
gástrico de tipo difuso no se han definido con
detalle aún, salvo el carcinoma gástrico hereditario de tipo difuso (v. apartado «Cáncer
gástrico hereditario»).
PREDISPOSICIÓN GENÉTICA
Y SÍNDROMES HEREDITARIOS
Los familiares de primer grado de pacientes
con CG tienen casi tres veces más probabilidades que la población general de desarrollar CG. Este efecto puede deberse, en parte,
a que la infección por H. pylori es frecuente
en las familias y a la posible participación
de los polimorfismos del gen IL-1. También
puede ser importante la susceptibilidad a
los carcinógenos; por ejemplo, los polimorfismos de genes que codifican las enzimas
glutatión S-transferasas, que metabolizan
carcinógenos relacionados con el tabaco,
y la N-acetiltransferasa 1, que aumenta el
riesgo de desarrollar CG20. El gen del antígeno de células madre prostáticas (PSCA)
y el gen de la mucina 1 (MUC1) se han
identificado como factores de susceptibilidad del CG21. Como ya hemos mencionado,
hay indicios de agrupación familiar del CG
en aproximadamente el 10% de los casos, y
el 1-3% de los CG son hereditarios. Se han
identificado dos tipos de CG hereditario: el
cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH)
y el adenocarcinoma gástrico y poliposis
proximal del estómago (AGPPE).
ANATOMÍA PATOLÓGICA
DEL CARCINOMA GÁSTRICO
Macroscópica
El carcinoma gástrico puede presentarse en
estadios iniciales o avanzados. El carcinoma
gástrico inicial (CGI) es un carcinoma invasivo limitado a la mucosa o submucosa, con
independencia del estado ganglionar. El CG
que infiltra o sobrepasa la muscular propia
se define como «avanzado»22,23.
Los CGI se clasifican en tres tipos, dependiendo del aspecto endoscópico según
la clasificación de París: tipo I (protrusión):
crecimiento polipoide (que se clasifica a su
vez como Ip, pedunculado, e Is, sesil); tipo
II (superficial): crecimiento no polipoide
(que se clasifica como tipo IIa, ligeramente
elevado, tipo IIb, plano, y tipo IIc, ligeramente deprimido), y tipo III: crecimiento
excavado24.
Los carcinomas gástricos avanzados
pueden presentar varios aspectos macroscópicos. La clasificación de Borrmann 25
sigue siendo la más utilizada y divide los
carcinomas gástricos en cuatro tipos diferentes: tipo I, polipoide; tipo II, fungoso;
tipo III, ulcerado, y tipo IV, infiltrante difuso
(fig. 2-1).
Microscópica
Lauren ha descrito dos tipos principales
de carcinoma gástrico, los tipos intestinal y difuso, que presentan perfiles
clínico-patológicos y patogenias diferentes,
y que, a menudo, se presentan en entornos
epidemiológicos diferentes26.
La Organización Mundial de la Salud
(OMS)19 propone cinco tipos principales
de CG: tubular, papilar, mucinoso, poco
23
FIGURA 2-1. Patrones de crecimiento
del cáncer gástrico avanzado según la
clasificación de Borrmann. A. Tipo 1,
polipoide. B. Tipo 2, fungoso. C. Tipo 3,
ulcerado. D. Tipo 4, infiltrante.
FIGURA 2-2. Tipos histológicos del
carcinoma gástrico. A. Tubular. B. Papilar.
C. Células poco cohesivas, tipo en anillo
de sello. D. Mucinoso.
cohesivo (con o sin células en anillo de sello)
y mixto (fig. 2-2). Los carcinomas tubular
y papilar corresponden, en general, al tipo
intestinal, y los carcinomas poco cohesivos
(que incluyen casos constituidos, parcial o
totalmente, por células en anillo de sello)
corresponden al tipo difuso de la clasificación de Lauren.
En Japón, la tipificación histológica
recomendada es parecida a la de la clasificación de la OMS, aunque no idéntica al
100%27. La clasificación de Nakamura en
24
subtipos diferenciado y no diferenciado se
utiliza junto con el tamaño de la lesión y
la presencia o ausencia de ulceración para
decidir si una lesión puede tratarse por vía
endoscópica28,29.
Aparte de la clasificación basada en la
morfología tumoral, el CG puede clasificarse
en función de la mucina y la tinción de TFF1
en los tipos G (fenotipo gástrico, positivo
para anticuerpos frente a MUC5AC, MUC6
y TFF1), I (fenotipo intestinal, positivo para
MUC2, CDX2 y CD10), GI (perfil mixto) y
N (tipo nulo)30-32.
Todos esos fenotipos se han observado
en los denominados carcinomas intestinales
(clasificación de Lauren). Estos resultados
ponen en duda la vía histogenética clásica
propuesta para la gastritis atrófica desde la
metaplasia intestinal al carcinoma de tipo
intestinal, y demuestran que la denominación de carcinoma intestinal es un nombre
inapropiado, porque una gran proporción
de esos tumores presenta un fenotipo gástrico, como se demuestra por la expresión
de mucinas y TFF133-35.
ESTADIFICACIÓN Y PRONÓSTICO
DEL CÁNCER GÁSTRICO AVANZADO
Estadificación
La estadificación del carcinoma de estómago se modificó sustancialmente en 2009
(cuadro 2-1). Los problemas más importantes fueron la subdivisión de los cánceres
T1 en T1a (mucosa) y T1b (submucosa), el
cambio de denominación de T2a (muscular
propia) como T2 y de T2b (subserosa) como
T3, y la subdivisión de T4 (serosa) en T4a
(penetra la serosa) y T4b (invade estructuras
adyacentes). En consecuencia, la clasificación
T (profundidad de la invasión) es ahora más
uniforme en todo el tubo digestivo, mientras
que siguen manteniéndose diferencias en
la clasificación N (presencia o ausencia de
metástasis en ganglios linfáticos regionales).
Las categorías N del CG son N0 (sin metástasis en ganglios linfáticos regionales),
CUADRO 2-1. Clasificación TNM del carcinoma
gástrico
T: tumor primario
TX: el tumor primario no puede evaluarse
T0: no hay signos de tumor primario
Tis: carcinoma in situ: tumor intraepitelial sin
invasión de la lámina propia, displasia de alto
grado
T1: el tumor invade la lámina propia,
la muscularis mucosae o la submucosa
• T1a: el tumor invade la lámina propia
o la muscularis mucosae
• T1b: el tumor invade la submucosa
T2: el tumor invade la muscularis propia
T3: el tumor invade la subserosa
T4: el tumor perfora la serosa o invade
estructuras adyacentes
• T4a: el tumor perfora la serosa (peritoneo
visceral)
• T4b: el tumor invade estructuras adyacentes
N: ganglios linfáticos regionales
NX: no se pueden evaluar los ganglios linfáticos
regionales
N0: sin metástasis en ganglios linfáticos
regionales
N1: metástasis en 1 o 2 ganglios linfáticos
regionales
N2: metástasis en 3 a 6 ganglios linfáticos
regionales
N3: metástasis en 7 o más ganglios linfáticos
regionales
• N3a: metástasis en 7 a 15 ganglios linfáticos
regionales
• N3b: metástasis en 16 o más ganglios
linfáticos regionales
M: metástasis a distancia
M0: sin metástasis a distancia
M1: metástasis a distancia
N1 (1 o 2 metástasis ganglionares), N2 (3 a
6 metástasis ganglionares), N3a (7 a 15 metás
tasis ganglionares) y N3b (16 o más metástasis
en ganglios linfáticos regionales)22,23.
Diseminación y pronóstico
Los carcinomas gástricos pueden dispersarse por extensión directa hacia órganos
adyacentes, invasión linfática, invasión de
vasos sanguíneos y/o diseminación peritoneal. El CG de tipo intestinal metastatiza
25
preferentemente por vía hematógena hacia
el hígado, mientras que el de tipo difuso lo
hace preferentemente hacia superficies peritoneales19. Los CG con fenotipo histológico
mixto muestran patrones metastásicos de
ambos tipos.
El CG inicial y el CG avanzado tienen un
pronóstico diferente. Los pacientes japoneses
con CGI tienen un pronóstico excelente, con
una tasa de supervivencia a los 5 años mayor
del 90% después del tratamiento quirúrgico.
No obstante, aproximadamente el 2% de los
CGI recurre tras la resección curativa, y las
metástasis en ganglios linfáticos aparecen
en el 2-3% de los carcinomas intramucosos
y en el 20-30% de los carcinomas submucosos36,37. El riesgo de metástasis en ganglios
linfáticos en el CGI se correlaciona con la
edad en el momento del diagnóstico (cuanto
menor es la edad, más frecuente es la aparición de metástasis en ganglios linfáticos),
con la invasión linfática y submucosa de más
de 500 mm, un tamaño mayor de 20 mm,
tipo microscópico deprimido, histología y
presencia de úlcera o cicatriz37.
La tasa de supervivencia a 5 años del
CG avanzado es cercana al 23% cuando
se trata con cirugía sola y al 36% cuando el
tratamiento incluye quimioterapia en el perioperatorio38. En cuanto al CG avanzado,
la profundidad de la infiltración parietal
(categoría T de la clasificación TNM), el
número de metástasis en ganglios linfáticos (categoría N de clasificación TNM) y la
presencia de metástasis a distancia (categoría
M de la clasificación TNM) siguen siendo
los indicadores pronósticos más potentes.
La invasión linfática o venosa también es
un factor predictivo de una mala supervivencia en el CG. La invasión perineural se
correlaciona con el estadio T y con el tamaño
tumoral, y puede actuar como marcador de
la enfermedad avanzada.
Varios autores han investigado el significado pronóstico del inmunofenotipo
mucinoso del CG39, pero los resultados son
controvertidos o contradictorios.
Para una revisión de otros biomarcadores
pronósticos y predictivos en el CG véase el
artículo de Durães et al. 40.
PATOLOGÍA MOLECULAR
El carcinoma gástrico es el resultado del
daño acumulado en el genoma que afecta a
funciones celulares esenciales para el desarrollo del cáncer. Se han identificado tres
fenotipos de inestabilidad en el CG: inestabilidad de microsatélites (IMS), inestabilidad
de cromosomas (CIN) y fenotipo metilador
de la isla CpG (CIMP).
Inestabilidad de microsatélites (IMS)
La deficiencia o inactivación de una de las
proteínas reparadoras del ADN MLH1,
MSH2, MSH6 o PMS2 conduce a la incapacidad de reparar los errores de replicación del ADN que se producen de
forma natural y que provocan la aparición
de alelos nuevos no presentes en el ADN
normal, el denominado fenotipo IMS. El
IMS puede causar cambios genéticos posteriores, normalmente mutaciones en el
marco de lectura, en muchos genes que
han demostrado su participación en el CG.
Se ha descrito un IMS en el 15-38% de los
CG, como consecuencia principalmente
del silenciamiento epigenético (metilación del promotor) del gen MLH141,42. Las
mutaciones somáticas de los genes MMR
son muy poco frecuentes en el CG esporádico. Los carcinomas gástricos con un nivel
alto de IMS (IMS alto) se caracterizan por
localización antral, fenotipo intestinal, patrón de crecimiento expansivo y pronóstico favorable cuando se comparan con
tumores con un sistema de reparación del
ADN competente41.
Inestabilidad cromosómica (CIN)
En torno al 80% de los CG esporádicos presenta CIN, lo que da lugar a variaciones numéricas (ganancias, pérdidas y amplificaciones)
o estructurales (p. ej., translocaciones) de
26
parte o todos los cromosomas, con aneuploidía43.
fuera de control en el CG, como en CDKN1B
y la ciclina E.
Fenotipo metilador de las islas
CpG (CIMP)
Genes supresores tumorales
El CIMP se caracteriza por la hipermetilación del promotor de genes que conduce
al silenciamiento génico. En el CG se ha
observado una superposición importante
entre el IMS y el CIMP. El fenotipo CIMP se
asocia a una hipermetilación generalizada
de genes supresores de tumores, edad joven
del paciente y evolución adversa, de forma
independiente del estadio del paciente44.
Oncogenes
Algunos oncogenes se alteran preferentemente en el carcinoma difuso, como BCL2
y FGFR2 (antes conocido como K-SAM).
Otros oncogenes se alteran tanto en los carcinomas intestinales como en los difusos,
incluidos CTNNB1 (que codifica la beta
catenina), MET y MYC, y HER-2 y KRAS
se alteran preferentemente en el tipo intestinal45.
Se ha descrito la amplificación o sobreexpresión de HER-2 en el 7-34% de los
tumores. El protocolo aceptado en estos
momentos para detectar las aberraciones
HER-2 comprende el uso de inmunohistoquímica (IHQ) con anticuerpos específicos y técnicas de hibridación in situ
(FISH, CISH y SISH). Los cánceres que
obtienen una puntuación 3+ en la IHQ
se consideran HER-2 positivos, los que
obtienen una puntuación 2+ se someten a
otros estudios de confirmación mediante
FISH, CISH o SISH, y los que se puntúan
como < 2+ mediante IHQ se consideran
casos HER-2 negativos. Hay datos que
indican que el CG HER-2 positivo puede
responder bien al tratamiento con el anticuerpo monoclonal humanizado trastuzumab, como se demuestra en el estudio
ToGA46.
La expresión de los genes implicados en
la regulación del ciclo celular también está
Se ha implicado a muchos genes supresores
tumorales en el CG, como APC y DCC en los
carcinomas de tipo intestinal, y CDH1 y RB1
en los carcinomas difusos. Otros genes supresores tumorales están alterados en ambos
tipos de carcinoma gástrico, como PTEN y
TP53, si bien este último es más frecuente en
el de tipo intestinal45.
Micro-ARN
Se ha demostrado la relación entre varios
tipos de miARN y ciertos subtipos de CG,
la progresión del CG y los posibles objetivos
del tratamiento47.
Estudios pangenómicos
Se están utilizando métodos modernos
de alto rendimiento para intentar comprender mejor la biología del CG a nivel
molecular48.
En dos estudios recientes pangenómicos
de análisis del perfil de número de copias
se demostraron patrones sistemáticos de
exclusividad molecular y que los genes
relacionados con la señalización RTK/RAS
(FGFR2, KRAS, HER-2, EGFR y MET) estaban amplificados con frecuencia en el CG
de forma mutuamente excluyente49,50. Estos resultados indican la existencia de cinco
subgrupos distintos de pacientes con CG,
definidos por las alteraciones distintivas del
genoma en FGFR2, KRAS, EGFR, HER-2 y
MET. En conjunto, esos subgrupos indican
que al menos el 37% de los pacientes con CG
podrían recibir potencialmente tratamiento
dirigido a RTK/RAS.
Mediante la secuenciación del exoma, Zang
et al.51 encontraron una media de 50 mutaciones por cada caso de CG, que afectaban
principalmente a los genes implicados en la
adhesión celular y en el remodelado de la cromatina, e identificaron dos supuestos nuevos
genes supresores tumorales, FAT4 y ARID1A.
27
Tan et al.52 investigaron el perfil de expresión génica en un gran número de líneas
celulares y muestras de tumores de CG, e
identificaron dos subtipos genómicos mayores que coincidían con la clasificación de
Lauren en el 64% de los CG.
Recientemente, la caracterización del
perfil de expresión génica ha demostrado
tres subtipos distintos de CG: mesenquimatoso, proliferativo y metabólico, con respuestas diferentes al tratamiento (los resultados de los estudios preclínicos indican
que los CG del subtipo mesenquimatoso
pueden ser más sensibles a los fármacos
que se dirigen a la vía PIK3CA/mTOR/
AKT en comparación con los CG de otros
subtipos)53.
CÁNCER GÁSTRICO HEREDITARIO
Cáncer gástrico difuso hereditario
(CGDH)
El CGDH es un síndrome autosómico dominante de susceptibilidad al cáncer que se
caracteriza por CG con células en anillo de
sello (difuso) y cáncer de mama lobulillar.
Guilford et al.54 descubrieron la base genética de este síndrome en 1998, al estudiar
tres familias maoríes en Nueva Zelanda con
CG difuso multigeneracional en las que se
identificaron mutaciones de línea germinal
del gen de la E-cadherina (CDH1) (OMIM#
192090).
A partir de los criterios clínicos, el International Gastric Cancer Linkage Consortium
(IGCLC) definió a familias con síndrome
CGDH como aquellas que cumplían uno
de dos criterios: 1) dos o más casos documentados de CG difuso en familiares de
primer o segundo grado, siendo diagnosticado al menos uno de ellos antes de los
50 años de edad, o 2) tres o más casos de
CG difuso documentados en familiares
de primer o segundo grado, con independencia de la edad en el momento del diagnóstico55. Las mujeres de las familias con CGDH
tienen un riesgo elevado de tener cáncer de
CUADRO 2-2. Criterios para analizar
mutaciones en CDH1
Recomendaciones actualizadas del International
Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC):
• Dos o más casos documentados de cáncer
gástrico en familiares de primer grado, con
al menos un caso documentado de cáncer
gástrico difuso diagnosticado antes de los 50
años de edad.
• Tres o más casos documentados de cáncer
gástrico difuso en familiares de primer o
segundo grado, con independencia de la edad
de inicio.
• Cáncer gástrico difuso antes de los 40 años de
edad, sin antecedentes familiares.
• Familias con diagnóstico de cáncer gástrico
difuso y cáncer de mama lobulillar, con un
caso antes de los 50 años de edad.
En aquellos casos en los que se identifique un
carcinoma in situ adyacente al cáncer gástrico
de tipo difuso, se valorará el estudio genético,
dado que los casos esporádicos son muy poco
frecuentes, si es que existen.
mama lobulillar. Los criterios del IGCLC
para el estudio genético se actualizaron en
201056 (cuadro 2-2). En varias familias con
CGDH se ha observado una incidencia más
alta de hendiduras orofaciales57,58.
En el CGDH definido clínicamente se
detectan mutaciones del CDH1 en el 3040% de los casos56. En la mayoría de casos
(80%) existen mutaciones de truncamiento y en el resto se trata de mutaciones con
cambio de sentido (missense). Además de las
mutaciones puntuales, se han encontrado
deleciones extensas en línea germinal en el
5% de las familias con CGDH en las que
el estudio de mutaciones puntuales fue
negativo 59. Se han detectado mutaciones
de línea germinal de TP53 en dos estudios de
familias con CG y sin mutaciones CDH1.
Recientemente se ha identificado una mutación de a-E-catenina (CTNNA1) en una
familia con CGDH60.
En el CGDH, el alelo wild-type de CDH1
se inactiva con mayor frecuencia mediante
28
FIGURA 2-3. Carcinoma gástrico
difuso hereditario (CGDH). A. Carcinoma
intramucoso con células en anillo de sello.
B. Carcinoma in situ. C. Diseminación
pagetoide de células en anillo de sello.
hipermetilación del promotor (modificación
epigenética) y con menor frecuencia por
pérdida de heterocigosidad y por mutaciones en CDH1 61. También se han descrito
deleciones intragénicas del alelo wild-type.
Oliveira et al. 62 han revisado las guías de
manejo clínico de las familias con CGDH.
Histopatología del CGDH
En sus etapas iniciales, el CGDH se caracteriza por focos múltiples de carcinoma
(difuso) de células en anillo invasivo (T1a)
en la mucosa gástrica superficial en portadores de la mutación CDH1 (fig. 2-3A),
con metástasis no ganglionares 63. En el
CGDH se conocen dos precursores (Tis)
del carcinoma T1a de células en anillo de
sello 64: el carcinoma de células en anillo
de sello in situ, que corresponde a la presencia de las células en anillo de sello dentro de la membrana basal, sustituyendo las
células epiteliales normales, en general, con
núcleos hipercromáticos y despolarizados
(fig. 2-3B), y la diseminación pagetoide
de células en anillo de sello por debajo
del epitelio conservado de glándulas y fovéolas, pero dentro de la membrana basal
(fig. 2-3C).
Adenocarcinoma gástrico y poliposis
proximal del estómago (AGPPE)
En 2011 se identificó un nuevo síndrome
de CG hereditario: el adenocarcinoma gástrico y poliposis proximal del estómago
(AGPPE) 65. Se trata de un síndrome de
poliposis particular que presenta un riesgo
significativo de adenocarcinoma gástrico,
caracterizado por la transmisión autosómica dominante de poliposis de glándulas
fúndicas (PGF) y áreas de displasia o CG de
tipo intestinal, cuya presencia se restringe
a la zona proximal del estómago y que no
muestra indicios de poliposis colorrectal o
duodenal ni de otros síndromes de cáncer
gastrointestinal hereditario. Más recientemente, se han descrito dos familias japonesas que presentan las mismas características
clínico-patológicas66.
La anatomía patológica del AGPPE se caracteriza por poliposis gástrica florida, con
pólipos gástricos que miden predominantemente < 10 mm de diámetro. Los pólipos
(> 100) tapizan el cuerpo y el fondo del
estómago, con conservación relativa de la
curvatura menor del estómago (fig. 2-4A). El
esófago, el antro, el píloro y el duodeno suelen ser normales. El estudio histopatológico
se caracteriza por poliposis de predominio
de glándulas fúndicas que incluye áreas de
displasia (fig. 2-4B).
El síndrome se caracteriza por tener una
penetrancia incompleta, con pocos portadores obligados de edad avanzada que
tienen un estudio endoscópico normal. En
varias familias con AGPPE se excluyó la
presencia de mutaciones en APC, MUTYH,
CDH1, SMAD4, BMPR1A, STK11 y PTEN.
Aún no se ha identificado el defecto genético causal.
29
FIGURA 2-4. Adenocarcinoma gástrico con poliposis
proximal del estómago (AGPPE). A. Poliposis de glándulas
del fondo en el marco de un AGPPE. B. Displasia de alto
grado en un pólipo de una glándula del fondo.
Cáncer gástrico en otros síndromes
hereditarios
Varios síndromes de predisposición a
cáncer hereditario se han asociado al aumento de riesgo del CG. Entre ellos, se incluyen la poliposis adenomatosa familiar
(PAF), el síndrome de Lynch, el síndrome
de Li-Fraumeni y el síndrome de PeutzJeghers67.
TRATAMIENTO
El tratamiento del CG esporádico depende del estadio tumoral. La resección mucosa endoscópica o mucosectomía y la
disección submucosa endoscópica (DSE)
son tratamientos ampliamente aceptados
como primera línea del CG inicial (CGI)
sin metástasis en ganglios linfáticos. La mucosectomía endoscópica se recomienda en
tumores bien o moderadamente diferenciados que no presentan ulceraciones, miden
< 30 mm de diámetro y en los que el estudio
histológico posterior confirma que no hay
invasión submucosa ni invasión linfovascular, y que la escisión local ha sido completa68. La DSE permite una escisión más
extensa de esta capa y se utiliza actualmente
como abordaje terapéutico válido para los
CG diferenciados (intestinales) si no presentan ulceraciones (con independencia del tamaño), si están ulcerados y miden ≤ 30 mm,
si son invasivos y miden ≤ 30 mm, y si la
profundidad de la invasión de la submucosa es superficial (< 500 mm) y sin invasión linfovascular69. No obstante, algunos
datos recientes refutan la seguridad de esos
criterios extendidos, describiendo un nivel
de metástasis ganglionares relativamente
alto70,71.
Las estrategias terapéuticas del CG
avanzado comprenden cirugía, quimioterapia, radioterapia y tratamiento dirigido,
como se describe y comenta en un artículo
reciente sobre necesidades no satisfechas
y retos del cáncer gástrico 72. Aunque en
estos momentos solo hay un fármaco dirigido aprobado (trastuzumab, dirigido a
HER-2) en el CG, los avances en biología
molecular han identificado varios objetivos nuevos prometedores, como EGFR,
HER-3, factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), PI3K/mTOR, FGFR2 y
MET40,72.
En estos momentos, en el entorno del
CGDH no hay otros tratamientos disponibles aparte de la gastrectomía total profiláctica. La gastrectomía profiláctica debe
plantearse seriamente, dado que la penetrancia del CGDH es > 80% y el análisis de
piezas de gastrectomía indica que los focos
microscópicos de células en anillo de sello
están presentes prácticamente en todos los
portadores de la mutación CDH1 de línea
germinal, aunque el estudio endoscópico
sea anodino56.
CONCLUSIONES
Existen dos tipos principales de CG esporádico: intestinal y difuso, siguiendo vías de
carcinogenia distintas. El modelo de Correa es válido para una gran proporción de
CG de tipo intestinal, sin embargo, se han
ido acumulando datos que indican que el
CG también puede surgir en la mucosa no
intestinalizada y que conserva un fenotipo
gástrico (y la diferenciación gástrica también se observa en la displasia gástrica, la lesión precursora última del adenocarcinoma
30
FIGURA 2-5. Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención
Vías de carcinogénesis gástrica (esporádica y hereditaria).
gástrico). El homólogo del CG esporádico
es el CG hereditario, que comprende el
CGDH y el AGPPE. Este último corresponde al CG intestinal hereditario (HIGC). En
la figura 2-5 se muestra una imagen global
del CG.
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C
A
P
Í
T
U
L
O
3
Tumores del intestino delgado
J. Cubiella y M. Salgado
Resumen
Los tumores primarios del intestino delgado (ID) son infrecuentes, su clínica inespecífica y,
hasta hace poco, no se disponía de pruebas complementarias suficientemente precisas para
obtener un diagnóstico no invasivo. En muchos casos, la demora diagnóstica justifica la detección de tumores en estadios avanzados, con un peor pronóstico. La introducción de la cápsula
endoscópica, la enteroscopia de doble balón y la enteroclisis por tomografía computarizada ha
facilitado la visualización, el diagnóstico histológico y la estadificación de los tumores del ID.
Cuatro estirpes histológicas: neuroendocrinos, adenocarcinoma, estromales y linfomas, son
responsables de la mayor parte de los tumores de ID. La base del tratamiento con intención
curativa es la resección quirúrgica con criterios de radicalidad. El desarrollo de nuevos fármacos (oxaliplatino e irinotecán en adenocarcinomas, análogos de octreótido en los tumores
neuroendocrinos, imatinib en los tumores estromales y rituximab en el linfoma intestinal)
ha mejorado los resultados del tratamiento de los tumores de ID en estadios metastásicos o
irresecables, y ha permitido el uso de tratamientos adyuvantes a la cirugía.
Palabras clave: neoplasia duodenal, neoplasia
yeyunal, neoplasia ileal, adenocarcinoma de
intestino delgado, tumor neuroendocrino,
tumor estromal del tubo digestivo, linfoma intestinal, enteroscopia, videocápsula endoscópica, enteroclisis por tomografía computarizada,
enterografía por tomografía computarizada.
INTRODUCCIÓN
El diagnóstico y el tratamiento de los tumores
del intestino delgado (ID) suponen un reto.
Debe subrayarse que el intestino delgado es el
órgano del tubo digestivo donde con menor
frecuencia asienta la patología tumoral. Es
una patología infrecuente, cuyos síntomas de
presentación son inespecíficos en las primeras
fases y difíciles de diferenciar de otras dolencias gastrointestinales más frecuentes. Por otra
parte, el acceso endoscópico y la evaluación
por pruebas de imagen del ID siguen siendo
un desafío. Por este motivo, en muchos casos
estos tumores se diagnostican, tras un período
de síntomas prolongado, cuando el tumor se
encuentra en un estadio avanzado1. Si bien
el tratamiento curativo de estos tumores se
basa en la cirugía, en algunos casos se pueden
beneficiar de tratamientos quimioterápicos. En
comparación con otras neoplasias gastrointestinales, la literatura publicada sobre las características clínico-patológicas y el tratamiento es
escasa y con un nivel de evidencia reducido. De
hecho, la ausencia de evidencia de alta calidad
en el manejo de las neoplasias del ID hace necesaria la elaboración de consensos, tanto en
el área del diagnóstico como en el tratamiento.
EPIDEMIOLOGÍA
Aunque el ID representa el 75% de la longitud del tubo digestivo y el 90% de su superficie, menos del 5% de los tumores digestivos
tienen su origen en el ID2-5. Mientras que en
el año 2014 se estima que se diagnosticarán
136.830 nuevos cánceres colorrectales y
22.220 tumores gástricos, solo 9.160 serán
35
36
tumores del ID en EE. UU., con un número
de muertes probables de 1.2106. La incidencia
global de los tumores primarios del ID es
muy variable, siendo más elevada en Norteamérica y Europa occidental. En la mayor
parte de los países, los hombres tienen una
incidencia discretamente superior a las mujeres7 y se diagnostican en las décadas quinta
y sexta, aunque los linfomas intestinales se
suelen diagnosticar una década antes1.
Los tumores primarios de ID más
frecuentes son los tumores neuroendocrinos (principalmente carcinoides) y los
adenocarcinomas, seguidos por los linfomas
intestinales y los tumores estromales (GIST),
cada uno de ellos con una ubicación preferente (figs. 3-1 y 3-2). Estudios recientes han
demostrado que la incidencia de los tumores
del ID en EE. UU. está creciendo. De acuerdo
con los datos del National Cancer Data Base
(NCDB) y del Surveillance Epidemiology
and End Results (SEER), Bilimoria et al. han
determinado que la incidencia anual ajustada por edad prácticamente se ha doblado
entre los años 1973 y 2004 (11,8-22,7 casos/
millón de habitantes). Este incremento se ha
FIGURA 3-1. Distribución de los tumores del intestino delgado según la ubicación anatómica en las cohortes NCDB
(1985-2005) y SEER (1973-2005)9.
FIGURA 3-2. Ubicación anatómica de los
tumores del intestino delgado en las cohortes
NCDB (1985-2005) y SEER (1973-2005)9.
Capítulo 3 Tumores del intestino delgado
37
FIGURA 3-3. Evolución histórica de
la incidencia de los tumores del intestino
delgado en las cohortes NCDB (1985-2005)
y SEER (1973-2005)9.
producido, preferentemente, por el aumento de la incidencia de tumores carcinoides
(fig. 3-3)8.
PATOGENIA Y FACTORES
DE RIESGO
La resistencia del ID a la carcinogénesis
probablemente tenga una explicación multifactorial. El rápido recambio de las células
mucosas, así como la ubicación profunda de
las células madre, puede prevenir los mecanismos proliferativos. Asimismo, la escasez
de flora bacteriana, en comparación con el
colon, el tránsito acelerado, un pH alcalino
y la presencia de enzimas que metabolizan
carcinógenos reducen su concentración en
la luz intestinal. Finalmente, el ID posee una
inmunidad local aumentada, basada en el
tejido linfoide intestinal y niveles elevados
de inmunoglobulina A1,4,9-11.
Diversos estudios epidemiológicos han
asociado la aparición de tumores del ID
(principalmente adenocarcinomas) con
diversos factores ambientales y de estilo de
vida. Sin embargo, las conclusiones de estos
estudios están limitadas por el diseño, especialmente de casos y controles, y el escaso
número de pacientes incluidos en cada uno
de ellos4,12. El cuadro 3-1 resume los factores
medioambientales que se han relacionado
con el desarrollo de adenocarcinomas del
ID8,12-18. Por otra parte, diversas enfermedades genéticas hereditarias e intestinales
difusas se asocian a un incremento en
el riesgo de desarrollo de tumores del ID
(v. cuadro 3-1).
Los pacientes con poliposis adenomatosa
familiar tienen una probabilidad de desarrollar adenomas duodenales superior al
50%, y un riesgo acumulado de desarrollar
cáncer duodenal a los 57 años del 4,5%. El
riesgo de malignización se asocia con las
características de los adenomas duodenales
(tamaño, número e histología) definidas
por la clasificación de Spigelman19. En este
sentido, el intervalo de seguimiento endos-
38
CUADRO 3-1. Factores de riesgo epidemiológicos
y enfermedades asociadas a un incremento en
el riesgo de desarrollo de tumores del intestino
delgado
Factores medioambientales
Asociados a incremento de riesgo
• Hábito tabáquico e ingesta alcohólica
• Dietas ricas en carnes rojas, ahumados, pasta,
pan, arroz o azúcar
• Obesidad
Asociados a reducción de riesgo
• Dietas ricas en café, verdura y pescado
Factores de exposición ambiental
Limpieza en seco
Granjas
Manufacturas de ropa
Vehículos de motor
Predisposición genética
Poliposis adenomatosa familiar
Síndrome de Lynch
Síndrome de Peutz-Jeghers
Enfermedades intestinales difusas
Enfermedad de Crohn intestinal
Enfermedad celíaca
cópico y la indicación de tratamiento endoscópico y/o quirúrgico se basa en dicha
clasificación20.
Aunque las ubicaciones primordiales de
cáncer gastrointestinal en el síndrome de
Lynch son el colon y el estómago, los pacientes con mutaciones germinales en los
genes MLH1 o MSH2 tienen un riesgo de
desarrollar un adenocarcinoma del ID del
5%, ubicándose de forma predominante en
el duodeno y el yeyuno. Hasta un 23% de los
adenocarcinomas del ID presentan pérdida
de expresión de las proteínas reparadoras del
ADN en la inmunohistoquímica21. Ninguna medida ha demostrado su utilidad en el
diagnóstico precoz y prevención de cánceres
del ID, por lo que únicamente se recomienda
la visualización del duodeno y del íleon distal durante la vigilancia del cáncer gástrico
y el cáncer colorrectal22.
El síndrome de Peutz-Jeghers es una enfermedad autosómica dominante producida
por una mutación germinal en el gen STK11
que se caracteriza por la presencia de múltiples pólipos hamartomatosos en todo el
tracto gastrointestinal, predominantemente
en el ID23. Existe controversia sobre el potencial premaligno de los pólipos hamartomatosos, puesto que la probabilidad de
detectar focos de adenocarcinoma es un
evento inhabitual, aunque descrito24. Sin
embargo, hasta un 13% de los pacientes
con un síndrome de Peutz-Jeghers desarrollarán un adenocarcinoma del ID25. Por
este motivo, se recomienda la realización de
una vigilancia del ID mediante videocápsula
endoscópica (VCE) cada 3 años, empezando
a los 8 o a los 18 años, en función de los hallazgos en el resto del tracto gastrointestinal.
La enteroscopia con doble balón se reserva
para la resección de pólipos detectados en
la VCE23.
Los pacientes con enfermedad celíaca tienen un mayor riesgo de linfomas asociados a
enteropatía, así como de adenocarcinomas.
En una serie histórica, el 51% de los tumores
detectados en pacientes celíacos eran linfomas, siendo el ID su ubicación primaria en
el 80% de los casos. Un 8,1% de los tumores
detectados fueron adenocarcinomas del ID26.
La dieta sin gluten ejerce un efecto protector
y los pacientes con esta dieta durante más de
5 años no tienen mayor riesgo de desarrollar
tumores del ID que la población general27.
Puesto que el riesgo de ambos tumores es
muy bajo (< 1%), no se recomienda realizar
ningún seguimiento. Se debe tener en cuenta
este diagnóstico en pacientes con enfermedad
celíaca de larga evolución que presentan síntomas después de un largo período de quiescencia11.
El riesgo relativo de desarrollo de adenocarcinoma del ID es 28,4 veces superior
en pacientes con enfermedad de Crohn que
en la población general. Este riesgo se incrementa aún más cuando la enfermedad está
limitada solo al ID (RR: 158,5)28. El riesgo
de desarrollar un adenocarcinoma del ID a
los 20 años de evolución de enfermedad de
Crohn ileal es del 2,2%29. Factores de riesgo
39
conocidos incluyen la duración de la enfermedad, la edad temprana al diagnóstico, la
afectación ileal y yeyunal, el sexo masculino,
la presencia de derivaciones intestinales,
las estenosis o la enfermedad fistulizante,
y la exposición a productos halogenados,
aminas alifáticas, asbestos y disolventes.
Sin embargo, debido al bajo riesgo y a la
inaccesibilidad con las pruebas actualmente
disponibles, la vigilancia no está indicada.
Se debe sospechar ante la aparición de una
estenosis que no responde a esteroides, y
ante el desarrollo de una obstrucción intestinal en pacientes con enfermedad inactiva
de larga evolución1.
FIGURA 3-4. DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
Adenocarcinoma yeyunal situado a
200 cm de las arcadas dentarias visualizado mediante
endoscopio de doble balón.
Los signos y síntomas iniciales de los tumores del ID son inespecíficos y difícilmente diferenciables de otras enfermedades
gastrointestinales. Incluyen el dolor (4576%), los cambios del ritmo intestinal y la
anemia ferropénica. En fases más avanzadas,
pueden aparecer síntomas asociados a una
obstrucción intestinal, hemorragia digestiva
franca o perforación. Cuando los síntomas
son inespecíficos, se debe sospechar la presencia de patología orgánica si aparece una
pérdida de peso, especialmente en mayores
de 50 años. Sin embargo, ninguno de los hallazgos clínicos es específico. Únicamente, la
presencia de un síndrome carcinoide, flu
shing, diarrea acuosa y broncoespasmo, es
altamente específica de la presencia de un
tumor carcinoide metastásico1,5,30.
La demora en el diagnóstico no solo se
debe al carácter inespecífico de los síntomas,
sino también a que el rendimiento de las
pruebas complementarias disponibles para
la evaluación del ID suele ser bajo. Hasta
hace unos años, el ID solo podía ser valorado
de un modo no invasivo mediante pruebas
baritadas y endoscópicas limitadas a los
extremos distal y proximal del ID. La introducción de la videocápsula endoscópica
(VCE), la enteroscopia de doble balón y la
enteroclisis por tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética nuclear
(RMN) han mejorado sensiblemente este
panorama.
La endoscopia digestiva alta, la enteroscopia de pulsión y la enteroscopia de doble
balón permiten visualizar el duodeno, el yeyuno proximal y todo el ID, respectivamente
(fig. 3-4). Sin embargo, la enteroscopia es
una técnica invasiva compleja asociada a
riesgos y que permite visualizar todo el ID
en un porcentaje que oscila entre el 16-86%
de los casos31. En cambio, la VCE permite
una visualización no invasiva de la luz intestinal en prácticamente todos los casos
(fig. 3-5). La tasa de detección de tumores
del ID en las exploraciones con VCE es variable, situándose entre el 4,3 y el 8,9%32,33.
Hasta un 27,3% de los tumores de ID son
solo visualizados mediante la VCE. Un
metaanálisis ha comparado el rendimiento
diagnóstico de la VCE y la enteroscopia de
doble balón para el diagnóstico de masas
en el ID. En dicho metaanálisis, la enteroscopia de doble balón mostró un incremento
del rendimiento diagnóstico no significativo
(1%; IC 95%, –4 a 5%; p = 0,7) respecto a la
VCE34. Aunque el rendimiento diagnóstico
40
FIGURA 3-5. Visualización mediante videocápsula endoscópica de adenocarcinomas yeyunales diagnosticados en el
contexto de un estudio de anemia ferropénica (A) y sangrado digestivo de origen oculto (B).
es similar, la VCE es la técnica de elección
inicial, al ser una técnica no invasiva, mejor
tolerada y que permite visualizar todo el
ID. Las principales limitaciones de la VCE
vienen derivadas de la imposibilidad de
obtener un diagnóstico histológico, de la
dificultad para ubicar el tumor y del riesgo
de retención de la cápsula en el caso de que
exista una estenosis luminal. En cambio, la
enteroscopia de doble balón se reserva para
obtener una confirmación histológica,
para una aproximación terapéutica o cuando
la sospecha es muy alta a pesar de una VCE
negativa34.
La enteroclisis por TC o RMN tiene una
mejor sensibilidad y especificidad que la enteroclisis convencional para la detección de
tumores del ID35-37. El uso de la enteroclisis
por RMN está limitado por una menor
resolución y por los artefactos asociados
al movimiento38. En cambio, en un meta
análisis publicado recientemente de 12 estudios (696 pacientes), la sensibilidad y la
especificidad de la enteroclisis por TC fue del
92,8 y 99,2%, respectivamente39. La enterografía por TC (administración de contrastes
orales) tiene la ventaja de ser mejor tolerada
por el paciente (fig. 3-6). Sin embargo, la
imposibilidad de ingerir grandes cantidades
de contraste en poco tiempo puede disminuir
la distensión intestinal y limitar la valoración
del estudio. En un estudio comparativo entre
la enteroclisis y la enterografía por TC para
el diagnóstico de patología intestinal, ambas
técnicas presentaron una sensibilidad similar, aunque la especificidad fue menor en la
enterografía40. Finalmente, la tomografía por
emisión de positrones en los tumores del ID
41
FIGURA 3-6. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Enterografía por tomografía computarizada. A. Engrosamiento de la pared yeyunal con disminución
de la luz intestinal secundaria a adenocarcinoma. B. Infiltración de la grasa circundante y luz intestinal irregular secundaria
a adenocarcinoma. C y D. Masa polipoide intraluminal que produce invaginación intestinal asociada a enfermedad
adenopática en relación con linfoma intestinal.
tiene su mayor utilidad en la estadificación
de la enfermedad tumoral, en el seguimiento
tras aplicar un tratamiento con intención
curativa y en la evaluación de respuesta a la
quimioterapia40-42.
HISTORIA NATURAL,
PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
(tablas 3-1 a 3-3)
Adenocarcinoma
De acuerdo con los datos de dos series retrospectivas unicéntricas, la mayor parte de
los adenocarcinomas se encuentran en un
estadio avanzado en el momento del diagnóstico en relación con la clasificación TNM (v.
tabla 3-1): I = 6,9%, II = 26,2%, III = 31,8%,
IV = 35,1%43-45. La mediana de supervivencia
se sitúa de modo global en los 20,1 meses.
Entre un 62 y un 67% de los pacientes son
candidatos a tratamientos quirúrgicos con
intención curativa8,44. Los principales factores
asociados a la supervivencia se relacionan
con la presencia de enfermedad metastásica
en el momento del diagnóstico (11 frente a
29-36 meses)43,44 y la resección quirúrgica con
criterios R0 (43 frente a 10,8 meses)43.
La supervivencia del adenocarcinoma
intestinal tras la resección quirúrgica a los
5 años es del 32,5%, sin modificaciones en
el período entre 1985 y 2005. Los factores
de riesgo asociados a un peor pronóstico
fueron el sexo masculino, la edad superior
a los 55 años, la raza negra, la localización
(duodenal o ileal), los tumores difusos, el
42
TABLA 3-1. Clasificación TNM de los adenocarcinomas y tumores neuroendocrinos del intestino
delgado45
Tumor neuroendocrino
Tumor primario
Adenocarcinoma
TX
T0
Tis
T1
T2
T3
≤ 1 cm e invade lámina propia o submucosa
> 1 cm o invade la muscular propia
Invade la subserosa y tejidos no peritonealizados
T4
Invade el peritoneo visceral u otros órganos
Tumor primario no evaluable
No hay pruebas del tumor primario
Carcinoma in situ
a. Invade la lámina propia. b. Invade la submucosa
Invade la muscular propia
Invade la subserosa o tejido no peritonealizado con
una extensión ≤ 2 cm
Invade el peritoneo visceral, otros órganos o el
retroperitoneo > 2 cm
Tumor primario no evaluable
No hay pruebas del tumor primario
Adenopatías regionales
NX
No evaluable
N0
Sin infiltración de adenopatías regionales
N1
Infiltración de adenopatías regionales
N2
Metástasis a distancia
No evaluable
Sin infiltración de adenopatías regionales
Infiltración de 1-3 adenopatías regionales
Infiltración de ≥ 4 adenopatías regionales
M0
M1
Estadio
Sin metástasis a distancia
0
I
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV
T1
T2
T3
T4
Cualquiera
Cualquiera
N0
N0
N0
N0
N1
Cualquiera
Tis
T1-2
T3
T4
Cualquiera
Cualquiera
Cualquiera
M0
M0
M0
M0
M0
M1
N0
N0
N0
N0
N1
N2
Cualquiera
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
TABLA 3-2. Tratamiento realizado y supervivencia a los 5 años tras resección quirúrgica en la cohorte
de datos del National Cancer Data Base (NCDB) y del Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)9
Tumor carcinoide (%) Adenocarcinoma (%)
Cirugía solamente
Cirugía y tratamiento sistémico
Tratamiento no quirúrgico
Paliativo/desconocido
Supervivencia tras resección
quirúrgica (5 años)
79,1
5,5
3,2
12,3
64,6
44,6
18,4
11,8
25,2
39,9
Linfoma (%) Tumor estromal (%)
29,9
33,5
25,8
10,9
60,9
72,6
15,2
4,8
7,4
47,2
TABLA 3-3. Supervivencia de los adenocarcinomas y los tumores neuroendocrinos del intestino delgado
en función del estadio TNM
Estadio TNM
Tumor neuroendocrino (%)
Adenocarcinoma (%)
I
II
III
IV
100
100
91
72
77,7
39,9
24,9
2,1
Tomado de referencia 44 (adenocarcinomas) y de referencia 57 (tumores neuroendocrinos).
estadio (T4, afectación linfática), el grado de
diferenciación, la afectación de los bordes, el
número de ganglios afectos y una ratio de ganglios infiltrados-resecados > 50%8,41,43,44,46.
El tratamiento estándar para los adenocarcinomas localizados es la resección quirúrgica
completa del tumor primario con inclusión
de las adenopatías regionales. En cuanto al
tipo de intervención, en los tumores de primera y segunda porción duodenal se requiere
la realización de una pancreatoduodenectomía. En los tumores duodenales más distales,
la resección segmentaria del tumor puede ser
suficiente47. La hemicolectomía derecha está
indicada en tumores del íleon distal, mientras
que los adenocarcinomas de yeyuno e íleon
proximal pueden ser tratados con resecciones
segmentarias41,48.
El beneficio del tratamiento adyuvante
tras una resección completa no está definido,
ya que no existen estudios aleatorizados que
hayan evaluado este aspecto. Los estudios
disponibles están limitados por el reducido
tamaño muestral y el sesgo asociado al tratamiento de tumores más avanzados. En los
pacientes considerados de alto riesgo (con
una ratio de afectación adenopática del 10%
o superior), la quimioterapia complementaria puede incrementar significativamente
la supervivencia global (SG) (p = 0,04)49.
No obstante, en los últimos años, se ha incrementado el empleo de quimioterapia
complementaria en pacientes con adenocarcinoma del ID basado en esquemas
con 5-fluorouracilo o en fluoropirimidinas orales, capecitabina, asociadas o no a
oxaliplatino8. No existe evidencia científica
suficiente para recomendar el tratamiento
adyuvante con radio/quimioterapia en la
localización duodenal. Aunque un estudio
no encontró diferencias en la supervivencia
global entre los pacientes tratados con radioquimioterapia complementaria y aquellos
que únicamente fueron observados tras la
cirugía (el 57% frente al 44%; p = 0,42), se
comunicó una tendencia a una mejor supervivencia a los 5 años en pacientes con resecciones R0 (el 83% frente al 53%, p = 0,07)50.
43
No existen estudios aleatorizados que
hayan evaluado el papel de la quimioterapia
en el tratamiento de los adenocarcinomas
de ID localmente avanzados o metastásicos. Clásicamente han sido tratados —por
extrapolación de los datos obtenidos con
la quimioterapia del cáncer colorrectal
avanzado— a partir de combinaciones
basadas en el 5-fluorouracilo. Numerosas
series retrospectivas parecen indicar que la
quimioterapia basada en 5-fluorouracilo
prolonga la supervivencia en pacientes con
enfermedad avanzada. El análisis combinado de seis estudios retrospectivos evidenció
un incremento significativo de la SG para
los pacientes tratados con quimioterapia,
frente a los tratados con medidas de soporte
paliativas, con medianas de SG de 13 frente a 4 meses, respectivamente (p = 0,02)41.
Además del 5-fluorouracilo, otros fármacos,
como la capecitabina, el oxaliplatino, el cisplatino, el irinotecán o la gemcitabina han
mostrado su actividad en el tratamiento
paliativo de los adenocarcinomas del ID41.
Aunque no se ha establecido claramente
el uso de un régimen quimioterápico estándar frente a otros, los resultados de tres
estudios de fase II prospectivos, en los que
se analiza la combinación de oxaliplatino
con fluoropirimidinas, son la base del
uso preferencial de los regímenes CAPOX
(capecitabina y oxaliplatino) o FOLFOX
(5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino) en la primera línea de tratamiento.
Las medianas de SG en estos estudios oscilaron entre los 12,7 y los 20,4 meses. El
esquema FOLFIRI (5-fluorouracilo, leucovorina e irinotecán) se ha evaluado tras el
fallo a una primera línea en al menos dos
estudios, con medianas de supervivencia
libre de progresión (SLP) de 3 a 5 meses,
por lo que puede ser considerado como
segunda línea de tratamiento en aquellos
pacientes que mantengan un buen estado
general51,52. Finalmente, el papel de los anticuerpos monoclonales anti-EGFR y de los
fármacos antiangiogénicos no está todavía
definido41,48,53.
44
Tumores neuroendocrinos
En el registro del programa SEER del National Cancer Institute de los tumores neuroendocrinos diagnosticados entre los años 1973
y 2002, los tumores neuroendocrinos intestinales corresponden al 21% del total54. En
el momento del diagnóstico, el 27,4% de los
pacientes tienen enfermedad a distancia, el
36,9%, enfermedad regional, y el 31,3%, enfermedad localizada. La supervivencia global
a los 5 años de los tumores neuroendocrinos
es del 62,6% (el 73,8% de enfermedad localizada, el 72% de enfermedad regional y el
43,2% de enfermedad a distancia). Aunque
durante el período de registro se incrementó
la incidencia de tumores neuroendocrinos,
no se ha detectado ningún cambio en el estadio en el momento del diagnóstico ni en
la supervivencia a los 5 años55. Recientemente se ha validado la utilidad pronóstica de
la escala TNM propuesta por la Sociedad
Europea de Tumores Neuroendocrinos en
una cohorte de 691 pacientes con tumores
neuroendocrinos yeyunoileales45,56,57. En dicho estudio, los factores asociados de modo
independiente al pronóstico fueron la clasificación TNM, el grado de diferenciación, la
excreción urinaria del 5-hidroxiindolacético,
la comorbilidad (escala de Charlson) y la
edad de los pacientes. Hasta un 83,6% de los
tumores neuroendocrinos son candidatos a
un tratamiento quirúrgico en el momento
del diagnóstico, con una supervivencia a los
5 años del 64,6%8. La capacidad de los tumores carcinoides de presentarse con afectación
adenopática o metastásica, incluso con tamaños tumorales inferiores al centímetro,
hace que en las lesiones localizadas se recomiende la resección del tumor en bloque, incluyendo la rama mesentérica y los ganglios
linfáticos regionales, independientemente
del tamaño tumoral58. Tras la cirugía, los
factores asociados a un peor pronóstico son
el sexo masculino, la edad superior a los 55
años, la raza negra, el tamaño superior al
centímetro, la presencia de enfermedad metastásica o los márgenes quirúrgicos afectos8.
En cambio, el papel de la cirugía en los
tumores carcinoides metastásicos no está
tan definido. Las metástasis hepáticas son
más frecuentes en los tumores carcinoides
que en otras neoplasias primarias de ID59.
La resección de las metástasis hepáticas completa incrementa la supervivencia global a
5 años60 y un mejor el control de los síntomas.
El tratamiento inicial en pacientes con
enfermedad irresecable y sintomática se basa en el empleo de análogos de la somatostatina, octreótido y lanreótido, en sus distintas formulaciones. Con ellos se consigue un
control clínico en el 80% de los casos61-63. El
probable efecto antitumoral de los análogos
de la somatostatina plantea la indicación
inicial de estos fármacos incluso en pacientes asintomáticos. El estudio aleatorizado
PROMID confirmó que el tratamiento con
octreótido LAR incrementaba de forma
significativa la mediana de supervivencia
libre de progresión en pacientes con tumores neuroendocrinos intestinales, bien
diferenciados y metastásicos. Tras 6 meses
de tratamiento, el 66,7% de los pacientes
tratados con octreótido LAR mantenían
estabilización de su enfermedad, frente al
37,2% en el grupo de placebo. El beneficio
fue consistente en pacientes con y sin síntomas, y el efecto fue mayor en pacientes con
baja carga metastásica y con resección del
tumor primario64. Las opciones tras progresión sintomática abarcan el incremento
de dosis, añadir interferón a o el abordaje
hepático directo en pacientes con enfermedad hepática metastásica predominante.
Ello incluye la embolización de la arteria
hepática o la radioembolización con microesferas de itrio-9063.
El valor de la quimioterapia en la enfermedad avanzada es controvertido, ya que
los tumores carcinoides son poco sensibles
al tratamiento quimioterápico, con tasas de
respuesta inferiores al 15%61,63. El bloqueo de
la vía de mTOR es una alternativa prometedora en el tratamiento de los tumores carcinoides avanzados (el 50% primarios de ID).
En el estudio RADIANT-2, el everolimus
45
asociado a octreótido LAR incrementó la supervivencia libre de progresión (16,4 meses)
frente al tratamiento con placebo/octreótido
LAR (11,3 meses) en tumores carcinoides en
progresión asociados a síndrome carcinoide
(p = 0,02)65.
Linfoma intestinal
La mayor parte de la evidencia disponible
sobre el pronóstico y tratamiento de los linfomas primarios del ID corresponde a series
retrospectivas de linfomas gastrointestinales,
por lo que los datos deben ser extraídos de
dichas series de forma parcial66. Solo del 8,6
al 10% de los linfomas gastrointestinales se
localizan en el ID59,67. En los datos obtenidos
del NCDB y del SEER, la supervivencia a
los 5 años de los linfomas intestinales fue
del 60,9%. En cuanto a los tratamientos rea
lizados, el 67,9% fue intervenido, un 38,7%
recibió quimioterapia adyuvante y un 16,8%
fue tratado solo con quimioterapia sin cambios durante el período de estudio8. Aunque
los linfomas intestinales son predominantemente linfomas de células B (80,8%), la
proporción de linfomas T (con peor pronóstico) es significativamente superior en
comparación con el resto de ubicaciones
gastrointestinales68.
La aproximación terapéutica en los linfomas intestinales depende de su subtipo
histológico, de la extensión67 (tabla 3-4) y
de la forma de presentación clínica, ya que
una parte importante debuta con complicaciones que hacen necesario un procedimiento quirúrgico inicial, muchas veces
diagnóstico66. En estadios localizados, IE,
el tratamiento quirúrgico primario, con o
sin radioterapia complementaria posterior,
obtiene tasas de curación cercanas al 75%,
incluso en pacientes con subtipos histológicos agresivos66,67,69. En cuanto al estadio IIE,
el desarrollo de nuevos fármacos y la inclusión del rituximab, anticuerpo monoclonal
frente a CD20, han hecho de la quimioterapia, con o sin rituximab, más radioterapia
el tratamiento de elección. En pacientes
con estadio IIIE y IVE, la combinación de
citostáticos debe ser la primera maniobra
terapéutica, manteniendo el tratamiento
con radioterapia en un contexto paliativo.
La elección del esquema quimioterápico
dependerá de la histología del tumor. Los
linfomas foliculares de bajo grado tienen un
curso indolente y sus opciones terapéuticas
abarcan la observación, el uso de rituximab,
la quimioterapia o incluso la combinación
de ambos 70. Se ha demostrado que el rituximab mejora las tasas de respuesta y la
supervivencia libre de progresión cuando se
agrega a la quimioterapia en pacientes con
linfomas de células del manto. Sin embargo, la corta duración de las remisiones hace
que el trasplante con células madre sea una
opción en pacientes en los que se induce
respuesta. Otros tipos de linfomas agresivos, como el linfoma de Burkitt, requieren
esquemas más agresivos con altas dosis de
quimioterapia67,69.
Tumores estromales
El ID es la segunda ubicación más frecuente
de los GIST. Su tratamiento y pronóstico
tiene muchas similitudes con el resto de los
GIST. La mayoría de ellos (95%) presentan
mutaciones en uno de los receptores de las
proteínas tirosina quinasas. En este sentido, la introducción de los inhibidores de la
tirosina quinasa ha modificado completamente el tratamiento y la historia natural de
TABLA 3-4. Estadificación de los linfomas gastrointestinales por Musshoff67
Estadio
Localizaciones afectas
IE
IIE1
IIE2
IIIE
IVE
Tumor limitado al tracto gastrointestinal
Tumor con afectación adenopática regional
Tumor con afectación adenopática extrarregional, subdiafragmática
Tumor con afectación adenopática a ambos lados del diafragma
Tumor con afectación extraadenopática documentada
46
este tumor71,72. Por otra parte, la ubicación
intestinal implica un peor pronóstico en la
enfermedad localizada respecto al resto de
las ubicaciones gastrointestinales.
El objetivo de la cirugía es su resección
completa, independientemente de su tamaño, sin que la extensión o la agresividad
quirúrgica se relacione con la supervivencia.
La linfadenectomía no se considera estándar, por la baja incidencia de afectación adenopática de estos tumores72. Tras
la resección intestinal, se han establecido
diversos criterios de riesgo y nomogramas
para predecir el riesgo de recurrencia,
basados principalmente en el índice mitótico
y el tamaño71,73. En este sentido, el riesgo de
recurrencia puede variar entre el 0 y el 90%
en función de ambas variables. El tratamiento adyuvante con imatinib está indicado en
pacientes intervenidos de tumores con riesgo
intermedio o alto de recidiva74. En el estudio
ACOSOG Z900175 (c-Kit positivo, tamaño
superior a 3 cm, resección quirúrgica completa), el imatinib demostró un incremento
de la supervivencia libre de enfermedad
(SLE), en el análisis de intención de tratar
(RR 0,35; p < 0,0001), aunque la supervivencia global a 1 año fue similar. Cuando se
comparó la prolongación del tratamiento a
3 años, Joensuu el al.76 comunicaron diferencias estadísticamente significativas en SLE y
en supervivencia global frente al tratamiento
durante 12 meses.
En cuanto al GIST metastásico, la supervivencia se ha incrementado significativamente con la introducción del imatinib. En
este sentido, del 85 al 90% de los pacientes
afectos de GIST presentan control de su enfermedad en forma de estabilización o respuesta, con medianas de SLP de 18 a 20 meses y de supervivencia de 51-57 meses71,77,78.
Tras progresión a imatinib, otro inhibidor de
la tirosina quinasa oral, sunitinib, ha demostrado un incremento significativo en SLP en
un estudio de fase III frente a placebo79.
En conclusión, en los últimos años se ha
incrementado la prevalencia de los tumores
del ID, especialmente en relación con un in-
cremento de los tumores neuroendocrinos.
Se han desarrollado pruebas endoscópicas
y radiológicas que permiten el diagnóstico
histológico y la estadificación no invasiva
de estos tumores con mayor precisión diagnóstica. La cirugía sigue siendo la base del
tratamiento con intención curativa. El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas
está limitado por la dificultad en el reclutamiento de pacientes para estudios aleatorizados. Sin embargo, se han producido
avances significativos en el tratamiento,
tanto de los tumores metastásicos como de
los localmente avanzados.
Agradecimientos
Al doctor Ramiro Macenlle por su colaboración en la obtención de la iconografía.
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C
A
P
Í
T
U
L
O
4
Cáncer colorrectal
E. J. Kuipers
Resumen
El CCR es, con diferencia, el tumor digestivo maligno más frecuente en los países occidentales,
y su incidencia está aumentando paulatinamente como consecuencia tanto del envejecimiento
de la población como de la mayor prevalencia de los factores de riesgo, como ausencia de
actividad física, obesidad y tabaquismo. La enfermedad se presenta habitualmente en un estadio
avanzado y requiere, por tanto, tratamiento quirúrgico combinado con quimioterapia adyuvan
te y radioterapia en caso de cáncer de recto. El tratamiento se asocia a una carga importante
para el paciente y a un coste significativo. A pesar del tratamiento intensivo, el 40-50% de los
pacientes con CCR fallece como consecuencia de la enfermedad, normalmente en un plazo de
varios años. Por estos motivos, la Unión Europea ha recomendado a sus Estados miembros que
implanten programas de detección precoz organizados en un modelo de llamada y rellamada
en el que se busque activamente la participación de todos los sujetos incluidos en un grupo
de edad determinado, normalmente entre los 50 y los 75 años de edad. Muchos países, España
entre ellos, están trabajando o ya han introducido recientemente programas de este tipo. La
detección sistemática con métodos no invasivos que supongan una carga baja para el paciente,
especialmente el estudio de sangre oculta en heces mediante SOHi, se asocia a una aceptación
alta de casos para los programas de cribado. Cuando estos programas estén bien organizados y
no se apliquen esporádicamente, permitirán obtener un descenso significativo de la mortalidad
por CCR y, finalmente, también de su incidencia como consecuencia de la detección del cáncer
en una etapa precoz presintomática y de los adenomas colorrectales.
Palabras clave: cáncer colorrectal, neoplasia
colorrectal, poliposis adenomatosa familiar,
síndrome de Lynch, pólipos colorrectales,
adenomas.
INTRODUCCIÓN
Prácticamente una cuarta parte de todos los
cánceres que afectan al ser humano surge
en el tubo digestivo. Entre ellos, el cáncer
colorrectal (CCR) es, con mucho, el más fre
cuente en el mundo occidental y el proceso
maligno más frecuente en la Unión Europea,
y es la segunda causa de muerte relacionada
con el cáncer1. En 2008, 436.000 ciudadanos
de la UE fueron diagnosticados de CCR y
210.000 fallecieron como consecuencia de
la enfermedad. Si bien hay diferencias regio
nales, por ejemplo, una incidencia de CCR
mayor en el este que en el oeste de Europa, la
enfermedad es frecuente en todos los países.
Es relativamente poco frecuente en personas
menores de 50 años, y los casos afectados a
una edad tan temprana tienen antecedentes
familiares y se presentan por un síndrome de
cáncer hereditario o forman parte del espec
tro del CCR familiar sin que se identifique
el factor genético subyacente. A partir de los
50 años, la incidencia del CCR aumenta de
forma exponencial. El riesgo acumulado ha
aumentado con la esperanza de vida media
actual hasta aproximadamente el 5% en
los hombres y algo menos en las mujeres.
En un sujeto dado, este riesgo depende de
51
52
los antecedentes familiares, siendo menor
del 5% en las personas sin antecedentes y
más alto en las que tienen antecedentes, en
particular cuando está afectado un familiar
de primer grado (v. más adelante). Aproxi
madamente dos tercios de los CCR surgen
en el colon distal, colon izquierdo y recto.
Igual que la mayoría de los cánceres del
tubo digestivo, el CCR tiene un precursor
identificable, pero, a diferencia de la mayor
parte de otros precursores, este puede tratarse
y su tratamiento adecuado puede reducir o
incluso eliminar por completo el riesgo de de
sarrollo futuro de CCR. La inmensa mayoría
de los CCR se desarrolla a partir de pólipos
adenomatosos, y una pequeña parte aparece
en un subgrupo de los llamados pólipos se
rrados (p. ej., pólipos hiperplásicos, adenoma
serrado sesil). Sin embargo, solo una pequeña
proporción de los adenomas evoluciona a un
cáncer. Esta progresión siempre es un proceso
lento y puede tardar más de 10 años. La evo
lución posterior de cáncer inicial a avanzado
también puede tardar años.
SÍNTOMAS Y DIAGNÓSTICO
El CCR es una enfermedad insidiosa que, en
muchos casos, solo provoca síntomas en una
etapa tardía. Las características y el momento
de aparición de los síntomas dependen, en
parte, de la localización de la enfermedad. Los
tumores proximales, en particular cuando se
localizan en el ciego o el colon ascendente, a
menudo solo provocan síntomas en un es
tadio avanzado de la enfermedad como con
secuencia del gran tamaño de la luz del colon
proximal y de la composición del líquido
fecal. En el colon distal, los síntomas pueden
aparecer antes, pero también en una etapa
en la que la luz colónica está casi siempre
ocluida (fig. 4-1). La estenosis luminal puede
dar lugar a dolor abdominal de tipo cólico y
cambios en el ritmo intestinal, con estreñi
miento, (falsa) diarrea, defecación irregular y
cambios en la forma de las heces. Entre otros
síntomas, puede haber pérdida macroscópica
de sangre. Los tumores proximales pueden
FIGURA 4-1. Cáncer colorrectal del colon sigmoide
que provoca estenosis parcial en un paciente de 38 años
de edad con colitis ulcerosa de 10 años de evolución.
El paciente se sometió a cirugía. No se encontraron
metástasis a distancia.
dar lugar a pérdida de sangre oculta, que, en
último término, provoca anemia ferropénica,
en ocasiones sin ningún otro síntoma. Ade
más, los tumores rectales pueden dar lugar a
tenesmo y sensación de evacuación incom
pleta. En algunos casos, el primer síntoma
surge como consecuencia de la enfermedad
metastásica, por ejemplo, por metástasis
hepáticas.
Cuando se sospecha un CCR, los antece
dentes médicos se deben centrar en el tipo
de síntomas, pérdida de peso, anteceden
tes familiares de CCR y de otro tipo, uso
de medicamentos y otros aspectos, como
tabaquismo o consumo de alcohol. Des
pués, se procede a una analítica completa,
que incluye hemoglobina, hematocrito y
función hepática. Tras completar esta apro
ximación básica inicial, se debe proceder a
la realización de una colonoscopia como
exploración de primera elección, que per
mite la inspección completa y adecuada del
colon, la extracción de las lesiones polipoides
y la toma de muestras de biopsia de toda
lesión neoplásica que no pueda extraerse du
rante el procedimiento endoscópico. Cuan
do la colonoscopia no puede completarse
por motivos técnicos (normalmente, solo en
Capítulo 4 Cáncer colorrectal
menos del 2% de la población), está indicado
realizar una colonografía por TC para visua
lizar correctamente todo el colon. Cuando
un tumor estenótico impide la inserción del
endoscopio, la visualización puede ser mejor
en una etapa posterior, en el postoperatorio,
o inmediatamente mediante una colono
grafía por TC. El enema de bario con doble
contraste ha quedado desfasado ante los
métodos que se acaban de mencionar, salvo
cuando no estén disponibles. El enema de
bario con doble contraste no proporciona
una perspectiva general adecuada de la zo
na proximal del colon por encima de una
lesión estenótica y, además, puede provocar
la retención del medio de contraste baritado
proximal a la estenosis. La colonografía por
TC ofrece pocas ventajas para evaluar el
colon antes de la colonoscopia y, en general,
se considera una prueba más pesada que la
colonoscopia2. En pacientes diagnosticados
de CCR, para completar la estadificación se
requiere un estudio de imagen abdominal
para evaluar la presencia de metástasis (TC),
y un estudio radiológico pulmonar que, ac
tualmente, también se realiza habitualmente
mediante esta técnica. En pacientes con un
tumor rectal está indicada la resonancia
magnética (RM) de la región pélvica para
evaluar la extensión local del tumor. En los
pacientes en los que se valora la resección
endoscópica de un tumor rectal está indica
da la realización de una ecoendoscopia para
evaluar la profundidad de la invasión y la
resecabilidad local.
TRATAMIENTO
En general, la curación del CCR solo se
consigue mediante la resección de la lesión
primaria. Si bien las lesiones superficiales
sin metástasis a distancia pueden extraerse
mediante la resección endoscópica, por
ejemplo, mediante la disección submucosa
(técnica DSE), la mayoría de los pacientes
que tienen un CCR requiere cirugía con
resección del segmento afectado en el mo
mento de la reconstrucción. Esta tiene lugar
53
mediante anastomosis primaria o mediante
un estoma temporal o permanente. Los
pacientes con cáncer rectal se benefician
de la radioterapia neoadyuvante que se
combina rutinariamente con quimiotera
pia en tumores localmente avanzados. La
resección con fines paliativos también es
muy útil cuando hay metástasis a distancia
en el momento del diagnóstico. En todos los
casos, la muestra de resección debe some
terse a la evaluación histopatológica para
determinar si la resección del tumor prima
rio fue radical y si hay signos de metástasis
en ganglios linfáticos. En caso de resección
radical sin signos de metástasis a distancia,
pero con adenopatías positivas, la quimio
terapia adyuvante es beneficiosa y se ha
demostrado que mejora la supervivencia a
largo plazo. Este comportamiento también
es aplicable a los casos de tumor de colon
localmente avanzado (T4), con indepen
dencia de la presencia de ganglios positivos.
Si el tumor primario rectal es irresecable,
o después de una resección no radical, se
debe plantear una quimiorradioterapia
(neo)adyuvante. En caso de adenopatías
positivas, el beneficio de la quimioterapia
adyuvante requiere un estudio más por
menorizado. Si el paciente se presenta con
un colon dilatado debido a una estenosis
(sub)total, la cirugía de urgencia se asocia
a una evolución significativamente peor
en términos de supervivencia tanto a corto
como a largo plazo. Cuando es técnicamente
viable, estos pacientes se pueden beneficiar
del tratamiento inicial mediante la coloca
ción endoscópica de una endoprótesis metá
lica autoexpandible (conocida como SEMS),
que mejora la dilatación del colon y permite
la estadificación adecuada y el tratamiento
previo en una parte de ellos. Sin embargo,
la implantación del SEMS no está exenta de
riesgos, y en una proporción considerable
de casos se asocia a complicaciones como la
oclusión y la migración de la endoprótesis
y la perforación del colon.
En cuanto a los pacientes que presentan
metástasis a distancia en cualquier momento
54
de la evolución de la enfermedad, ya sea al
diagnóstico o posteriormente, solían haber
muy pocas opciones de tratamiento aparte
de los cuidados paliativos. Esta situación ha
cambiado significativamente en los últimos
20 años, gracias a la introducción de la qui
mioterapia paliativa y de la cirugía de las me
tástasis a distancia, primero de las hepáticas
y después de las lesiones pulmonares y de
las localizadas en otros órganos. En algunos
casos, también es útil la radioterapia dirigida
de las metástasis a distancia. En cuanto a las
lesiones hepáticas, pueden aplicarse técnicas
ablativas locales, como la termoablación por
radiofrecuencia (RFA). Todas estas medi
das ofrecen un beneficio considerable en la
mediana de supervivencia de los pacientes
con metástasis a distancia, ampliándola des
de aproximadamente 6 meses con el mejor
tratamiento paliativo hasta 24-27 meses o
más con el tratamiento paliativo ampliado.
Por desgracia, todas esas medidas juntas aún
tienen un impacto pequeño en la supervi
vencia global del CCR.
FACTORES DE RIESGO
Y PREDISPOSICIÓN GENÉTICA
Los factores genéticos y del estilo de vida
tienen una gran importancia en la etiología
del CCR. En concreto, los factores del es
tilo de vida comprenden la falta de ejercicio
físico, la obesidad y el tabaquismo. La die
ta occidental también parece aumentar el
riesgo, pero se desconoce hasta qué punto
modifican el riesgo de cáncer cada uno de
los componentes de la dieta, como la inges
ta de fibra y ácidos grasos. En una revisión
sistemática de los estudios que analizan el
efecto de una dieta mediterránea y el riesgo
de CCR se describe un descenso global de la
mortalidad por CCR del 14%3. Lo mismo
puede decirse de la ingestión a largo plazo de
algunos fármacos, en particular el ácido ace
tilsalicílico y los inhibidores de la COX-2. Las
revisiones sistemáticas de datos publicados
indican que estos pueden reducir el riesgo de
CCR en un 25%4. Se están investigando otros
fármacos, como los inhibidores de la recap
tación de la serotonina (ISRS). Por todo lo
dicho, la intervención en el estilo de vida
podría reducir significativamente el riesgo
de CCR en la población general. Para ello,
es necesario prevenir y reducir el sobrepeso,
aumentar la actividad física y suspender o
evitar el tabaquismo. Otros factores con
tribuyentes son la dieta saludable (reducir
la ingesta de carne y grasa, y aumentar la de
fibra, fruta y verdura). En la práctica diaria,
estas intervenciones son muy difíciles de im
plantar y mantener.
Aproximadamente el 90% de los cánceres
colorrectales son esporádicos, es decir, sur
gen en ausencia de antecedentes familiares de
esta neoplasia. Sin embargo, está claramente
demostrado que las personas que tienen un
familiar en primer grado (padres, hermanos
o hijos) con CCR tienen un mayor riesgo de
desarrollar la enfermedad. En esos casos, el
riesgo vital de CCR tiende a aumentar desde
un riesgo poblacional de aproximadamente
el 5% hasta el 6-8%, y aumenta aún más,
hasta aproximadamente el 10%, cuando el
familiar de primer grado es diagnosticado
de CCR antes de los 45 años y hasta cerca del
15% cuando hay dos familiares afectados. En
conjunto, se calcula que, si bien la mayoría
de los cánceres colorrectales son esporádicos,
los factores hereditarios de baja penetrancia
participan en muchos de esos cánceres.
Un grupo que debe ser identificado es
pecíficamente, y evaluar el contexto familiar,
es el formado por aquellas personas afectadas
por un síndrome de CCR hereditario. Los
miembros afectados de estas familias tienen
un riesgo muy alto de CCR y se benefician
de un seguimiento intensivo y, en ocasiones, de
la proctocolectomía temprana preventiva.
Estamos hablando del síndrome de Lynch
y de la poliposis adenomatosa familiar
(PAF). La PAF es un trastorno autosómico
de herencia dominante poco frecuente que
se debe a una mutación del gen APC en línea
germinal. Esta es la base de aproximadamen
te el 1% de todos los cánceres colorrectales.
Los portadores de esta mutación desarrollan
decenas (o cientos) de pólipos adenomato
sos en el colon, normalmente ya durante la
adolescencia e inicio de la edad adulta. La
penetrancia es alta, es decir, los portadores
de la mutación tienen una gran propensión
a desarrollar el fenotipo. La herencia auto
sómica dominante implica que los hijos de
los pacientes afectados tienen una probabi
lidad del 50% de estar afectados. Aparte de
su herencia identificable, aproximadamente
el 30% de los casos se deben a una mutación
de nueva aparición en línea germinal, por lo
que sus antecedentes familiares son negati
vos. El número tan importante de pólipos
adenomatosos que aparecen en los primeros
años de vida implica que estos pacientes tie
nen un riesgo aproximado del 100% de desa
rrollar un CCR, normalmente antes de los
40 años. La PAF se diagnostica con facilidad
en la colonoscopia, donde se demuestra una
imagen patognomónica con un número muy
importante de pólipos adenomatosos por
todo el colon (fig. 4-2). En los pacientes con
PAF de nueva aparición, esta imagen se ve
por primera vez cuando el paciente acude
con síntomas compatibles con una lesión
FIGURA 4-2. Imagen colonoscópica de una mujer
de 24 años con PAF de nuevo diagnóstico con antecedentes
familiares negativos. El detalle de la mucosa del colon tras
la tinción con índigo carmín muestra un gran número
de adenomas pequeños. Esta imagen se vio en todo
el colon. El análisis del gen APC confirmó la presencia
de una mutación causal.
55
neoplásica de gran tamaño, como pérdida
de sangre y cambio en el ritmo intestinal.
Los pacientes con antecedentes familiares de
PAF se estudian preferentemente mediante
colonoscopia hacia el final de la adolescen
cia, un momento en el que el fenotipo ya está
presente en la mayoría de casos portadores
de la mutación APC. La colonoscopia más
temprana no tiene consecuencias clínicas
directas, ya que el riesgo de cáncer es aún
bajo en ese momento. Su realización debe
sopesarse comparando la carga que supone
la técnica y el posible diagnóstico de PAF en
niños. Por otra parte, la proctocolectomía
preventiva tiende a programarse al inicio
de la edad adulta en sujetos en los que ya
se ha establecido el diagnóstico en edades
más tempranas. Después de su realización
está justificado continuar el seguimiento de
los pacientes, ya que, por ejemplo, tienen
un mayor riesgo de desarrollar cáncer en el
intestino delgado.
En algunos casos, la enfermedad sigue
una evolución menos expresiva, con menos
lesiones adenomatosas y desarrollo más tar
dío del cáncer. Son los denominados casos de
PAF atenuada (PAFa), asociados, en general,
a mutaciones en los extremos del gen APC.
En pacientes con mutación de ambos alelos
del gen MutYH puede observarse un feno
tipo parecido. La poliposis asociada al gen
MutYH (PAM) se caracteriza por tener una
herencia autosómica recesiva, y un riesgo
incrementado de CCR. Aproximadamente el
5% de la población es portadora de una mu
tación en uno de los alelos del gen MutYH.
Un tercer síndrome de CCR hereditario es
el síndrome de Lynch. Se trata de una forma
autosómica dominante con una penetrancia
elevada que se debe a una mutación en línea
germinal en uno de los genes reparadores del
ADN (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Estos
genes son responsables de la evaluación y
reparación de los errores que se producen
en el apareamiento durante el proceso de
copia del ADN en el momento de la replica
ción celular. La disfunción de uno de estos
genes de reparación provoca la acumulación
56
más rápida de mutaciones en el ADN, lo
que puede acelerar el desarrollo del cáncer.
Pueden afectarse varios órganos, siendo el
CCR el más importante. Otros cánceres que
se presentan habitualmente en pacientes con
síndrome de Lynch son los de estómago y
endometrio. Comparados con los pacientes
con PAF, los portadores del síndrome de
Lynch raramente presentan un fenotipo
polipósico, con un riesgo acumulado de
CCR de hasta el 70% a lo largo de su vida,
el cual, habitualmente, se presenta después
de los 30 años de edad. En ausencia de un
fenotipo específico, los médicos deben estar
alerta ante la posibilidad de un síndrome de
Lynch cuando el CCR aparece antes de los
60 años, con cánceres colorrectales síncronos
o metácronos y con antecedentes familiares
muy positivos. Estos aspectos se resumen
en los criterios de Bethesda modificados
(cuadro 4-1). Las personas que cumplen uno
o más de esos criterios son candidatas a una
evaluación más específica, mediante análisis
de la inestabilidad de microsatélites (IMS) o
el estudio inmunohistoquímico de las pro
teínas reparadoras del ADN en una muestra
de tumor. En caso de IMS y/o pérdida de
CUADRO 4-1. Criterios de Bethesda revisados
• Cáncer colorrectal (CCR) antes de los 50 años.
• Cánceres síncronos o metácronos
•
•
•
relacionados con el síndrome de Lynch,
con independencia de la edada.
Cáncer colorrectal en un sujeto menor de 60
años, con características histológicas específicasb.
Cáncer colorrectal y un familiar de primer
grado con un tumor asociado al síndrome
de Lynch, al menos uno de ambos diagnosticado
antes de los 50 años.
Cáncer colorrectal y dos o más familiares
con un tumor relacionado con el síndrome
de Lynch, con independencia de la edad, siendo
uno de los casos familiar de primer grado
de los otros dos.
CCR y cánceres de endometrio, ovario, estómago, vías biliares
e intestino delgado, así como tumores cerebrales y cáncer
de células transicionales de la pelvis renal o el uréter.
b
Heterogeneidad tumoral, linfocitos peritumorales, linfocitos
que infiltran el tumor y ausencia de metilación del promotor
de MLH1.
a
expresión de una de estas proteínas, está jus
tificada la realización de un estudio genético
en busca de mutaciones germinales en los
genes reparadores del ADN.
Un factor de riesgo más de CCR esporá
dico es la presencia de inflamación crónica
de la mucosa, especialmente de enfermedad
inflamatoria intestinal. El riesgo de CCR
aumenta en pacientes con colitis ulcerosa
(y enfermedad de Crohn con afectación
colónica) a partir de los 8 años de evolu
ción de la colitis. El riesgo es mayor cuando
el paciente con colitis tiene antecedentes
de cánceres colorrectales en familiares de
primer grado y en los que tienen también
colangitis esclerosante primaria.
DETECCIÓN PRECOZ
Y SEGUIMIENTO DEL CCR
La elevada incidencia y mortalidad del CCR,
el hecho de que la enfermedad está precedida
en un período prolongado de tiempo por
adenomas colorrectales benignos, la carga
de la enfermedad, la edad en la que afecta
a la mayoría de los pacientes y la existencia
de pruebas de detección precoz tanto inva
sivas como no invasivas hacen que el CCR
sea una entidad muy adecuada para pro
gramas de cribado y seguimiento5. Además,
el tratamiento de la enfermedad en etapas
iniciales es curativo casi en el 100% de los
casos. La detección en fase asintomática
o cribado puede efectuarse aplicando di
versos métodos que se clasifican en no in
vasivos e invasivos. El primer grupo tiene
como objetivo detectar un marcador que se
asocia con la enfermedad, mientras que el
segundo pretende la visualización directa
de la lesión neoplásica. En concreto, el es
tudio no invasivo consiste en una prueba
que detecta la presencia de sangre oculta en
heces, ya sea mediante guayaco o mediante la
detección de hemoglobina fecal por métodos
inmunológicos (SOHi). Pueden utilizarse
otros métodos como la detección de alte
raciones en el ADN fecal, o la expresión de
proteínas anómalas en heces o en sangre. Las
técnicas de imagen comprenden la endos
copia (sigmoidoscopia y colonoscopia) y la
colonografía por TC. La Unión Europea ha
recomendado a sus Estados miembros in
troducir programas de detección precoz del
CCR organizados a nivel nacional. En estos
momentos, Reino Unido, Finlandia, Francia,
Italia y Países Bajos han completado su im
plantación, y se espera que otros países lo
hagan pronto. Muchos, España entre ellos,
han comenzado con programas piloto6. La
mayoría de los programas de detección pre
coz se dirigen a personas de entre 50 y 75
años de edad. Las pruebas de sangre oculta
en heces tienen que repetirse con frecuen
cia, normalmente a intervalos de 1 o 2 años,
mientras que el intervalo de repetición de las
técnicas de imagen puede ser mayor si no se
observan lesiones neoplásicas. El seguimien
to debe ser más minucioso cuando se detec
ta y trata una lesión neoplásica, utilizando
principalmente la endoscopia a intervalos
más cortos. Cada uno de los métodos de
cribado tiene sus ventajas e inconvenientes.
Cuando se plantea introducir un programa
de cribado con una prueba en particular, la
primera pregunta que debemos responder
es si la población está dispuesta a someterse
a la detección precoz con esa prueba. Dicho
de otro modo, la aceptación de un método de
detección precoz tiene una importancia
capital y es el primer aspecto que se debe
abordar. Una vez seleccionada la prueba o
gama de pruebas que tendrán una acepta
ción elevada, la siguiente pregunta se refiere
al rendimiento de la prueba, en términos de
detección, de tasa de positividad y de valor
predictivo5, es decir, si la prueba hace lo que
se supone que tiene que hacer. A este respec
to, la SOHi ha reemplazado a la detección de
sangre oculta en heces con guayaco porque
se asocia a una mayor aceptación debido a su
sencillez y a una tasa de detección más alta
para el mismo valor predictivo positivo. Las
pruebas de SOHi cuantitativas con un um
bral de detección bajo (es decir, uno que se
establezca para detectar cantidades pequeñas
de sangre en heces) tienen una sensibilidad
57
alta para detectar el cáncer (≥ 75%) y una
sensibilidad baja para detectar adenomas
avanzados (normalmente, del orden del
30-40%). En consecuencia, el impacto que
tiene la detección precoz con SOHi en la
prevención dependerá de la repetición de
las pruebas, normalmente con un intervalo
de 2 años. Se calcula que la incidencia de
CCR y mortalidad a largo plazo se reduce
en más del 50% en los sujetos que parti
cipan reiteradamente en estos programas
de detección sistemática7. Las técnicas de
imagen tienen una sensibilidad mayor, pero,
evidentemente, con los inconvenientes de
una peor aceptación, una mayor carga y el
mayor coste. Por ello, a menudo se asocia a
un menor cumplimiento. Por todos estos
motivos, la mayoría de los países europeos ha
elegido iniciar los programas de cribado con
una prueba de SOH (actualmente SOHi),
seguida por colonoscopia en los casos con
SOHi positiva.
Los pacientes a los que se les han detec
tado y resecado adenomas colorrectales, ya
sean detectados por la aparición de síntomas
o mediante una prueba de cribado, tienen un
riesgo aumentado de desarrollar adenomas
recurrentes y CCR. Por tanto, las guías inter
nacionales recomiendan realizar un segui
miento, preferentemente con colonoscopia.
El intervalo de la colonoscopia depende del
número y características de los adenomas
encontrados en la última endoscopia. Las
normas varían, hasta cierto punto, en cada
país. En la guía europea se recomienda que
los pacientes con cinco o más adenomas o al
menos un adenoma ≥ 20 mm se sometan a
una colonoscopia de seguimiento en el plazo
de 1 año, o en el plazo de 3 años si tienen 3-4
adenomas o al menos uno de 10-20 mm, o si
presentan displasia de alto grado. Los suje
tos que presenten uno o dos adenomas más
pequeños seguirán el programa de cribado
poblacional8.
Los individuos pertenecientes a familias
afectas de PAF o de síndrome de Lynch de
ben someterse a un seguimiento específico,
tanto por la edad de inicio como por los
58
métodos utilizados y por los intervalos entre
exploraciones. Se recomienda que los fami
liares en primer grado de pacientes con PAF
se sometan a una colonoscopia al menos una
vez para ver si tienen el fenotipo de poliposis.
Tras la proctocolectomía, los pacientes con
PAF continúan el seguimiento mediante gas
troduodenoscopia por el aumento de riesgo
de cánceres en esta región. Los portadores
del síndrome de Lynch deben someterse a
colonoscopias de cribado cada 2 años e in
cluso anual si se detectan adenomas avanza
dos, y a una colectomía si se detecta CCR9.
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C
A
P
Í
T
U
L
O
5
Cáncer de páncreas
K. K. Das y A. K. Rustgi
Resumen
Se calcula que la incidencia del cáncer de páncreas es de 337.872 casos nuevos al año en todo el
mundo, con 330.372 muertes (el 97,8% de los casos nuevos). A pesar de los avances significativos
en nuestros conocimientos sobre la base molecular del desarrollo, progresión y metástasis, la
mortalidad por cáncer de páncreas no se ha modificado sustancialmente en los últimos 30 años.
La presentación en una etapa avanzada y la biología tumoral intrínsecamente agresiva son
algunos de los motivos por los que se mantiene la escasa supervivencia. Hay varios factores
ambientales, como el tabaco, la pancreatitis, el síndrome metabólico y los síndromes genéticos,
que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas. Además del adenocarcinoma ductal
de páncreas, cada vez son más frecuentes las neoplasias quísticas y los tumores neuroendocrinos
en ese órgano. Las nuevas tecnologías aplicadas en los estudios de imagen, tanto invasivos como
no invasivos, han mejorado nuestros conocimientos y la estadificación del tumor. La resección
quirúrgica de los tumores localizados sigue siendo la única medida curativa del cáncer de páncreas. Se ha investigado una amplia variedad de opciones de quimioterapia y radioterapia para
el tratamiento del cáncer de páncreas en las indicaciones adyuvantes, neoadyuvantes y paliativas.
Los fármacos nuevos que se dirigen a las vías biológicas, la liberación localizada de fármacos
y el tratamiento dirigido tanto al tumor como al estroma tumoral son prometedores en esta
enfermedad de tan mal pronóstico.
Palabras clave: adenocarcinoma ductal de
páncreas, neoplasia pancreática intraepitelial, neoplasia mucinosa papilar intraductal, neoplasia quística mucinosa, tumor
neuroendocrino de páncreas, tripsinógeno
catiónico, síndrome de melanoma y lunares
múltiples atípicos familiares, síndrome de
Peutz-Jeghers, tomografía computarizada,
tomografía por emisión de positrones, resonancia magnética, ecografía endoscópica.
INCIDENCIA Y ETIOLOGÍA
Epidemiología
En 2012, el cáncer de páncreas tenía una incidencia estimada de 337.872 casos nuevos
cada año en todo el mundo, provocando
330.372 muertes (el 97,8% de los casos
nuevos) ese mismo año1. De manera que,
aunque el cáncer de páncreas ocupa el duodécimo puesto por orden de frecuencia en
hombres y mujeres, es la octava causa de
muerte relacionada con el cáncer. A este resultado contribuye que su máximo impacto
en las muertes relacionadas con el cáncer
tiene lugar en países industrializados, donde ocupa el noveno lugar (165.100 casos)
y el quinto más mortal (161.800 muertes),
detrás de los cánceres de mama/próstata,
colorrectal, pulmón y estómago2. En EE. UU.
hay aproximadamente 45.220 casos/año y
38.460 muertes/año (con una incidencia
de 12,5/100.000 en hombres y 9,5/100.000
en mujeres), y en Europa se produjeron
64.000 muertes relacionadas con el cáncer
de páncreas en 2006 (quinta causa de muerte
59
60
relacionada con el cáncer)3,4. La incidencia
global en EE. UU. no se ha modificado en
los últimos 10 años 5. Se desconocen las
causas de la variación regional en la incidencia del cáncer de páncreas entre los países
industrializados y no industrializados,
aunque el acceso a los equipos diagnósticos, la diferencia en la esperanza de vida y
el diagnóstico más preciso respecto a otros
procesos malignos hepatobiliares pueden
influir en los datos existentes.
Según los datos del Examining Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) del National Cancer Institute
de EE. UU., es evidente que el cáncer de
páncreas tiende a presentarse en edades
avanzadas (normalmente, entre la quinta
y la séptima décadas), en general en un estadio localmente avanzado o metastásico, y
que el mal pronóstico se ha mantenido en
los últimos 30 años (fig. 5-1)5. De hecho,
de los 45.220 diagnósticos nuevos de cáncer
FIGURA 5-1. Datos SEER sobre edad en el momento del diagnóstico (A), estadio en el momento del diagnóstico
(B) e incidencia/mortalidad (C) por cáncer de páncreas. (Adaptado de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)
Program Populations, 1969-2012. National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Surveillance Systems
Branch, marzo 2014. www.seer.cancer.gov/popdata.)
61
Capítulo 5 Cáncer de páncreas
de páncreas que se presentan en EE. UU.
cada año, el 9,7% tienen lugar en personas
entre 45-54 años, el 20,8% entre 55-64 años,
el 26% entre 65-74 años, y el 40,9% en los
mayores de 75 (v. fig. 5-1A) 5. Aunque se
trata de una enfermedad relativamente infrecuente en pacientes menores de 55 años
(el 12,3% de los casos), el cáncer de páncreas
es la tercera causa de muerte relacionada
con el cáncer en personas de 40-59 años. En
cuanto a las diferencias raciales en EE. UU.,
los afroamericanos tienen una tasa algo mayor de cáncer de páncreas (16,7 por 100.000
en comparación con el 10,9 por 100.000),
con una tasa de muerte similar (14,6 por
100.000 y 10,6 por 100.000)6. El diagnóstico
también tiene lugar un poco antes (68 frente
a 73 años) en los afroamericanos. No hay
diferencias significativas en la incidencia en
la mortalidad entre las personas de origen
latino, nativos americanos u otros descendientes de europeos6.
Con respecto al estadio en el momento del
diagnóstico, los datos del SEER demuestran
que solo el 9% de los casos se presenta localizado en el lugar del tumor primario. Entre el resto de los casos nuevos, el 27% tiene extensión
regional a adenopatías, el 53% tiene metástasis a distancia y el 11% no está estadificado
(v. fig. 5-1B). El estadio de la enfermedad en
el momento del diagnóstico condiciona la
supervivencia global, ya que la enfermedad
localizada tiene una supervivencia a los 5 años
del 24,1% frente al 2% en caso de enfermedad
con metástasis a distancia5. Aunque la mayoría de los diagnósticos nuevos de cáncer de
p áncreas son adenocarcinomas ductales
de páncreas (ACDP) (69,9%), se presenta
una minoría de otros subtipos de adenocarcinomas, como el papilar (0,1%), el mucinoso
(2,7%), el productor de mucina (1,2%) y el
carcinoma ductal infiltrante (9,5%). Además,
hay otros subtipos de carcinoma, como los
tumores de las células de los islotes (1%), que
completan la minoría restante5.
Tanto la incidencia como, por desgracia,
la mortalidad del cáncer de páncreas se han
mantenido relativamente estables en los
últimos 30 años, con una supervivencia a
los 5 años que ronda el 5% (v. fig. 5-1C).
En realidad, esta supervivencia a largo plazo puede ser exagerada cuando se revisa la
anatomía patológica. Por ejemplo, en un estudio del Registro de Cáncer de Finlandia se
examinaron pacientes entre 1990-1996 con
una supuesta supervivencia a los 5 años y se
volvió a revisar la anatomía patológica de los
tumores resecados; solo pudo confirmarse el
diagnóstico histopatológico del adenocarcinoma ductal de páncreas en 10 de los 89
pacientes supervivientes7.
Factores ambientales
y otros factores de riesgo
Tabaco
La exposición al tabaco contribuye significativamente al desarrollo del cáncer de
páncreas. Se calcula que hasta el 25% de los
casos están relacionados con la exposición
al tabaquismo8; en consecuencia, se piensa
que, de alguna forma, las tasas diferentes
de tabaquismo pueden contribuir a las diferencias por sexo o regiones en su prevalencia. Existe una tendencia significativa y
positiva hacia el aumento del riesgo con la
duración de la exposición, así como entre
los fumadores a largo plazo (> 40 años)9.
Es importante señalar que los fumadores
que dejan de fumar durante más de 10 años
tienen una reducción de aproximadamente
el 30% del riesgo relativo respecto a los fumadores activos actuales9. Asimismo, se ha
demostrado que los fumadores pasivos están
débilmente relacionados con el desarrollo
de cáncer de páncreas10. También se han estudiado otros productos de tabaco distintos
del cigarrillo (es decir, puros, tabaco de mascar, etc.), que causan un aumento moderado
del riesgo de cáncer de páncreas, pero con
una importancia menor8.
En cuanto a la etiología de esta relación con
el entorno, se piensa que el humo del tabaco
contiene o causa la liberación de carcinógenos. La revisión de tres de las cinco marcas
más populares de tabaco sin humo demostró
proporciones significativas de carcinógenos
62
conocidos como N-n itrosaminas derivadas de nicotina específicas del tabaco
(NEDT), como la N’-nitroso-nornicotina
(NNN) y 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)1-butanona (NNK)11.
Exposiciones laborales
En varios estudios poblacionales se ha revisado la relación entre la exposición laboral y el
desarrollo del cáncer de páncreas. Un meta
análisis de los mismos indica que el aumento
moderado del riesgo de desarrollar cáncer
de páncreas puede asociarse a la exposición
a disolventes organoclorados (conocidos
como CHC) y compuestos relacionados,
compuestos de níquel, compuestos de cromo, hidrocarburos aromáticos policíclicos
(HAP), insecticidas organoclorados, polvo
de sílice, y disolventes orgánicos alifáticos
y alicíclicos12. En conjunto, en este estudio
se calculó que la fracción de cáncer de páncreas relacionada con la exposición al medio
ambiente fue pequeña, del 12%. Aclararía
mucho este aspecto si se continúa la investigación de estos compuestos y de las miles
de interacciones que existen entre las toxinas
y la genética del huésped.
Obesidad y síndrome metabólico
La revisión de los datos obtenidos en dos
estudios poblacionales de cohortes de gran
tamaño realizados en EE. UU. (el Health
Professionals Follow-up Study y el Nurses’
Health Study) demostró que las personas con
un IMC de 30 kg/m2 tenían un riesgo elevado
de cáncer de páncreas en comparación con
un IMC de menos de 23 kg/m2. De igual
modo, se encontró una correlación negativa
entre la actividad física moderada referida
por los propios individuos y el desarrollo de
cáncer de páncreas, en particular en personas
con un IMC > 25 kg/m2 (sobrepeso)13. La
actividad moderada del estudio se definió
como caminar o ir de excursión 1,5 h o más
por semana, y esta reducción del riesgo fue
independiente del abandono del tabaquismo.
El síndrome metabólico se define como un grupo de factores de riesgo de la
e nfermedad cardiovascular y de la diabetes
tipo 2, como son la obesidad (en particular,
la adiposidad central), hiperglucemia, hipertensión, hipertrigliceridemia y lipoproteínas
de alta densidad (HDL) bajas. Se desconoce
cuál es la relación molecular entre estos
factores de riesgo cardiovasculares y una amplia variedad de subtipos de cáncer. En un
metaanálisis reciente se demostró el aumento del riesgo de cáncer de páncreas en personas con síndrome metabólico, curiosamente
más en mujeres que en hombres14. Una hipótesis es que la esteatosis y la alteración de las
adipocinas séricas crean las condiciones que
favorecen un microentorno inflamatorio
que puede conducir a la fibrosis y,
finalmente, al cáncer. Además de los modelos tradicionales que explican esta progresión en el hígado (es decir, el hígado graso no
alcohólico [HGNA] y la esteatohepatitis
no alcohólica [EHNA]), algunos autores
han propuesto un proceso parecido en el
páncreas (páncreas graso no alcohólico
[PGNA]) y esteatopancreatitis no alcohólica (EPNA)15.
Diabetes
La diabetes se ha investigado como factor
de riesgo y también como manifestación
precoz del cáncer de páncreas. En un
metaanálisis de gran tamaño que estudió
pacientes con diabetes de larga evolución
(> 5 años), el riesgo relativo de los diabéticos en relación con los no diabéticos para el
desarrollo del cáncer de páncreas fue de 216.
Además de la diabetes de larga evolución,
se ha estudiado la diabetes de debut (en
los 2 años tras el diagnóstico). En un estudio de la Administración de Veteranos
en EE. UU. se encontró un riesgo 2,2 veces
mayor de desarrollar cáncer de páncreas
en los 2 años siguientes al diagnóstico de
la diabetes17. Hay diferentes opiniones en
relación con la forma en que el cáncer de
páncreas puede causar el desarrollo de diabetes. Según una de las tradicionales, el
tumor en desarrollo afecta al páncreas endocrino, limitando la secreción de insulina.
63
Sin embargo, la diabetes que se observa en
pacientes con cáncer de páncreas se debe,
principalmente, a la resistencia a la insulina,
y se ha demostrado in vitro que el adenocarcinoma ductal puede inducir resistencia
periférica a la insulina18. Además, en un estudio se revisaron casos de cáncer de páncreas de nuevo diagnóstico y diabetes, y se
demostró la resolución de la diabetes en
el 57% de los casos con diabetes de nueva
aparición (< 2 años) que se sometieron a
una pancreatoduodenectomía19. Aunque
no es un indicio directo del mecanismo,
parece claro que existe una asociación con
la resistencia a la insulina mediada por los
tumores pancreáticos.
Pancreatitis
En la literatura se ha mantenido un intenso
debate sobre la verdadera magnitud del efecto
de la pancreatitis crónica y del aumento de
riesgo de desarrollar cáncer de páncreas. En
los estudios más antiguos se había observado
una asociación entre pancreatitis crónica de
diversas etiologías y el cáncer de páncreas,
aunque queda por conocer la influencia como
factores de confusión del estado de tabaquismo, el grado de inflamación y la duración
de los síntomas20. En otro estudio posterior
basado en el registro sueco de pacientes ingresados, se revisó la incidencia del cáncer de
páncreas en personas con un único episodio de
pancreatitis en comparación con los casos
de pancreatitis recurrente y con pancreatitis
crónica. Es interesante que, con independencia del tipo de pancreatitis, los autores
encontrasen un exceso de riesgo de ser diagnosticado de cáncer de páncreas en el momento del diagnóstico de la pancreatitis, pero que
el riesgo disminuía después de 10 años o más.
En su opinión, el sesgo de selección, el abuso
de alcohol y el tabaquismo pueden haber contribuido a las asociaciones entre pancreatitis
y cáncer de páncreas encontradas anteriormente. Posteriormente, se han identificado
formas hereditarias de pancreatitis debidas
a mutaciones en el tripsinógeno catiónico.
Esta forma de pancreatitis se presenta hacia
los 40 años de edad y a menudo también en
población pediátrica. En conjunto, se calcula
que la tasa de ACDP acumulada a lo largo de
la vida es 35 veces mayor (o más) a los 70-7521.
Es posible que algunas cohortes de pacientes
diagnosticados antiguamente de pancreatitis
crónica idiopática pudieran contener, en
realidad, casos con formas hereditarias de
pancreatitis crónica que ahora conocemos.
Por tanto, el aumento de incidencia atribuible
de ACDP en las cohortes puede estar infra- o
sobrestimado por la presencia de sujetos de
alto riesgo.
Predisposición genética:
cáncer de páncreas familiar
Aunque el ACDP esporádico refleja una
combinación de alteraciones somáticas
genómicas, genéticas y epigenéticas que
interaccionan con los factores ambientales,
se calcula que el 5-10% de los ACDP tiene
una base hereditaria22. Aunque algunos de
esos casos se caracterizan por mutaciones
génicas en línea germinal descritas hace
tiempo y características clínicas o fenotípicas reconocibles, muchos otros aún no se
han identificado. No existe una definición
uniforme del cáncer de páncreas familiar
no sindrómico. A medida que los nuevos
descubrimientos nos aclaran los aspectos
genéticos que subyacen en el cáncer de páncreas familiar, irán surgiendo esquemas de
clasificación parecidos a los que tenemos
para el síndrome de cáncer de mama-ovario
y el síndrome de Lynch. Si definimos el cáncer de páncreas familiar como la asociación
en familiares de primer grado con cáncer
de páncreas, los miembros de una familia
afectada tendrían un riesgo de cáncer de
páncreas seis veces mayor 23. Este riesgo
aumenta significativamente si hay tres o más
familiares de primer grado con cáncer de
páncreas24,25. En la tabla 5-1 se enumeran los
síndromes hereditarios asociados al ACDP.
Pancreatitis hereditaria
El factor de riesgo mejor conocido de
ACDP esporádico es la pancreatitis crónica,
64
TABLA 5-1. Síndromes hereditarios asociados al ACDP
Síndrome
Gen asociado (mutación)
Pancreatitis hereditaria
PRSS1 (R117H, N29I, A16V, D22G, K23R, A121T y R122C)
CFTR (numerosas)
SPINK1 (N34S)
CTRC (R254W y K247_R254del)
p16INK4a/CDKN2A
Síndrome de melanoma múltiple atípico
familiar (FAMMM)
Síndrome de Peutz-Jeghers (PJ)
Genes de reparación del ADN
que parece desencadenarse por el daño de
células acinares seguido por la autodigestión, e ntorno proinflamatorio y fibrosis26. En
la clínica, la pancreatitis crónica se presenta
con una combinación de insuficiencia exocrina seguida por la insuficiencia endocrina a
medida que se acumula el daño progresivo en
la glándula. La pancreatitis crónica se debe,
en casos aislados, a una pancreatitis hereditaria. Se trata de un trastorno de herencia
autosómica dominante de penetrancia alta
(> 80%) que se manifiesta antes de los 30
años de edad27. La sospecha clínica se basa
en los antecedentes familiares de dos o más
familiares de primer grado (o tres o más familiares de segundo grado) con pancreatitis
aguda recurrente o pancreatitis crónica que
afectan a dos o más generaciones.
La pancreatitis hereditaria se asocia a
mutaciones en línea germinal del gen PRSS1,
que codifica la proteína tripsinógeno catiónico27. El tripsinógeno de las células acinares
pancreáticas actúa hidrolizando las proteínas
en sus residuos lisina y arginina, y activando
proenzimas, pero la activación prematura
del tripsinógeno provoca la pancreatitis aguda. La mutación original en el gen PRSS1
presentaba una sustitución arginina por
hist idina en el aminoácido 117, llamada
R117H, que elimina el sitio de hidrólisis de la
tripsina. Después se han descrito otras mutaciones en el tripsinógeno catiónico: N29I,
A16V, D22G, K23R, A121T y R122C 28. Se
han utilizado modelos experimentales mediante ingeniería genética empleando ratones transgénicos elastasa-R122H (mPRSS1),
LKB1
BRCA2
pALB2
ATM
que presentan una lesión de células acinares
e infiltrado de células inflamatorias de inicio temprano. Posteriormente, los ratones
desarrollan fibrosis pancreática y desdiferenciación de células acinares y aumento de
la respuesta a la pancreatitis inducida por
ceruleína29.
En la clínica, los pacientes con pancreatitis
hereditaria presentan crisis recurrentes de
pancreatitis aguda, a menudo en la infancia,
que progresivamente pueden evolucionar a
pancreatitis crónica. Se calcula que el riesgo
vital global de ACDP es 35 veces mayor (o
más) a los 70-75 años28. Las opciones terapéuticas son escasas y se centran en limitar el
daño potencial del páncreas y la progresión
a pancreatitis crónica. Las recomendaciones
comprenden una dieta baja en grasas (baja
en triglicéridos) y abstenerse de fumar y
consumir alcohol.
Además de las mutaciones en el gen PRSS1,
también se ha demostrado que la pancreatitis
hereditaria se debe a mutaciones en el gen
de la quimotripsina C (CTRC) (cromosoma
1p36.21), como consecuencia de mutaciones
que potencian los efectos del tripsinógeno
catiónico30,31. En estudios de cohortes de pacientes con pancreatitis crónica idiopática y
pancreatitis hereditaria, se ha demostrado la
presencia de dos alteraciones del gen CTRC,
R254W y K247_R254del, que estaban significativamente sobrerrepresentadas. El análisis
funcional demostró el deterioro o reducción
de la secreción como consecuencia de la eliminación de la influencia normal de degradación
del CTRC en las concentraciones de tripsina30.
Los inhibidores de la serina proteasa tipo
Kaza1 (SPINK) forman una familia de genes
en la que se encuentran mutaciones asociadas en algunos casos de pancreatitis crónica
idiopática (como N34S). De igual modo, se
pueden encontrar mutaciones heterocigóticas del gen del receptor transmembrana de la
fibrosis quística (CFTR) en un subgrupo
de esos pacientes32. El CFTR codifica para
un canal iónico implicado en el transporte
de cloruro y tiocianato. Hasta ahora, las
mutaciones del gen CFTR se asocian a fibrosis
quística, pero también pueden contribuir a
la pancreatitis crónica. Las mutaciones en el
gen CFTR deterioran la secreción de cloruro
o provocan la pérdida de la secreción de bicarbonato, lo que causa, a su vez, la acumulación
de materiales ricos en proteínas, daños en los
ácinos y fi
brosis consecuente33.
Síndrome de melanoma múltiple
atípico familiar (FAMMM)
El FAMMM se caracteriza por melanomas
en más de un familiar de primer o segundo
grado, un recuento de nevus elevado en
todo el cuerpo (a menudo, > 50) y nevus
con determinadas características histopatológicas. Las descripciones originales
de los diferentes tipos implicaban como
causa del FAMMM a mutaciones en línea
germinal o microdeleciones del gen CDNK2
(cromosoma 9p21.3), restringidas, en particular, a la isoforma p16INK4a (cromosoma
9p21.3)34,35. En el FAMMM, las proteínas p16
mutantes no pueden inhibir los complejos
ciclina D1/CDK4 o ciclina D1/CDK6. Las
mutaciones en el gen CDNK2 se asocian a
un riesgo de melanoma del 60-90% a los
80 años, así como al aumento del riesgo de
cáncer de páncreas de hasta el 20% a los 75
años. La edad de inicio del cáncer de páncreas en el FAMMM es muy variable. Es
interesante comentar que prácticamente el
90% de los ACDP esporádicos alberga alteraciones en el gen CDKN2. Las razones que
explican las consecuencias funcionales de
la proteína p16 mutada en cada tejido no
están claras, aunque es probable que esta
65
cause la inestabilidad genómica en el ACDP
esporádico como consecuencia de la división
celular no controlada36.
Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ)
y otros síndromes de cáncer de colon
El SPJ es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por mutaciones
del gen STK11 (LKB1) en línea germinal.
En la clínica, estos pacientes presentan
m últiples pólipos de gran tamaño en el
intestino delgado y el colon, con aumento
del riesgo de cáncer en esas localizaciones37.
A lo largo de su vida, estos pacientes tienen
un aumento de riesgo de cáncer de mama,
pulmón, páncreas, cuello uterino y otros.
Además del ACDP tradicional, se ha descrito
que los pacientes con SPJ tienen una mayor
incidencia de tumor papilar mucionoso intraductal (TPMI), cistoadenocarcinomas
serosos (CAS), c ánceres de la ampolla y
cáncer de vías biliares distales28,38. En una
cohorte holandesa de gran tamaño de pacientes con SPJ con mutaciones en el gen
LKB1, 7/144 pacientes desarrollaron ACDP
y 4/144 desarrollaron cáncer de vías biliares
distales o ampulares. En conjunto, el riesgo
acumulado de cáncer de páncreas fue del
26% a los 70 años, con un riesgo relativo de
7639. El desarrollo de un modelo de SPJ en
ratones utilizando la deleción condicionada
Lkb1 en el páncreas del ratón se manifiesta
con la degeneración de células acinares en el
período posnatal, metaplasia acinar a ductal
y cistoadenomas serosos, un cuadro que es
muy diferente del fenotipo observado en
pacientes con SPJ40.
Los pacientes con poliposis adenomatosa
familiar (PAF), que se caracteriza por mutaciones germinales en el gen APC, no desarrollan normalmente cáncer de páncreas, pero
pueden tener cáncer ampular o de duodeno.
El síndrome de Lynch es una forma hereditaria de cáncer de colon asociada a mutaciones
en los genes reparadores de los errores de replicación del ADN (MMR) (es decir, hMLH1,
hMSH2, hMSH6 y hPMS2), dando lugar a
inestabilidad de microsatélites (IMS) en el
66
cáncer de colon y extracolónicos. Si bien tradicionalmente estas modificaciones no se han
asociado a cáncer de páncreas, en un estudio
de 147 familias con mutaciones en estos genes
se demostró el riesgo acumulado de cáncer de
páncreas del 1,31% a los 50 años y del 3,68%
a los 70 años, lo que se correlaciona con
aumento del riesgo de 8,6 veces en comparación con la población general41.
Defectos de reparación del ADN
En los miembros de familias con cáncer de
páncreas familiar se han encontrado varias
anomalías en genes asociados a la reparación
del ADN. Las roturas de la doble hélice (DSB)
pueden provocar el desarrollo de cáncer por su
capacidad de favorecer la pérdida de la heterocigosidad y translocaciones. Cuando las bifurcaciones de la replicación de colapsan en caso
de DSB, la reparación se completa con la colaboración de ATM, BRCA2 y PALB2. Las DSB
activan la quinasa ATM para retrasar la progresión del ciclo celular y favorecer la resección
de las DSB, pero la resección de una cadena de
ADN da lugar a un elemento monocatenario
en el que se carga el gen RAD51 mediante la
acción de BRCA2 y PALB242. A continuación,
el RAD51 colabora en la reconstrucción del
par de esta cadena usando como plantilla la
cromátide hermana de la misma, para reemplazar los segmentos dañados mediante replicación y recombinación. En consecuencia,
hay varios elementos de este intrincado sistema
de reparación del ADN que están implicados
en el cáncer de páncreas familiar.
Los portadores de mutaciones en el gen
BRCA2 tienen un aumento del riesgo de
cáncer de páncreas, con un riesgo relativo del
3,5143. En particular, este riesgo parece ser
evidente en familias descendientes de judíos
askenazíes, en los que se ha descrito la mutación germinal 6174delT en el gen BRCA244.
Es interesante que hasta el 10% de los ACDP
esporádicos son portadores de mutaciones en
el gen BRCA2. También hay un incremento
del riesgo más pequeño de cáncer de páncreas en portadores de mutaciones en el gen
BRCA1 (riesgo relativo: 2,26)45. La creación
de un modelo de mutaciones BRCA2 en ratones ha dado lugar a datos contradictorios,
sugiriéndose en un estudio que, junto con la
mutación KRASG12D, la mutación del gen
BRCA2 acelera el desarrollo del ACDP con
independencia del estado Trp53, y en otro estudio que frena el desarrollo del ACDP junto
con la misma mutación KRASG12D, pero que
lo acelera cuando se combina con Trp5346,47.
El análisis detallado de 170 familias con
cáncer de páncreas familiar mediante análisis pangenómico demostró la existencia
de dos familias con mutaciones en el gen
ATM heterocigóticas en línea germinal y
cuatro familias con deleciones en el gen ATM
homocigotas48. En un estudio diferente, el
análisis de 100 familias con cáncer de páncreas familiar permitió identificar a cuatro
familias con mutaciones por truncamiento
de proteínas en el gen PALB249.
Es probable que las mutaciones germinales en los genes BRCA2, ATM o PALB2
en el cáncer de páncreas familiar humano
contribuyan a la reparación defectuosa del
ADN y, en consecuencia, a la acumulación
del ADN dañado. La importancia de este
dato reside en que la acumulación del ADN
dañado desencadena estados diferentes
(senescencia, apoptosis o división celular
no regulada) que conducen a la formación
del cáncer. El ACDP esporádico tiene un
grado notable de inestabilidad genómica y,
en consecuencia, al utilizarse esos defectos
hereditarios menos frecuentes en la reparación del ADN podremos indagar en los
mecanismos moleculares que participan en
el ACDP esporádico.
HISTOPATOLOGÍA DEL CÁNCER
DE PÁNCREAS
Neoplasia pancreática
intraepitelial (NPIn)
El análisis morfológico del ACDP ha permitido establecer la neoplasia pancreática intraepitelial (NPIn) como lesión p
recursora
del mismo 50. Estas lesiones se asocian a
alteraciones progresivas que aparecen en
el núcleo, en la polaridad epitelial y en la
estructura celular, y que culminan en un
carcinoma in situ (NPIn-3). Las NPIn en
estadios iniciales (NPIn-1a, NPIn-1b y
NPIn-2) pueden encontrarse en tejidos
de pacientes con pancreatitis crónica sin
ACDP o incluso en autopsias con páncreas
aparentemente normales51. Sin embargo, en
el contexto de la progresión a ACDP cada
estadio de NPIn se asocia a modificaciones
cada vez más frecuentes de oncogenes y
genes supresores tumorales como Ki-RAS
(90-100%), p16INK4a (90-95%), p53 (5085%), DPC4/SMAD4 (50%) y BRCA2 (10%)
(fig. 5-2)52,53. Aunque se acepta que la NPIn
es el precursor preferente del ACDP, ello no
impide que existan otras vías que pueden
evolucionar hasta el ACDP, como son, entre
otros, los tumores quísticos del páncreas
(TPMI/NQM) que provocan carcinomas de
páncreas tubulares, coloides y oncocíticos54.
Adenocarcinoma ductal de páncreas
El ACDP es un adenocarcinoma infiltrante que presenta un epitelio maligno
invasivo con diferenciación ductal sin un
FIGURA 5-2. 67
c omponente predominante de cualquier
otro tipo de carcinoma 55 . Histológicamente, las glándulas se infiltran de forma
aleatoria alterando la estructura lobulillar,
clásicamente con invasión perineural y vascular. Los núcleos presentan pleomorfismo y a menudo se ven restos necróticos
en los conductos. Los tumores se clasifican
como bien diferenciados, moderadamente diferenciados y mal diferenciados, en
función del grado de producción de mucina, mitosis por campo de gran aumento
y grado de atipia nuclear. La mayoría de
los ACDP expresarán CK 7, 8, 13, 18 y 19,
y también CEA, mesotelina, CA19-9, CA125, MUC1, MUC3, MUC4 y MUC5AC55.
Macroscópicamente, la mayoría de los
adenocarcinomas ductales infiltrantes
forman masas fibróticas firmes mal definidas que ocultan la arquitectura lobulillar normal del páncreas. Puede haber
una transformación quística secundaria
de algunos cánceres como consecuencia de
la necrosis central. También pueden verse
quistes de retención debido a la dilatación
localizada de los conductos obstruidos56.
Secuencia de neoplasia pancreática intraepitelial (NPIn) a adenocarcinoma ductal de páncreas, y esquema
de clasificación articular histológica y molecular de la transición desde el epitelio ductal pancreático normal
a la NPIn. Las variaciones estructurales son importantes en lo que respecta al cambio del epitelio cuboideo normal al epitelio
cilíndrico, a la hipercromasia nuclear y a la atipia, pérdida de polaridad epitelial, seudoestratificación y pliegues papilares
y, finalmente, carcinoma in situ y carcinoma. Cada cambio histológico se asocia a alteraciones genéticas como se indica.
(Adaptado de Hruban RH, Wilentz RE, Kern SE. Genetic progression in the pancreatic ducts. Am J Pathol 2000; 156: 1821-5.)
68
Adenocarcinomas pancreáticos
mucinosos
Tumor papilar mucinoso
intraductal (TPMI)
El TPMI se caracteriza por la proliferación
intraductal de células mucinosas neoplásicas
con grados variables de atipia celular, que
normalmente forman papilas y provocan
la dilatación quística de los conductos pancreáticos que forman masas detectables en
la clínica. Estas lesiones se detectan cada vez
con mayor frecuencia, siendo responsables de
hasta el 20% de todas las muestras de páncreas resecadas en centros de referencia de
gran tamaño57. Macroscópicamente, el TPMI
se clasifica como del conducto principal, de
conductos secundarios y mixta, dependiendo
de la afectación diferenciada del sistema de
conductos pancreáticos. Las probabilidades
de albergar un cáncer invasivo son mucho
mayores en los tipos que afectan al conducto
principal y mixtos (48 y 42%), y mucho menores en el TPMI que afecta a los conductos
secundarios (11%)58. Histológicamente, el
TPMI evoluciona desde displasia de bajo
grado (adenoma) a displasia de grado intermedio y alto (carcinoma in situ) y carcinoma
invasivo59. Dada la diferencia significativa en
la supervivencia entre las formas invasivas y
no invasivas, y entre las que afectan al conducto principal o los conductos secundarios,
se han elaborado normas clínicas para orientar el momento de la resección quirúrgica de
esas lesiones60,61.
Recientemente se han definido las variaciones morfológicas del TPMI y se han establecido los criterios para su distinción en
cuatro subtipos epiteliales distintos: gástrico,
intestinal, pancreatobiliar y oncocítico62. El
carcinoma invasivo que surge en el TPMI
(TPMI invasivo) también se ha clasificado
morfológicamente en coloide, tubular y oncocítico63,64. Posteriormente, se demostró que
el carcinoma tubular surge habitualmente
del TPMI de conductos secundarios de subtipo gástrico, mientras que el carcinoma coloide surge del TPMI del conducto principal
de subtipo intestinal y el oncocítico surge
del TPMI de tipo oncocítico, que siempre se
asocia a displasia de alto grado65.
Neoplasia quística mucinosa (NQM)
Las NQM son menos frecuentes que los
TPMI, tienden a presentarse en mujeres hacia
los 40 años y son responsables del 10-45%
de las neoplasias quísticas que se diagnostican en centros de referencia 66. En el estudio histopatológico son muy parecidas al
TPMI, salvo que están recubiertas de forma
llamativa por un estroma mesenquimatoso
de tipo ovárico. Estas células del estroma
presentan núcleos de aspecto ondulado, a
menudo con expresión nuclear de receptores de progesterona (50-75%) y estrógenos
(25%)51. Anatómicamente, y a diferencia del
TPMI, las NQM no tienen comunicación con
los conductos pancreáticos. En términos de
potencial maligno, en una serie, el 44% de los
tumores eran benignos, el 7% eran límite, el
17% alojaban un carcinoma in situ y el 33%
eran claramente carcinomatosos67. Dada la
propensión de las NQM a albergar un carcinoma invasivo o in situ, se recomienda el
tratamiento quirúrgico de todos los pacientes
idóneos60,61.
de páncreas (TNEP)
Los tumores neuroendocrinos de páncreas
suponen aproximadamente el 1% de los
cánceres que afectan a ese órgano. Derivados del compartimento de las células de los
islotes, se trata de tumores muy poco frecuentes que se encuentran en el 0,5-1,5% de
las autopsias, pero que presentan síntomas
solo en < 1/1.000 de los casos68. Las lesiones pueden ser funcionantes, en cuyo caso
producen una hormona que causa síntomas
(hipo/hiperglucemia, hiperclorhidria, diarrea, etc.), o no funcionantes, detectándose
solo casualmente en un estudio de imagen
o por el efecto de masa que provocan. En
conjunto, su presentación parece ser lesiones no funcionantes > insulinoma > gastrinoma > glucagonoma > VIPomas >
69
somatostatinomas > otros. Además de los
casos esporádicos, los TNEP también son uno
de los componentes de síndromes como neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), von
Hippel-Lindau (VHL), von Recklinghausen
(neurofibromatosis 1) y esclerosis tuberosa. Los detalles de su patogenia molecular,
diagnóstico y tratamiento quedan fuera del
ámbito del presente capítulo, pero puede
consultarse una revisión excelente de Metz
y Jensen (2008) y normas de tratamiento en
Kunz et al. (2013)68,69.
Otros tumores pancreáticos
Además de los tumores descritos más arriba, hay otras variedades menos frecuentes
de tumores que afectan al páncreas, como
linfomas, sarcomas, carcinomas de células
acinares, carcinomas adenoescamosos,
tumores de células gigantes, pancreatoblastomas, cistoadenomas serosos, carcinomas
de células en anillo de sello, tumores
sólidos y seudopapilares, y carcinomas
indiferenciados. En la figura 5-3 pueden
verse algunos de ellos.
FIGURA 5-3. Ejemplos del estudio histológico de los carcinomas de páncreas. A. Adenocarcinoma ductal de páncreas.
B. Carcinoma adenoescamoso. C. Carcinoma medular. D. Adenocarcinoma tubular. E. Carcinoma coloide. F. Carcinoma
oncocítico. G. Carcinoma en anillo de sello. H. Carcinoma indiferenciado. I. Carcinoma indiferenciado con células gigantes
de tipo osteoclasto. (Adaptado de Hruban RH, Adsay NV. Molecular classification of neoplasms of the pancreas. Human Pathology
2009; 40: 612-23 y de Shi C, Hruban RH. Intraductal papillary mucinous neoplasm. Human Pathology 2012; 43: 1-16.)
70
DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER
DE PÁNCREAS
Anamnesis y exploración física
En los pacientes sintomáticos con una masa pancreática, la evaluación inicial debe
centrarse en obtener un diagnóstico histológico fiable, determinar la extensión de
la enfermedad y la resecabilidad del tumor
primario, y garantizar la permeabilidad del
sistema biliar.
En general, la exploración física de los pacientes que acuden con una masa pancreática
es anodina, salvo en caso de ictericia indolora
con prurito asociado. Los signos de la diseminación extrapancreática del tumor primario
son evidentes en ocasiones, con caquexia,
hepatoesplenomegalia y las linfadenopatías
características, aunque inespecíficas, de los
procesos malignos viscerales: adenopatía supraclavicular (ganglio de Virchow), adenopatía periumbilical (ganglio de la hermana
Mary Joseph) o nódulos metastásicos en el
llamado anaquel de Blumer en el tacto rectal. La analítica suele demostrar anomalías
leves o moderadas de las enzimas hepáticas,
bilirrubina variable en función del grado de
obstrucción biliar y anemia normocítica/
hipoalbuminemia en función del grado de
progresión tumoral.
Ecografía
Se ha demostrado que la ecografía preoperatoria es útil para evaluar las características tumorales y la afectación vascular, y
para predecir la resecabilidad de la lesión.
En un estudio llevado a cabo en Italia se
examinaron 95 pacientes con ACDP a los
que se les realizó una TC y una ecografía
Doppler de forma paralela. En conjunto, la
sensibilidad de la ecografía fue del 92,3%,
con una especificidad del 72,7% y un valor
predictivo positivo del 88,8%, valores que
fueron inferiores, en general, a los obtenidos
con la TC70. Aunque fue una prueba sensible
para identificar la invasión de la vena mesentérica superior (VMS)/vena porta (VP)
(92,3%) y moderadamente específica (79%),
fue peor que la TC también en este aspecto.
En un estudio diferente de 64 pacientes con
ACDP se comparó la TC con la ecografía, y
se encontró que esta última era más precisa
(95,3%) que la TC (89,1%). No obstante,
la predicción global de la resecabilidad fue
mayor con la TC (el 86% en comparación
con el 81%), en particular en las imágenes de
la arteria hepática común y la vena porta71.
En conjunto, y al igual que se observa en
muchas otras situaciones clínicas, aunque
la ecografía es una técnica rápida, accesible
y relativamente barata, su utilidad es muy
variable en función de las características del
operador, de la experiencia local y de algunos
factores del paciente (p. ej., la prevalencia de
obesidad).
Tomografía computarizada
La TC abdominal es la técnica más utilizada
para el diagnóstico, confirmación y estadificación preoperatoria de un proceso maligno del páncreas. La utilización de la TC
helicoidea multidetector con administración
de contraste intravenoso y adquisición de
imágenes en cortes finos permite obtener un
estudio rápido, fiable y preciso del páncreas
y de la posible afectación local de la arteria
mesentérica superior (AMS)/tronco celíaco/
vena porta (VP) y/o diseminación metastásica, habitualmente hepática. En las exploraciones realizadas según el «protocolo de
páncreas», la fase de realce arterial permite
ver el tronco celíaco, la AMS y las arterias
peripancreáticas, la fase arterial tardía previa
a la fase venosa portal es óptima para ver
el parénquima pancreático, y la fase venosa
portal (60-70 s después de la inyección de
contraste) proporciona imágenes de la vena
mesentérica superior, las venas esplénica y
porta y las metástasis hepáticas72-74. La precisión de las imágenes obtenidas mediante
TC se ha investigado en varios estudios con
el objetivo de evaluar el tumor primario, la
afectación vascular, la afectación ganglionar,
las metástasis hepáticas y la afectación peritoneal. La definición de resecabilidad en el
estudio radiológico se basa en la ausencia
71
de enfermedad metastásica, en la permeabilidad de la VMS y la VP, y en la presencia
de un plano de grasa definido entre la AMS,
la arteria celíaca y la masa pancreática. A la
hora de evaluar la resecabilidad, la precisión
varía en los estudios entre el 70-80% con una
sensibilidad del 75-84% y una especificidad
del 85-98%75-77. La TC es una técnica excelente para detectar metástasis a distancia,
demostrándose en un estudio una sensibilidad del 88% y una especificidad del 89%78.
La afectación peritoneal se evalúa en la TC
indirectamente por la presencia de ascitis,
ganglios mesentéricos o adenopatías mesentéricas. La laparoscopia puede ser útil en
casos seleccionados79,80. La sensibilidad y la
especificidad de las metástasis ganglionares
mediante TC son limitadas81. La combinación PET/TC mejora la sensibilidad del diagnóstico inicial de las lesiones pancreáticas
y puede afectar al tratamiento clínico 82,83.
Además, se está investigando activamente la
utilidad de la FDG-PET/TC para programar
la radioterapia y para evaluar tanto la respuesta al tratamiento como la recurrencia84.
Sin embargo, en estos momentos la PET no
está plenamente integrada en los protocolos
de estadificación o evaluación inicial de
los procesos malignos pancreáticos de la
mayoría de los centros.
Resonancia magnética
Aún no está claro si la RM es mejor que la TC
trifásica multidetector para la estadificación y
evaluación local del adenocarcinoma de páncreas85-87. Algunas publicaciones sugieren que
la RM es mejor para identificar la resecabilidad de los tumores de páncreas87 o tumores
de menor tamaño86. En un estudio con pocos
pacientes se ha evaluado la RM dinámica en
comparación con la TC helicoidal, demostrándose su equivalencia para determinar la
extensión del tumor local y la afectación vascular88. La reciente incorporación de la colangiopancreatografía por resonancia magnética
(CPRM) también ha recabado apoyos por
su capacidad de identificar las lesiones periampulares en particular89. La CPRM ofrece
claras ventajas en caso de NMPI o NQM
asociadas a cáncer de páncreas, en cuyo caso
es fundamental evaluar la asociación entre
los conductos pancreáticos y el tumor90,
una asociación que también se ha puesto
en duda91. En conjunto, la elección de RM
o TC depende de la experiencia local, de la
comodidad con las técnicas radiológicas y
de las circunstancias especiales de cada caso,
en las que una u otra modalidad pueden
ofrecer sus beneficios (lesiones pequeñas,
afectación de conductos, etc.).
Ultrasonografía endoscópica
La ultrasonografía endoscópica (USE) ha
surgido como un elemento fundamental
del estudio radiológico, la estadificación y
el diagnóstico del cáncer de páncreas. La
USE no solo permite delimitar una masa
utilizando la ecografía a través de la pared
del estómago o duodeno, sino que también
permite realizar una punción-aspiración
con aguja fina (PAAF) de las lesiones. Hay
cierto debate sobre la necesidad del diagnóstico tisular previo a la resección quirúrgica,
pero dada la creciente disponibilidad de la
USE, los riesgos relativamente bajos y
la utilidad de la confirmación de la información en casos de ACDP atípico o lesiones
inflamatorias, se considera que la biopsia
prequirúrgica podría estar indicada en pacientes que entran en estudios clínicos y/o
reciben quimioterapia o radioterapia previa
al tratamiento. Además, la USE aporta una
información anatómica valiosa antes de la
exploración quirúrgica en aquellos casos
en los que la visualización de la masa no es
completa en el estudio radiológico transversal. Si bien se ha demostrado en varios
estudios que la USE tiene una sensibilidad
y una especificidad altas para el diagnóstico
de las masas de páncreas, la comparación
con otras técnicas establecidas, como la TC,
presenta a menudo defectos metodológicos.
En un metaanálisis se determinó que de cuatro estudios que evaluaban la resecabilidad,
dos no mostraban diferencias, y en los otros
dos, era mejor una opción en cada uno de
72
ellos92. En los distintos estudios, la precisión
del cálculo de la resecabilidad preoperatoria
ha variado entre 63-93%93-95.
Cribado
Al mejorar significativamente la supervivencia a los 5 años de los pacientes con tumores
más pequeños sin metástasis como consecuencia de su mejor tratamiento clínico96, se
ha apreciado un interés significativo en desarrollar programas de cribado para detectar
precozmente el cáncer de páncreas. Dado que
la prevalencia de la enfermedad es bastante
baja en población general y que la sensibilidad de los métodos de cribado (TC, RM,
USE, etc.) es variable, la investigación se ha
centrado en evaluar a las personas y grupos
de riesgo incrementado. Se han desarrollado
modelos de evaluación del riesgo utilizando
técnicas bayesianas para pacientes con cáncer
de páncreas familiar97. Posteriormente, un
consorcio internacional llegó a la conclusión de que serían aptos para el cribado los
individuos con al menos dos familiares de
primer grado afectos de ACDP, pacientes con
SPJ y pacientes con mutaciones p16/BRCA2/
MMR con al menos un familiar de primer
grado con cáncer de páncreas98. En cuanto
a modalidad de cribado, intervalo y edad
de inicio y terminación, el debate continúa,
aunque se recomienda el cribado anual con
USE/RM. Actualmente, un consorcio que
engloba a varios centros (Cancer of the Pancreas Screening Study [CAPS]) está llevando
a cabo un cribado prospectivo en pacientes
de riesgo cuyos resultados se esperan en los
próximos años. En este estudio se pretende
definir la tasa de lesiones detectables en los
sujetos de alto riesgo, comparar la utilidad de
diversos métodos de selección, y evaluar diversos biomarcadores para detectar la lesión.
TRATAMIENTO DEL CÁNCER
DE PÁNCREAS
Por motivos prácticos, el cáncer de páncreas
se clasifica como lesión resecable, localmente avanzada o metastásica, cada uno con
opciones de tratamiento quirúrgico o quimioterápico diversas. Los límites que definen
cada una de esas opciones varían en cada
centro, en especial en lo que respecta a las
lesiones que se consideran apropiadas para
la resección quirúrgica (como el grado o tipo
de la afectación vascular). En este capítulo
revisaremos brevemente la estadificación,
las estrategias generales de tratamiento de
los tumores resecables y no resecables, y el
posible papel de la quimioterapia/radioterapia adyuvante/neoadyuvante. Para una revisión más pormenorizada, existen las normas
detalladas National Comprehensive Cancer
Network Guidelines (Tempero, 2010) y otras
puestas al día más recientes (Tempero, 2012),
que hemos resumido, adaptado y esbozado
en la figura 5-499,100.
Estadificación
El American Joint Committee on Cancer
(AJCC) ha establecido un sistema de estadificación TNM (tumor primario, adenopatía regional y metástasis a distancia)
que define la resecabilidad clínica basada en
la evaluación mediante TC101. Las lesiones
de estadio hasta T3 (tumor que se extiende
más allá del páncreas, pero sin afectación
del tronco celíaco o la AMS) se consideran
potencialmente resecables, pero los tumores
T4 (afectación del tronco celíaco o arteria
mesentérica superior) se consideran no
resecables. Esta distinción se basa en que
las venas mesentérica superior, esplénica o
porta pueden resecarse y reconstruirse quirúrgicamente. La enfermedad en estadio IV
se define por la presencia de cualquier metástasis a distancia o metástasis ganglionares
superiores a N1 (regionales). En la tabla 5-2
se pueden ver los detalles del sistema de estadificación.
Resección quirúrgica
de la enfermedad localizada
La resección quirúrgica de los tumores de
páncreas confinados a ese órgano y de las
adenopatías de drenaje sin afectación de
arterias viscerales (estadio IIB o mejor)
73
sigue siendo la única posibilidad de tratamiento curativo en estos pacientes, y es
el tratamiento de referencia. Nunca se ha
llevado a cabo un estudio aleatorizado para
evaluar el tratamiento quirúrgico en comparación con el no quirúrgico de los tumores
resecables. En series de casos retrospectivas
se ha demostrado que la supervivencia de
pacientes con resección curativa (R0) era
de hasta 20,1 meses, e incluso mayor en pacientes con adenopatías negativas102. Como
comparación, los pacientes con resecciones
R1 (indicios microscópicos de enfermedad)
o R2 (signos macroscópicos de enfermedad
residual) tuvieron una supervivencia significativamente peor, de 15,3 y 9,8 meses,
respectivamente102. Se ha demostrado en
varias bases de datos y estudios de cohortes
que los centros que realizan un número
mayor de pancreatoduodenectomías tienen
una supervivencia mayor y una mortalidad
más baja103-105. Yeo et al. revisaron la experiencia de 650 pancreatoduodenectomías
en el Johns Hopkins y describieron una
mediana de supervivencia de 18 meses, que
dependió de la pérdida de sangre en el acto
operatorio, localización del tumor primario, tamaño del tumor, estado del margen
de resección, estado de los ganglios resecados, diferenciación tumoral y necesidad de
reintervención 106 . En conjunto, la tasa
de complicaciones en el postoperatorio fue
del 41%, consistiendo principalmente en
retraso del vaciamiento gástrico (19%), fístula pancreática (14%) e infección (10%)106.
La evaluación retrospectiva de una serie
consecutiva de 733 casos procedentes del
Massachusetts General Hospital a lo largo de
10 años demostró una mejoría progresiva
de las tasas de complicaciones, como el retraso del vaciamiento gástrico (del 17 al 6,1%),
y de la estancia postoperatoria, aunque
aumentaron la edad media de los pacientes
y la proporción de aquellos que se sometía
a una pancreatoduodenectomía por presentar tumores quísticos (del 9,9 al 20%)107. En
conjunto, la curación quirúrgica es bastante
rara, e incluso los pacientes que viven 5 años
después de la resección pueden recurrir después de ese plazo108. Los patrones de recurrencia del cáncer de páncreas después de la
resección quirúrgica se deben, en su mayor
parte, al desarrollo de m
etástasis. En un estudio único de autopsias en pacientes con
ACDP efectuadas inmediatamente después
de la muerte, se demostró la recurrencia de
la mayoría de los pacientes sometidos a una
resección quirúrgica por ACDP en estadio
I/II ACDP (20/22), siendo la recurrencia
local del 15% y la metastásica del 85%109.
Quimioterapia/radioterapia
adyuvante
La quimioterapia adyuvante se define como
la administración del tratamiento antineoplásico después de la resección quirúrgica
macroscópica de un tumor para prevenir la
recurrencia del tumor, mientras que la quimioterapia neoadyuvante es la administración del tratamiento antineoplásico antes de
la resección del tumor. Hay muchos estudios
en los que se han investigado la quimio- y la
radioterapia, tanto adyuvante como neoadyuvante, en el cáncer de páncreas, con mejoras pequeñas de los resultados.
Quimiorradioterapia adyuvante
Hay varios estudios de pautas que incluyen
5-FU utilizadas en la indicación adyuvante.
En el estudio GITSG se obtuvieron resultados que, en un primer momento, fueron muy
prometedores. Se aleatorizó a 22 pacientes
para recibir 5-FU en bolus con un ciclo dividido de radiación, seguido por hasta 2 años
de 5-FU en bolus cada semana, en comparación con cirugía sola. El tratamiento combinado demostró una mejoría significativa
de la supervivencia en comparación con la
cirugía sola (mediana de 21 meses en comparación con 10,9 meses)110. No obstante,
en los estudios EORTC-40891 y ESPAC-1
se demostró una mejoría no significativa
de la mediana de supervivencia y, incluso,
un efecto negativo en la supervivencia111,112.
Es interesante señalar que en el estudio
ESPAC-1, la tasa de supervivencia a 5 años
74
FIGURA 5-4. Resumen de las normas actuales del NCCN para el tratamiento del cáncer de páncreas. (Adaptado
de NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Pancreatic Adenocarcinoma Version 1.2014.)
fue de 20,6 meses en los pacientes que recibieron quimioterapia sola en el postoperatorio, en comparación con 15,5 meses en
los que no recibieron quimioterapia, lo que
indica el beneficio de la quimioterapia sin
radioterapia concurrente112. Actualmente
hay estudios en marcha para investigar
combinaciones con pautas de quimioterapia
(gemcitabina/erlotinib) y radioterapia.
Quimioterapia adyuvante aislada
Además del estudio ESPAC-1, en el que se
demostraba la eficacia del 5-FU adyuvante,
la gemcitabina adyuvante se ha investigado en el estudio CONKO-001, en el que se
demostró una mediana de supervivencia
global de 22,8 meses con gemcitabina sola
en comparación con 20,2 meses en el grupo
FIGURA 5-4. 75
(Cont.)
de observación113. Asimismo, la gemcitabina
se ha evaluado en comparación con 5-FU en
la indicación adyuvante en el estudio RTOG
9704. En este estudio de 518 pacientes no se
encontraron diferencias en la supervivencia
de manera global, pero sí cuando se examinaron las lesiones de cabeza de páncreas solo,
con un beneficio de la supervivencia en los
casos tratados con gemcitabina (20,5 meses
en comparación con 16,9 meses) 114. Ante
estos resultados, el tratamiento de referencia
actual consiste en administrar seis ciclos de
gemcitabina en monoterapia en el postoperatorio, con el objetivo de retardar la recidiva
(y no de obtener la curación) según los datos
disponibles.
76
TABLA 5-2. Sistema TNM de estadificación del cáncer de páncreas del AJCC
Tumor primario (T)
TX
T0
Tis
T1
T2
T3
El tumor primario no es evaluable
No hay signos del tumor primario
Carcinoma in situ/NPIn3
Tumor limitado al páncreas (< 2 cm)
Tumor limitado al páncreas (> 2 cm)
El tumor se extiende más allá del páncreas, pero sin afectar al tronco celíaco
ni a la arteria mesentérica superior
El tumor afecta al tronco celíaco o a la arteria mesentérica superior
T4
Adenopatías regionales (N)
NX
Las adenopatías regionales no son evaluables
N0
Sin metástasis en adenopatías regionales
N1
Metástasis en adenopatías regionales
Metástasis a distancia (M)
M0
M1
Estadio anatómico/grupos pronósticos
Estadio 0
Tis
N0
Estadio IA
T1
N0
Estadio IB
T2
N0
Estadio IIA
T3
N0
Estadio IIB
T1-3
N1
Estadio III
T4
Cualquier N
Estadio IV
Cualquier T
Cualquier N
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Estadio desconocido
Resecable quirúrgicamente
No resecable quirúrgicamente
Adaptado de Edge S, Byrd DR, Compton CC, et al. AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual, 7th
ed. New York: Springer, 2010.
Quimioterapia preoperatoria
(neoadyuvante)
El interés por el tratamiento neoadyuvante
es cada vez mayor, utilizando normalmente
quimiorradioterapia en el ACDP resecable.
Los defensores de esta pauta argumentan
que el tratamiento neoadyuvante evita
esperar varias semanas para instituir el
tratamiento postoperatorio (adyuvante)
y permite aplicar una intensidad de tratamiento mayor en el postoperatorio, puede
conseguir la mejor penetración tisular en
el lecho original del tumor, permite que
se manifieste la enfermedad metastásica
no diagnosticada antes de un tratamiento
quirúrgico innecesario, y permite evaluar
el estado general del paciente en un período
de tiempo antes de la cirugía. Las críticas
más importantes se centran en que existe
la posibilidad de progresión tumoral en el
intervalo previo a la cirugía, quitando a los
pacientes su única posibilidad de curación.
Sin embargo, en varios estudios se ha demostrado que aunque una parte de los pacientes presenta progresión de la enfermedad
al repetir la estadificación, lo que impide
la intervención quirúrgica, esta fracción es
más pequeña de lo que antes se pensaba
(9-19%) 115-118. Curiosamente, en esos estudios utilizando pautas de quimiorradioterapia neoadyuvante se ha sugerido que el
fracaso local después del tratamiento pre
operatorio puede ser menor y que las tasas
de resección R0 pueden ser más altas118,119.
Posteriormente, en otros estudios se ha
demostrado el beneficio de m itomicina
C + 5-FU 115, 5-FU en monoterapia 116 y
gemcitabina en monoterapia118, si bien la
combinación de gemcitabina con cisplatino
sola no demostró el aumento del beneficio
con respecto a gemcitabina en monoterapia120. De igual modo, no pudo demostrarse
el beneficio de paclitaxel neoadyuvante solo
y, además, este fármaco causó una toxicidad
muy elevada (el 46% de los casos desarrolló
toxicidad de grado 3)117. Será interesante, dados los últimos avances con nab-paclitaxel121,
evaluar si este nuevo método de administración en combinación con gemcitabina
mejora los resultados sin aumentar la toxicidad en la indicación neoadyuvante. Además,
se ha investigado la administración neoadyuvante de FOLFIRINOX (5-FU, oxaliplatino, irinotecán y ácido folínico) en pacientes
seleccionados con una situación funcional
excelente y dudosa resecabilidad122,123. En
un estudio pequeño de 18 pacientes con
lesiones en el límite de la resecabilidad se
completó el tratamiento neoadyuvante en
12 casos, demostrándose la progresión de
la enfermedad en 6/18 (33%) al repetirse la
estadificación durante el seguimiento. Los
12 pacientes sometidos a resección tenían
tumores R0, y 7/12 (58,3%) seguían vivos
22 meses después del diagnóstico122.
Radioterapia con haz de protones
Existe un gran interés por utilizar el tratamiento con haz de protones en pacientes
con cáncer de páncreas localmente avanzado124, y como modalidad neoadyuvante en
casos resecables125. Se espera que, en comparación con las técnicas tradicionales de
radioterapia, el haz de protones pueda seguir un direccionamiento más específico de
los tejidos tumorales con conservación
de los tejidos circundantes (intestino/
estómago), reducción consecuente de la
toxicidad y mejoría de los resultados126. No
obstante, antes de recomendar este tratamiento es necesario continuar investigando
con cohortes de mayor tamaño seguidas
prospectivamente.
Enfermedad localmente avanzada
Los tumores de páncreas localmente avanzados son lesiones en el límite de la resección
pero que presentan invasión mayor de 180°
77
de la arteria mesentérica superior o del tronco celíaco, en ausencia de metástasis a distancia127. Las estrategias generales de tratamiento
para los tumores localmente avanzados se
centran en confirmar el diagnóstico mediante una biopsia para proceder, a continuación,
a administrar una combinación de quimioterapia o radioterapia, de forma parecida a lo
que se hace ante otras lesiones que se definen
como no resecables en el acto quirúrgico
(v. fig. 5-4). Históricamente, se ha mostrado
cierto interés en las posibles estrategias de
tratamiento neoadyuvante para reducir el
estadio del cáncer de páncreas localmente
avanzado, aunque en una serie prospectiva
del Memorial Sloan Kettering Cancer Center
solo 1 de 87 pacientes incluidos se sometió
con éxito a una resección potencialmente
curativa después de la quimioterapia 128.
Dicho esto, a medida que surjan nuevas pautas de quimiorradioterapia, es posible que se
pueda reducir el estadio de estas lesiones y
proceder a su resección quirúrgica.
Regímenes de quimiorradioterapia
En el estudio GITSG se aleatorizó a 194 pacientes con enfermedad localmente avanzada
para recibir radioterapia sola o en combinación con 5-FU, demostrándose una mediana
de supervivencia de 40-42 semanas con el
tratamiento combinado en comparación con
23 semanas con la radioterapia sola129. Se han
completado otros estudios más modernos,
con el beneficio que ofrece la mejora de los
métodos de imagen para definir la enfermedad localmente avanzada y de los regímenes
de radioterapia más precisas o eficaces. Por
ejemplo, en el estudio FFCD/SFRO se ha
evaluado la radioterapia + 5-FU + cisplatino
en comparación con gemcitabina en monoterapia. La mediana de supervivencia en el
grupo de gemcitabina sola fue de 13 meses
en comparación con 8,6 meses en el grupo
combinado, si bien esta supervivencia del
grupo de gemcitabina en monoterapia es
mayor que la observada en otros estudios
contemporáneos130. Posteriormente, en el
estudio ECOG 4201 se evaluó la gemcitabina
78
en monoterapia en comparación con gemcitabina + radioterapia, y se demostró la
mejora de la supervivencia cuando se añade
la radioterapia (11,1 meses en comparación
con 9,2 meses), pero a costa de una incidencia mayor de toxicidades de grados 4 y 5
(del 41%, en comparación con el 9%), pero
con toxicidades de grados 3 y 4 similares
(del 77% en comparación con el 79%) 131.
En conjunto, parece que la gemcitabina sea
solo algo superior que el 5-FU cuando se
combinan con radioterapia, y también parece que tiene un índice terapéutico estrecho debido a las toxicidades digestivas. Las
dosis de radiación o de gemcitabina deben
atenuarse a menudo debido a problemas de
tolerancia del paciente.
Enfermedad metastásica
A modo de simplificación, puede decirse que
la inmensa mayoría de los pacientes que se
presentan con cáncer de páncreas lo hacen
con enfermedad metastásica. El tratamiento
de estos pacientes está limitado casi exclusivamente a los quimioterápicos sistémicos. En
esta población es fundamental mantener unos
cuidados paliativos multidisciplinarios y muy
bien definidos, dadas las tasas de respuesta
y la mejora de supervivencia tan pequeñas
que se obtienen con la generación actual de
tratamientos, y que la adición de cada fármaco
adicional supone aumentar la toxicidad en
una cuantía nada desdeñable. A continuación
revisaremos brevemente los fármacos y estudios de mayor éxito y relevancia clínica, reconociendo que en los últimos 20 años se han
llevado a cabo muchos estudios en fases I y II
de regímenes en monoterapia y combinados,
con escaso éxito.
Gemcitabina
La llegada de la gemcitabina en 1997 representó el primer gran avance en la quimioterapia sistémica que proporcionaba una
mejoría pequeña, aunque significativa, con
una tolerabilidad relativamente buena. En
su estudio original en fase III se aleatorizaron 126 pacientes con cáncer de páncreas
sintomático avanzado para recibir gemcitabina o 5-FU132. La mediana de supervivencia
global y la supervivencia a 1 año aumentaron
con gemcitabina hasta 5,65 meses y el 18%,
respectivamente, en comparación con 4,41
meses y el 2% con 5-FU. Se observó respuesta tumoral en el 5,4% de los casos en
comparación con el 0% de los que recibieron
5-FU, y el criterio compuesto de «respuesta
clínica beneficiosa» (mejoría del dolor, estado funcional, síntomas, etc.) se alcanzó
en un número de pacientes tratados con
gemcitabina significativamente mayor (el
23,8% en comparación con el 4,8%)132. Después de su introducción, todos los estudios
aleatorizados, prospectivos y de gran tamaño
recientes sobre quimioterapia del cáncer de
páncreas se han efectuado en comparación
con o en combinación con la gemcitabina.
Gemcitabina-erlotinib
A medida que nuestro conocimiento de
la base molecular de la carcinogénesis,
invasión, metástasis y angiogénesis sigue
aumentando, también lo ha hecho el interés
por utilizar tratamientos dirigidos de base
molecular en un intento de mejorar la respuesta y la supervivencia. Aunque se han
llevado a cabo estudios con fármacos que
interfieren con metaloproteinasas (MMP)
(marimastat), Ras (tipifarnib), VEGF
(bevacizumab) y EGFR (erlotinib/cetuximab), solo erlotinib, un inhibidor de la
tirosina quinasa del EGFR, ha mostrado un
efecto significativo133-136.
En un estudio de 559 pacientes con cáncer de páncreas avanzado, la administración
de erlotinib más gemcitabina aumentó la
mediana de supervivencia a 6,24 meses en
comparación con 5,91 meses en los casos
tratados con gemcitabina sola136. Las tasas de
respuesta objetiva no fueron diferentes entre ambos grupos de tratamiento, pero la
supervivencia sin progresión se prolongó
ligeramente, aunque de forma significativa,
desde 3,55 a 3,75 meses. Si bien estos resultados son limitados, sirven como evidencia
de que el tratamiento molecular dirigido
puede tener su lugar en el tratamiento del
cáncer de páncreas.
FOLFIRINOX
El siguiente avance importante en los regímenes de quimiorradioterapia intensiva en el
cáncer de páncreas metastásico fue la reciente introducción de la pauta FOLFIRINOX,
una combinación de oxaliplatino, irinotecán,
ácido folínico y 5-FU en bolus e infusión
continua. Este régimen se evaluó en comparación con gemcitabina en monoterapia en
342 pacientes con cáncer de páncreas metastásico, y se demostró una mejoría global de la
supervivencia muy llamativa, de 11,1 meses
en comparación con 6,8 meses con gemcitabina en monoterapia137. De igual modo,
la mediana de supervivencia sin progresión
aumentó prácticamente al doble a los 6,4
meses en comparación con 3,3 meses, y la
tasa de respuesta objetiva aumentó al triple,
el 31,6% en comparación con el 9,4%. Sin
embargo, una de las críticas más importantes
que recibió este estudio es que solo se incluyeron pacientes con una situación funcional
del Eastern Cooperative Oncology Group
de 0 o 1, es decir, una cohorte con un mejor
estado general que la inmensa mayoría de
pacientes con cáncer de páncreas metastásico. Además, incluso en esta población
del estudio más sana, que recibió el régimen de quimiorradioterapia multimodal,
se observó un incremento significativo de
las incidencias de neutropenia, neutropenia
febril, trombocitopenia, diarrea y neuropatía
periférica.
Los primeros autores que adaptaron este
régimen han descrito una tasa de respuesta
global (27,3%) y una mediana de supervivencia sin progresión (11,7 meses) similares,
incluso alcanzando 5/22 resecciones R0 con
FOLFIRINOX como régimen neoadyuvante
(aunque 3/5 recurrieron)138. Actualmente hay
un estudio multicéntrico en curso sobre la
modificación de esta pauta (reducción de
irinotecán, reducción/eliminación del 5-FU
en bolus o adición profiláctica de pegfilgrastim) para reducir la neuropatía periférica, la
79
mielotoxicidad o la neutropenia febril, a la
vez que se mantienen los mismos resultados
clínicos139,140.
Gemcitabina-nab-paclitaxel
El paclitaxel, un fármaco desarrollado en los
años sesenta que provoca la parada G2/M, se
ha usado desde entonces en la quimioterapia
del cáncer de mama. En el cáncer de páncreas, uno de los factores más específicos y
que dificultan el tratamiento es su estroma
desmoplásico robusto y el escaso aporte
vascular, que limita la liberación local de
fármacos. Recientemente, se ha mostrado
un interés considerable por explorar una formulación exclusiva de partículas de paclitaxel unidas a nanopartículas de albumina de
130 nm (nab). Cuando se unen a la albúmina, las partículas de paclitaxel se aprovechan
de los receptores gp60 y sacan partido de la
transcitosis a través del endotelio. Además
de los efectos mediados por la albúmina, hay
algunos indicios de que el fármaco unido al
fragmento nab también se uniría al Secreted
Protein Acidic and Rich in Cysteine (SPARC),
que se expresa en los fibroblastos adyacentes
al ACDP, pero no en el propio tumor141, y
cuya expresión se ha correlacionado con
una peor evolución de la enfermedad142. En
modelos in vitro y en ratones modificados
genéticamente (GEMM), los datos también
demuestran que nab-paclitaxel puede potenciar realmente la actividad de la gemcitabina
al reducir la citidina desaminasa, la enzima
principal que degrada la gemcitabina143. En
consecuencia, se esperaba que la combinación de gemcitabina-nab-paclitaxel no solo
consiguiera dosis intratumorales más altas
y atacara el estroma, sino que también funcionara sinérgicamente.
En un estudio en fase II se demostró que la
mediana de supervivencia de la combinación
gemcitabina-nab-paclitaxel era de 12,2 meses,
con una tasa de respuesta del 48%144. Además,
el tratamiento de ratones con xenoinjertos
de ACDP preparados en este mismo estudio
utilizando gemcitabina-nab-paclitaxel demostró la depleción del estroma relacionado
80
con el tumor. Posteriormente se llevó a cabo
un estudio en fase III con un tamaño muestral elevado en el que comparó gemcitabina
sola o con nab-paclitaxel en pacientes con
cáncer de páncreas metastásico121. Es importante señalar que, a diferencia del estudio con
FOLFIRINOX, en este se incluyeran pacientes
con un índice de Karnofsky de tan solo 70
(el paciente cuida de sí mismo, es incapaz de
realizar una actividad normal o de trabajar),
un resultado que puede generalizarse mucho
mejor a los pacientes con ACDP metastásico.
En este estudio se demostró el aumento de
la mediana de supervivencia en los pacientes
tratados con nab-paclitaxel + gemcitabina
en comparación con la monoterapia sola,
de 8,5 meses en comparación a 6,7 meses.
Simultáneamente, la tasa de respuesta
aumentó al triple (23% en comparación con
el 7,2%) y la supervivencia sin progresión
aumentó significativamente (5,5 meses en
comparación a 3,7 meses). La toxicidad fue
ligeramente mayor con nab-paclitaxel, consistente en neuropatía periférica, pero fue
reversible, en general, al retirar el tratamiento
o ajustar la posología.
En conjunto, la adición de nab-paclitaxel
no solo mejora el arsenal terapéutico en el
cáncer de páncreas, sino que también sirve
como paradigma del desarrollo de fármacos
desde el laboratorio a la clínica, con terapias
que actúan sinérgicamente con los tratamientos citotóxicos existentes, y se dirigen
al tumor y a la expansión estromal propia y
distintiva del cáncer de páncreas.
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C
A
P
Í
T
U
L
O
6
Carcinoma hepatocelular
M. Reig, A. Darnell y J. Bruix
Resumen
El carcinoma hepatocelular (CHC) es la primera causa de muerte en cirróticos y una neoplasia
altamente prevalente. Representa el quinto tumor a nivel mundial y su incidencia varía según
las áreas geográficas, siendo más elevada en los países asiáticos y africanos, y moderada en
Europa y Latinoamérica. Un mejor conocimiento de la historia natural del tumor y el desarrollo
de sistemas de estratificación de los pacientes de acuerdo con las características del tumor, la
enfermedad hepática y el estado general como el sistema BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer)
ha llevado a mejorar la estadificación y el tratamiento de los pacientes. Los pacientes diagnosticados en estadios tempranos tienen opción de recibir tratamientos curativos (resección,
trasplante, ablación). Sin embargo, los pacientes diagnosticados en estadios intermedios (CHC
multinodular, PS0, buena función hepática) o avanzados (CHC con invasión vascular y/o metástasis, PS ≤ 2 y buena función hepática) son candidatos a tratamientos paliativos (aumentan
la supervivencia pero no curan el tumor). Los pacientes con CHC en etapa intermedia se
benefician de tratamiento con quimioembolización y los diagnosticados en fase avanzada de
Sor, un inhibidor multiquinasa con efectos antiangiogénicos y antiproliferativos.
Palabras clave: carcinoma hepatocelular,
sorafenib, manejo clínico, tratamiento.
INTRODUCCIÓN
El carcinoma hepatocelular (CHC) es la
primera causa de muerte en pacientes con
hepatopatía crónica en fase de cirrosis, el
quinto cáncer más común en los hombres
(523.000 casos, 7,9% del total), el séptimo
en mujeres (226.000 casos, el 6,5% del total) y la tercera causa de muerte por cáncer1.
Asimismo, es el tumor maligno primario
más común del hígado y su incidencia varía
según el área geográfica.
Los pacientes con hepatopatía crónica en
fase de cirrosis, independientemente de la
etiología, presentan un riesgo elevado de
desarrollar CHC, y se ha demostrado que
la hipertensión portal clínicamente significativa [HTPCS, gradiente de presión portal
≥ 10 mmHg] se asocia a este aumento de
riesgo de desarrollar CHC2. Por tanto, todas
las sociedades científicas recomiendan efectuar cribado de CHC en pacientes cirróticos,
con objeto de detectar un posible CHC en
fase inicial (≤ 2 cm), cuando la tasa de curación es muy elevada3-5. Esta recomendación
se aplica a aquellos pacientes potencialmente
tratables en caso de ser diagnosticados.
La estrategia de detección de nódulos
hepáticos se basa en efectuar una ecografía
abdominal cada 6 meses3-5. Si se detecta un
nódulo ≥ 10 mm, se deben iniciar las exploraciones para establecer el diagnóstico
y decidir el tratamiento más adecuado3-5. El
diagnóstico en pacientes cirróticos se puede
establecer mediante criterios no invasivos de
CHC. Estos se definen como la presencia
de un patrón vascular específico: hipercaptación de contraste en fase arterial seguida
de lavado del contraste en fase venosa en
87
88
FIGURA 6-1. Carcinoma hepatocelular. Resonancia magnética (RM). Nódulo de 25 mm hiperintenso respecto
al hígado en la secuencia de RM potenciada en T1 sin contraste (A), con captación difusa del contraste endovenoso
en fase arterial (B) y con lavado del contraste y seudocápsula en fase portal (C).
una tomografía o resonancia magnética con
contraste (fig. 6-1). Si no se registra este patrón o se trata de un paciente no cirrótico,
el diagnóstico solo se puede establecer por
medio de una biopsia3-5.
No se recomienda el uso de marcadores
tumorales para el cribado ni diagnóstico
de CHC, debido a que hasta la fecha todos
los marcadores evaluados presentan inadecuadas sensibilidad y especificidad para el
cribado y/o diagnóstico4-6.
CLASIFICACIÓN CLÍNICA
La clasificación de BCLC6 posee capacidad
pronóstica, guía la indicación del tratamiento y se halla ampliamente validada. Divide
a los pacientes en cinco categorías, basándose en las características clínicas (estado
general [performance status, PS], grado de
insuficiencia hepática [Child-Pugh score] y
características radiológicas del CHC [número, tamaño y extensión tumoral]). El sistema
BCLC únicamente clasifica a los pacientes
con CHC y no es una clasificación para
definir si los pacientes con deterioro de la
función hepática son o no candidatos a trasplante hepático (TH). En los pacientes con
deterioro de la función hepática e indicación
de TH7, el CHC solo puede condicionar una
contraindicación para el mismo.
El BCLC vincula cada una de sus categorías con la opción de tratamiento que
aumenta la supervivencia (SV) en cada
grupo de pacientes. Estratifica los pacientes
con CHC en cinco estadios (BCLC 0: muy
temprano, BCLC A: temprano, BCLC B:
intermedio, BCLC C: avanzado, y BCLC D:
terminal)6 (fig. 6-2):
• Los pacientes en estadio BCLC 0 (CHC
unifocal ≤ 2 cm, Child-Pugh A y
asintomáticos [PS 0]) tienen una baja
probabilidad de diseminación microscópica. Por lo tanto, las terapias radicales
pueden erradicar por completo el tumor.
Los
pacientes en estadio BCLC A (nódu•
los únicos > 2 cm o hasta tres nódulos
≤ 3 cm con función hepática conservada
[Child-Pugh A-B] y asintomáticos) deben
ser evaluados para cirugía, trasplante de
hígado o ablación. La mediana de SV sin
tratamiento no supera los 3 años. El CHC
disemina a través de las venas subsegmentarias, y la tasa de invasión microvascular
aumenta proporcionalmente con el tamaño del tumor. Sin embargo, algunos
tumores pueden alcanzar gran tamaño
y a pesar de ello no detectarse invasión
vascular mediante técnicas de imagen.
Por tanto, si después de una estadificación adecuada el CHC es unifocal, sin
invasión vascular ni criterios de HTPCS,
Capítulo 6 Carcinoma hepatocelular
89
FIGURA 6-2. Clasificación pronóstica y de estadificación Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) de 2012. Divide
a los pacientes en cinco categorías, basándose en las características clínicas (estado general [PS, performance status],
grado de insuficiencia hepática [Child-Pugh score] y características radiológicas del CHC [número, tamaño y extensión
tumoral]). CHC, carcinoma hepatocelular; TS, tratamiento de soporte. (Tomado de Forner A, Llovet JM, Bruix J.
Hepatocellular carcinoma. Lancet 2012; 379: 1245-55 y Rodríguez-Lope C, Tremosini S, Forner A, Reig M, Bruix J. J Hepatol
2012; 56[Suppl. 1]: S75-87.)
la opción de tratamiento es la cirugía. No
existe un límite de tamaño para la indicación de cirugía.
En
• los pacientes en estadio BCLC B (tumores multifocales sin invasión macrovascular o diseminación extrahepática, sin
síntomas secundarios al cáncer y función
hepática conservada), la quimioembolización transarterial (TACE) es la primera
opción de tratamiento8,9, y actualmente la
SV mediana de este grupo de pacientes es
de 3 a 4 años10,11.
• En los pacientes en estadio BCLC C (afectación extrahepática [invasión macrovascular y/o metástasis] y/o síntomas cons-
titucionales poco intensos [PS ≤ 2]), el
único tratamiento que ha demostrado
aumentar la SV es sorafenib12. La mediana
de la SV esperada sin tratamiento es de 8
meses, y el sorafenib disminuye el riesgo
de muerte en un 31%12.
Por
último, en los pacientes en estadio
•
BCLC D (función hepática deteriorada
y/o una importante alteración del estado general, independientemente de la
extensión del tumor)13, se recomienda
tratamiento sintomático. La mediana de
SV en este grupo de pacientes es de menos
de 3 meses y no existe ningún tratamiento
específico para el CHC.
90
En los pacientes con función hepática deteriorada (Child-Pugh C/MELD ≥ 15) debe
considerarse la indicación de TH, y dentro de
esta evaluación, la detección de un CHC solo
puede constituir una contraindicación. Por
tal motivo, frente a un paciente con función
hepática deteriorada, la primera pregunta
que hay que responder es: ¿el paciente es un
candidato a TH por deterioro de la función
hepática y pobre expectativa de SV? Si no es
candidato a TH, se clasifica como BCLC-D,
porque no tiene opción de tratamiento específico para su enfermedad de base y presenta
mal pronóstico. Si es un candidato a TH, la
segunda pregunta será: ¿se contraindica el TH
por extensión tumoral? Si no existe contraindicación, el paciente continuará la evaluación
para TH. Sin embargo, si durante esta evaluación se detecta que la carga tumoral excede
los criterios de CHC para TH o se constata
una comorbilidad que contraindica el TH, el
paciente se clasificará como BCLC-D.
Es importante tener en cuenta que el algorit
mo del BCLC no es rígido y cada paciente de
be ser considerado individualmente teniendo
en cuenta la existencia de comorbilidades o
aspectos específicos que pueden desaconsejar o incluso contraindicar el tratamiento
aparentemente óptimo («primera línea»).
En estos casos se debe recomendar la opción
que correspondería al estadio siguiente o de
segunda línea. Esto se define como migración de tratamiento6.
TRATAMIENTO DEL CARCINOMA
HEPATOCELULAR
Tratamiento quirúrgico
La resección y el TH logran excelentes resultados en pacientes en estadio BCLC 0/A y pueden considerarse tratamientos curativos con
SV libre de enfermedad a largo plazo. La resección es el tratamiento de elección en pacientes sin cirrosis. Sin embargo, el deterioro de
la función hepática limita la viabilidad
de la resección en pacientes con cirrosis,
cuyo objetivo es una mínima morbilidad y
mortalidad3-5.
Resección quirúrgica
En la actualidad, la tasa de mortalidad del
procedimiento debe ser inferior al 1% en
indicaciones convencionales y la tasa de
transfusión sanguínea debe ser inferior al
10%3. La mejora en los resultados de la cirugía se atribuye a la mejor evaluación de los
pacientes, mejoría en las técnicas quirúrgicas
y también en los cuidados postoperatorios,
todo lo cual ha reducido la tasa de complicaciones.
La selección de los candidatos a cirugía
mediante la clasificación Child-Pugh puede
subestimar el grado de deterioro de la función
hepática, incluso si los pacientes corresponden a estadio Child-Pugh A14. La presencia de
HTPCS predice una peor SV y, por ello, los
mejores candidatos son los pacientes ChildPugh A sin HTPCS (GPVH ≤ 10 mmHg)15,16.
La SV supera el 70% a los 5 años en pacientes sin HTPCS, mientras que disminuye
al 50-60% en pacientes con HTPCS o CHC
multifocal17. La multinodularidad se correlaciona con recurrencia y peor SV17.
En la práctica clínica se puede evaluar la
presencia de HTPCS por medio de:
del gradiente de hipertensión
• Medición
portal18.
• Criterios indirectos: presencia de varices esofágicas, ascitis o un recuento de
plaquetas < 100.000/mm3 asociado a esplenomegalia. Sin embargo, la ausencia de
estos signos no garantiza un GPVH < 10
mmHg17,19-21.
• Elastografía hepática. El punto de corte que
obtiene la mejor especificidad para definir
la presencia de HTPCS es 21 kPa (91%)22.
Los pacientes con elastografía entre 13,6 y
21 kPa corresponden a una «zona gris» donde no es posible determinar de forma no
invasiva la presencia de HTPCS, y en ellos
debe determinarse el gradiente de presión
en vena suprahepática < 10 mmHg16.
El uso de la embolización de la vena porta
(aislada o después de una quimioembolización arterial) con la intención de causar
una hipertrofia contralateral compensatoria
no se puede recomendar en los pacientes
91
con cirrosis, ya que la hipertensión portal
puede agravarse, la regeneración hepática en
la cirrosis no es tan significativa como
en los pacientes con hígado normal23, y el
estímulo prorregenerativo puede estimular
la progresión tumoral24.
Recurrencia posterior a la cirugía
El tamaño tumoral, la multinodularidad,
la invasión vascular y la elevación de AFP
son las variables más consistentes para la
evaluación del riesgo de recidiva. El grado
histológico también se correlaciona con la
invasión microvascular25-27, pero la heterogeneidad de los tumores impide un uso fiable
de este parámetro, y lo mismo cabe aplicar
a marcadores tisulares o firmas moleculares.
La resección anatómica puede reducir la
tasa de recurrencia y mejorar la SV28,29, aunque
no hay consenso para un margen de resección mínimo. La recurrencia después de la
resección se produce hasta en el 80% de los
pacientes a los 5 años28. Alrededor de dos
tercios aparecen en los primeros 2 años después del tratamiento (recurrencia temprana),
asumiendo que se trata de una recurrencia
debida a diseminación. El resto de las recidivas
se producen después de 2 años y pueden corresponder a tumores de novo en el hígado
cirrótico oncogénico o a una recurrencia por
diseminación, pero de evolución más lenta.
Actualmente no existe ningún tratamiento que reduzca el riesgo de recidiva. Algunos
estudios sugieren que el interferón podría ser
de utilidad, pero la calidad de ellos es baja,
no siendo, por tanto, útiles para proporcionar una recomendación sólida.
Trasplante hepático
El TH podría ser preferible a la resección quirúrgica en pacientes cirróticos, ya que puede
eliminar todos los focos tumorales intrahepáticos y también el hígado cirrótico oncogénico. El TH en pacientes bien seleccionados con
carga tumoral limitada ofrece una SV similar
a la obtenida para otras indicaciones, con una
baja tasa de recurrencia30-32. Los mejores resultados en el TH se obtienen aplicando los
llamados criterios de Milán33 (tumor único
≤ 5 cm o hasta un máximo de tres nódulos
≤ 3 cm, sin invasión macrovascular o diseminación extrahepática). En los pacientes que
cumplen estos criterios, la SV a los 5 años es
superior al 70%, con una tasa de recurrencia
inferior al 15%33-35. Algunos autores han sugerido que los criterios de Milán son demasiado
restrictivos, y que una ligera expansión de
los mismos puede beneficiar a algunos pacientes que están actualmente excluidos35-41.
Sin embargo, dada la escasez de donantes,
es controvertido proponer una expansión
más allá de los criterios de Milán, ya que esto
puede beneficiar a algunos pacientes, pero
perjudicará a otros42. La escasez de donantes
induce un tiempo de espera durante el cual
el CHC puede progresar y llevar a exclusión
del procedimiento. Esto afecta al análisis de
acuerdo con la intención de tratamiento, y
solo se puede contrarrestar mediante el
aumento de donantes tanto de cadáver como
de vivo. Esta última es una técnica compleja
que requiere cirujanos altamente cualificados, y los resultados están influenciados por
la curva de aprendizaje. Su aplicabilidad es
baja y debe siempre considerarse el riesgo para
el donante: mortalidad del 0,5-1%.
Efectuar tratamiento mediante ablación o
TACE mientras los pacientes se hallan en lista de espera es una práctica común, aunque
no hay datos que apoyen su efectividad.
Tratamiento locorregional
Ablación percutánea
Esta opción de tratamiento también tiene
intención curativa. Se basa en la inyección
de sustancias (etanol, ácido acético) o en la
inducción de cambios de temperatura (ablación por radiofrecuencia, microondas, láser,
crioterapia) llevadas a cabo con el apoyo de
una técnica de imagen, habitualmente ecografía. La radiofrecuencia (RFA) es la técnica
de primera elección, aunque la inyección de
alcohol (PEI, percutaneous etanol injection)
sigue siendo útil en determinados casos, y las
microondas se hallan en evaluación43. Tanto
la RFA como la PEI tienen excelentes resultados en tumores ≤ 2 cm (del 90 al 100%
92
de necrosis completa), pero en tumores más
grandes la probabilidad de lograr una necrosis completa es mayor con la RFA. Existen
metaanálisis que sugieren que la RFA obtiene
una mejor SV en CHC precoz, especialmente
para tumores > 2 cm44. La SV a 5 años oscila
entre el 40 y 80%, en función de la extensión
tumoral y la función hepática. La tasa de recidiva después de los tratamientos percutáneos
es tan alta como para la resección quirúrgica,
y puede alcanzar el 80% a los 5 años3.
En tumores muy precoces (BCLC 0, único
≤ 2 cm), cuya probabilidad de diseminación
es muy baja y en el que la probabilidad de
respuesta completa con un margen de seguridad adecuado es alta (90-100%) con la
RFA, es probable que la resección y la RFA
sean similares43. La única ventaja de la resección quirúrgica sería la oportunidad de
evaluar el riesgo de recurrencia precoz (invasión microvascular o microsatélites)45,46.
Si se detecta alto riesgo, se podría considerar
la indicación de TH47. Si un paciente no es
candidato a TH, el pronóstico del paciente
no cambiará por la estrategia de tratamiento.
Dado que la cirugía de resección no ofrece
mejor SV que la ablación en BCLC 0, la RFA
se convierte en la primera opción, dejando
la cirugía para los pacientes con fracaso del
tratamiento6.
Quimioembolización transarterial
La TACE es un tratamiento paliativo y se
basa en el hecho de que el CHC es un tumor
vascularizado, al que se puede tener acceso
por vía arterial, permitiendo con ello la instilación de quimioterapia intratumoral y en
un segundo tiempo la embolización de la
arteria que irriga el CHC. La administración
de quimioterapia seguida por la oclusión de
las arterias que alimentan el tumor causa
necrosis tumoral y retrasa la progresión del
tumor48. Es actualmente la primera opción
de tratamiento para pacientes BCLC B con
función hepática conservada6.
Se han usado distintos agentes quimioterapéuticos para la TACE, pero la doxorrubicina y el cisplatino son los más habituales. Las
partículas embolizantes más usadas son los
fragmentos de gelatina y, en los últimos años,
se han desarrollado partículas calibradas que
ocluyen las arterias tumorales y al mismo
tiempo liberan lentamente la quimioterapia.
Esto permite que una dosis de fármaco muy
alta en el tumor, pero con una concentración
muy baja en la circulación sistémica, minimice el síndrome de postembolización (fiebre,
astenia, náuseas, vómitos dentro de los 7-14
días post-TACE)49,50. La SV en candidatos
adecuados supera el 50% a los 3 años10,11,51.
La aplicación de TACE en pacientes con
hepatopatía descompensada o con invasión
vascular, aunque sea segmentaria, aumenta
el riesgo de efectos adversos y disminuye la
SV. De este modo, está formalmente contraindicada en ausencia de un flujo portal
adecuado o con invasión vascular.
No existe consenso en cuanto al esquema de
tratamiento (número de tratamientos necesarios por pacientes, ni frecuencias entre la primera TACE y la/las siguiente/s). Sin embargo,
el concepto de progresión intratable52 permite
definir el grupo de pacientes en los que, pese
a recibir TACE, no se logra controlar el CHC
y son candidatos a tratamiento sistémico.
Otros tratamientos locorregionales
La radioembolización (RE) se basa en la
administración intraarterial de dispositivos radiactivos. Se han utilizado yodo-131,
renio-188 y, el más extendido, itrio-90 (Y90),
que es un emisor b puro, con una actividad de corto alcance (2,5 mm). No existen
ensayos aleatorios que evalúen el beneficio
de RE en comparación con el mejor tratamiento de soporte o con otros tratamientos,
pero los resultados comunicados en los pacientes tratados con RE son alentadores en
términos de seguridad y respuesta radiológica53. Actualmente, la RE forma parte de los
tratamientos en fase de investigación.
Tratamiento sistémico
Sorafenib (Sor)
Es un tratamiento paliativo, y es el único tratamiento sistémico aprobado para el CHC.
93
Sor, un inhibidor multiquinasa con efectos an
tiangiogénicos y antiproliferativos de administración oral, ha demostrado que mejora la SV
de pacientes con CHC avanzado y constituye
el estándar en el CHC avanzado12. En el estudio SHARP12, el aumento en la SV (grupo
placebo 7,9 meses y grupo Sor 10,7 meses [hazard ratio (HR) (Sor/placebo): 0,69 (IC 95%:
0,55-0,88)]) se obtuvo sin una respuesta radiológica significativa, pero con una diferencia
significativa en el tiempo hasta la progresión
(TTP) entre los grupos placebo (2,8 meses)
y Sor (5,5 meses) (HR [Sor/placebo]: 0,58 [IC
95%: 0,45-0,74]). Por esta razón, la ausencia
de respuesta radiológica medida por criterios
RECIST no significa fracaso al tratamiento.
El subanálisis del estudio SHARP54 demostró que el beneficio de Sor se mantiene independientemente del grupo de pacientes que
se seleccione. Sin embargo, no se cuenta con
ningún biomarcador en sangre periférica que
permita predecir la respuesta al Sor55.
La introducción de un tratamiento sistémico en pacientes cirróticos con CHC ha
determinado la necesidad de explorar y generar nuevos factores que influyen en la SV de
estos pacientes, como el perfil de tolerancia al
fármaco56, el patrón de progresión radiológico,
el impacto del tratamiento sobre la modificación de la función hepática o la influencia
que ejercen los cambios de dosis durante el
tratamiento57. Todos estos factores podrían
explicar la heterogeneidad comunicada en la
SV de los pacientes tratado con Sor (tabla 6-1).
La correlación entre el TTP y la SV es ampliamente utilizada en oncología médica,
pero en pacientes con CHC no se había
demostrado hasta la publicación de Reig
et al. en 201357. Ese trabajo demostró que,
si bien el TTP se correlaciona bien con la
SV, la capacidad de predecir la evolución
de los pacientes es más precisa cuando se
complementa con el patrón de progresión
radiológico medido por el crecimiento de
lesiones previamente conocidas, la aparición de nuevos nódulos intrahepáticos o
extrahepáticos, y/o la invasión vascular. Así,
la detección de progresión por aumento
≥ 20% de las lesiones existentes (dentro o
fuera del hígado) en el momento de iniciar
Sor o la aparición de nuevas lesiones intrahepáticas no influyen en la SV, mientras que
la progresión definida por aparición de nuevas lesiones extrahepáticas o por invasión
vascular (NEH) impacta de forma negativa
en la SV global y en la SV posterior a la progresión radiológica (SPP)57.
Es importante resaltar que en los ensayos
con Sor se mantuvo el tratamiento hasta la
progresión sintomática 12. Por tanto, en
la práctica clínica, el tratamiento podría
mantenerse hasta la progresión sintomática
o la progresión por NEH.
Los efectos adversos asociados al tratamiento han sido tradicionalmente considerados
como un aspecto negativo del tratamiento. Sin
embargo, en nuestro estudio prospectivo56 se
demostró que los pacientes que desarrollaron
efectos adversos dermatológicos dentro de
los 60 días desde el inicio del Sor (EAD60)
presentaban mejor SV que aquellos que
no presentaron esta complicación. A la luz de
TABLA 6-1. Estudios prospectivos de pacientes tratados con sorafenib
SOFIA 2012
Gideon 2013*
BCLC 2013
Total de pacientes (n)
299
BCLC B/C (%)
18/82
Supervivencia en la rama sorafenib
SHARP 2008
296
25/75
1.968
22/57
147
52/48
Mediana (meses)
IC 95%
P33-P66
10,5
13,6
12,8-14,7
12,7
10,3-15,2
8,2-16,1
10,7
9,4-13,3
BCLC, Clasificación de Barcelona Clinic Liver Cancer; P33-P66, percentil 33-66%.
*Solo Child-Pugh A.
Referencias de los estudios: SHARP12, SOFIA70, Gideon71, BCLC72.
94
TABLA 6-2. Estudios de fase III en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado en primera
y segunda línea
Estudio
Primera línea
Año
Fármaco
n
SV(me)
Valor de p
Johnson et al.
2012
577/578
9,5 frente a 9,9
Cainap et al.
2012
514/521
9,1 frente a 9,8
Zhu et al.
2012
362/358
9,5 frente a 8,5
0,20
Cheng et al.
2013
529/544
7,9 frente a 10,2
0,99
Cheng et al.
2009
150/76
6,5 frente a 4,2
0,01
Llovet et al.
2008
Brivanib frente
a sorafenib
Linifanib frente
a sorafenib
Sorafenib + erlotinib
frente a
sorafenib + placebo
Sunitinib frente
a sorafenib
Sorafenib frente
a placebo
Sorafenib frente
a placebo
299/303
10,7 frente a 7,9
362/184
7,6 frente a 7,3
0,67
263/132
9,4 frente a 8,2
0,33
0,31
< 0,01
Hazard ratio
1,07 ([IC 95%]
0,94-1,23)
1,04 ([IC 95%]
0,89-1,20)
0,92 ([IC 95%]
0,78-1,11)
1,30 ([IC 95%]
1,13-1,50)
0,68 ([IC 95%]
0,50-0,93)
0,69 ([IC 95%]
0,55-0,87)
Segunda línea
Zhu et al.
2014
Llovet et al.
2012
Everolimus frente
a placebo
Brivanib frente
a placebo
1,05 ([IC 95%]
0,86-1,27)
0,89 ([IC 95%]
0,69-1,15)
me, meses; SV, supervivencia.
estos datos, la aparición de EAD60 no debería
considerarse como una razón para suspender
el tratamiento, sino como un evento que obliga a ajustar la dosis hasta conseguir la que
resulte más idónea para cada paciente.
Otros tratamientos sistémicos
Otros tratamientos sistémicos (quimioterapia o agentes como antiandrógenos, antiestrógenos o interferón) no han demostrado
ningún beneficio en términos de SV. Asimismo, todos los ensayos de fase III en primera
línea y segunda línea evaluados hasta la fecha
no han demostrado un aumento en la SV de
pacientes con CHC (tabla 6-2).
EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
RADIOLÓGICA
A LOS TRATAMIENTOS
La evaluación de la respuesta al tratamiento
depende del tratamiento aplicado y, por
tal motivo, no hay un criterio único ni una
frecuencia de evaluación común para todos
los pacientes tratados.
La evaluación de la respuesta radiológica tras una resección se basa en demostrar
la ausencia de enfermedad residual posteriormente a la cirugía. En lo que respecta a
otros tratamientos, en oncología médica, los
criterios internacionalmente utilizados son
los criterios RECIST58,59. La versión RECIST
v1.159 clasifica los pacientes según la suma
total del diámetro mayor de los nódulos
tratados (en un total de cinco nódulos por
paciente y dos por órgano), pero no tienen en
cuenta el grado de vascularización del tumor.
En el CHC se ha demostrado que estos
criterios no tienen la capacidad para poder
discriminar correctamente si hay respuesta al
tratamiento, ya que en el tratamiento locorregional el objetivo es inducir necrosis. A tal efecto se definieron los criterios EASL60, que tienen
en cuenta el grado de necrosis del tumor y la
longitud del diámetro, mayor y menor de los
nódulos. Este sistema permite clasificar a
los pacientes en cuatro categorías: respuesta
completa (RC) (ausencia de tumor viable);
respuesta parcial (RP) (reducción > 50% del
tumor viable); enfermedad estable (EE) (no
tiene progresión ni respuesta parcial); progresión (PR) (aumento > 25% del tumor viable o
aparición de nuevas lesiones). De acuerdo con
este concepto, se considera que un paciente
95
FIGURA 6-3. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Carcinoma hepatocelular tratado con ablación por radiofrecuencia (RFA). RM pretratamiento:
hepatocarcinoma de 18 mm hipointenso respecto al hígado en la secuencia potenciada en T1 sin contraste (A), con
captación difusa del contraste endovenoso en fase arterial (B) y con lavado del mismo en fase portal (C). RM 6 meses
después del tratamiento: área ovalada de 3 cm hiperintensa en la secuencia potenciada en T1 sin contraste (D), sin
captación de contraste endovenoso en fase arterial (E) e hipointensa respecto al resto del hígado en fase portal (F), que
corresponde a respuesta completa de la lesión según los criterios EASL.
presenta respuesta objetiva cuando exhibe una
respuesta completa o parcial.
Estos criterios fueron diseñados cuando
no se disponía de tratamientos sistémicos
para el CHC y se utilizan en la práctica clínica
como criterios de respuesta en pacientes
tratados con tratamiento percutáneo (fig. 6-3)
o TACE (fig. 6-4).
En relación con la valoración de la respuesta a un tratamiento sistémico, hay que destacar
que el mecanismo de acción de Sor modifica
la vascularización del CHC y del tejido no tumoral, por lo que los criterios RECIST v1.159
no permiten realizar un valoración fiable.
En el ensayo SHARP12 se introdujeron modificaciones complementarias a los criterios
RECIST v1.1 con el fin de minimizar la sobre- o
subestimación de la respuesta (tabla 6-3). Posteriormente, se definieron los criterios RECIST
modificados (mRECIST)61. Estos criterios
tomaron como base los criterios EASL para
la definición de respuesta objetiva/enfermedad estable y las modificaciones realizadas en
el estudio SHARP para la definición de progresión. Los criterios mRECIST61 no son una
reproducción idéntica ni de los criterios EASL
ni de las modificaciones del estudio SHARP, y
su valoración requiere s eguimiento sin tratamiento a pesar de alta sospecha de recidiva y
hace difícil su aplicación en el ámbito asistencial. Por otro lado, al ser una propuesta teórica,
debe esperarse una validación prospectiva de
los mismos para poder utilizarse en la práctica
clínica.
96
FIGURA 6-4. Carcinoma hepatocelular tratado con quimioembolización. A. Tomografía computarizada (TC)
en fase arterial: masa hipervascular de 7 cm en la cúpula del segmento VIII. B. Arteriografía que muestra la masa
hipervascularizada en la cúpula del segmento VIII. C. Arteriografía al final de la quimioembolización que
demuestra la desvascularización completa de la masa tumoral. D. TC en fase arterial 1 mes después de la
quimioembolización donde se ve la lesión tratada sin captación de contraste endovenoso. Respuesta completa según
los criterios EASL.
TABLA 6-3. Diferencias entre los criterios RECIST v1.1 y las modificaciones aplicadas al estudio SHARP
RECIST v1.1
Modificaciones del SHARP
Presencia de ascitis o derrame pleural
Progresión concluyente
Presencia de ascitis o derrame pleural confirmado histológicamente
Lesiones no diana:
• Doble del tamaño de la mejor respuesta en lesiones basales < 2 cm
• Aumento del 30% en lesiones basales > 2 cm
Aparición de nuevas lesiones ≥ 1 cm hipercaptantes en fase arterial
Aparición de dilatación en la vía biliar
Aparición de nuevas lesiones
FIGURA 6-5. Carcinoma hepatocelular tratado con sorafenib. A. Tomografía computarizada (TC) en fase arterial
pretratamiento: masa heterogénea en el caudado y varios nódulos hipercaptantes en el lóbulo hepático derecho.
B. TC en fase arterial 2 meses después del tratamiento: se observan nódulos que no presentan cambios respecto a la TC
pretratamiento (flechas continuas), nódulos que no presentan captación del contraste endovenoso (flecha discontinua)
y la masa del caudado, que presenta aumento de las áreas hipocaptantes (asterisco).
Si bien los criterios mRECIST 61 serían
aplicables a tratamientos curativos, como
RFA y PEI, o locorregionales, como TACE, el
impacto de estos criterios en la evaluación de
respuesta a los tratamientos sistémicos es aún
incierto, ya que el Sor es un antiangiogénico y
condiciona una reducción de la vascularización del tumor (hipoperfusión tumoral) sin
ser necesariamente necrosis (fig. 6-5).
Independientemente del criterio utilizado
(mRECIST61 y RECIST v1.159), el patrón de
progresión radiológico determinado por la
aparición NEH57 es un parámetro objetivo y
fácil de identificar en las pruebas de imagen, y se
demostró que es un factor predictivo de peor SV.
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C
A
P
Í
T
U
L
O
7
Colangiocarcinoma y cáncer vesicular
M. Rodríguez-Soler y R. Jover
Resumen
El colangiocarcinoma engloba un grupo heterogéneo de tumores de mal pronóstico que derivan
de los colangiocitos. Para su diagnóstico se utilizan mayoritariamente pruebas de imagen,
como la TC o la RM, junto con la CPRE con toma de muestras citológicas. Las opciones de
tratamiento son limitadas y deben realizarse de manera individualizada. La resección quirúrgica
completa y el trasplante hepático, en casos seleccionados, son las únicas opciones curativas,
por lo que una correcta estadificación pretratamiento es de vital importancia. El tratamiento
adyuvante no está claramente establecido, y el tratamiento sistémico en los casos irresecables
no ha demostrado un aumento de la supervivencia.
El cáncer vesicular es el tumor más común y agresivo del tracto biliar. No es infrecuente su
hallazgo incidental tras la realización de una colecistectomía programada, aunque normalmente
se diagnostica en estadios avanzados. La ultrasonografía abdominal, la TC, la RM y la ultrasonografía endoscópica son las técnicas normalmente utilizadas para su diagnóstico y estadificación.
La resección quirúrgica completa con márgenes negativos es el único tratamiento curativo
y, de manera similar a lo que ocurre con los colangiocarcinomas, la utilidad del tratamiento
adyuvante no está claramente establecida.
Palabras clave: colangiocarcinoma, cáncer
de vesícula, diagnóstico, tratamiento.
COLANGIOCARCINOMA
Epidemiología
El colangiocarcinoma (CC) constituye un
grupo heterogéneo de tumores que derivan
de los colangiocitos. El CC es el segundo
tumor maligno hepático más frecuente tras
el hepatocarcinoma1, y representa el 3% de
todos los cánceres digestivos. Hasta un 13%
de las muertes por cáncer son atribuidas a
los cánceres biliares, y el 10-20% de estas son
atribuidas al CC.
Los cánceres de la vía biliar clásicamente
se dividían en cánceres de la vesícula biliar, de
los conductos extrahepáticos y de la ampolla
de Vater, considerando a los tumores de la vía
biliar intrahepática como tumores p
rimarios
epáticos. Actualmente, el término CC
h
engloba los tumores biliares que acontecen en
el árbol biliar intrahepático, perihiliar o distal
(extrahepático). Debido a las diferencias en su
frecuencia, patología y manejo, estos tumores
deben ser considerados como diferentes entidades en función de su localización anatómica. Así, los CC intrahepáticos se originan bien
en los conductos intrahepáticos pequeños,
denominados colangiocarcinomas periféricos, bien en los conductos intrahepáticos proximales a la bifurcación entre los
conductos hepático derecho e izquierdo.
Los tumores extrahepáticos se dividen en
hiliares, que incluyen los de la confluencia
(también llamados tumores de Klatskin), y
distales, en función de su localización con respecto al conducto cístico (fig. 7-1). La clasificación de Bismuth-Corlette, a su vez, divide
los CC hiliares en cuatro tipos, en función
101
102
Clasificación anatómica del colangiocarcinoma. CC, colangiocarcinoma.
del grado de implicación de los conductos
hepáticos (fig. 7-2). Esta clasificación ha sido
ampliada recientemente, incluyendo otras
variables, como la afectación vascular2. Los
tumores hiliares son los más comunes, abarcando un 50% de los CC, seguidos de los tumores distales (42%) e intrahepáticos (8%)3.
La incidencia y mortalidad de este cáncer parece haber aumentado en las últimas
décadas. La edad media de presentación es
de 50-70 años, aunque la aparición es más
temprana en los casos asociados a colangitis esclerosante primaria (CEP), con una
incidencia y mortalidad superior en varones. La incidencia global de los CC es muy
variable entre países, con mayores tasas de
incidencia en el sudeste asiático, presumiblemente debido a características genéticas
y otros factores de riesgo. La supervivencia
a los 5 años del diagnóstico es del 10%. La
estadificación del CC se basa en el sistema
de clasificación TNM. En la última revisión realizada en 2010, esta clasificación se
subdividió en función de la localización del
tumor en intrahepáticos, hiliares y distales4.
Existen tumores mixtos (combinación de
hepatocarcinoma con colangiocarcinoma)
que se incluyen dentro de los tumores biliares intrahepáticos (cuadros 7-1 a 7-3).
Patogenia
La mayoría de los CC son esporádicos, aunque existen numerosos factores de riesgo
para el desarrollo de este tumor que explican parcialmente las diferencias en la incidencia en las distintas áreas geográficas5-9
(cuadro 7-4).
El factor de riesgo más importante para el
desarrollo de CC en los países occidentales
es la CEP5. Se han propuesto diversos mecanismos de carcinogénesis, incluyendo inflamación crónica, proliferación del epitelio
biliar, producción de mutágenos biliares endógenos y estasis biliar. La prevalencia de CC
en los pacientes con CEP se sitúa entre el 5
y 10%, con un riesgo global que oscila entre
el 0,5 y 1,5% por año5. Sin embargo, a pesar
de que la CEP es un reconocido factor de
riesgo para el desarrollo de CC, únicamente
el 10% de estos se atribuyen a la CEP10. Se
103
Capítulo 7 Colangiocarcinoma y cáncer vesicular
CUADRO 7-1. Estadificación TNM
para tumores biliares intrahepáticos
FIGURA 7-2. Clasificación de Bismuth-Corlette. Tipo
I: por debajo de la confluencia de los conductos hepáticos
derecho e izquierdo. Tipo II: en la confluencia, pero sin
invadir los conductos hepáticos derecho e izquierdo. Tipo
III: invasión del hepático común y el hepático derecho (IIIa)
o izquierdo (IIIb). Tipo IV: invasión multicéntrica o bilateral
segmentaria, o invasión de la confluencia y ambos hepáticos.
han estudiado diversos factores de riesgo
de desarrollo de CC en pacientes con CEP
con la intención de seleccionar un grupo
de pacientes que pudiesen beneficiarse de
estrategias de seguimiento más agresivas o
de la realización de trasplante hepático con
finalidad preventiva. Sin embargo, el riesgo
relativo de cada uno estos factores es modesto, y no hay estudios prospectivos que hayan
validado estos resultados7. Se desconoce si el
tiempo de evolución de la CEP es un factor
de riesgo para el desarrollo de CC. De hecho,
hasta en un 50% de los pacientes con CEP
se detecta un CC durante el primer año tras
el diagnóstico de la enfermedad de base7,9.
Todo ello justifica la necesidad de realizar
un seguimiento estricto en estos pacientes,
Tumor primario (T)
TX: no se puede evaluar el tumor primario
Tis: carcinoma in situ
T1: tumor solitario sin invasión vascular
T2a: tumor solitario con invasión vascular
T2b: tumor múltiple, con o sin invasión vascular
T3: el tumor perfora el peritoneo visceral o
invade estructuras extrahepáticas por invasión
directa
T4: tumor con invasión periductal
Ganglios linfáticos regionales (N)
NX: no se puede evaluar la afectación linfática
regional
N0: no hay evidencia de invasión linfática
regional
N1: afectación linfática regional
M1: presencia de metástasis a distancia
Estadio 0: TisN0M0
Estadio I: T1N0M0
Estadio II: T2N0M0
Estadio III: T3N0M0
Estadio IVa: T4N0M0, o cualquier T, N1M0
Estadio IVb: cualquier T, cualquier N, M1
Grado histológico
G4: indiferenciado
Fuente: American Joint Committee of Cancer (AJCC),
7.ª edición, 2010.
prestando una especial atención a la detección de estenosis biliares nuevas, cambios en
la bioquímica hepática o marcadores clínicoanalíticos de cáncer.
Además de la CEP, se han descrito
otros factores de riesgo. Por ejemplo, en el
sudeste asiático, la incidencia de CC es la
más elevada, y ello se ha relacionado con
la infección hepatobiliar por los parásitos
Opisthorchis viverrini y Clonorchis sinensis,
que provocan una inflamación crónica y
son considerados carcinogénicos7,9. La presencia de hepatolitiasis (cálculos localizados
104
para tumores biliares hiliares
para tumores biliares distales
Tumor primario (T)
T1: tumor localizado en el conducto biliar, con
extensión hasta la capa muscular
T2a: el tumor invade tejido adiposo a través de
la pared biliar
T2b: el tumor invade el parénquima hepático
adyacente
T3: el tumor invade una de las ramas portales de
manera unilateral o la arteria hepática
T4: el tumor invade la porta común o sus ramas
de manera bilateral; o la arteria hepática común;
o los conductos biliares secundarios de manera
bilateral; o los conductos biliares secundarios
de manera unilateral asociado a la invasión
contralateral de la vena porta o la arteria
hepática
regional
regional
N1: afectación linfática regional (incluyendo
los ganglios adyacentes al conducto cístico,
colédoco, arteria hepática y vena porta)
N2: metástasis en los ganglios periaórticos,
alrededor de la cava, de la arteria mesentérica
superior y/o del tronco celíaco
Tumor primario (T)
T1: tumor localizado en el conducto biliar
histológicamente
T2: el tumor invade a través de la pared del
conducto biliar
T3: el tumor invade la vesícula biliar, el páncreas,
el duodeno u otros órganos adyacentes sin invasión
del tronco celíaco o de la arteria mesentérica
superior
T4: el tumor invade el tronco celíaco o la arteria
mesentérica superior
N0: no hay evidencia de invasión linfática regional
N1: afectación linfática regional
Estadio 0: TisN0M0
Estadio Ia: T1N0M0
Estadio Ib: T2N0M0
Estadio IIa: T3N0M0
Estadio IIb: T1N1M0 o T2N1M0 o T3N1M0
Estadio III: T4, cualquier N, M0
Estadio IV: cualquier T, cualquier N, M1
Grado histológico
GX: no se ha podido evaluar el grado histológico
G4: indiferenciado
Estadio 0: TisN0M0
Estadio I: T1N0M0
Estadio II: T2a-bN0M0
Estadio IIIa: T3N0M0
Estadio IIIb: T1-3N1M0
Estadio IVa: T4N0-1M0
Estadio IVb: cualquier T, N2M0,
cualquier T, cualquier N, M1
Grado histológico
GX: no se ha podido evaluar el grado histológico
G4: indiferenciado
Fuente: American Joint Committee of Cancer (AJCC), 7.ª
edición, 2010.
Fuente: American Joint Committee of Cancer (AJCC), 7.ª
edición, 2010.
proximalmente a la confluencia de los conductos hepático derecho e izquierdo), con
la consecuente inflamación crónica de la
vía biliar, se ha descrito como otro factor de
riesgo para el desarrollo de CC. La incidencia y prevalencia de CC también es superior
cuando existen quistes simples y múltiples
de la vía biliar intra- y extrahepática. La incidencia a lo largo de la vida en estos pacientes
varía entre el 6 y 30%. En estos pacientes,
el diagnóstico de CC se realiza a una edad
105
CUADRO 7-4. Factores de riesgo establecidos
y potenciales para el desarrollo
del colangiocarcinoma
Factores de riesgo establecidos
Colangitis esclerosante primaria
Infecciones parasitarias
Hepatolitiasis
Quistes biliares
Toxinas (Thorotrast)
Factores de riesgo potenciales
Enfermedad inflamatoria intestinal
Coledocolitiasis y colangitis
Hepatitis virales crónicas y cirrosis
Diabetes mellitus
Obesidad
Consumo de alcohol
Tabaquismo
Polimorfismos genéticos
más temprana que en la población general,
siendo la media de 32 años. Asimismo, el
riesgo de CC persiste a pesar de la resección
quirúrgica de los quistes7,9. El agente carcinogénico Thorotrast, usado como contraste radiológico y actualmente retirado del
mercado, se ha asociado con un incremento
de riesgo de desarrollar CC9. El tiempo estimado de latencia entre la exposición a esta
toxina y el desarrollo de CC varía entre 16
y 45 años, ya que la vida media biológica de
este agente es de 400 años.
Se han sugerido otros factores de riesgo
potenciales, aunque no definitivamente establecidos, como la enfermedad inflamatoria
intestinal, la infección por los virus de la hepatitis B y C, la cirrosis hepática, la diabetes
mellitus, la obesidad, el abuso de alcohol,
el tabaquismo y algunos polimorfismos
genéticos9. La existencia y la magnitud de
la asociación entre la enfermedad inflamatoria intestinal y el CC parecen depender de
la existencia simultánea de CEP5.
Histología y clasificación
Los tumores intrahepáticos y extrahepáticos
tienen una clasificación histológica diferente
(tabla 7-1). La gran mayoría de CC (90%)
son adenocarcinomas, los cuales se clasifican, a su vez, en función del porcentaje de
tejido glandular presente en el tumor. El
grado histológico tiene valor pronóstico,
aunque menos que el estadio TNM. Los CC
intrahepáticos tienen un origen histológico diverso, y pueden desarrollarse a partir
de células epiteliales biliares o de células
progenitoras hepáticas. Se dividen macroscópicamente en cuatro tipos: convencionales
(en forma de masa), de infiltración periductal, de crecimiento intraductal y mixtos. El
tumor convencional es el más frecuente, y el
de crecimiento periductal el de peor pronóstico11. Los CC distales e hiliares derivan del
epitelio biliar y las glándulas biliares12. Los
CC hiliares pueden tener un crecimiento
exofítico (formando masas) o intraductal.
A su vez, los CC hiliares de crecimiento intraductal pueden ser nodulares o con infiltración periductal, que son los más frecuentes.
Las neoplasias papilares intraductales incluyen un rango de lesiones que abarcan desde
lesiones preneoplásicas hasta carcinomas
invasivos. Los CC distales derivan de lesiones
premalignas, como la neoplasia papilar intraductal o la neoplasia biliar intraepitelial,
y son difíciles de diferenciar de las neoplasias
primarias de páncreas7.
En cuanto al diagnóstico molecular, los
CC se han asociado a mutaciones en genes
supresores y oncogenes, y a otras alteraciones cromosómicas. Sin embargo, la determinación de estos cambios moleculares no
posee, hasta el momento, un valor diagnóstico ni pronóstico establecido en este tipo
de tumores6.
Clínica, diagnóstico y tratamiento
Colangiocarcinoma intrahepático
Los pacientes con CC intrahepático suelen
presentar síntomas inespecíficos, como dolor abdominal, caquexia, malestar general,
sudoración nocturna y astenia 13. Se debe
sospechar su existencia en aquellos casos
en los que se detecta una lesión hepática en
ausencia de cirrosis, otros factores de riesgo
o historia de neoplasia extrahepática.
106
TABLA 7-1. Clasificación de la OMS para las neoplasias biliares
Benignas
Tumores intrahepáticos
Premalignas
Malignas
Adenoma biliar
Adenoma microquístico
Adenofibroma biliar
Tumores extrahepáticos
Neoplasia biliar intraepitelial (NBI)
Neoplasia papilar intraductal (NPI)
Neoplasia mucinosa quística (NMQ)
Colangiocarcinoma intrahepático
NPI con neoplasia invasiva
NMQ con neoplasia invasiva
Adenoma
NBI
NPI (de vesícula biliar o vía biliar)
NMQ
Adenocarcinoma
Carcinoma adenoescamoso
NPI con neoplasia invasiva
NMQ con neoplasia invasiva
Carcinoma escamoso
Carcinoma indiferenciado
La tomografía computarizada (TC) y la
resonancia magnética (RM) son técnicas
muy útiles en el diagnóstico de los CC intrahepáticos, además de permitir establecer
su tamaño y detectar posibles lesiones satélites. Habitualmente, el CC capta contraste
de forma progresiva durante la fase arterial y
venosa, a diferencia del carcinoma hepatocelular, que capta contraste rápidamente en la
fase arterial, seguido de un lavado durante
la fase venosa7,14. La TC puede aportar mayor
información que la RM en cuanto a invasión
vascular, detección de metástasis extrahepáticas y resecabilidad del tumor. La utilidad
de la tomografía por emisión de positrones
(PET) en el diagnóstico del CC es limitada,
ya que no aporta ventajas importantes respecto a la TC o la RM y, aunque podría ser
útil en la valoración de extensión linfática y
metastásica, su uso no está recomendado de
manera rutinaria7,14.
Los niveles del antígeno carbohidrato
19,9 (CA19.9) tienen una sensibilidad del
62% y una especificidad del 63% para el
diagnóstico de CC intrahepático 15. Hay
que tener en cuenta que este biomarcador
puede elevarse en situaciones benignas,
como en casos de colangitis bacteriana o
coledocolitiasis. Sin embargo, elevaciones
importantes de este marcador (>1.000 UI/ml)
se asocian a CC intrahepático metas
tásico7,16. Ello hace que su determinación
resulte más útil como marcador de enfermedad avanzada que para establecer el
diagnóstico inicial.
Finalmente, se debe realizar una biopsia
hepática para confirmar el diagnóstico. Esta
podría obviarse en aquellos casos sin cirrosis
concomitante y con una lesión de tamaño
pequeño, tributaria de una resección quirúrgica de entrada (fig. 7-3).
El análisis inmunohistoquímico de las citoqueratinas 19 y 7 es útil para detectar elementos colangiocelulares en los tumores mixtos,
y puede servir para diferenciar entre CC intrahepático y metástasis de adenocarcinoma
de otro origen o carcinoma hepatocelular. El
diagnóstico diferencial con estos tumores es
importante, por las implicaciones clínicas que
conlleva, ya que los tumores mixtos tienen
mayor riesgo de recurrencia tras la cirugía
que los hepatocarcinomas7,8,17.
El tratamiento de elección del CC intrahepático es la cirugía. Sin embargo, las tasas de
recurrencia son elevadas y la supervivencia
corta. Así, la supervivencia media libre de
enfermedad tras la resección quirúrgica es
de 26 meses, con unas tasas de recurrencia del
60-65%7,8,18,19. Con todo, la supervivencia a
los 5 años es mayor en los casos de CC intrahepáticos (63%) que en los CC hiliares (30%)
y distales (27%)3,7. La invasión vascular, la
afectación ganglionar, la presencia de múltiples tumores y la cirrosis son los factores que
se han asociado con un peor pronóstico tras
la resección3,19. El trasplante hepático es controvertido en estos casos. La recurrencia a
los 5 años del trasplante es muy elevada (del
70%, aproximadamente), y la mediana de
tiempo libre de enfermedad es de 8 meses17.
107
FIGURA 7-3 Algoritmo diagnóstico-terapéutico del CC intrahepático. CC, colangiocarcinoma;
CCi, colangiocarcinoma intrahepático; HCC, hepatocarcinoma; LOE, lesión ocupante de espacio; M0, sin metástasis
a distancia; M1, metástasis a distancia; R0, resección completa.
Tras la cirugía curativa, es decir, aquella en
la que se obtienen márgenes de resección libres de tumor, no se recomienda tratamiento
adyuvante. En los casos con márgenes positivos, las opciones terapéuticas incluyen
la reintervención quirúrgica, la ablación
por radiofrecuencia, quimiorradioterapia o
quimioterapia sistémica con esquemas basados en fluoropirimidinas o gemcitabina.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que
actualmente no se ha demostrado de forma
inequívoca ningún beneficio en la supervivencia de estos pacientes con quimioterapia
o quimiorradioterapia adyuvante, ya que no
hay ensayos clínicos aleatorizados diseñados
específicamente20. Los tratamientos locales,
como la quimioembolización transarterial,
la ablación por radiofrecuencia o la radioembolización transarterial, también podrían
ser útiles en los casos de CC intrahepáticos
irresecables7,21. En estos casos, el tratamiento
quimioterápico estándar es la combinación
de gemcitabina con cisplatino, ya que parece
aumentar la supervivencia7.
Colangiocarcinoma hiliar
Aunque el CC hiliar puede presentarse
clínicamente con síntomas inespecíficos,
como molestias abdominales, caquexia,
pérdida de peso y malestar general, la
108
Colangiocarcinoma hiliar visualizado
mediante CPRE.
presentación clínica habitual es consecuencia de la obstrucción de la vía biliar, siendo
causa de ictericia indolora y, con menor frecuencia, de colangitis7,8,15. La elevación de los
valores de bilirrubina y fosfatasa alcalina son
poco específicos. Los valores de CA19.9
son menos útiles que en los CC intrahepáticos, ya que también pueden estar elevados
en pacientes con colangitis aguda. Por otro
lado, debe realizarse la determinación de los
niveles séricos de IgG4, ya que la colangiopatía asociada a esta inmunoglobulina suele
presentar una clínica similar6.
Además de la RM y la TC, existen otras
pruebas que resultan útiles en el diagnóstico de CC hiliar. Estas incluyen la colangio-RM, la colangiopancreatografía
retrógrada endoscópica (CPRE) y la ultrasonografía endoscópica (fig. 7-4). Estos
estudios pueden detectar estenosis de la
vía biliar, edema periductal asociado o no
a una masa, invasión vascular, afectación
ganglionar y metastásica. La colangio-RM
debe realizarse siempre que sea posible, ya
que es capaz de predecir la resecabilidad
y extensión tumoral con una precisión
del 95%13. Tras la sospecha de CC mediante pruebas de imagen debe realizarse una
CPRE, ya que permite la adquisición de
muestras citológicas mediante cepillado o
biopsia endoscópica. La CPRE permite, a
su vez, la realización de una dilatación o la
colocación de una prótesis endoscópica en
caso de obstrucción biliar. Sin embargo, la
colangio-RM posee mayor especificidad,
sensibilidad y precisión para diferenciar
entre estenosis benignas y malignas6. La
citología mediante cepillado por CPRE
tiene una baja sensibilidad (15-48%)
en el diagnóstico de lesiones malignas, que
aumenta si se combina con la biopsia (4070%). Puede utilizarse la hibridación in
situ mediante fluorescencia (FISH) para
detectar anomalías cromosómicas, como
amplificaciones o aneuploidía, presentes en
las células tumorales22. La ultrasonografía
endoscópica es útil en la detección de adenopatías regionales y metástasis omentales,
y puede asociarse a punción con aguja fina.
Sin embargo, debe evitarse la punción del
tumor primario por el riesgo de diseminación que comporta. Otra técnica que puede
ayudar al diagnóstico en las estenosis de la
vía biliar indeterminadas es la colangioscopia, la cual permite la toma de biopsias
y la visualización directa de la vía biliar. Sin
embargo, es una técnica con limitaciones,
por lo que no se utiliza actualmente como
técnica de primera línea.
Las únicas opciones terapéuticas curativas
del CC hiliar son la resección quirúrgica con
márgenes libres y, en casos muy seleccionados, el
trasplante hepático previo tratamiento neoadyuvante. La cirugía consiste en la resección lobular hepática y biliar, linfadenectomía regional
y reconstrucción en Y de Roux (hepatoyeyunostomía). Recientemente, se ha elaborado una
nueva clasificación para la estadificación de
estas lesiones que permite realizar una estimación pronóstica más precisa antes de la cirugía.
Esta nueva clasificación añade a la de BismuthCorlette el tamaño y la morfología tumoral, el
grado y localización de la invasión de la arteria
hepática y vena porta, el volumen del hígado
potencialmente remanente, otras enfermedades
hepáticas, la afectación ganglionar, y la presencia de metástasis a distancia2. De esta forma,
la afectación vascular bilateral o contralateral
a menudo contraindica la cirugía (u obliga a
realizar una reconstrucción vascular), así como
109
la extensión bilateral a nivel de canalículos
biliares secundarios. La afectación ganglionar
regional no es una contraindicación absoluta
para la cirugía, aunque la supervivencia en estos
casos es menor23. En ocasiones, el tejido residual
hepático no es suficiente para la recuperación
del paciente. En estos casos, es necesaria la rea
lización de drenaje biliar del futuro remanente
y la embolización portal del lóbulo afecto para
provocar una hipertrofia compensadora del
lóbulo sano antes de la cirugía. El drenaje biliar
previo a la cirugía es controvertido. Algunos
autores abogan por su realización, debido a las
alteraciones metabólicas y regenerativas que
sufre el hígado remanente, aunque el drenaje
biliar no está exento de riesgo, aumentando
la probabilidad de infección de la vía biliar y
sepsis. Las tasas de supervivencia a los 5 años
tras una resección con márgenes negativos se
sitúan entre el 11 y el 41%23.
No se ha demostrado un claro beneficio
del tratamiento adyuvante en los pacientes
con CC, aunque las guías clínicas recomiendan su uso. Así, en los CC extrahepáticos
con resección quirúrgica curativa (márgenes
negativos) sin afectación ganglionar regional
se puede optar por observación, quimiorradioterapia o quimioterapia basada en esquemas con fluoropirimidinas o gemcitabina20.
Parece que un grupo de pacientes seleccionado con criterios estrictos podría
beneficiarse de un trasplante hepático tras
un tratamiento neoadyuvante con quimiorradioterapia. Los criterios de selección de
candidatos para trasplante hepático en CC
hiliar se describen en la cuadro 7-5. El trasplante es el tratamiento de elección en los
pacientes con CEP, debido a la afectación del
parénquima hepático.
En los pacientes no candidatos a resección quirúrgica o trasplante hepático debe
considerarse el tratamiento quimioterápico
con gemcitabina y cisplatino. Además, en
estos pacientes, si existe ictericia obstructiva,
debe realizarse un drenaje biliar paliativo,
ya que, además de mejorar la tolerancia al
tratamiento sistémico, aumenta su supervivencia. Las prótesis de plástico deben utili-
CUADRO 7-5. Criterios de selección
para trasplante hepático en pacientes
con colangiocarcinoma hiliar
Diagnóstico de CC
• Biopsia positiva, o
• Citología positiva, o
• Estenosis biliar de aspecto maligno mediante
CPRE asociado a CA19.9 > 100 U/ml y/o
detección de polisomía mediante FISH, o
• Masa visualizada mediante TC o RM y
estenosis de la vía biliar visualizada mediante
CPRE/colangio-RM
Tamaño tumoral
• Diámetro radial ≤ 3 cm
Tumor confinado al árbol biliar
• Ausencia de metástasis intra- o extrahepáticas
Irresecabilidad
• Tumor hiliar irresecable, o
• Colangiocarcinoma en pacientes con
colangitis esclerosante primaria
zarse solo mientras se realiza el diagnóstico
y se decide el tratamiento. Posteriormente,
si se considera que el paciente no es candidato a resección quirúrgica o trasplante
hepático, deben colocarse prótesis más duraderas, como las metálicas, especialmente
las recubiertas que impiden el crecimiento
tumoral intraluminal24. La realización de un
drenaje biliar percutáneo se debe considerar
en casos de grandes estenosis en conductos
secundarios. El drenaje biliar bilateral es
controvertido, por lo que no se debe realizar
de manera rutinaria y siempre en centros
especializados.
Colangiocarcinoma distal
Estos tumores pueden aparecer desde el punto de inserción del conducto cístico hasta la
ampolla de Vater y, como se ha comentado,
en ocasiones es difícil diferenciarlos de los
tumores iniciales de cabeza de páncreas.
Clínicamente se parecen a los CC hiliares,
manifestándose en forma de ictericia indolora.
Los datos de laboratorio demuestran colestasis,
y en las pruebas de imagen se observan estenosis de la vía biliar extrahepática y dilatación
proximal secundaria. Las técnicas d
iagnósticas
110
(TC, RM, ultrasonografía e ndoscópica
y CPRE) se utilizan de manera similar que
en los tumores hiliares. El diagnóstico se rea
liza tras la visualización de estenosis de la vía
biliar con una citología positiva y/o detección
de anomalías cromosómicas mediante FISH.
El tratamiento quirúrgico de elección es la
técnica de Whipple. Tras una cirugía R0, la supervivencia global a los 5 años es del 27%, con
una supervivencia media de 27 meses3. El factor
pronóstico más importante es la confirmación
de márgenes negativos tras la resección quirúrgica. En los casos irresecables, se recomienda
tratamiento con quimioterapia (v. apartado
«Colangiocarcinoma hiliar») y la realización
de un drenaje biliar paliativo.
CÁNCER VESICULAR
Epidemiología
El cáncer de vesícula biliar (CVB) es el tumor más común y agresivo del tracto biliar.
Representa el 3-4% de todos los tumores
digestivos. Su incidencia varía considerablemente, en función del área geográfica,
debido a diferencias en la prevalencia de los
distintos factores de riesgo25. Así, es mayor
en países sudamericanos y en algunas zonas
de Pakistán, India, Japón y Corea, debido a
la alta incidencia de colelitiasis e infección
por Salmonella que se da en estos países26.
Además, la incidencia aumenta con la edad,
es mayor en mujeres, y más frecuente en
caucásicos que en afroamericanos27.
Patogenia
Existen diversos factores de riesgo para el desarrollo de CVB (cuadro 7-6)26. La presencia de
colelitiasis es el factor más importante para
su desarrollo, detectándose su presencia en
el 70-90% de casos28. No obstante, a pesar
de que la colelitiasis es un factor de riesgo de
CVB, la incidencia global de este cáncer en
pacientes con dicha alteración es solo del 0,53%25. La vesícula en porcelana, secundaria a la
colecistitis crónica y caracterizada por la calcificación de la pared vesicular, también se ha
asociado al desarrollo de CVB28. Sin embargo,
CUADRO 7-6. Factores de riesgo para
el desarrollo de carcinoma de la vesícula biliar
• Colelitiasis
• Vesícula en porcelana
• Pólipos vesiculares
• Infección de la vesícula biliar por Salmonella o
H. pylori
• Anomalías en la unión de los conductos
pancreatobiliares
• Obesidad y sobrepeso
en e studios recientes se ha o
bservado que el
riesgo de CVB en la vesícula en porcelana
puede haberse sobrestimado29,30. Los pólipos
vesiculares, habitualmente detectados de forma
incidental en una ultrasonografía, también han
sido propuestos como factor de riesgo para el
desarrollo de este cáncer31. La infección de la
vesícula biliar por Salmonella o H. pylori puede
contribuir en el desarrollo de CVB, de manera
independiente o como factor favorecedor de la
formación de cálculos biliares26. Sin embargo,
los estudios realizados no permiten confirmar esta relación causal debido a problemas
de diseño. Las anomalías en la unión de los
conductos pancreático-biliares dan lugar a
la regurgitación de la secreción pancreática
a la vesícula biliar, provocando irritación, estasis biliar e inflamación crónica, lo que se ha
relacionado con un aumento del riesgo de
desarrollar cánceres biliares o pancreáticos32.
La obesidad y el sobrepeso también se han
asociado a esta neoplasia, aunque se desconoce
si ello es debido o mediado parcialmente por la
predisposición de estos pacientes a desarrollar
cálculos biliares26.
Histología y clasificación
La mayoría de los CVB son adenocarcinomas
(90%), aunque existen otros tipos histológicos,
como el carcinoma escamoso, los tumores
neuroendocrinos de célula pequeña, los linfomas y los sarcomas33. Los subtipos histológicos son el infiltrativo, el nodular, el papilar
y el mixto, siendo el papilar el de mejor pronóstico34. El CVB se caracteriza por presentar
invasión local y vascular, extensión linfática
regional e invasión de órganos adyacentes,
111
debido a la falta de una pared muscular
bien definida. Comparado con los CC hiliares, el CVB presenta una supervivencia
media menor, una recurrencia más temprana y una menor supervivencia tras la
recurrencia35.
El sistema de clasificación TNM es el esquema más utilizado (cuadro 7-7). En la clasificación revisada en 2010 se han realizado
subgrupos en función de la extensión al conducto cístico y la afectación ganglionar, con
el fin de obtener una mejor correlación
con la resecabilidad del tumor y el pronóstico de los pacientes4,35.
Clínica, diagnóstico y tratamiento
No es infrecuente que el diagnóstico del
CVB se realice de manera incidental durante la realización de una colecistectomía por
patología biliar benigna. Habitualmente se
diagnostica en estadios avanzados debido a
su naturaleza agresiva y a la falta de especificidad de la clínica, simulando, en muchas
ocasiones, patologías benignas de la vía biliar, como el cólico biliar o la colecistitis. Los
síntomas y signos son inespecíficos, como el
dolor abdominal, náuseas, anorexia, pérdida
de peso, fiebre y escalofríos. El síntoma más
frecuente es el dolor abdominal en el hipocondrio derecho, presente en más del 80%
de los casos.
Los datos de laboratorio son también
inespecíficos y no suelen ser llamativos hasta
que el paciente presenta ictericia obstructiva,
donde se observa una elevación de los niveles
séricos de fosfatasas alcalinas y bilirrubina.
La elevación de marcadores tumorales, como
el antígeno carcinoembrionario (CEA) o el
CA19.9, tiene un valor limitado, debido a su
falta de sensibilidad y especificidad36.
Signos ecográficos sospechosos de CVB
son el engrosamiento de la pared o calcificación de la misma, la presencia de una masa
polipoide que protruye a la luz o fija en el interior de la vesícula, la pérdida de separación
entre la vesícula y el hígado, o una infiltración hepática franca37. La precisión de la ultrasonografía para la detección de extensión
para el cáncer de vesícula biliar
Tumor primario (T)
T1: el tumor invade lámina propia o capa
muscular
T1a: el tumor invade la lámina propia
T1b: el tumor invade la capa muscular
T2: el tumor invade el tejido conectivo sin
extensión a la serosa o hígado
T3: el tumor perfora la serosa (peritoneo
visceral) y/o invade el hígado directamente
y/o un órgano o estructura adyacente, como
el estómago, duodeno, colon, páncreas, omento
o conductos biliares extrahepáticos
T4: el tumor invade la porta común o la arteria
hepática o dos o más órganos o estructuras
extrahepáticas
regional
regional
N1: afectación ganglionar a lo largo
del conducto cístico, conducto biliar común,
arteria hepática y/vena porta
N2: afectación ganglionar periaórtica, pericava,
arteria mesentérica superior y/o tronco celíaco
Estadio anatómico/grupos
pronósticos
Estadio 0: TisN0M0
Estadio I: T1N0M0
Estadio II: T2N0M0
Estadio IIIa: T3N0M0
Estadio IIIb: T1-3N1M0
Estadio IVa: T4N0-1M0
Estadio IVb: cualquier T, N2M0,
cualquier T, cualquier N, M1
Grado histológico
GX: no se puede evaluar el grado
histológico
G4: indiferenciado
Fuente: American Joint Committee of Cancer (AJCC),
7.ª edición, 2010.
112
local y a distancia es limitada38. La ultrasonografía endoscópica es más precisa que la abdominal para el diagnóstico de CVB, siendo
útil tanto para establecer la extensión local
del tumor (valoración del grado de invasión
de la pared y afectación de los ganglios linfáticos portales o peripancreáticos) como
para el diagnóstico de pólipos vesiculares39.
Además, permite la realización de punción
con aguja fina de las masas vesiculares. La TC
es más precisa que la ecografía para la detección de metástasis ganglionares y a distancia,
para la valoración de la invasión tumoral de
otros órganos adyacentes o de la vía biliar, así
como de la invasión vascular. La RM puede
ayudar a diferenciar entre lesiones benignas
y malignas de la vía biliar. El papel de la
PET en el diagnóstico del CVB no está bien
definido, habiéndose sugerido su potencial
utilidad para la identificación de afectación
ganglionar regional y metástasis a distancia
no visualizadas con otras técnicas, antes de
plantear una cirugía con pretensión curativa40. En los casos en los que exista ictericia
obstructiva, se debe realizar colangiografía
para evaluar la invasión hepática o biliar del
tumor, siendo en estos casos preferible la
colangio-RM a la CPRE o a colangiografía
percutánea transhepática (CPTH), por su
menor invasividad41.
El único tratamiento curativo para los
pacientes con CVB es la resección quirúrgica completa con márgenes negativos. El
tratamiento quirúrgico habitual es la colecistectomía extendida con resección hepática
segmentaria (segmentos IVb y V) y linfadenectomía. En algunos casos se hace necesaria
una resección hepática más amplia y una
resección de los conductos biliares para conseguir márgenes libres, dependiendo del estadio del tumor, profundidad de la invasión
tumoral, proximidad a órganos adyacentes y
experiencia del equipo quirúrgico. Las contraindicaciones absolutas para la cirugía en
el CVB son la presencia de metástasis hepáticas o peritoneales, la afectación ganglionar
N2 del ligamento hepatoduodenal, y la invasión u oclusión de la vasculatura mayor. La
invasión directa del colon, duodeno o hígado
no son contraindicaciones absolutas. Así, los
CVB en estadio 0, I o II son potencialmente
resecables con intención curativa. Los tumores en estadio III frecuentemente no son
resecables, debido a la afectación vascular o
de múltiples órganos, aunque lo pueden ser
en casos seleccionados. El estadio IVa también es resecable en ocasiones, mientras que
los estadios IVb (M1 o N2) se consideran
irresecables.
El tipo de cirugía, ya sea colecistectomía
simple o resección extendida, depende de
la extensión del tumor primario. Por ello
se debe realizar una estadificación exhaustiva previa a la resección quirúrgica. En este
sentido, la laparoscopia es capaz de detectar
enfermedad diseminada oculta en las pruebas de imagen42. El mayor rendimiento diagnóstico de la laparoscopia es en los casos en
los que se sospecha una enfermedad metastásica que no se ha podido confirmar con las
pruebas de imagen, en especial en tumores
pobremente diferenciados, estadio ≥ T3 o
con márgenes positivos tras la resección quirúrgica42. En los tumores T1a, el tratamiento
de elección es la colecistectomía simple, ya
que las tasas de curación son del 73-100%43
y la reintervención quirúrgica en estos casos
no ha demostrado un beneficio en la supervivencia44. Sin embargo, en ocasiones no es
posible estadificar correctamente lesiones
que afectan solo a la lámina propia (T1a).
La resección extendida se debe realizar en
pacientes con estadios iguales o superiores
a T1b, ya que el CVB es una enfermedad
localmente agresiva, por lo que incluso los
estadios iniciales se benefician de una cirugía
extendida45. Aunque previamente se pensaba
que los estadios localmente avanzados no
se beneficiaban de una cirugía debido a su
mal pronóstico, se ha demostrado un aumento de la supervivencia a largo plazo tras
la realización de cirugías radicales en estos
pacientes46. En cuanto a la invasión linfática,
las tasas de supervivencia a los 5 años tras la
resección quirúrgica extendida en pacientes
con tumores en estadio N1 son del 28-60%.
113
Sin embargo, los resultados son peores en los
estadios N2, por lo que en estos casos no está
indicada la resección quirúrgica, ya que se
consideran pacientes no curables47. Como
se ha comentado, el CVB con frecuencia se
diagnostica de manera incidental tras o
durante una colecistectomía realizada por
otra causa. El manejo de estos pacientes
debe realizarse igual que los pacientes con
diagnóstico previo a la cirugía y, por ello,
en ocasiones requiere la realización de una
reintervención quirúrgica con intención
curativa debido al elevado riesgo de enfermedad residual48.
El tratamiento adyuvante en pacientes
con resección quirúrgica radical no está bien
establecido. Existen estudios que demuestran que el mayor beneficio del uso de radioterapia tras la resección quirúrgica en
estos pacientes se obtiene en estadios T2 o
superiores, y con extensión linfática49. Los esquemas de tratamiento adyuvante incluyen
la quimiorradioterapia con fluoropirimidinas, y la quimioterapia con fluoropirimidinas
o gemcitabina.
En los casos irresecables o metastásicos se
debe realizar una biopsia para la confirmación del diagnóstico. Las opciones terapéuticas en estos casos incluyen la quimioterapia
basada en esquemas con fluoropirimidinas
o gemcitabina, la inclusión en ensayos clínicos, o únicamente tratamiento de soporte. El
drenaje de la vía biliar se debe realizar como
tratamiento paliativo y previo a la administración de quimioterápicos.
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C
A
P
Í
T
U
L
O
8
gastroenteropancreáticos
L. Ilzarbe, L. Carot y M. Andreu
Resumen
Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE-GEP) son un grupo heterogéneo
de neoplasias con comportamientos y manifestaciones clínicas muy variados. Pueden secretar
hormonas y dar lugar a síndromes clínicos típicos o pueden ser asintomáticos. Generalmente
tienen un comportamiento indolente y un crecimiento lento, pero también pueden expandirse
y provocar metástasis que comprometerán la supervivencia de los pacientes. Se clasifican en
grados, según las características proliferativas del tumor. El tratamiento se basa en la cirugía,
en la administración de análogos hormonales y en el bloqueo de dianas moleculares.
Palabras clave: tumores neuroendocrinos,
tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos, carcinoma neuroendocrino,
carcinoide.
INTRODUCCIÓN
Los TNE-GEP derivan del sistema endocrino
difuso, que puede localizarse en cualquier
punto del tracto gastrointestinal y del páncreas. Este sistema también se encuentra en
otros territorios (pulmón y bronquios, timo,
médula adrenal, etc.), pero en este capítulo
solo se tratarán las neoplasias digestivas1.
Las células neuroendocrinas derivan de
células madre pluripotenciales gastrointestinales y pancreáticas (anteriormente se creía
que migraban desde la cresta neural o que
derivaban de los islotes de Langerhans). Se
conocen al menos 14 tipos de células endocrinas diferentes, que pueden fabricar y
secretar más de 50 péptidos o aminas. Los
TNE-GEP se consideran unas neoplasias
raras y poco frecuentes, que constituyen en
torno al 1% de todos los tumores digestivos.
En los últimos años, tanto la incidencia como
la prevalencia de los TNE han ido aumentando progresivamente, probablemente gracias
a la mejoría de las técnicas diagnósticas. Se
estima que la incidencia es de 5,25/100.000/
año y la prevalencia de 35/100.000/año. Las
cifras reales probablemente se hayan visto
infraestimadas por la variabilidad terminológica y la no inclusión de tumores considerados hasta ahora como benignos en los
diferentes registros de tumores. Pueden
aparecer a cualquier edad, con predominio
a partir de la quinta década (a excepción de
los apendiculares, que aparecen en torno a
los 40 años). Aproximadamente el 10% de los
TNE-GEP tienen un componente hereditario
conocido y aparecen asociados a diferentes
síndromes hereditarios, como la neoplasia
endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1), la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), la enfermedad
de von Hippel-Lindau (VHL) y la esclerosis
tuberosa (ET). No obstante, las alteraciones genéticas implicadas en estos síndromes
hereditarios no se hallan presentes en todos
los casos esporádicos, por lo que es muy probable que existan otras vías y mecanismos
moleculares implicados no conocidos aún.
117
118
Los avances ocurridos en los últimos años,
tanto en el conocimiento del comportamiento
de estos tumores como en su clasificación y
tratamiento, han propiciado el desarrollo
de múltiples guías y revisiones de diferentes sociedades —National Comprehensive
Cancer Network (NCCN), European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS), North
American Neuroendocrine Tumor Society
(NANETS), European Society for Medical
Oncology (ESMO), Grupo Español de Tumores NeuroEndocrinos (GETNE)—, que
han sido determinantes para optimizar el
manejo clínico de estos pacientes1-6.
CLASIFICACIÓN
En 2010, la Organización Mundial de la Salud
(OMS) revisó la clasificación de los TNE-GEP.
Desde entonces se dividen en grados (G) 1, 2
y 3, en función del índice mitótico (número
de mitosis por campo) y del índice de proliferación (definido por la tinción inmunohistoquímica para la proteína Ki-67, presente en
el núcleo de las células que están en fase del
ciclo celular) (tabla 8-1)7.
Se denomina «tumor neuroendocrino»
a las neoplasias de grado bajo e intermedio
(G1 y G2), y «carcinoma neuroendocrino»,
a las de alto grado (G3). Estas últimas se
subdividen, según el tamaño celular, en
carcinoma de células pequeñas o grandes.
Todos ellos, independientemente del grado,
pueden tener capacidad metastatizante, por
lo que deben considerarse neoplasias malignas en potencia. No obstante, el comportamiento del carcinoma es claramente más
agresivo y su supervivencia menor, cuando
TABLA 8-1. Clasificación de la OMS
para los tumores neuroendocrinos
gastroenteropancreáticos (2010)
Grado
de la OMS
Número
de mitosisa
Índice Ki-67b
Grado 1 (G1)
Grado 2 (G2)
Grado 3 (G3)
<2
2-20
> 20
≤2
3-20
> 20
Por cada 10 campos de gran aumento.
Porcentaje de células teñidas sobre 500-2.000 células tumorales.
a
b
se comparan con los de los tumores G1 y
G2. Se aconseja dejar de usar los términos
clásicos «carcinoide» y «tumor de células
de islotes pancreáticos» para referirse a estas neoplasias. Así, únicamente se debería
seguir llamando carcinoides a los tumores
secretores de serotonina que puedan provocar el síndrome carcinoide8.
Los TNE también pueden clasificarse según el origen embrionario: los provenientes del tracto digestivo proximal o foregut
(estómago, duodeno proximal, vía biliar y
páncreas, irrigados por el tronco celíaco),
tracto digestivo medio o midgut (duodeno
distal, intestino delgado, apéndice y colon
derecho, irrigados por la arteria mesentérica
superior), y tracto digestivo distal o hindgut
(colon descendente, colon sigmoide y recto,
irrigados por la arteria mesentérica inferior).
La estadificación según el sistema TNM
tiene en cuenta la localización, el tamaño y la
extensión, existiendo una clasificación para
cada grupo tumoral: estómago; duodeno,
yeyuno e íleon; colon y recto, y apéndice9.
Los pancreáticos comparten la del adenocarcinoma de páncreas. Por último, hay que
especificar si se utiliza la propuesta por la
ENETS o por el American Joint Committee
on Cancer (AJCC).
Los TNE gástricos se subdividen en tres
tipos, cuyas características están descritas
en la tabla 8-2. Se originan en las células enterocromafines-like (CEL) del cuerpo y del
fundus gástrico, que normalmente producen
histamina, hormona que interviene en la
secreción gástrica de ácido (SGA). Los tipos I
y II están relacionados con la gastrina, mientras que el III no. El tipo I se relaciona con la
gastritis crónica atrófica de tipo A, entidad
en la que se produce un estado de hipo- o
aclorhidria, que conduce a una hiperplasia
compensadora de las propias células G del
antro y una hipergastrinemia secundaria.
Esta hipergastrinemia es responsable, a su
vez, de una hiperplasia de las CEL mediadas
por receptores de CCK-2. En este contexto, el
desarrollo de TNE vendría favorecido por una
combinación de factores de índole genético
119
Capítulo 8 Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos
TABLA 8-2. Tumores neuroendocrinos gástricos
Tipo I
Tipo II
Tipo III
Asociación
Gastritis crónica atrófica
Sin asociación
Proporción de tumor
neuroendocrino gástrico
Localización
70-80%
Gastrinoma-síndrome
Zollinger-Ellison/MEN-1
5-6%
Fundus o cuerpo
Características
Múltiples, pequeños
(< 2 cm), polipoides
o intramucosos
2-5%
0,05%
Fundus o cuerpo
(ocasionalmente
en el antro)
Múltiples, pequeños
(< 2 cm), polipoides
10-30%
< 5%
50-100%
Bien dif.: 25-30%
Pobremente dif.: 75-80%
Anorexia, dispepsia,
anemia ferropénica
o perniciosa
Síndrome carcinoide
Normal
> 2%
G2/G3
Ecoendoscopia, TC,
RM, gammagrafía de
análogos de la SMT
Cirugía radical
y linfadenectomía
Riesgo de metástasis
Invasión más allá de la
submucosa
Clínica
Único
Grande (> 2 cm)
Asintomáticos
Asintomáticos
Quimioterapia
Elevado
< 2%
G1
Ecoendoscopia, TC,
gammagrafía de
análogos de la SMT
< 1 cm/< 5 lesiones:
polipectomía endoscópica
> 1 cm/> 5 lesiones/alto
índice proliferativo:
antrectomía y resección
local
No indicada
Muy elevado
< 2%
G1/G2
Ecoendoscopia, TC,
gammagrafía
de análogos de la SMT
< 1 cm/< 5 lesiones:
polipectomía endoscópica
> 1 cm/> 5 lesiones/alto
índice proliferativo:
antrectomía y resección
local
No indicada
Terapias radiodirigidas
No indicada
No indicada
Terapia biológica
Análogos de la SMT
Interferón a
Análogos de la SMT
Inhibidores de la angiogénesis o dianas moleculares sobre receptores de factores
de crecimiento, como sunitinib e imatinib
Niveles de gastrina
Endoscopia + biopsias
Endoscopia + biopsias
y ecoendoscopia anual
y ecoendoscopia bienal
100%
60-75%
Resecable: 75%
Metastásico: 20-38%
Nivel de gastrina
Proliferación (Ki-67)
Grado
Diagnóstico por imagen
Resección
Terapia biológica dirigida
Seguimiento
Fundus o cuerpo
14-25%
Pronóstico (supervivencia
a los 5 años)
Combinación de
quimioterapia:
etopósido + cisplatino/
carboplatino octreótido
y pasireótido; análogos de
la SMT; CDDP + CPT-11
Y90 y 117Lu análogos de la
SMT
No indicada
SMT, somatostatina.
—mutaciones del gen REG (supresor del
efecto de la gastrina en las células CEL)— y
ambiental (dietético, hormonal, factores de
crecimiento y bacteriano), existiendo dudas
acerca del papel del H. pylori en este modelo.
Los inhibidores de la bomba de protones
(IBP) también provocan hipergastrinemia,
pero hasta la fecha no se ha demostrado que
su consumo se asocie a una mayor frecuencia
de TNE en humanos, aunque sí lo ha hecho
en modelos animales. El TNE gástrico tipo II
también se relaciona con hipergastrinemia,
pero solamente en el contexto de una MEN-1
y del síndrome de Zollinger-Ellison. El TNE
gástrico tipo III aparece esporádicamente y
es el más agresivo. En ocasiones, este grupo se
120
subdivide en dos grupos (tipo III y tipo IV),
pero la utilidad clínica de esta clasificación
es limitada. El tipo III correspondería a TNE
gástricos no funcionantes, y el tipo IV (muy
raros y poco diferenciados) se deriva de células secretoras de ACTH o serotonina, o de
etiología mixta endocrina-exocrina10,11.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de los TNE puede realizarse a
partir de la clínica, de marcadores analíticos,
y de pruebas de imagen y endoscópicas.
Clínica
En ocasiones existe una secreción hormonal incrementada por parte del TNE, lo que
puede causar diferentes cuadros clínicos característicos que nos obligan a sospechar su
existencia. Hay que destacar el síndrome de
Zollinger-Ellison por secreción de gastrina,
hipoglucemias por secreción de insulina, y el
síndrome de Verner-Morrison por secreción
del péptido intestinal vasoactivo (VIP). El
síndrome carcinoide, provocado por la secreción de serotonina y consistente en flushing,
diarrea y cardiopatía, puede presentarse
en algunos TNE intestinales, casi siempre
en relación con la presencia de metástasis
hepáticas responsables de la secreción de
hormonas que, al alcanzar la circulación sistémica, precipitan los síntomas. Las características clínicas y los tipos de tumores que las
causan han sido detallados en la tabla 8-3.
A este tipo de tumores se les conoce como
funcionantes. No obstante, en la mayoría de
ocasiones, los TNE no producen hormonas
o puede que lo hagan en una forma inactiva
o que sean precozmente destruidas. Estos
casos («no funcionantes») generalmente
son diagnosticados de forma incidental
o bien a partir de síntomas en función de
su localización (oclusión u ocupación intraabdominal) o secundarios a la extensión
metastásica. Aproximadamente el 75% de los
pacientes con TNE presentan enfermedad
metastásica en el momento del diagnóstico.
El hígado es la localización más frecuente
(85%), seguido del peritoneo (18%), huesos
(8%) y pulmones (4%). El riesgo de metástasis se relaciona con el tamaño del tumor
primario, tanto en los TNE gástricos como
en los pancreáticos10-12.
Marcadores serológicos
Entre los marcadores serológicos generales disponibles poseen especial relevancia la cromogranina A (CgA) y el ácido
5-hidroxiindolacético (5-HIIA), además de
los más específicos, como las propias hormonas producidas por cada TNE.
La CgA es una proteína contenida en las
vesículas secretoras de las células neuroendocrinas. Es un marcador común y altamente
sensible para todos los TNE, tanto funcionantes como no funcionantes. Es importante
determinar su concentración sérica en el
momento del diagnóstico, porque será útil
para controlar la respuesta al tratamiento
y la recurrencia de la enfermedad. Niveles
TABLA 8-3. Presentación clínica de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos
Tumor
Péptido
Clínica
Gastrinoma
Gastrina
Insulinoma
Glucagonoma
Insulina
Glucagón
VIPoma
Péptido intestinal
vasoactivo
Serotonina
Úlcera péptica recurrente, diarrea, dolor abdominal. Síndrome de ZollingerEllison (asociado a MEN-1)
Hipoglucemia
Síndrome de las 4 D (dermatosis + diarrea + depresión + deep vein trombosis
[trombosis venosa profunda])
Diabetes. Pérdida de peso. Queilitis. Eritema necrolítico migratorio (80%)
Diarrea secretora. Síndrome de Verner-Morrison (diarrea acuosa crónica,
deshidratación, hipopotasemia y aclorhidria)
Síndrome carcinoide típico: flushing (rubefacción) + diarrea + cardiopatía
carcinoide (fibrosis) + telangiectasias
Síndrome carcinoide atípico: flushing de más larga duración
Carcinoide
Histamina
elevados se relacionan con un peor pronóstico, mientras que un descenso rápido tras el
inicio del tratamiento se asocia con mejores
resultados. Posibles causas de falsos positivos
son la insuficiencia renal, la gastritis crónica
tipo A y el tratamiento con IBP.
El 5-HIIA es un metabolito final de la
serotonina. Es un marcador muy específico
para aquellos TNE que producen serotonina a partir del triptófano de la dieta (carcinoides), aparecen fundamentalmente en el
intestino medio (midgut) y presentan metástasis hepáticas. Podría no estar elevado en
caso de tumores no funcionantes. Sus niveles
pueden ser muy variables, y a menudo se ven
influidos por ciertos alimentos, fármacos
y otro tipo de situaciones. Al menos 3 días
antes de realizar la medición de 5-HIIA, hay
que retirar de la dieta ciertos alimentos ricos
en triptófano que pueden aumentar los valores de aquel (plátanos, aguacates, ciruelas,
piña, berenjena, tomate y nueces), así como
ciertos fármacos (paracetamol, levodopa,
etc.). En cambio, otros fármacos, como
salicilatos, fenotiacinas e inhibidores de la
monoaminooxidasa, por ejemplo, así como
la insuficiencia renal y enfermedades intestinales malabsortivas, pueden comportar
resultados falsos negativos.
La enolasa neuronal específica (NSE) es
una proteína contenida en el citoplasma de
células de tejidos neuroectodérmicos y su
aumento se relaciona con la muerte celular,
por lo que estará generalmente más elevada en caso de TNE G3 poco diferenciados
(en los que la CgA puede estar normal). Su
sensibilidad es baja en TNE-GEP, pero su
especificidad es más elevada.
En caso de TNE pancreáticos, se deben
determinar las hormonas específicas en función de la clínica del paciente como ya se ha
descrito previamente y, en ocasiones, realizar
test de estimulación o supresión para poder
demostrar la alteración10-12.
Diagnóstico por imagen
Las pruebas de imagen son fundamentales
tanto para establecer la localización y la
121
extensión del tumor primario, como para
determinar la presencia de metástasis, así
como de otros tumores asociados en casos
de síndromes endocrinos hereditarios. En
ocasiones, es difícil detectar lesiones muy
pequeñas, y deben combinarse diferentes
técnicas, radiológicas, endoscópicas y de
medicina nuclear.
La tomografía computarizada (TC) con
contraste intravenoso y adquisición multifásica es muy sensible y es la técnica más
utilizada. Los TNE suelen ser tumores muy
vascularizados y típicamente se muestran
como lesiones hipercaptantes en fase precoz
o arterial. Se puede usar agua para distender
mejor el estómago y mejorar la identificación
de lesiones gástricas. La resonancia magnética (RM) puede utilizarse en caso de alergia al
contraste yodado o en caso de querer ahorrar
irradiación al paciente. La ecografía abdominal puede ser útil para detectar metástasis
hepáticas, vistas como masas hipoecoicas
rodeadas de un halo hiperecoico, pero tiene
menos sensibilidad para estudiar otros territorios y lesiones de pequeño tamaño. El uso
de contraste puede mejorar su rendimiento.
La ecografía intraoperatoria es capaz de detectar lesiones mucho más pequeñas, por lo
que es recomendable su utilización, especialmente en caso de lesiones pancreáticas en las
que las pruebas preoperatorias ofrecen dudas
sobre su relación con el conducto pancreático (para adecuar la técnica quirúrgica) y en
caso de lesiones hepáticas. La arteriografía es
otra técnica radiológica que se puede indicar en caso de no detectar la lesión tumoral
primaria con las exploraciones habituales,
ya que puede ayudar a identificar lesiones
hipervascularizadas.
El estudio endoscópico es imprescindible
en el caso de los tumores gástricos y colorrectales. En el caso tumores gástricos, permite
describir las lesiones, tomar biopsias e incluso
tratar las de pequeño tamaño. Además, en
el estómago, también sirve para biopsiar el
resto de la mucosa gástrica para descartar gastritis crónica. La ultrasonografía endoscópica
es muy útil para estudiar TNE pancreáticos
122
y permite realizar punciones con aguja fina
(PAAF) para el estudio citológico de lesiones
no superficiales (pancreáticas o submucosas).
Las lesiones rectales son accesibles mediante
ecografía endoanal.
Las técnicas de medicina nuclear permiten
detectar tumores que resultan ocultos a otras
técnicas. La gammagrafía de receptores de
somatostatina utiliza análogos de la somatostatina marcados para detectar TNE que expresen dichos receptores. La más conocida es la
que utiliza 111In-pentatreótido (OctreoScan®).
La mayoría de TNE-GEP, sobre todo los de
menor grado y bien diferenciados, expresan
receptores. Se ha descrito que un OctreoScan®
positivo se relaciona con Ki-67 < 5%. Esta
prueba es de elección como estudio de extensión inicial en todos los TNE-GEP, ya que,
además, la demostración de que el tumor expresa receptores ayuda a seleccionar aquellos
pacientes tributarios de tratamiento con análogos de la somatostatina. La tomografía por
emisión de positrones (PET) con diferentes
marcadores, que además puede fusionarse
con la TC, mejora la resolución anatómica
de la gammagrafía. Se puede emplear en caso
de que el resto de técnicas de imagen no sean
concluyentes (aún no está claro su papel y
uso). Existen marcadores de actividad metabólica celular general (18F-desoxiglucosa) o
específicos de TNE (11C-5HTP o 18F-DOPA),
que, sobre todo, son positivos en TNE de alto
grado, porque en los de bajo grado pueden estar limitados al no tener una elevada actividad
metabólica. Otros marcadores relacionados
con receptores de superficie celular, como
diferentes péptidos marcados con 68galio
( 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-TATE y
68
Ga-DOTA-NOC), permitirían identificar
TNE de bajo grado, aunque no están disponibles en muchos países, por lo que su uso
actualmente es limitado12.
Diagnóstico anatomopatológico
Hay que obtener siempre una biopsia del
tumor primario o de una metástasis para establecer el diagnóstico definitivo y el grado, y
así clasificar correctamente el TNE. Todo ello
es importante para planificar el tratamiento. Microscópicamente, estos tumores están
formados por células monomorfas cohesivas
que crecen formando nidos o trabéculas, y
típicamente presentan núcleos con cromatina de patrón finamente granular (en «sal
y pimienta»). Para confirmar su naturaleza
se pueden realizar tinciones inmunohistoquímicas de marcadores neuroendocrinos
(cromogranina y sinaptofisina), o más inespecíficos pero frecuentes en estos tumores
(en especial, NSE y CD56). Por otro lado, se
pueden usar tinciones para determinadas
hormonas, aunque su positividad no implica que el TNE sea funcionante. Además, es
obligatorio realizar tinción para Ki-67 para
clasificarlo correctamente. En el cuadro 8-1
se detallan las características que deberían
CUADRO 8-1. Informe anatomopatológico
Descripción macroscópica rutinaria
• Localización. Lesión única o múltiple. Tamaño
• Características: sólido, quístico. Presencia
de necrosis
Descripción microscópica
• Tasa de mitosis, precisando bien la superficie
medida y el espesor de la sección
• Porcentaje de células en ciclo celular marcadas
con Ki-67
• Grado (bajo, intermedio, alto) de acuerdo
con la OMS 2010 o la ENETS (especificar
sistema de clasificación)
• Tinciones inmunohistoquímicas:
marcadores utilizados y niveles de expresión
(cromogranina, sinaptofisina, TTF1, c-Kit,
CDX2, PDX1, etc.)
• Presencia de componente tumoral mixto
(no neuroendocrino)
• Características microscópicas especiales:
células oncocíticas, células claras, formación
de glándulas
• Extensión de la invasión en profundidad
• Afectación de serosa y órganos adyacentes
• Invasión vascular, linfática, perineural
• Extensión ganglionar: número total/número
con metástasis
• Márgenes de resección: afectación, distancia
• Hiperplasia de células neuroendocrinas
en el tejido vecino
• Estadificación TNM, especificando la edición
y el sistema usados
ser descritas en un informe anatomopatológico. En las figuras 8-1 y 8-2 se pueden
observar imágenes histológicas de un TNE
gástrico y pancreático, respectivamente, con
diferentes tinciones inmunohistoquímicas12.
TRATAMIENTO
El tratamiento de los TNE va a depender del
grado y de la diferenciación, del funcionalismo, de la ubicación del tumor primario y
de su tamaño, de la presencia de receptores
de somatostatina y de la diseminación metastásica. Tanto si el tumor está localizado
como extendido, la cirugía es esencial: es el
FIGURA 8-1. 123
principal tratamiento del tumor primario y
forma parte del tratamiento paliativo como
método citorreductor en los tumores metastásicos. No obstante, existe gran complejidad
a la hora de decidir el manejo más apropiado, debido al limitado número de estudios
realizados, la heterogeneidad de las lesiones
y la ausencia de claros factores predictores
de respuesta al tratamiento.
Enfermedad local/locorregional:
cirugía del tumor primario
y adenopatías regionales
El objetivo primario del tratamiento de los
TNE localizados es conseguir la exéresis
A. Imagen histológica de tumor neuroendocrino gástrico de grado 1 en el que se evidencia proliferación
de células monomorfas, cohesivas, de escaso citoplasma y núcleo redondo; tinción de hematoxilina-eosina (100×).
B y C. Imágenes inmunohistoquímicas con marcadores de estirpe neuroendocrina —sinaptofisina (B) y cromogranina
(C)— que muestran una tinción granular citoplasmática. D. Estudio del índice de proliferación mediante Ki-67, que es
de aproximadamente un 1% (200×).
124
FIGURA 8-2. Imágenes de tumor neuroendocrino pancreático de grado 2. A. Macroscópicamente se evidencia una
lesión carnosa bien delimitada, de superficie heterogénea, que presenta áreas de aspecto necrótico y zonas congestivas.
B. En la tinción de hematoxilina-eosina (100×) se evidencia una proliferación de células monomorfas, cohesivas, de escaso
citoplasma y núcleo redondo, que crecen formando trabéculas y pequeños nidos. C. El estudio del índice de proliferación
mediante inmunotinción de Ki-67 es de aproximadamente un 7% (200×). D. El estudio con CD31 muestra imágenes
de invasión vascular por el tumor.
completa de la lesión mediante cirugía. El
tipo de resección variará en función del tamaño, la localización y el tipo de TNE. En el
caso de los pancreáticos también dependerá
de la relación del tumor con el conducto
pancreático principal. Existen situaciones
especiales en pacientes con alto riesgo quirúrgico donde se opta por un manejo más
conservador.
Los insulinomas y tumores no funcionantes periféricos < 2 cm son tributarios de una
enucleación, que puede ser laparoscópica o
abierta. Prácticamente todos los insulinomas
deben ser resecados independientemente
del tamaño, debido a las complicaciones
metabólicas que conllevan, sobre todo la
hipoglucemia. En los tumores > 2 cm, tumores no funcionantes de aspecto maligno
o tumores funcionantes tipo glucagonoma,
VIPoma o somatostatinoma, se recomienda
una resección completa incluyendo los ganglios regionales y los órganos adyacentes. Si
están localizados en la cabeza del páncreas,
la cirugía que se propone es la duodenopancreatectomía cefálica, mientras que los
tumores de cuerpo o cola son tributarios de
una pancreatectomía corpocaudal con esplenectomía (en los insulinomas benignos
se puede preservar el bazo). Si el tamaño del
tumor supera los 2 cm, se debe realizar una
linfadenectomía, dado el elevado riesgo de
metástasis ganglionares. En los tumores no
funcionantes de 1-2 cm de tamaño, el riesgo
es menor, pero no despreciable (7-26%). En
tales casos, la realización de linfadenectomía deberá ser valorada individualmente.
Por otra parte, los gastrinomas ubicados
en la mucosa duodenal o en la glándula
pancreática de menos de 5 cm de tamaño
son subsidiarios de resección mediante
una enucleación o resección en cuña, pero
en caso de superar los 5 cm y hallarse en
la cabeza pancreática es preferible realizar
una duodenopancreatectomía. En tal caso,
y a diferencia de los insulinomas, se debe
incluir siempre la linfadenectomía regional.
Los TNE pancreáticos < 2 cm de tamaño,
no funcionantes y hallados incidentalmente
suelen presentar un curso indolente durante
años, manteniéndose estables o con un mínimo crecimiento. La probabilidad de que
se trate de carcinomas neuroendocrinos
(G3) es muy baja, por lo que se ha propuesto realizar un seguimiento sin necesidad de
intervención quirúrgica13.
El manejo de los TNE gástricos dependerá del subgrupo al que pertenecen y del
estadio. En estadios no avanzados o en caso
de TNE de tipo I y II < 1 cm y/o menos de
cinco lesiones, se recomienda la resección
endoscópica (polipectomía endoscópica o
disección submucosa endoscópica) o una
cirugía mínimamente invasiva si esta no
fuera posible. Sin embargo, en estadios más
avanzados, en tipos I y II > 1 cm o con más de
cinco lesiones y un alto índice de proliferación, se recomienda realizar resección quirúrgica del tumor junto con antrectomía
para reducir la hiperplasia de las CEL y la
hipergastrinemia. También se han empleado
análogos de la somatostatina para reducir los
niveles de gastrina, evidenciado con ello un
descenso de las recidivas. Actualmente no
existen protocolos respecto a su indicación.
Cuando existen pruebas de invasión o afectación de ganglios linfáticos y en el tipo III,
125
se aconseja gastrectomía total y linfadenectomía, de forma similar al adenocarcinoma.
En este último tipo, la quimioterapia tiene
un papel relevante, a diferencia del resto de
TNE gástricos8.
Los TNE del intestino delgado deben ser
resecados mediante exéresis completa del
segmento afecto y del mesenterio correspondiente para garantizar una linfadenectomía adecuada. En los tumores ubicados en
el colon se realiza una colectomía del lado
afecto junto con linfadenectomía regional.
Si se trata de tumores del apéndice, el tamaño dicta la conducta que se debe seguir. En
aquellos que presentan un tamaño < 1 cm,
la apendicectomía es suficiente. Por el contrario, en aquellos que miden > 2 cm, se
debe realizar una hemicolectomía derecha
más linfadenectomía. El tratamiento de los
tumores de tamaño intermedio (1-2 cm)
es controvertido y debe individualizarse
en cada caso. Por último, los tumores de
recto < 1 cm confinados a la mucosa o
submucosa son tributarios de resección
endoscópica, mientras que en los de tamaño > 2 cm o con invasión más allá de la muscular propia o con afectación ganglionar se
recomienda realizar una resección anterior
baja o una amputación abdominoperineal,
en función de la distancia al margen anal.
En aquellos que miden entre 1-2 cm no existe consenso, aunque, si están limitados a la
submucosa o infiltran la muscular propia
pero no hay extensión ganglionar, se puede
realizar resección transanal14,15.
Enfermedad avanzada/metastásica
Cirugía, ablación y embolización/
quimioembolización arterial hepática
La presencia de metástasis hepáticas es muy
frecuente en los TNE y es el principal factor
pronóstico, independientemente del tumor
primario. Su progresión constituye la principal causa de muerte. Según la extensión de
las metástasis, debe plantearse una intervención quirúrgica o terapias locorregionales
hepáticas dirigidas a reducir al máximo la
126
masa tumoral, y así aumentar la supervivencia de los pacientes y mejorar el control de la
sintomatología16-18.
Si las metástasis y el tumor primario
son resecables, el tratamiento de elección
es la exéresis quirúrgica de ambos. Esto se
asocia a tasas de supervivencia a 5 años del
40-94%. La cirugía de las metástasis está
indicada en caso de que sean limitadas, sean
menores de 5 cm y de bajo grado (G1/G2),
en ausencia de extensión peritoneal y extraabdominal de la enfermedad. Se tiene que
garantizar, además, una función adecuada
del remanente hepático postoperatorio (al
menos un 20%), con correcto flujo vascular
y drenaje suprahepático y biliar. El abordaje
quirúrgico va a depender del patrón de distribución de las metástasis: si las lesiones
están limitadas a un lóbulo hepático o a dos
segmentos adyacentes (patrón tipo I) se rea
lizarán resecciones anatómicas, y en caso de
metástasis múltiples y/o bilobulares (patrón tipo II) se requerirá una hepatectomía
extendida. En el último caso, para intentar
evitar una insuficiencia hepática postoperatoria, se podría plantear realizar una hepatectomía en dos tiempos o la combinación
con terapias de ablación (v. más adelante),
principalmente la radiofrecuencia16.
Si las metástasis son irresecables también
se puede plantear, en determinados casos, la
cirugía citorreductora (debulking en inglés).
Las condiciones requeridas para ello incluyen la ausencia de enfermedad extrahepática
irresecable y una afectación hepática metastásica inferior al 70%. En todo caso, debería
obtenerse la mayor reducción posible de la
masa tumoral. Está especialmente indicada
en tumores funcionantes con el objeto de
reducir los síntomas hormonales graves o
aquellos producidos a nivel local por el tumor, disminuyendo así el área que se debe
tratar posteriormente con otras terapias no
quirúrgicas16,18,19.
Otro tratamiento de las metástasis hepáticas es la ablación por radiofrecuencia, que
puede ser percutánea guiada por ecografía
o por vía laparoscópica. Está indicada para
tratar hasta cuatro nódulos de 3 cm o uno
de hasta 5 cm. Los resultados de esta técnica
aislada son difíciles de establecer, ya que en
muchos casos se emplea como adyuvancia
a la cirugía. Un control local del tumor
tratado se alcanza en un 90% a los 5 años
del tratamiento si el nódulo es menor de
3 cm, en tanto que el control sintomático se
obtiene hasta en el 70%, con una duración
media de 11 meses 6. Otros tratamientos
ablativos son la crioterapia, las microondas
y la electroporación.
La embolización y/o quimioembolización
arterial son tratamientos locales que están indicados como tratamiento paliativo cuando
hay una carga tumoral elevada (metástasis
hepáticas extensas y bilobulares) no tributaria de tratamiento quirúrgico en pacientes
sin enfermedad extrahepática difusa. Con
un microcatéter se causa la oclusión selectiva de la arteria hepática segmentaria o suprasegmentaria que nutre el tumor, con un
material que puede ir acompañado o no de
algún agente quimioterápico. Esta modalidad
terapéutica consigue la estabilización de la
enfermedad y el control de la sintomatología
en el 60-70% de los pacientes. Además, tiene
un efecto sinérgico con la radiofrecuencia,
produciendo un mayor efecto citotóxico al
combinarse. La radioembolización consiste
en la liberación selectiva intraarterial de una
elevada dosis de radiación sobre las metástasis con preservación del tejido sano. La
técnica es más laboriosa y requiere una gammagrafía y arteriografía para descartar shunt
hepatosistémico. Está especialmente indicada
en TNE de gran tamaño (> 10 cm) que no
pueden ser tratados con otras técnicas, en
pacientes refractarios a la quimioterapia o a
la quimioembolización, y en casos de pacientes con trombosis tumoral de la vena porta,
siendo en esta última condición el único tratamiento locorregional posible. La elección
final del tipo de procedimiento locorregional
va a depender no solo del número y tamaño
de las lesiones y la afectación hepática, sino
también de la experiencia y pericia del médico tratante y los recursos del centro.
El trasplante hepático podría valorarse
como una alternativa en el caso de pacientes
jóvenes con TNE de bajo grado con tumor
primario controlado y metástasis únicamente hepáticas sintomáticas e irresecables.
Se desconoce si esta alternativa aumenta la
supervivencia con respecto a los otros tratamientos locales hepáticos20.
Tratamiento farmacológico
Análogos de la somatostatina (ASST)
La somatostatina es un péptido endógeno
que se expresa en el sistema nervioso central,
el hipotálamo y el tracto gastrointestinal.
Es un importante inhibidor de la secreción
endocrina y exocrina que, a nivel gastrointestinal, reduce la motilidad intestinal, la contracción de la vesícula biliar y la secreción
de la mayoría de las hormonas digestivas.
El 80% de los TNE expresan una alta densidad de receptores de somatostatina (SSTR),
sobre todo los tumores bien diferenciados.
Sin embargo, los subtipos de SSTR varían
considerablemente entre los distintos TNE.
Existen básicamente dos análogos de la somatostatina, octreótido y lanreótido (este
último con una semivida más larga). Ambos
contribuyen al control de la sintomatología
en casos de TNE metastásicos y de síndrome
carcinoide, y también consiguen una reducción de los marcadores séricos aproximadamente en el 75% de los pacientes. Estos
fármacos son bien tolerados y seguros, con
escasos efectos adversos. Estudios recientes
han confirmado que el lanreótido posee un
efecto antiproliferativo que permite obtener
una estabilización del tamaño tumoral en un
50-60% de los TNE funcionantes y no funcionantes de pequeño tamaño localizados en
el intestino delgado G1/G221. Sin embargo,
aún no existe suficiente evidencia que apoye
su uso con objetivo antiproliferativo en TNE
de alto grado, no funcionantes, pancreáticos
o de fuera del intestino delgado6.
Interferón a
El IFN-a 2a o 2b es un agente con acción estimuladora sobre genes supresores tumorales.
127
Las indicaciones son las mismas que para
los ASST, excepto por lo que respecta al síndrome carcinoide. Aplicado en monoterapia
obtiene un control sintomático comparable
a los ASST, pero con un inicio más retrasado
y mayores efectos adversos, por lo que se
reserva como tratamiento sintomático de
segunda línea3,6. Pacientes que han perdido
la respuesta para el control de síntomas con
ASST se pueden beneficiar de la combinación
de ASST e IFN. Por otra parte, a pesar de que
no se pueden extraer conclusiones definitivas,
algunos estudios recientes también muestran
que la combinación de ASST e IFN podría
tener efecto antiproliferativo sinérgico, con
lo que aumentaría la supervivencia global
y/o supervivencia libre de enfermedad en los
pacientes con TNE22.
Bloqueo de dianas moleculares
El tratamiento sobre dianas moleculares
(factores de crecimiento y/o sus receptores,
receptores de tirosina quinasas o cascadas de
señalización intracelular) tiene como objetivo inactivar dichas cascadas de señalización,
que están sobreexpresadas o sobreactivadas
en los TNE, y limitar así su crecimiento. La
inhibición de la angiogénesis es una de estas
estrategias, ya que los TNE son tumores con
una gran vascularización.
Sunitinib es un inhibidor de tirosina quinasas con actividad antirreceptor del factor
de crecimiento vascular endotelial (VEGFR),
antirreceptor del factor de crecimiento plaquetario (PDG-FR), cKit y Flt-3, y ha sido
aprobado recientemente para el tratamiento
de los TNE pancreáticos metastásicos o localmente avanzados no resecables, tras haber
demostrado un aumento de supervivencia
libre de progresión en comparación con
placebo.
Por otra parte, la vía del fosfatidilinositol-3’quinasa (PI3) (Akt), diana de rapamicina
en células de mamífero (mTOR), tiene un
papel fundamental en la carcinogénesis, al
participar en procesos de proliferación, angiogénesis, crecimiento y supervivencia celular.
Everolimus es un inhibidor oral del mTOR
128
que ha mostrado actividad antitumoral, tanto antiproliferativa como antiangiogénica.
También ha demostrado un aumento de
supervivencia libre de progresión en casos
de TNE pancreáticos metastásicos que no
habían respondido a otros tratamientos.
Consigue un buen control metabólico y
sintomático, incluso remisiones tumorales.
Actualmente se recomienda su uso para el
tratamiento de TNE metastásicos resistentes
al manejo estándar16,23. Everolimus puede
administrarse solo o en combinación con un
análogo de la somatostatina24.
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal con acción contra VEGF que reduce la
vascularización de los tumores y, por tanto,
inhibe el crecimiento tumoral. Pazopanib es
otro inhibidor de tirosina quinasas que ha
demostrado un efecto antitumoral en TNE
pancreáticos en estudios de fase II, solo o
en combinación con el bevacizumab, con
menos efectos adversos que el sunitinib3.
encima del cual debería indicarse quimioterapia. En general, la indicación estándar
es en pacientes con TNE pancreáticos G1/G2
en los que se haya documentado progresión
radiológica o que presenten gran volumen
tumoral y/o síntomas derivados de ello, en
TNE intestinales G2 con Ki-67 del 3-20%,
o en TNE G3 (Ki-67 > 20%) de cualquier
origen. En caso de G1/G2 pancreáticos se
utiliza la combinación estreptozotocina y
5-fluoracilo/doxorrubicina con respuesta
del 35-40%. Temozolomida es un agente
prometedor para los TNE pancreáticos y de
otras localizaciones, sola o en combinación
con capecitabina, habiendo obtenido altas
remisiones parciales de entre el 40-70%. En
casos de TNE de alto grado con metástasis
hepáticas, el fármaco de elección es cisplatino/etopósido. Otras opciones futuras
podrían ser la combinación de 5-FU o capecitabina junto con oxaliplatino o irinotecán
en TNE metastásicos6.
Quimioterapia sistémica
Radioterapia dirigida a receptores peptídicos
La quimioterapia es una de las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de
los TNE de alto grado (G2 y G3) metastásicos, aunque, a diferencia de lo que sucede en
la mayoría de las enfermedades neoplásicas
avanzadas, no suele ser la primera opción terapéutica. La indicación de tratamiento debe
tener en consideración múltiples factores
relacionados con el tumor (grado de diferenciación histológica, índice proliferativo,
localización del tumor primario, volumen
de enfermedad metastásica y velocidad de
crecimiento tumoral), con el paciente (edad,
estado general, comorbilidad y sintomatología), así como con la experiencia y/o disponibilidad en el centro de otras alternativas
terapéuticas (radionúclidos y técnicas ablativas hepáticas).
La quimioterapia se considera más
efectiva en los TNE pancreáticos que en
los intestinales, y en tumores pobremente
diferenciados o con alto índice proliferativo
(Ki-67). No obstante, no existe un consenso acerca del punto de corte óptimo por
El tratamiento con análogos de la somatostatina (SST) marcados con elementos
radioactivos, conocido como terapia radiometabólica (TRM) se ha mostrado como
una opción prometedora. Se han utilizado
diferentes radiofármacos, como el 90Y y 177Lu
DOTATOC o DOTATATE para pacientes con
TNE con metástasis hepáticas, funcionantes
o no funcionantes, con SSTR positivos, independientemente de la localización del tumor
primario. Hasta la fecha se ha descrito una
mayor tasa de respuesta en tumores pancreáticos en comparación con tumores del
intestino delgado, aunque la mayor respuesta se ha obtenido en casos de TNE rectales
metastásicos2,6.
SEGUIMIENTO
Tras el tratamiento, el seguimiento de los
pacientes con TNE depende del tipo de tumor, localización, extensión y tipo de tratamiento realizado. Debe incluir marcadores
bioquímicos (CgA o, en su defecto, enolasa
neuronal específica) y una prueba de imagen
convencional, fundamentalmente TC o RM,
que puede combinarse con gammagrafía
(OctreoScan®) si el TNE expresaba receptores. En general, en los pacientes con TNE G1/
G2 con una resección R0/R1, se recomienda
una TC o RM en 3-6 meses, y en casos de
TNE G3 o en tratamiento quimioterápico,
cada 2-3 meses. Pacientes con TNE apendiculares < 1 cm y TNE rectales < 2 cm resecados con pretensión radical, o bien > 1 cm
y > 2 cm, respectivamente, sin evidencias
de extensión en TC o RM abdominales, no
requieren seguimiento. Tampoco los pacientes con TNE pancreáticos no funcionantes
G1 con resección radical.
En caso de progresión tumoral muy rápida se puede plantear realizar nueva biopsia
(de las metástasis hepáticas, por ejemplo)
para revalorar el grado de proliferación y
ajustar el tratamiento12.
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C
A
P
Í
T
U
L
O
9
Tumores estromales gastrointestinales
L. Bujanda, J. Cobian y J. A. Bernuy
Resumen
Los tumores estromales gastrointestinales (GIST) se originan en las células intersticiales de Cajal.
La incidencia es de 1,1 a 1,5 casos por 100.000 habitantes, y se localizan más frecuentemente en el
estómago. Más del 80% de los GIST presentan mutaciones en el gen c-Kit y en el gen que codifica
el factor de crecimiento derivado de plaquetas a (PDGFRA). En la mayoría de ocasiones son
hallazgos incidentales al realizar pruebas radiológicas o endoscópicas por síntomas gastrointestinales inespecíficos. La ultrasonografía endoscópica orienta el diagnóstico y permite la toma
de biopsias. La presencia por inmunohistoquímica de CD117 (expresión de c-Kit) confirma
el diagnóstico. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica. Cuando los estadios son
avanzados, se administra imatinib. En caso de recidiva, ausencia de respuesta o desarrollo de
efectos secundarios a imatinib, el fármaco recomendado es sunitinib.
Palabras clave: tumor estromal, GIST, células intersticiales de Cajal, gen c-Kit, CD117,
imatinib, sunitinib.
INTRODUCCIÓN
Los tumores estromales o mesenquimatosos
gastrointestinales son neoplasias submucosas benignas o malignas. Entre un 10 y 30%
son malignas en el momento del diagnóstico1.
Inicialmente se consideraban lesiones
dependientes del músculo liso, por lo que
fueron llamados leiomiomas, leiomiosarcomas o leiomioblastomas. Posteriormente
se comprobó que se originaban de las células intersticiales de Cajal. El término de
«tumores estromales», o gastrointestinal
stromal tumors (GIST), lo acuñaron Mazur
y Clark2 en 1983 al demostrar, mediante estudios inmunohistoquímicos, la ausencia
de marcadores musculares (especialmente
desmina) y la presencia de características
propias de las células de Schwann. El gran
avance en el conocimiento de estos tumores
se produjo al descubrir mutaciones en dos
protooncogenes, el protooncogén receptor
del factor del crecimiento (c-Kit) en 1998, y
el protooncogén que regula el factor de crecimiento derivado de plaquetas a (PDGFRA)
en 20033,4. Estos dos descubrimientos han
supuesto un gran avance en el conocimiento
de la patogenia y, más importante aún, en el
tratamiento de estos tumores.
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia oscila entre 1,1 y 1,5 casos
por 100.000 habitantes. Algunos trabajos
sugieren que la incidencia puede ser mucho
más alta, debido a que pueden existir GIST
pequeños que pasan desapercibidos5. Estos
datos han sido corroborados en estudios rea
lizados en necropsias. La localización más
frecuente es el estómago (70%), seguido
por el intestino delgado (yeyuno e íleon).
El recto y el esófago son órganos raramente
afectos. Los GIST pueden invadir o diseminar a órganos vecinos, como el páncreas, el
hígado o la vesícula. La edad más frecuente
131
132
FIGURA 9-1. Dominios del receptor
de tirosina quinasa.
de presentación es entre la quinta y séptima
décadas de la vida, con una edad media de
63 años. Raramente ocurren en menores
de 40 años y, excepcionalmente (menos del
1%), por debajo de los 21 años. Algunos estudios han mostrado una mayor incidencia
en varones6. En niños, su aparición es muy
rara, aunque tienen ciertas características
especiales, como un mayor predominio en
el sexo femenino, la ausencia de mutaciones
en los genes c-Kit y PDGFRA, la localización
gástrica multifocal y el sangrado intestinal
crónico, y, en general, son más avanzados7.
PATOGENIA
En la actualidad, está bien establecido que
los GIST se originan en las células intersticiales de Cajal, localizadas en el plexo
mientérico y entre las fibras musculares
lisas de la muscular propia. Estas células se
encargan del peristaltismo y la regulación del
sistema nervioso autonómico. La relación
entre los GIST y las células de Cajal se estableció por la similitud en la expresión de
los receptores transmembrana de tirosina
quinasa, principalmente CD34, DOG1 y el
filamento intermedio nestina8. En 2010, se
describió el factor de transcripción ETV1
(E twenty-six variant 1), que se expresa específicamente en los GIST. Estudios in vitro
han sugerido que el ETV1 puede contribuir
funcionalmente a la progresión del ciclo
celular y la tumorigenicidad de los GIST9.
Los GIST se pueden dividir en función de
la presencia o no de mutaciones en los genes
responsables8,10 en los siguientes grupos:
• Tumores asociados al gen c-Kit (75-80%).
El gen c-Kit se encuentra localizado en el
cromosoma 4 (4q11-12) y codifica para
el receptor kit tirosina quinasa tipo III
(fig. 9-1). Las mutaciones ocurren en el
exón 11 (86%), exón 9 (12%), exón 13
(1%) y exón 17 (1%). Las mutaciones en el
exón 9 ocurren con más frecuencia en
GIST localizados en el colon y el intestino delgado.
Tumores
asociados al gen PDGFRA
•
(7-10%). Este gen codifica el receptor
tirosina quinasa tipo III del factor de crecimiento a derivado de plaquetas. Más de
la mitad de pacientes con GIST sin mutaciones en el gen c-Kit las presentan en
este gen. Las mutaciones más frecuentes se
localizan en los exones 18 y 12, y, excepcionalmente, en el exón 14. Las mutaciones en
el exón 18 ocurren en GIST mayoritariamente localizados en el estómago.
Capítulo 9 Tumores estromales gastrointestinales
•
Tumores salvajes (wild-type) (10-15%).
No se detectan mutaciones en ninguno de
los dos genes anteriores. Esto ocurre hasta
en un 90% de los GIST diagnosticados en
los niños. Se desconoce la patogenia de
estos tumores.
Estos receptores tirosina quinasa catalizan la transferencia de grupos fosfato y la
dimerización de los residuos de tirosina,
y controlan diferentes procesos celulares
(proliferación, metabolismo, diferenciación, migración y supervivencia). Su estructura está formada por un dominio
extracelular de unión al ligando, uno transmembrana y otro intracelular (v. fig. 9-1).
Este último tiene un dominio de proteína
tirosina quinasa y otras secuencias reguladoras con susceptibilidad de autofosforilación o fosforilación mediada por otras tirosina quinasas. En función de las diferentes
mutaciones de estos genes se producen
diferentes alteraciones en los receptores,
lo que produce expresiones fenotípicas
diferentes.
CLÍNICA
Generalmente son asintomáticos y se detectan de forma incidental al realizar exploraciones endoscópicas o radiológicas indicadas
por otros motivos o ante sintomatología
inespecífica, como pesadez, plenitud o hinchazón gástrica. Otras veces se manifiestan
por las complicaciones inherentes al propio
tumor, como hemorragia digestiva, perforación, obstrucción o disfagia. Las complicaciones ocurren cuando los tumores tienen
tamaños muy grandes. Algunos pacientes
son diagnosticados por presentar síntomas
derivados de la presencia de metástasis a
distancia, fundamentalmente en el hígado
o el peritoneo. Por último, en ocasiones se
pueden asociar a la neurofibromatosis tipo I,
en cuyo caso los tumores son más pequeños,
ocurren con mayor frecuencia en el intestino
delgado, muy rara vez producen metástasis,
y carecen de mutaciones en los genes c-Kit y
PDGFRA11.
133
DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
TUMORAL
El diagnóstico de sospecha se establece mediante técnicas endoscópicas o radiológicas.
La endoscopia permite visualizar una protrusión submucosa en la luz gastrointestinal (figs. 9-2 y 9-3), mientras que en los
estudios radiológicos se observa una masa
extramucosa en la pared del tubo digestivo,
a menudo con ulceración, que sugiere este
tipo de lesión.
La ultrasonografía endoscópica (USE) es
la prueba fundamental para su diagnóstico,
ya que permite apreciar la morfología del
tumor, identificar la capa de la pared intestinal a partir de la que se origina, y obtener
material para su confirmación diagnóstica.
Los GIST se originan habitualmente en la
muscular propia (cuarta capa) y muestran un patrón hipoecogénico (v. figs. 9-2
y 9-3). Los signos que sugieren una mayor
agresividad son el tamaño (> 2-3 cm), la
irregularidad de los bordes, las imágenes
quísticas, la presencia de ulceración, los
focos ecogénicos y la heterogenicidad1. Sin
embargo, tumores pequeños pueden tener
un alto potencial maligno con capacidad
para diseminar a distancia. Mediante la
USE se pueden hacer punción-aspiración
con aguja fina o biopsias con aguja de
corte. Con estas últimas se puede obtener
material para la realización de bloques de
tejido y así efectuar tinciones inmunohistoquímicas, fundamentales para determinar
el diagnóstico, la malignidad y orientar el
tratamiento.
Desde el punto de vista histológico se distinguen tres tipos: fusiformes (70%), epitelioides (20%) y mixtos (10%). La presencia
de CD117 por inmunohistoquímica, que
corresponde a la expresión del protooncogén
c-Kit, confirma el diagnóstico. En un 5% de
GIST no se expresa CD117, y en estos casos la
presencia de DOG1(Discovered on GIST 1),
una proteína codificada por el gen ANO1
(también conocido como TMEM16A), puede ayudar al diagnóstico. CD34 también está
134
FIGURA 9-2. Tumor estromal en la unión
esofagogástrica. A. Durante la endoscopia se aprecia,
a nivel de la unión esofagogástrica, una protrusión hacia
la luz del esófago con mucosa normal. B. Ultrasonografía
endoscópica realizada con sonda ecográfica de 7,5 MHz
donde se aprecia una lesión homogénea de 5 cm
(flecha de dos puntas discontinua) sin irregularidades,
bien delimitada, que se origina en la muscular propia
(flecha de una punta). C. Imagen del mismo paciente
obtenida mediante tomografía computarizada donde
se aprecia la lesión adyacente a la cavidad gástrica y que no
parece depender de la pared del estómago; no se observan
metástasis hepáticas.
expresado en el 80% de los GIST y se asocia a
un mejor pronóstico (fig. 9-4). Por otro lado,
Ki-67, como marcador de proliferación celular, también contribuye a establecer el pronóstico, de tal forma que la tinción de más de un
10% de los núcleos de las células tumorales
indica una peor evolución12. Otro marcador
inmunohistoquímico que determina un peor
pronóstico de los pacientes es el CD26. Esta
molécula es una glucoproteína de superficie
celular de 110 kDa con actividad dipeptidil
peptidasa, que se expresa en algunos GIST13.
El diagnóstico diferencial se plantea con
otras lesiones submucosas, como leiomiomas, lipomas, tumor de células granulares, quistes de inclusión, etc. La USE es la
prueba más útil para realizar este diagnóstico diferencial. En el caso de duda, lo más
indicado es la toma de biopsias por USE.
La presencia del marcador S100 orienta a
un origen neural o schwannoma, mientras
que la tinción positiva a actina de músculo
liso es indicativa de un leiomioma o un tumor glómico (tabla 9-1). La tinción positiva para CD117 no es patognomónica de los
GIST, ya que este marcador puede aparecer
en otros tumores, como el melanoma, los
tumores de células germinales, el angiosarcoma, el sarcoma de Ewing y los carcinomas indiferenciados de célula pequeña.
En estos casos, los rasgos histológicos
y otros marcadores inmunohistoquímicos permiten realizar el diagnóstico
diferencial.
Una vez diagnosticado, procede llevar a
cabo la estadificación con el fin de establecer
la posible existencia de metástasis a distancia y la potencial afectación de los ganglios
135
FIGURA 9-3. Tumor estromal en el fundus gástrico. A. Durante la endoscopia se aprecia en el fundus gástrico
una lesión submucosa irregular con mucosa normal que ha sido marcada con tinta china para facilitar su localización
y extirpación posterior mediante cirugía laparoscópica. B. Ultrasonografía endoscópica realizada con sonda ecográfica
de 7,5 MHz donde se aprecia una lesión homogénea de 2 cm (flecha de dos puntas discontinua) hipoecogénica, con bordes
irregulares, homogénea, bien delimitada, que se origina en la muscular propia (flecha blanca de una punta).
linfáticos (cuadro 9-1)14. La agresividad de
estos tumores está condicionada por el tamaño, el índice de mitosis, la invasión de
órganos vecinos, la infiltración de ganglios
y la presencia de metástasis a distancia. La
técnica de imagen de elección para la estadificación es la TC toracoabdominal con
contraste intravenoso (v. cuadro 9-1), debido a que aproximadamente un 2% de los
GIST presentan metástasis pulmonares. En
caso de contraindicación al contraste yodado, la técnica recomendada es la RM. Esta
también se recomienda para valorar pequeñas lesiones hepáticas. La tomografía por
emisión de positrones (PET) está indicada
cuando existen dudas con las dos técnicas
anteriores. Los tumores como el GIST tienen un metabolismo aumentado y precisan
136
FIGURA 9-4. Tumor estromal. A. GIST fusiforme con células alargadas dispuestas en fascículos (200×) B. Células
fusiformes con positividad difusa e intensa para c-Kit (CD117) (200×).
glucosa. La PET utiliza un trazador análogo
a la glucosa —fluorodesoxiglucosa (18FDG),
ligado a marcadores radiactivos emisores de
positrones, que son captados y atrapados por
las células tumorales—, facilitando, con ello,
su identificación15.
PRONÓSTICO
Las tasas de supervivencia a los 5 años
son del 60% tras intervención quirúrgica
aparentemente curativa y del 25% si esta es
paliativa. El pronóstico se correlaciona con
el estadio (v. cuadro 9-1), de tal forma que
la recurrencia a los 5 años en el estadio III
se aproxima al 50%, mientras que en el estadio II el riesgo de recidiva a los 5 años es
inferior al 5%.
Otros factores de mal pronóstico son la
localización en la pared gástrica, la ruptura
del tumor, el sexo masculino, los GIST con
mutaciones en PDGFRA o con mutaciones
en el exón 9 del gen c-Kit, la ausencia de
mutaciones en los genes c-Kit y PDGFRA
(tumores salvajes o wild-type), la existencia
de comorbilidades, un recuento de neutrófilos alto, la anemia, la presencia del CD26 y
la tinción positiva a Ki-6716.
TABLA 9-1. Características inmunohistoquímicas de los tumores submucosos intramurales
Tumores
CD117
CD34a
SMAb
Desminac
Actinac
S-100d
GIST
+
(> 95%)
–
+
(60-70%)
+
(10-15%)
–
+
(30-40%)
+
Muy raro
(1-2%)
+
+
(30-40%)
+
+
(5%)
Raro
–
–
–
+
Tumor de músculo liso (leiomioma,
leiomiosarcoma)
Schwannoma
–
CD34: glucoproteína de transmembrana frecuentemente asociada a células hematopoyéticas o del endotelio vascular.
b
SMA: actina del músculo liso.
c
Desmina y actina: se encuentran en los tumores del músculo liso.
d
Proteína S-100: presente en tumores derivados de la cresta neural.
a
CUADRO 9-1. Clasificación TNM de los tumores
estromales gastrointestinales
Estadio T
T1: ≤ 2 cm
T2: > 2 cm y ≤ 5 cm
T3: > 5 cm y ≤ 10 cm
T4: > 10 cm
N0: sin afectación ganglionar
N1: afectación ganglionar
M1: metástasis a distancia
Grado mitótico
G1: índice mitótico ≤ 5/50 HPF
G2: índice mitótico > 5/50 HPF
Estadio GIST gástrico
IA: T1 o T2N0M0 G1
IB: T3N0M0 G1
II: T1-T2N0M0 G2 o T4N0M0 G1
IIIA: T3N0M0 G2
IIIB: T4N0M0 G2
IV: N1 o M1
Estadio GIST intestinal
I: T1-T2N0M0 G1
II: T3N0M0 G1
IIIA: T1N0M0 G2 o T4N0M0 G1
IIIB: T2-T3N0M0 G2 o T4N0M0 G2
IV: N1 o M1
HPF, high power field o campo de alta potencia o campo
de gran aumento (equivale a un campo de 5 mm2 de tejido).
TRATAMIENTO
Existe acuerdo en que los GIST mayores de
2 cm o menores de este tamaño, pero que
presentan signos de irregularidad o son heterogéneos en la USE, deben ser extirpados.
También deben ser resecados aquellos en los
que el índice mitótico observado en la biopsia sea mayor de cinco mitosis por campo de
gran aumento.
La técnica de elección es la resección de
la lesión por laparoscopia17. En la resección
debe quedar incluida la seudocápsula intacta y con márgenes de resección libres.
Cuando los tumores son menores de 5 cm
y localizados en el estómago, se puede rea
lizar una resección «en cuña» mediante
laparoscopia. Si la resección es incompleta o
137
los bordes están afectos por la lesión, existe
una probabilidad elevada de recurrencia y,
por tanto, debe valorarse una nueva intervención quirúrgica con el fin de conseguir
unos márgenes libres de enfermedad, sopesando con el paciente las posibles secuelas
funcionales graves.
En general, se aconseja tratamiento adyuvante en GIST con estadios III o IV, o cuando
la resección fue incompleta. El fármaco de
elección es imatinib. Este fármaco es un
inhibidor de la tirosina quinasa que actúa
bloqueando la señal de los protooncogenes
c-Kit y PDGFRA al unirse a la adenosina
trifosfato. De este modo se evita la fosforilación y activación del receptor, bloqueando
con ello la proliferación del tumor. La dosis
estándar de imatinib es de 400 mg al día por
vía oral. En el caso de respuesta al mismo,
el tratamiento es indefinido. En general, el
tiempo medio para objetivar la respuesta es
de 4 meses, y la máxima respuesta se observa a los 6 meses. Se entiende por resistencia
primaria a imatinib la ausencia de respuesta
en el intervalo descrito (6 meses) o el hecho
de que la enfermedad progrese a lo largo de
este tiempo. Imatinib es bien tolerado, pero
en ocasiones (menos de un 10%) pueden
aparecer edemas, diarrea, náuseas, astenia,
mialgias, dolor abdominal o rash cutáneo.
En casos esporádicos se ha detectado toxicidad cardíaca, que se manifiesta en forma
de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con
mutación en el exón 11 del gen c-Kit responden mejor que aquellos con mutación en
el exón 9 del mismo gen o sin mutaciones.
Pacientes con GIST y mutaciones del exón
9, o aquellos en que la enfermedad progresa
se pueden beneficiar de dosis mayores de
imatinib (800 mg/día). Con estos fármacos
se consigue aumentar la supervivencia en
pacientes con GIST avanzados entre 18 meses y 57 meses18.
En ocasiones existe una respuesta inicial, pero tras 12-36 meses de tratamiento
vuelve a observarse progresión del tumor,
lo que se denomina resistencia secundaria
a imatinib19. Globalmente, la resistencia a
138
imatinib, primaria o secundaria, ocurre en
un 30% de los casos, y son más frecuentes
en GIST con mutaciones en el PDGFRA (el
36% tienen resistencias) o salvajes (el 34%
de las resistencias) que en los GIST con
mutaciones en c-Kit (el 27% de este tipo
de tumores tienen resistencias). Por otro
lado, las resistencias a imatinib en GIST con
mutaciones en c-Kit son más frecuentes cuando las mutaciones se localizan en el exón 9
(el 26% de las resistencias) que en el exón 11
(13%). La resistencia primaria a imatinib
ocurre en el 12% de los pacientes, siendo
más frecuentes en los GIST con mutaciones
en PDGFRA (el 50% de este tipo de tumores) o salvajes (33%) que en los GIST con
mutaciones en c-Kit (9%). En ocasiones se
produce una segunda mutación en c-Kit que
confiere resistencia secundaria a imatinib.
Esta puede ser una mutación que por sí sola
no conferiría resistencia, pero sí al asociarse
a la mutación primaria, o una mutación que
la confiere por sí misma. Las mutaciones
secundarias más frecuentes se localizan en el
exón 17 del gen c-Kit, seguido de los exones
13 y 14 del mismo gen.
El fármaco de elección en caso de fracaso
de imatinib, ya sea por resistencia primaria,
resistencia secundaria (progresión), recidiva, mala tolerancia o desarrollo de efectos secundarios, es sunitinib19,20. La dosis
recomendada es de 50 mg al día durante 4
semanas, con otras 2 semanas de descanso
hasta completar un ciclo de 6 semanas. El
número de ciclos es variable, de uno a 12,
en función de la respuesta. Como alternativa, recientemente se han propuesto dosis
diarias más bajas (37,5 mg/día), sin períodos de descanso, durante 24 semanas, sin
que ello incremente los efectos adversos21.
También se ha visto que en pacientes que
no respondían a imatinib o que presentaban efectos secundarios al mismo, sunitinib
conseguía una mejor respuesta en aquellos
con mutaciones en el exón 9 del gen c-Kit, en
tumores salvajes o en el fenotipo PDGFRA,
que en los GIST asociados a mutaciones en
el exón 11 del c-Kit.
Otros fármacos que se están evaluando
son nilotinib, dasatinib, panobinostat, regorafenib, masitinib, motesanib o sorafenib.
En caso de metástasis única se puede
plantear su destrucción con otras técnicas
menos agresivas, como ablación por radiofrecuencia, embolización arterial, inyección
intralesional de etanol guiada por técnicas
de imagen, o radioterapia22,23.
SEGUIMIENTO
La técnica de elección para el seguimiento
de los pacientes tratados es la TC, debiendo
realizarse según el mismo protocolo basal.
Generalmente se aconseja su realización entre
1-3 meses desde el inicio del tratamiento y,
posteriormente, cada 3-6 meses en los 3 primeros años. Aspectos que hay que considerar
en esta evaluación incluyen el diámetro de
las lesiones, la densidad de las mismas y la
aparición de nuevas lesiones. Otros parámetros que deben ser valorados igualmente son
el anillo de vascularización, la presencia de
nódulos dentro de la lesión y las hemorragias
intratumorales. En ocasiones, se observa una
seudoprogresión por aumento del tama
ño debido a una degeneración mixoide o a
hemorragias intratumorales. La TC estaría
también indicada ante la sospecha de hemorragias intratumorales o sospecha de progresión. En los últimos años se ha comunicado
que existe una buena correlación entre los
resultados de la PET y la respuesta a los diferentes fármacos utilizados en el tratamiento
de los GIST (imatinib, sunitinib, masitinib
o motesanib). Así, cuando existe respuesta se observan cambios en la PET ya en las
primeras 24 h. Actualmente, muchos autores
aconsejan realizar esta técnica antes de iniciar
el tratamiento y repetirlo entre 1-3 meses desde el inicio del mismo. Se considera que existe
respuesta cuando, entre la exploración basal
y la de seguimiento, se constata un descenso
de la captación intratumoral superior al 25%
medido en SUV (standarized uptake value).
Un inconveniente de la PET es que, en ocasiones, no existe captación basal en los tumores24.
Por otro lado, la USE es la técnica de elección para el seguimiento de GIST gástricos
menores de 2 cm considerados no subsidiarios de tratamiento quirúrgico, o en aquellas
lesiones submucosas menores de 3 cm, no
biopsiadas y con características de benignidad (homogéneas y bordes regulares).
No existen estudios prospectivos sobre los
que puedan sustentarse recomendaciones
acerca de los intervalos de seguimiento
en estos pacientes. Un estudio realizado en
Italia25 en el que se realizó un seguimiento
con USE durante una media de 23 meses a
51 pacientes con lesiones submucosas (12
esofágicas, 36 gástricas, dos duodenales y
una de la unión esofagogástrica) menores de
3 cm y asintomáticas pudo observar cómo
solo en siete de ellos (13,7%) aumentaba el
tamaño o cambiaban las características ecográficas de la lesión. De estos, tres pacientes
fueron operados, siendo el resultado histológico final de GIST en dos y adenomioma en el restante. En 12 pacientes (29%) se
realizó una punción-aspiración con aguja
fina, siendo el material insuficiente en 11
casos. Por todo ello, una pauta razonable es
la vigilancia inicial con USE cada 6-12 meses,
ampliando los intervalos de seguimiento en
el caso de que el tamaño y las características
ecográficas permanezcan estables. La edad
del paciente y las comorbilidades también
son factores determinantes a la hora de establecer la pauta de vigilancia.
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C
A
P
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T
U
L
O
1
0
Linfoma gástrico e intestinal
A. Z. Gimeno-García, D. Nicolás y E. Quintero
Resumen
Los linfomas gastrointestinales constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias de baja
incidencia, que pueden afectar de forma primaria o secundaria a cualquier tramo del tracto
digestivo, siendo el estómago, el intestino delgado y la región ileocecal las localizaciones más
frecuentes. Su identificación resulta importante, porque tanto la evaluación de la extensión de
la enfermedad como el tratamiento varían según la localización tumoral y difieren del resto
de las neoplasias digestivas. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas y dependen de la
localización y extensión tumoral. Al no existir rasgos morfológicos característicos en las pruebas
de laboratorio, radiológicas o endoscópicas, su diagnóstico depende, en gran medida, de un
alto índice de sospecha clínica, y debe confirmarse mediante examen histológico e inmunohistoquímico. En su gran mayoría (≈90%) corresponden a linfomas no Hodgkin extranodales
de estirpe celular B. Existen varias opciones terapéuticas (monoterapia o combinación de
erradicación de la infección por Helicobacter pylori, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia
o cirugía), dependiendo de factores patogénicos, la localización y el estadio tumoral. El pronóstico es también muy variable, oscilando entre tasas de remisión clínica y supervivencia libre de
enfermedad a los 10 años superiores al 80% en los estadios precoces del linfoma MALT gástrico
de bajo grado o en el linfoma folicular intestinal, y el pronóstico sombrío con supervivencia
inferior al 20% del linfoma T asociado a enteropatía.
Palabras clave: linfoma gastrointestinal, linfoma gástrico, linfoma intestinal, linfoma no
Hodgkin, linfoma MALT.
INTRODUCCIÓN
El tracto gastrointestinal (GI) es la localización predominante de los linfomas no
Hodgkin extranodales (LNHE). Aproximadamente un 10% de los pacientes con LNHE
en estadios precoces y hasta un 60% de los
que presentan una enfermedad avanzada
afectan de forma secundaria al tracto GI.
Por su parte, hasta un 40% de los LNHE
se originan a partir del tejido linfoide de la
lámina propia (nódulos linfoides, placas de
Peyer y células linfoides aisladas). Globalmente, estas neoplasias representan entre
el 1-4% de los tumores malignos del tracto
digestivo. Los linfomas no Hodgkin nodales
pueden también afectar secundariamente
al tracto GI. Excepcionalmente, se han descrito casos de enfermedad de Hodgkin con
presentación inicial gástrica o intestinal.
La incidencia de los linfomas GI primarios es aproximadamente de 1,5 casos por
100.000 habitantes/año, y se presentan preferentemente entre la sexta y séptima década
de la vida, predominantemente en varones
(ratio 2: 1). En Occidente, la localización más
frecuente es el estómago (65-70%), seguido
del intestino delgado y el colon, mientras
que en Oriente Medio predominan en el
intestino delgado.
Se han identificado varios factores de
riesgo para el desarrollo de los linfomas
141
142
primarios GI: a) la infección por Helicobacter
pylori (H. pylori) está etiopatogénicamente
relacionada con el linfoma MALT gástrico
(tejido linfoide asociado a mucosas); b) enfermedades autoinmunes, como la artritis
reumatoide, el lupus eritematoso sistémico
o la enfermedad inflamatoria intestinal, el
tratamiento inmunosupresor e inmunodeficiencias (p. ej., infección por virus de
inmunodeficiencia adquirida) se asocian con
el desarrollo de linfomas GI de células B, en
ocasiones con un comportamiento agresivo, y c) la enfermedad celíaca predispone
principalmente al desarrollo del linfoma
de células T asociado a enteropatía (LTAE),
aunque la incidencia de los linfomas de células B está también incrementada en estos
pacientes.
El presente capítulo se centra en las características clínico-patológicas, el diagnóstico
y el tratamiento de los LNHE primarios del
tracto GI.
LINFOMA GÁSTRICO
Epidemiología
La mayoría de los linfomas GI primarios se
localizan en el estómago, tienen un fenotipo celular B1 y están relacionados con la
infección por H. pylori, mientras que solo
el 7% son de fenotipo T y se asocian a la
infección por el virus linfotrópico T humano
tipo 1 (HTLV-1). Estos tumores representan el 2-8% de la totalidad de las neoplasias
gástricas2.
El 90% de los linfomas gástricos primarios (LGP) pertenecen a dos subtipos
histológicos que se presentan con una
frecuencia similar: el linfoma B de la zona
marginal tipo MALT de bajo grado de malignidad y el linfoma de alto grado difuso de
células B grandes (LDCBG). Los restantes
son el linfoma de las células del manto (1%),
el linfoma folicular (2%) y el linfoma periférico de células T (4-7%).
Presentación clínica
Los síntomas de los LGP son inespecíficos e
indistinguibles de otras patologías gástricas
benignas o malignas. Los más frecuentes
son epigastralgia, pérdida de peso, anorexia, saciedad precoz, náuseas y vómitos.
En ocasiones es posible la palpación de un
efecto masa en el epigastrio. La presencia
de adenopatías palpables es infrecuente.
Los síntomas de alarma están presentes en
menos de la mitad de los pacientes afectos
de linfomas MALT. En las formas agresivas,
como en los LDCBG, es más frecuente la presentación en forma de hemorragia digestiva
alta (10-50%), perforación u obstrucción al
tránsito digestivo. La presencia de síntomas
sistémicos B (fiebre y sudoración nocturna)
es infrecuente (12%).
Diagnóstico
Pruebas de laboratorio
Son, con frecuencia, normales en los estadios precoces de la enfermedad. En las
formas avanzadas suele presentarse anemia,
elevación de la velocidad de sedimentación,
alteraciones en el proteinograma y niveles
elevados de lactato deshidrogenasa, b 2microglobulina, ácido úrico, potasio, calcio
y fósforo. La serología para la detección de
H. pylori permite identificar con mayor probabilidad la infección en los pacientes con
linfoma MALT, sobre todo en pacientes
que han recibido previamente tratamiento con inhibidores de bomba de protones o
con antibióticos, que pueden presentar un
resultado falso negativo con otros métodos
diagnósticos.
Endoscopia
La imagen endoscópica del linfoma MALT
gástrico es inespecífica, pudiendo manifestarse como úlceras de aspecto neoplásico,
masas polipoides asociadas o no a úlcera,
erosiones múltiples, pequeños nódulos,
aumento de los pliegues gástricos o eritema
difuso (fig. 10-1). Por ello, es necesario un
alto índice de sospecha para su diagnóstico.
En los linfomas LDCBG es más frecuente la
apariencia neoplásica (úlcera gigante, infiltración difusa o masa vegetante). La localización más frecuente es en el cuerpo medio o
distal gástrico, seguido de las formas difusas.
FIGURA 10-1. A. Visión endoscópica en retroversión gástrica que muestra pliegues engrosados en el fórnix, de consistencia
dura y con úlceras irregulares. B. Presencia de infiltrado linfoide denso de células pequeñas que separa las estructuras
glandulares y penetra en algunas de ellas (flecha) (tinción H-E). La inmunohistoquímica confirmó ciclina D1, BCL-2 y BCL-6
negativos, sin restricción de cadenas ligeras e IgD positiva, con un índice proliferativo del 10%, compatible con linfoma B de
la zona marginal de bajo grado. C. En el antro gástrico se visualiza una úlcera de bordes irregulares y márgenes sobreelevados,
de consistencia dura, que engloba el píloro. D. Proliferación tumoral difusa de estirpe linfoide constituida por células
atípicas de gran tamaño, positivas para CD20 y BCL-6 (IQ anti BCL-6), con índice proliferativo alto, que corresponde
a un linfoma B difuso de células grandes. E. Úlcera en la segunda porción duodenal de márgenes irregulares que afecta al
40% de la circunferencia duodenal. F. Infiltrado focal linfoide de células grandes (tinción de Giemsa) con características
de inmunoblastos o centroblastos (flechas), con mitosis frecuentes e inmunofenotipo B (CD20 +), inmunotinción positiva
para BCL-6 y alto índice proliferativo (> 90%), compatible con linfoma duodenal difuso de células grandes B.
144
TABLA 10-1. Clasificación endoscópica del linfoma MALT gástrico
Tipo*
Hallazgos endoscópicos
Ulcerativo
Exofítico
Hipertrófico
Mixto
Petequial/hemorrágico
Normal/hiperémico
Erosiones o úlceras únicas o múltiples
Masa irregular polipoide
Patrón nodular o pliegues gástricos aumentados
Combinación de patrones
Múltiples hemorragias petequiales
Cambios hiperémicos o mucosa normal
*La frecuencia de presentación de los distintos tipos respecto al número total de linfomas MALT es: ulcerativo (52,1%), hipertrófico (23,5%),
normal/hiperémico (12,7%), exofítico (9,7%) y petequial (1%).
Adaptado de Zullo A, Hassan C, Cristofari F, Perri F, Morini S. Gastric low-grade mucosal-associated lymphoid tissue-lymphoma:
Helicobacter pylori and beyond. World J Gastrointest Oncol. 2010; 2: 181-6.
En la tabla 10-1 se resumen las características
endoscópicas del linfoma MALT3. Por su
carácter multifocal suele ser necesaria una
segunda endoscopia para realizar un mapeo
gástrico con la toma de al menos 10-12 biopsias de las lesiones endoscópicamente visibles
y biopsias adicionales de la mucosa aparentemente normal del antro, cuerpo y fundus
gástrico, incluyendo hasta cinco muestras
para investigar la existencia de infección
por H. pylori mediante tinción de Giemsa4.
Asimismo, es conveniente biopsiar la primera porción del duodeno, dada la relativa
tendencia a la diseminación transpilórica del
tumor. Con frecuencia es necesario realizar
biopsias profundas, dada la tendencia de los
linfomas a infiltrar la submucosa sin afectar
a la mucosa. Por ello, la utilización de pinzas
tipo Jumbo, la realización de «biopsias sobre
biopsias» o las biopsias con asa de polipectomía son convenientes para incrementar la
rentabilidad diagnóstica.
Anatomía patológica
El diagnóstico de LGP se establece mediante
el examen histológico de las biopsias obtenidas durante una gastroscopia o de la pieza
quirúrgica, y se basa en los criterios histopatológicos establecidos por la Organización
Mundial de la Salud (OMS)5.
En el caso del linfoma MALT se suele
identificar una proliferación de células linfoides B desde el folículo linfático a la lámina
propia, disrupción y colonización de folículos linfáticos vecinos e invasión del epitelio
glandular con lesión linfoepitelial típica. La
morfología celular es variable, pero suelen
ser células de mediano o pequeño tamaño,
citoplasma pálido y núcleo irregular similares a los centrocitos del centro folicular.
La inmunohistoquímica permite detectar
marcadores del fenotipo celular B (CD19,
CD20, CD21, CD22 y CD79a, con ausencia
de expresión de CD5) (tabla 10-2)2.
En el LDCBG, que incluye lesiones previamente denominadas linfomas MALT de
«alto grado» de malignidad, la mucosa gástrica normal suele estar reemplazada por células linfoides atípicas. Las células tumorales
llegan a duplicar el tamaño habitual, con la
presencia de núcleos redondos con nucléolos
prominentes y, en ocasiones, múltiples, pudiendo simular el aspecto de centroblastos o
inmunoblastos. Aunque existen otras variantes citológicas, su significado clínico es desconocido, de manera que se encuentran encuadradas en la misma categoría diagnóstica
de la clasificación de la OMS. Las técnicas
para la determinación del inmunofenotipo y
el cariotipo permiten diferenciarlos de otros
linfomas (v. tabla 10-2)2.
Biología molecular y relación
con Helicobacter pylori
La infección por H. pylori es el principal factor de riesgo para el desarrollo del linfoma
MALT gástrico de bajo grado. Al contrario
que el intestino delgado y grueso, el estómago no dispone de tejido linfoide asociado en
la lámina propia. La infección por H. pylori,
presente en el 92-98% de estos pacientes,
induce el acúmulo de células linfoides en la
TABLA 10-2. Subtipos histológicos de los linfomas gastrointestinales: inmunofenotipo y alteraciones citogenéticas
Subtipo
CD5
CD10 CD11c CD19 CD20 CD22 CD23 CD43 CD79a CD3
CD4 CD7
CD8 CD30 CD15 CD45RO FMC7 IGS
LDCBG
+
+
–
+++
+++
+++
–
–
+++
–
–
–
–
+
–
+
–
+++
MALT
–
–
++
+++
+++
+++
–
+
+++
–
–
–
–
–
–
+
–
+
Folicular
–
++
–
+++
+++
+++
+
–
+++
–
–
–
–
+
–
–
–
+++
Burkitt
Linfoma del
manto
Linfoma T
Linfoma T/NK
–
+++
+++
–
–
–
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+
–
+
+
+++
+++
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
++
+++
+++
++
+
+
–
ND
ND
–
–
–
–
–
–
–
–
++
+++
–
–
++
+
++
+
+
++
+
–
+
+
+
+
+
–
ND
ND
ND
ND
LTAE
–
–
ND
–
–
–
–
ND
–
+++
+
+++
++
++
–
++
ND
ND
Cariotipo*
Bcl-6 + (–), Bcl-2 + (–),
t(14;18), t(3;4), t(8;14)
t(11;18), t(14;18), t(1;14),
t (3;14)
Bcl-2 +, Bcl-6 +,
t(14;18)
C–myc, t(8;14)
Ciclina D1 +, t(11;14)
ND
EBV +, adquisición de
2q, 15q, 17q, 22q;
deleciones de 6q,8p,
11q, 12q, 13q
TIA1 +, adquisiciones
de 1q, 5q, 7q, 9q,
deleciones de 8p, 9p,
13q
*Cariotipo: alteraciones citogenéticas.
+++, positivo en > 90% de casos; ++, positivo en > 50% de casos; +, positivo en > 10% de casos; –, negativo en < del 10% de casos o ausente; IGS, inmunoglobulinas de superficie; LDCBG, linfoma difuso de células B grandes;
LTAE, linfoma T asociado a enteropatía; MALT, tejido linfoide asociado a mucosas; ND, información no disponible.
146
mucosa. Por un mecanismo no bien conocido, en una minoría de pacientes infectados
por H. pylori, el estímulo antigénico inducido por la bacteria conduce a una respuesta
específica dependiente de células T en los
centros germinales que promueve la activación y proliferación de células B y T. Las
células T del centro germinal migran posteriormente a la zona marginal, facilitando
la proliferación de células B que se transforman en células autorreactivas, que, a su
vez, promueven mutaciones genéticas, como
c-myc o trisomía 3. Esta proliferación conlleva la producción de distintos receptores
de superficie (CD40) y citoquinas6. La sobreexpresión del factor de necrosis tumoral
APRIL (ligando inductor de la proliferación)
producido por los macrófagos se encuentra incrementada en pacientes con linfoma
MALT. Este factor está involucrado en la
proliferación, maduración y supervivencia
de células B.
Las alteraciones genéticas son comunes
en los linfomas MALT gástricos. La más
frecuente es la translocación (t)(11;18)
(q21;q21)/API2-MALT1, presente en el
15-24% de los casos. Esta translocación es
más frecuente en pacientes sin infección por
H. pylori, lo que explica que los linfomas
MALT con translocaciones respondan peor
al tratamiento erradicador. La transformación de un linfoma MALT de bajo grado
a uno de alto grado se ha asociado con las
siguientes alteraciones genéticas: a) ausencia de translocación cromosómica t(11;18);
b) alteración en los genes codificantes de p53,
p16, c-myc y trisomía 12, y c) presencia de
proteína Bcl-66.
Los LDCBG incluyen un grupo heterogéneo de tumores con características citogenéticas y pronósticas diferentes. Su patogenia
es compleja e incluye alteraciones genéticas
específicas, como t(14;18) (q32;q21),
con reordenamiento de BCL2, y t(3;14)
(p27;q32), con reordenamiento de BCL6. Estudios recientes epidemiológicos y de casos
y controles indican también una asociación
entre la infección por H. pylori y los LDCBG,
con una prevalencia del 85-89% según los
estudios, por lo que se considera que estos
pueden desarrollarse a partir de un linfoma
MALT de bajo grado7.
Estadificación
Una vez que el diagnóstico se ha confirmado histológicamente, el resto de las pruebas
van dirigidas a establecer la extensión de la
enfermedad (cuadro 10-1). Primero, se debe
investigar la infección por H. pylori mediante
el test del aliento con urea marcada con 13C,
test de ureasa, examen histológico o determinación del antígeno H. pylori en las heces
con el método ELISA monoclonal. Segundo,
deben realizarse una biopsia y un aspirado de
médula ósea, incluso en los linfomas de bajo
grado tipo MALT, ya que hasta el 10-15%
tienen riesgo de transformarse en LDCBG
y de afectar a la médula ósea2. Tercero, debe
realizarse una ultrasonografía endoscópica
digestiva (USE), técnica de elección para establecer la diseminación tumoral en la pared
gástrica7 y a los ganglios perigástricos. La
USE es muy precisa para evaluar los pliegues
gástricos engrosados y ayuda a diferenciar la
linitis plástica (engrosamiento de las capas
profundas de la pared gástrica) de los linfomas, en los que resulta más característica
CUADRO 10-1. Estadificación de los linfomas
gástricos primarios
• Determinaciones analíticas: hemograma,
perfil bioquímico hepático y renal,
inmunofenotipo de sangre periférica,
lactato deshidrogenasa, b2-microglobulina,
inmunoelectroforesis y serología para virus
de la hepatitis C, hepatitis B y VIH
• Evaluación de la infección por13H. pylori:
histología/test del aliento con C/test
de ureasa/antígeno en heces
• Biopsia y aspirado de médula ósea
• Ultrasonografía endoscópica
• Tomografía computarizada torácica
y abdominal
• Resonancia magnética (opcional)
• Tomografía por emisión de positrones: solo
en el linfoma difuso de células grandes B
y en el linfoma de células del manto
147
Capítulo 10 Linfoma gástrico e intestinal
la afectación de capas más superficiales.
Cuarto, la TC de tórax, abdomen y pelvis
es fundamental para la estadificación a distancia. La presencia de adenopatías distales
al hilio renal o de gran tamaño en la TC es
más indicativa de linfoma que de adenocarcinoma. Quinto, la RM y la tomografía
por emisión de positrones (PET) pueden
ser útiles, aunque no imprescindibles, para
la estadificación tumoral. La PET es útil en la
estadificación de los linfomas foliculares, de
las células del manto y en los LDCBG, pero
no para el linfoma MALT.
La tabla 10-3 resume las clasificaciones
más utilizadas para la estadificación de los
linfomas GI. La clasificación de Ann Arbor
clásica, utilizada frecuentemente para otros
linfomas, no es adecuada en los linfomas
gástricos, ya que no incorpora el grado de
infiltración tumoral en la pared, parámetro de indudable valor pronóstico que fue
incluido posteriormente en la clasificación
modificada por Mussoff y Radaszkiewicz4.
La clasificación de París8, una combinación
de las clasificaciones TNM y de Ann Arbor
modificada, permite diferenciar los tumores
que se limitan a la mucosa (T1m) de los que
afectan a la submucosa (T1sm) y el resto de
las capas (T2: muscular propia; T3: infiltración de la serosa). La clasificación de Lugano
incorpora la evaluación de la infiltración
nodal regional o a distancia9.
Tratamiento
Dada la escasa incidencia de los LGP, no existen estudios prospectivos aleatorizados que
comparen la eficacia de distintos tratamientos, por lo que las recomendaciones se basan
en series de casos o en análisis retrospectivos.
Linfoma MALT
Erradicación de la infección por H. pylori
Constituye el tratamiento de elección en pacientes con linfoma MALT gástrico de bajo
grado en estadios precoces (IE-II 1E de la
clasificación de Ann Arbor modificada y estadios I-II de la clasificación de Lugano o
T1N0M0 de la clasificación de París), con tasas de curación que alcanzan hasta el 78%10.
En el resto de los linfomas MALT gástricos
(alto grado o estadios más avanzados), la
erradicación constituye solo una parte del
tratamiento, debiendo recurrirse al tratamiento adyuvante.
TABLA 10-3. Estadificación de los linfomas gastrointestinales
Extensión tumoral
Mucosa
Submucosa
Muscular propia/serosa
Ganglios linfáticos perigástricos
Ganglios linfáticos distantes
abdominales
Ganglios linfáticos
extraabdominales
Invasión de órganos adyacentes
Afectación de ganglios linfáticos
supra- e infradiafragmáticos
o extranodal con afectación
discontinua del tracto digestivo
Médula ósea no explorada
Médula ósea no infiltrada
Médula ósea infiltrada
Clasificación
de París8
Clasificación de Ann
Arbor modificada4
Clasificación
de Lugano>9*
T1mN0M0
T1smN0M0
T2N0M0
T3N0M0
T1-3N1M0
T1-3N2M0
Estadio IE1
Estadio IE1
Estadio IE2
Estadio IE2
Estadio IIE1
Estadio IIE2
Estadio I: lesión confinada
al tracto gastrointestinal
(focal o multifocal)
T1-3N3M0
—
T4N0M0
T1-4N3M0
Estadio IIIE
Estadio IIIE
T1-4N0M1
T1-4N0M2
T1-4N0-3M0-2-Bx
T1-4N0-3M0-2-B0
T1-4N0-3M0-2-B1
Estadio IVE
*No existe estadio III en la clasificación de Lugano.
—
—
—
Estadio II: extensión
intraabdominal (II1:
afectación nodal local;
II2: afectación nodal
a distancia)
Estadio IIE: afectación serosa
y tejidos adyacentes
Estadio IV: afectación nodal
diseminada supra- e
infradiafragmática o
extranodal diseminada
148
TABLA 10-4. Tratamiento de la infección por Helicobater pylori
Tratamiento
Fármacos
Dosis/posología
Duración (días)
Terapia triple clásica
IBP
Amoxicilina
Claritromicina
IBP
Amoxicilina
Claritromicina
Metronidazol
IBP
Subcitrato de bismuto
Tetraciclina
Metronidazol
IBP
Amoxicilina
Levofloxacino
Dosis doble/12 h*
1 g/12 h
500 mg/12 h
Dosis doble/12 h
1g/12 h
500 mg/12 h
500 mg/12 h
Dosis doble/12 h
120 mg/6 h
500 mg/6 h
500 mg/8 h
Dosis doble/12 h
1 g/12 h
500 mg/12-24 h
14
Terapia cuádruple (concomitante)
Terapia cuádruple con bismuto
Terapia de rescate
14
14
10
*Omeprazol 20 mg/12 h, lansoprazol 30 mg/12 h, pantoprazol 40 mg/12 h, rabeprazol 20 mg/12 h, esomeprazol 20 mg/12 h.
Adaptado de Gisbert JP, Calvet X, Bermejo F, Boixeda D, Bory F, Bujanda L, et al. III Conferencia Española de Consenso sobre la Infección
por Helicobacter pylori. Gastroenterol Hepatol 2013; 36: 340-74.
Las pautas de tratamiento recomendadas
son la terapia triple clásica (si la tasa de erradicación en el medio es superior al 80%), la
terapia cuádruple concomitante o la terapia
cuádruple clásica con bismuto (tabla 10-4)10.
El tratamiento durante 14 días parece ser
superior al de 7-10 días. Los factores predictores de respuesta incompleta son: edad
avanzada, localización proximal, morfología
protruida, grado de invasión de la lesión y
existencia de translocación t(11;18)/API2MALT1.
En pacientes con estadios precoces de
linfoma MALT y respuesta macroscópica
(ausencia de lesión endoscópica) tras la
erradicación del H. pylori en los que persiste enfermedad residual microscópica en
las biopsias de seguimiento, se recomienda
mantener una actitud conservadora al menos durante 24 meses tras la erradicación, ya
que el tejido residual regresa o permanece
estable en la mayoría de los pacientes4.
Tratamiento adyuvante
En pacientes no infectados por H. pylori,
con linfoma MALT en estadios avanzados
(> IIE1, IV o > T1N0M0 de las clasificaciones de Ann Arbor modificada, de Lugano
o de París, respectivamente) o con progresión o persistencia de la enfermedad en
estadios precoces tras la erradicación para
H. pylori, debe realizarse tratamiento adyuvante, reservándose la cirugía para los casos
con complicaciones (obstrucción al tránsito,
perforación o hemorragia severa).
La radioterapia (25-30 Gy durante 4 se
manas) con intención curativa se reserva
para: a) los pacientes con enfermedad
localizada en la pared gástrica que no responden a la erradicación de H. pylori. Estos
pacientes representan el 20-30% de todos
los pacientes erradicados. Se recomienda
iniciar la radioterapia si existe evidencia de
enfermedad después de 12-18 meses tras el
tratamiento erradicador; b) los pacientes no
infectados por H. pylori, y c) los que presentan la translocación t(11;18). La mayoría de
los pacientes responden favorablemente al
tratamiento, con una supervivencia libre de
enfermedad a los 5 años superior al 95%6.
La quimioterapia e inmunoterapia, 3-4 ciclos de R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina y prednisona),
seguidas de radioterapia, están indicadas
en pacientes que presentan enfermedad a
distancia (Lugano IV o IIIE-IVE Ann Arbor
modificada o T14N0M1 de París) y para
aquellos pacientes con recurrencia tras
radioterapia. La asociación de rituximab,
un anticuerpo monoclonal anti-CD-20, con
la quimioterapia puede incrementar sustancialmente las tasas de respuesta completa
149
y la supervivencia libre de enfermedad a los
5 años.
Linfoma difuso de células grandes B
gástricas (LDCBG)
Las opciones terapéuticas en este linfoma
incluyen la erradicación de H. pylori, la radioterapia, la poliquimioterapia, la cirugía
o la combinación de dichos tratamientos.
La erradicación de H. pylori puede lograr
hasta un 60% de respuestas completas en
los estadios iniciales (I/II1) del LDCBG (7).
Sin embargo, la mayoría de los pacientes
requieren tratamiento quimioterápicoinmunomodulador mediante 3-4 ciclos de
R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) combinado con radioterapia. Este tratamiento
puede mejorar la supervivencia alcanzada
con el tratamiento quimioterápico administrado de forma aislada.
Vigilancia tras el tratamiento
y remisión del linfoma
Para evaluar la eficacia del tratamiento inicial debe realizarse una gastroscopia a los
3-6 meses, con controles posteriores cada
4-6 meses, hasta verificar la remisión de la
enfermedad 4. Son necesarias dos endoscopias de vigilancia consecutivas sin evidencia de afectación histológica para asumir la
curación tumoral. Se debe tener en cuenta
que la respuesta completa puede retrasarse
hasta 6-12 meses después de la erradicación
del H. pylori. Una vez lograda la remisión de
la enfermedad, se recomienda vigilancia endoscópica cada 6 meses durante los 2 primeros años y controles anuales posteriormente
durante 5 años. En las gastroscopias de vigilancia se debe realizar un mapeo gástrico
con toma de múltiples biopsias de las zonas
afectas y de la mucosa de aspecto normal.
Pronóstico
Los pacientes con linfoma MALT que presentan una respuesta terapéutica completa
tras la erradicación de H. pylori tienen un
pronóstico excelente, con supervivencias
globales y libres de enfermedad a los 10 años
del 90 y 86%, respectivamente10.
Los pacientes con LDCBG y respuesta
completa tras el tratamiento erradicador
suelen presentar también un buen pronóstico a largo plazo (5-10 años), con escaso
riesgo de recidiva11. En el LDCBG es útil
aplicar el índice pronóstico internacional
(IPI)12 (tabla 10-5), que predice el riesgo de
mala evolución de la enfermedad y permite
seleccionar el tratamiento más adecuado. El
75% de los pacientes clasificados como de
bajo riesgo sobreviven a los 5 años, mientras
que solo alrededor del 30% de los pacientes
en el grupo de alto riesgo sobreviven a los
5 años. Existen versiones más modernas
de este índice que contemplan los nuevos
tratamientos (p. ej., rituximab), de manera
que ayudan a evaluar el pronóstico de los pacientes que han recibido tratamiento previo.
TABLA 10-5. Índice pronóstico internacional (IPI) en el linfoma difuso de células B grandes
Factores de riesgo
Estadio III-IV clasificación de Ann Arbor modificada
Compromiso extranodal: > 1 localización
LDH elevada
Edad > 60 años
Calidad de vida (status performance) ECOG ≥ 2*
Riesgo bajo
Riesgo intermedio-bajo
Riesgo intermedio-alto
Riesgo alto
0-1 factores de riesgo
2 factores de riesgo
3 factores de riesgo
4-5 factores de riesgo
*ECOG 2: el paciente no es capaz de desempeñar ningún trabajo, permanece en cama menos del 50% del tiempo y puede llevar
a cabo la mayoría de sus necesidades personales solo.
Tomado de Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern
Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982; 5: 649-55.
150
LINFOMAS INTESTINALES
Aproximadamente el 30% de todos los linfomas GI se localizan en el intestino delgado.
En los últimos 20 años, la incidencia de los
linfomas del intestino delgado (LID) se ha
duplicado en EE. UU., pasando de 2,2 casos × 106 habitantes en 1973 a 4,4 × 106
habitantes en 2004, aunque siguen siendo
menos frecuentes que el tumor carcinoide
y el adenocarcinoma 13. Los LID son más
frecuentes en la raza caucásica y en varones,
presentándose habitualmente en un rango
de edad comprendido entre los 51 y 76
años de edad13,14.
Los criterios aceptados para establecer el
diagnóstico de LID primario son: 1) ausencia de linfadenopatía palpable; 2) extensión
de sangre periférica y biopsia de médula
ósea normales; 3) ausencia de adenopatías
mediastínicas; 4) enfermedad confinada al
intestino delgado por técnicas radiológicas, endoscópicas o mediante laparotomía;
5) linfadenopatía locorregional, y 6) ausencia
de afectación tumoral hepática o esplénica,
exceptuando la extensión directa desde el
tumor primario intestinal15.
Estos linfomas son de estirpe celular B o
T y se agrupan en tres grandes categorías:
a) la enfermedad inmunoproliferativa del
intestino delgado (EIPID), también denominada linfoma mediterráneo o enfermedad de
Seligmann, es un subtipo de linfoma MALT
intestinal caracterizado por la síntesis de
cadenas pesadas a; b) el linfoma de células
T asociado a enteropatía (LTAE), vinculado
a la enfermedad celíaca, y c) otros linfomas
intestinales tipo MALT (p. ej., LDCBG, linfoma de células del manto, linfoma de Burkitt
y linfoma folicular) (cuadro 10-2).
La EIPID afecta preferentemente al duodeno y yeyuno proximal, y se caracteriza por
tener una distribución similar por sexos, con
un pico de incidencia entre los 15 y 35 años
de edad. Este tumor se asocia a un nivel socioeconómico bajo, con malas condiciones
higiénico-sanitarias y una elevada prevalencia de infecciones intestinales bacterianas
CUADRO 10-2. Clasificación de los linfomas
gastrointestinales según la OMS5
Fenotipo B
• Linfoma de células B de la zona marginal
extranodal
• Linfoma MALT
• Enfermedad inmunoproliferativa
del intestino delgado
• Linfoma de células del manto
• Linfoma de Burkitt
• Linfoma difuso de células B grandes
• Linfoma folicular
• Linfoma linfocítico
• Linfoma linfoblástico
• Neoplasia de células plasmáticas
Fenotipo T y fenotipo NK
• Linfoma de células T del adulto
• Linfoma de células T asociado a enteropatía
• Linfoma de células T de tipo nasal
• Linfoma angioinmunoblástico de células T
• Linfoma anaplásico de células T grandes
Enfermedad de Hodgkin
Otros linfomas
o parasitarias (p. ej., Campylobacter jejuni,
Giardia)16, distribuyéndose principalmente en áreas de la cuenca mediterránea y de
Oriente Medio. Se ha sugerido que una estimulación antigénica intestinal prolongada
puede favorecer la expansión policlonal de
linfocitos, derivando posteriormente en una
proliferación monoclonal y en la aparición de
linfoma. La asociación de la EIPID con ciertos
antígenos de histocompatibilidad HLA (A9,
Aw19, B12), grupo sanguíneo B, anomalías
cromosómicas o alteraciones bioquímicas e
inmunitarias en familiares de pacientes con
EIPID sugieren que esta enfermedad puede
tener también una base genética16,17.
El LTAE se presenta en el 5% de los pacientes con enfermedad celíaca de larga evolución, es más frecuente en varones, suele
presentarse a partir de la sexta década de la
vida y se asocia con ciertos antígenos HLA
(DQA1*0501, DQB1*0201). Este linfoma se
produce como consecuencia de una proliferación monoclonal de un subgrupo de linfocitos T, y se asocia a la enfermedad celíaca
refractaria o a la yeyunoileítis ulcerativa18.
151
La mayoría de los LID son de tipo MALT,
similares a los descritos en el estómago,
pero con lesión linfoepitelial menos prominente. Entre ellos, el LDCBG de alto
grado de malignidad es el más frecuente.
El linfoma de células del manto se caracteriza por la transformación maligna de
un linfocito B en el borde exterior de un
folículo de un ganglio linfático (la zona
del manto). Suele afectar al bazo e intestino simultáneamente, y se presenta como
una masa abdominal o como una poliposis
linfomatosa múltiple con pólipos entre 0,5
y 2 cm de diámetro. Se trata de un linfoma
agresivo que generalmente se presenta en
estado avanzado con diseminación metastásica a los ganglios mesentéricos, el bazo y la
médula ósea. El linfoma de Burkitt, se puede
presentar de forma endémica en África y
Oriente Medio asociado a la infección por
el virus Epstein-Barr (VEB) o a la infección
por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH). La forma esporádica es muy
poco frecuente y no se asocia a infección por
el VEB.
La etiopatogenia de los LID no es bien
conocida. Se ha sugerido que el tratamiento
inmunosupresor en pacientes con enfermedades autoinmunes o trasplantados, las
inmunodeficiencias de origen congénito
y la secundaria a infección por el VIH son
factores que aumentan el riesgo de padecer
un LID6. La hiperplasia nodular linfoide en
el adulto se ha sugerido como posible factor
predisponente de los LID17.
Las manifestaciones clínicas varían según
el órgano afecto y el tipo de linfoma. El síntoma más frecuente es el dolor abdominal
difuso, pudiendo asociarse hemorragia digestiva, obstrucción intestinal, masa palpable
a la exploración física o síndrome constitucional. En la EIPID, el dolor abdominal
suele acompañarse de pérdida de peso, diarrea, malabsorción, edemas y acropaquias. La
tabla 10-6 compara las características clínicas
de la EIPID respecto al resto de LID. Los LTAE
TABLA 10-6. Diferencias clínicas entre la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIPID)
y el resto de linfomas primarios del intestino delgado (LID)
Características
Epidemiología
EIPID
LID
Geografía
Distribución socioeconómica
Distribución etaria
Distribución por sexos
Manifestaciones clínicas
Cuenca mediterránea, Oriente Medio
Bajo estrato social
Predominante entre los 15-35 años
Similar
Sin distribución específica
Sin distribución específica
Bimodal: infancia y décadas quinta y sexta
Sexo masculino
Malabsorción
Síndrome constitucional
Síndrome diarreico
Acropaquias
Estreñimiento
Hemorragia digestiva
Masa abdominal
Obstrucción/perforación
Fiebre
Náuseas/vómitos
Dolor abdominal
Respuesta a antibióticos
Cadenas pesadas a
++
+++
+++
++
–
–
–
–
+
+
–
++
++
–
+
+
–
++
++
++
++
++
+
++
–
–
Afectación intestinal
Tipo de afectación
Extensión extraabdominal
Duodeno y yeyuno proximal
Infiltrativa, difusa
Infrecuente
Íleon predominantemente
Nodular localizada
Frecuente
152
suelen aparecer en pacientes con enfermedad
celíaca de larga evolución con mal cumplimiento terapéutico o no diagnosticada.
Los linfomas primarios colorrectales (LPC)
tienen manifestaciones clínicas similares a
los LID. En un 50-70% de los casos de LID
existen metástasis a distancia en el momento
del diagnóstico.
Diagnóstico
En los LID, el diagnóstico de presunción
suele establecerse mediante una prueba radiológica (tránsito intestinal, TC o RM), que
puede mostrar uno o varios de los siguientes
patrones: a) infiltración difusa con engrosamiento de la pared intestinal asociada a dilatación aneurismática de las asas intestinales;
b) lesiones nodulares múltiples; c) una masa
aislada causante de obstrucción o intususcepción; d) lesiones exofíticas con trayectos
fistulosos; e) linfadenopatías de gran tamaño, y f ) masa extraluminal mesentérica19. En
ocasiones, el diagnóstico puede sospecharse
mediante enteroscopia con videocápsula,
que puede constatar diversos tipos de lesiones endoscópicas, como ulceraciones (v.
fig. 10-1), lesiones nodulares, atrofia vellosa
o placas blanquecinas20. El diagnóstico de
LID primario se confirma mediante el examen histológico de biopsias obtenidas mediante endoscopia digestiva alta (v. fig. 10-1),
enteroscopia o de la pieza quirúrgica tras
una laparotomía exploradora.
En los LPC, las pruebas radiológicas
(enema opaco, TC o RM) pueden mostrar
una lesión focal (masa polipoide, masa circunferencial con o sin ulceración extensa,
masa cavitada, engrosamiento o nodularidad
de pliegues mucosos) o difusa (ulceración
o nodularidad). Se han descrito ciertas características de los LPC que los diferencian
de los adenocarcinomas, concretamente, la
escasa reacción desmoplásica que hace poco
probable la obstrucción, las lesiones anulares
largas, la extensión de las lesiones en el íleon
terminal, la poca tendencia a la invasión
de tejidos adyacentes o la preservación de
planos grasos21. No obstante, el diagnóstico
se establece, la mayoría de las veces, en el
transcurso de una colonoscopia que permite
la toma de biopsias de una masa ulcerada o
polipoide, una lesión intramural, estenosis,
ulceraciones aftosas o lesiones polipoides
difusas.
El cuadro 10-2 resume los tipos de LID y
LPC de acuerdo con la clasificación de la
OMS, que agrupa rasgos morfológicos, inmunofenotipo y alteraciones citogenéticas,
aunque existen también otras clasificaciones
(REAL, Lukes-Collins, Rappaport, Kiel, Working Formulation). La inmunohistoquímica
hace posible la identificación de los clusters
de diferenciación de los linfomas, lo que, a
su vez, permite la caracterización de cada
uno de los subtipos histológicos conocidos22
(v. tabla 10-2).
La EIPID suele afectar al yeyuno proximal. Inicialmente, la apariencia endoscópica
puede ser normal, destacando la densa infiltración de la mucosa y de los ganglios mesentéricos por células plasmáticas. En fases
más avanzadas aparece engrosamiento de la
pared intestinal y de los ganglios mesentéricos, que explica la aparición de una masa
linfomatosa. Un hallazgo característico de
la EIPID es la existencia de cadenas pesadas
a (secretadas por las células plasmáticas) en
el suero de más del 80% de los pacientes17
(v. tabla 10-6).
El LTAE suele afectar con más frecuencia
al yeyuno, causando edema y dilatación del
segmento afecto, con múltiples ulceras que
abarcan toda la circunferencia. En el 70% de
los casos se localiza en la pared intestinal y
afecta a los ganglios regionales. Suele metastatizar al hígado, bazo, pulmón, testículo y
piel, pero no a la médula ósea. La histopatología del LTAE varía desde infiltrados de
células pleomorfas medianas o grandes hasta células anaplásicas linfomatosas de gran
tamaño.
Los linfomas intestinales tipo MALT no
se asocian a la presencia de t(1;14)(p22;q32)
o t(11;18) (q21;q21), y su correspondiente
153
reordenamiento de bcl-10 o AP12-MLT,
como el linfoma MALT gástrico, por lo
que su relación etiopatogénica con estos
últimos es incierta. En el linfoma de células del manto, los linfocitos B maduros se
caracterizan por expresar CD5, además de
CD19, CD20, CD22 y CD79a (v. tabla 10-2).
Un 90% de los pacientes con este linfoma
presentan una translocación t(11: 14) en el
gen Bcl-1, lo que induce un aumento en la
expresión de ciclina D1 en el núcleo de los
linfocitos neoplásicos. El linfoma de Burkitt
afecta de forma predominante a la región
ileocecal y se caracteriza por un infiltrado
difuso de células de mediano tamaño con
núcleo oval, múltiples nucléolos y un citoplasma intensamente basofílico. De forma
característica, las células neoplásicas suelen
expresar antígenos CD10, CD19, CD20,
CD22 y CD79a, pero no CD5 o CD23 (v.
tabla 10-2).
Estadificación
Una vez confirmado el diagnóstico se debe
determinar la extensión de la enfermedad.
En el cuadro 10-3 se describe el orden racional de exploraciones para la estadificación
de los LID y LPC. No existe unanimidad
para clasificar el estadio tumoral de estos linfomas. En la tabla 10-3 se resumen
los criterios de las clasificaciones más
utilizadas.
Tratamiento
El tratamiento de los LID y LPC es muy
variable, por la naturaleza heterogénea de la
enfermedad. Debido a su baja incidencia, no
existen ensayos clínicos terapéuticos de referencia. Los pilares básicos del tratamiento incluyen la cirugía, indicada en casos con masa
abdominal aislada o ante la presencia de una
complicación como obstrucción intestinal,
hemorragia o perforación, y el tratamiento
adyuvante con radioquimioterapia o poliquimioterapia (ciclofosfamida, vincristina,
doxorrubicina y prednisona) asociado a rituximab y al autotrasplante de células madre
en casos de enfermedad avanzada4,17,22-29.
CUADRO 10-3. Determinaciones analíticas
y exploraciones complementarias empleadas
en la estadificación de los linfomas del intestino
delgado y grueso
• Examen físico y evaluación del estado
nutricional
• Determinaciones analíticas: hemograma,
inmunofenotipo de sangre periférica, LDH,
b2-microglobulina, inmunoelectroforesis,
perfil bioquímico hepático y renal
• Serologías frente al VIH, virus de las hepatitis
ByC
• Estudio de patógenos gastrointestinales
(Campylobacter, Giardia, otros parásitos)
• Examen de médula ósea
• Tomografía axial computarizada
cervical-torácico-abdominal
• Tomografía por emisión de positrones
(considerar solo en pacientes con linfoma
difuso de células B grandes, linfoma folicular
y linfoma de células del manto)
• Considerar enteroscopia de doble balón/
videocápsula y despistaje de celiaquía
en pacientes con linfoma T asociado
a enteropatía
• Colonoscopia completa en casos de linfoma
primario colorrectal
• Enteroscopia de doble balón en casos
de linfoma del intestino delgado
LDH, lactato deshidrogenasa; VIH, virus de la inmunodeficiencia
humana.
Pronóstico
La mediana de supervivencia global y la libre
de enfermedad de los LID es aproximadamente del 50% a los 5 años de seguimiento,
pero existe una gran variabilidad dependiendo de la estirpe celular, del estadio evolutivo
y de la edad de presentación (peor pronóstico a partir de los 60 años). Así, entre los
linfomas intestinales de estirpe celular B se
ha descrito una supervivencia excelente en
el linfoma folicular en estadio I, mientras
que otros linfomas, como el de las células
del manto, presentan tasas de supervivencia
media global inferiores a 4 años15,30-32. El pronóstico de la EIPID puede establecerse con
bastante precisión mediante la citometría
de flujo. Un elevado índice de aneuploidía
y una elevada proporción de fase S del ciclo
154
celular se han asociado con resistencia a
la quimioterapia, mientras que una fase S
normal y la presencia de ploidía se relacionan con un curso más favorable, mejor respuesta al tratamiento y una supervivencia
más prolongada33. El LTAE es un proceso
muy agresivo, con una tasa de supervivencia
global a los 5 años inferior al 20%.
Los LPC tienen un pronóstico similar a
los LID, con supervivencias del 50-60% a los
5 años de seguimiento. Los factores asociados a un peor pronóstico son el estadio avanzado, el alto grado histológico, la localización
rectal y la indicación urgente de cirugía34.
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Cancer Digestivo patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención.

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