Terapia con bomba de insulina: páncreas artificial

Terapia con bomba de insulina: páncreas artificial

Terapia con bomba de insulina:
páncreas artificial
Jennifer L. Sherr, MD
William V. Tamborlane, MD
BOMBAS DE INSULINA
L
os primeros estudios satisfactorios sobre la efectividad de las bombas de infusión subcutánea continua de insulina (ISCI) se efectuaron hace más de
30 años1, pero estos dispositivos no empezaron a emplearse de forma general en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) hasta después de que el
Diabetes Control and Complications Trial demostrara los beneficios del control
estricto de la glucemia para prevenir las complicaciones de la diabetes. Desde entonces, una proporción cada vez mayor de adultos y niños con DM1 utilizan esta
modalidad de terapia. Así, el T1D Exchange Clinic Registry ha comunicado recientemente que ~ 60 % de los adultos y ~ 50 % de los niños con DM1 están empleando bombas de insulina2. En estudios aleatorizados y no aleatorizados se ha demostrado que la ISCI es más eficaz para reducir la hemoglobina glucosilada (HbA1c)
que el tratamiento a base de inyecciones y que se asocia a una mayor satisfacción
del paciente y una menor frecuencia de hipoglucemias.
CARACTERÍSTICAS DE LAS BOMBAS
La bomba de insulina sólo utiliza análogos de insulina de acción rápida para proporcionar una cobertura a todas horas (24 × 7). El reservorio contiene la carga
de insulina necesaria para varios días. En las bombas convencionales, el reservorio está conectado con un tubo de longitud variable, que, a su vez, está conectado a un pequeño catéter o aguja de acero, que se insertan en el tejido subcutáneo. Los lugares más habituales de inserción son nalgas, abdomen, muslos o
caderas, aunque algunos pacientes utilizan los brazos. La inserción de un nuevo equipo de infusión debería repetirse cada 2-3 días o siempre que valores persistentemente elevados de glucemia indiquen un posible fallo en el sitio de inserción. Las «bombas de parche» (Patch Pumps), como la OmniPod, llevan una
«cápsula» desechable que contiene tanto el reservorio de insulina como el mecanismo que regula la bomba3. La cápsula se pega a la superficie de la piel e incluye
un catéter integrado que permite la dispensación subcutánea de la insulina. Las
dosis de insulina programadas por el paciente a lo largo del día se suministran
1
2 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disordes
a través de un dispositivo manual que se comunica de forma inalámbrica con el
parche.
La mayoría de las bombas de insulina disponibles actualmente son bombas
«inteligentes», con un calculador del bolo que está programado para contabilizar
tanto los cocientes (ratios) insulina/hidratos de carbono como los factores de sensibilidad a la insulina (FSI), que pueden variar según la hora del día. Cuando el
calculador de la dosis se emplea para bolos prandiales, el paciente introduce el número de hidratos de carbono que consumirá, y la cantidad de insulina que se administrará se calcula en función del cociente insulina/hidratos de carbono programado para esa hora del día. El valor de glucemia preprandial se introduce en el
calculador de dosis de la bomba manualmente o por transmisión inalámbrica desde el medidor de glucosa, y se calcula una dosis de corrección según los factores de
sensibilidad a la insulina, dependiendo de cuánto difiera el nivel de glucosa respecto al objetivo preestablecido.
Las dosis en bolos pueden administrarse durante unos pocos minutos o como
bolos de onda cuadrada y onda doble durante períodos de tiempo más prolongados. En condiciones ideales, los bolos deberían suministrarse 10-15 minutos
antes de las comidas para minimizar las excursiones posprandiales4. En los niños pequeños y los «comedores caprichosos», o cuando se coma en restaurantes, puede administrarse una dosis parcial de sensibilización (priming) de insulina antes de la comida, seguida por dosis en bolos adicionales dependiendo de
cuántos hidratos de carbono se consuman realmente durante la comida. La tecnología actual permite suministrar dosis de tan sólo 0,025-0,05 unidades de insulina.
La insulina basal se suministra mediante un «patrón basal» preprogramado.
Este patrón puede constar de múltiples ritmos diferentes, lo que permite un patrón creciente/decreciente de suministro de la insulina basal. Además, pueden programarse de antemano múltiples patrones basales de 24 horas y guardarse en la
memoria de la bomba. Por ejemplo, algunos pacientes adolescentes tienen un patrón basal para los días de escuela y otro para los fines de semana, con objeto de
tener en cuenta su tendencia a levantarse mucho más tarde los días festivos. Por
último, puede programarse un cambio temporal en el ritmo basal para un período de tiempo concreto, lo cual puede ser una herramienta efectiva para afrontar el
ejercicio o el manejo de los días de malestar.
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA TERAPIA CON BOMBA
La mayoría de los ensayos clínicos aleatorizados y estudios de resultados clínicos
no aleatorizados de ISCI frente a terapia con múltiples inyecciones diarias (MID)
se han efectuado en pacientes con DM1. El grueso de los datos de ensayos clínicos que se han analizado indica que, tanto en los adultos como en los niños, los
niveles de HbA1c y/o el riesgo de hipoglucemia grave disminuyen con el uso de
ISCI en comparación con MID. Estos hallazgos están respaldados por los datos
Terapia con bomba de insulina: páncreas artificial 3
2
5
de grandes registros de pacientes en Estados Unidos y Europa . Otros beneficios de la ISCI son las percepciones que tiene el paciente de una mayor satisfacción con el tratamiento y una mejor calidad de vida durante la terapia.
La introducción de los dispositivos de monitorización continua de la glucosa (MCG) ha incrementado aún más la efectividad de la terapia con bomba de insulina. Los análisis retrospectivos y en tiempo real de los perfiles de glucosa generados por los sensores proporcionan a los pacientes y los clínicos datos sobre los
patrones de fluctuación de la glucosa después de las comidas y durante la noche,
datos que generalmente no pueden obtenerse a partir de un medidor de glucemia.
Estos datos, a su vez, permiten ajustes más precisos de los perfiles de insulina basal
y de los reglajes de las dosis en bolos. De todas formas, el uso de estos dispositivos
se vio obstaculizado por las dificultades e imprecisiones de los primeros modelos,
sobre todo en la población pediátrica6, pero ha aumentado con la introducción de
mejores sensores.
El uso efectivo de los avances en la tecnología de la diabetes no está exento de
desafíos para los pacientes y proveedores. A ser posible, las bombas de insulina
y la MCG debería prescribirlas un equipo multidisciplinario, que en condiciones
ideales constaría de diabetólogos, personal de enfermería, dietistas-nutricionistas y asistentes sociales o psicólogos. El equipo debe proporcionar al paciente una
educación y entrenamiento adecuados para asegurar el manejo óptimo de estas
tecnologías. Es necesario que uno o más de los proveedores estén disponibles a todas horas para ayudar a los pacientes a resolver problemas relacionados con estos
aparatos.
PÁNCREAS ARTIFICIAL
FUNDAMENTO
A pesar de los avances notables en el tratamiento de la diabetes durante las tres
últimas décadas, demasiados pacientes con DM1 siguen sin alcanzar sus objetivos glucémicos2. Por otra parte, los pacientes que son capaces de lograr los niveles
prefijados de glucemia y HbA1c corren un mayor riesgo de episodios hipoglucémicos graves, además de estar expuestos con frecuencia a hipoglucemias asintomáticas,
especialmente durante la noche7. Incluso en las mejores circunstancias, las exigencias constantes que supone manejar adecuadamente la enfermedad pueden resultar
abrumadoras para los pacientes con DM1. Sólo cuando pueda lograrse el control
metabólico sin la intervención del paciente –y cuando pueda mantenerse con un
esfuerzo mínimo o nulo–, se habrá obtenido todo el potencial de los avances recientes en la tecnología de la diabetes. Dado que el riesgo que comporta la terapia
inmunosupresora para el trasplante de células de los islotes supera los beneficios
del procedimiento, la terapia más prometedora para la reposición de células beta
en los pacientes con DM1 es un páncreas artificial de circuito cerrado totalmente
automatizado.
4 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disordes
COMPONENTES
Mientras que las tentativas de un sistema de páncreas artificial totalmente implantado no han resultado satisfactorias, todo lo que se requiere para un sistema de circuito cerrado externo es un sensor continuo transcutáneo que mida las concentraciones intersticiales de glucosa; una bomba externa de insulina que esté equipada
para recibir los datos del sensor, y un algoritmo informático que varíe el ritmo de
suministro de insulina en función de los datos aportados por el sensor de glucosa.
De todas formas, deben superarse diversos obstáculos al combinar estos componentes en un páncreas artificial semiautomatizado o totalmente automatizado que
los pacientes puedan utilizar en casa sin necesidad de supervisión. El paciente ha
de poder manejar los aparatos con facilidad; los sensores de glucosa tienen que ser
más precisos y fáciles de utilizar; los sensores deben ser capaces de responder a las
actividades de la vida diaria que afectan a los niveles de glucemia, y, por encima de
todo, hay que implementar controles de seguridad para evitar un suministro excesivo de insulina.
ESTUDIOS DE FACTIBILIDAD
La factibilidad del páncreas artificial con circuito cerrado se ha documentado en
adultos y niños durante el día y la noche, y se ha demostrado que permite pasar
más tiempo dentro del rango objetivo8,9. Puesto que la administración de insulina
a través de un circuito cerrado ha reducido –pero no ha eliminado– los problemas
de la hipoglucemia, se está evaluando un páncreas artificial con circuito cerrado bihormonal que emplea glucagón como componente contrarregulador10.
Incluso en las condiciones de circuito cerrado, las fluctuaciones de la glucemia
relacionadas con la comida superan a menudo los niveles deseables. Esto es debido
principalmente a retrasos en la absorción de la insulina desde el tejido subcutáneo
y al hecho de que el algoritmo prolongue el «bolo» prandial durante un período de
2-3 horas8. En consecuencia, se han emprendido diversos estudios para explorar
formas de acelerar los perfiles de acción-tiempo de análogos de la insulina de acción rápida con el fin de mejorar el rendimiento de la dispensación de insulina a
través de circuito cerrado o circuito abierto. Cengiz y colaboradores11 han comunicado que el calentamiento de la piel alrededor del sitio de infusión de insulina
se traduce en un tiempo más corto hasta la acción máxima de la insulina (TGIRmax)
en comparación con los clamps convencionales de glucosa sin calentamiento cu12
táneo. Weinzimer y colaboradores demostraron que la hiperglucemia posprandial también puede mejorarse con un «anuncio de comida»; es decir, que el paciente se administre un bolo parcial preprandial de sensibilización (priming bolus). En
dicho estudio12, este enfoque híbrido semiautomático produjo un aumento más rápido de los niveles plasmáticos de insulina y una reducción de los niveles posprandiales máximos de glucosa. Aunque este enfoque redujo la hiperglucemia posprandial, requiere aportaciones manuales a cargo del paciente y, por lo tanto, no
Terapia con bomba de insulina: páncreas artificial 5
es totalmente autónomo. Otra estrategia para reducir la hiperglucemia posprandial es la administración de inyecciones de pramlintida antes de la comida13. La
pramlintida es un análogo del péptido natural amilina de las células beta. Actúa al
retrasar el vaciamiento gástrico, retrasando así la aparición de hidratos de carbono y reduciendo los incrementos en los niveles plasmáticos de glucagón estimulados por la comida. Este mecanismo de acción es importante porque se sabe ahora
que hay una disregulación de la función de las células alfa incluso durante las etapas más tempranas de la DM1.
CUESTIONES DE SEGURIDAD
El principal obstáculo para el tratamiento ambulatorio de los pacientes con DM1
es que deben implementarse una serie de protecciones redundantes para asegurar que ningún paciente resulte perjudicado por un suministro excesivo de insulina como consecuencia del funcionamiento defectuoso del sistema. La traducción
a la práctica clínica de los avances en la tecnología de los sistemas de circuito cerrado para la diabetes se verá facilitada por las mejoras en el hardware y el software
de los dispositivos, algunas de las cuales se resumen en la tabla 1.
Mientras que el principal peligro del control del circuito cerrado tiene lugar
cuando se solicita al sistema que aumente el suministro de insulina en respuesta a
niveles crecientes de glucosa en el sensor, no hay excesivas preocupaciones de seguridad por el hecho de cortar el suministro de insulina durante períodos relativamente breves en respuesta a niveles bajos de glucosa en el sensor. El primer paso
en esta dirección se ha dado con la introducción de un sistema integrado de bomba potenciado por el sensor (sensor-augmented pump system), que suspende automáticamente la infusión de insulina basal de la bomba durante dos horas si los
niveles de glucosa en el sensor disminuyen hasta un umbral preprogramado y el
paciente no responde a las alarmas de hipoglucemia. Se ha demostrado que este
sistema integrado es seguro y eficaz para reducir la cantidad de tiempo en hipoglucemia14. Otro estudio reciente ha comprobado que un período aleatorio de sus-
Tabla 1. Protecciones para mitigar el riesgo de un suministro
excesivo de insulina con los sistemas de circuito cerrado
◾◾
◾◾
◾◾
◾◾
◾◾
◾◾
◾◾
Sensores más precisos y de mejor calidad
Sensores dobles
Integridad de las transmisiones de radiofrecuencia
Prevenir el funcionamiento defectuoso del ordenador
Limitar los ritmos de suministro máximo
Mejores algoritmos para detectar sensores defectuosos
Minimizar el riesgo de errores por parte del usuario
6 Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disordes
pensión durante dos horas de la infusión de insulina basal es seguro y no provoca
cetoacidosis ni aun en el caso de que los niveles de glucemia estén elevados15.
Aunque los estudios sobre los sistemas de circuito cerrado en pacientes ingresados ayudarán a informar el desarrollo de los dispositivos definitivos para los pacientes ambulatorios, el contexto hospitalario no representa la vida cotidiana real
de los pacientes. Así pues, la prueba final de estos sistemas será cómo funcionan
a domicilio en pacientes no supervisados. El desarrollo más interesante en este campo es que ya se han completado satisfactoriamente varios estudios de factibilidad
16,17
en régimen ambulatorio . Dado que todas las partes interesadas, incluyendo la
Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF), los National Institutes of Health,
las empresas fabricantes y los organismos reguladores, han priorizado el desarrollo de un sistema de circuito cerrado aplicable en la práctica, cabe pensar que algún sistema de tales características será una realidad antes de la próxima edición
de este manuscrito. Está previsto que en 2015 se inicien ensayos capitales, a gran
escala y a largo plazo, de sistemas de circuito cerrado fácilmente manejables por
el usuario.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
  1. Tamborlane WV, Sherwin RS, Genel M, Felig P. Reduction to normal of plasma glucose in juvenile diabetics by subcutaneous administration of insulin with a portable infusion pump. N Engl J Med 1979;300:573–578.
  2. Beck RW, Tamborlane WV, Bergenstal RR, Miller KM, DuBose SN, Hall CA; for the
T1D Exchange Clinic Registry Study Group. The T1D Exchange Clinic Registry:
overview of the project and characteristics of initial 20,119 participants. JCEM 2012;
97:4383–4389.
  3. Sherr J, Cengiz E, Tamborlane WV. From pumps to prevention: recent advances in
the treatment of type 1 diabetes. Drug Discovery Today 2009;14:973–981.
  4. Tamborlane WV, Sikes KA. Insulin therapy in children and adolescents. Endocrinol
Metab Clin North Am 2012;41:145–160.
  5. Kapellen TM, Klinkert C, Heidtmann B, Jakisch B, Haberland H, Hofer SE, Holl RW.
Insulin pump treatment in children and adolescents with type 1 diabetes: experiences
of the German Working Group for Insulin Pump Treatment in Pediatric Patients. Postgrad Med 2010;122:98–105.
  6. Tamborlane WV, Beck RW, Bode BW, Buckingham B, Chase HP, Clemons R, et al.
Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes. N Engl
J Med 2008;359:1464–1476.
  7. Tamborlane WV. Triple jeopardy for hypoglycemia on nights following exercise in
youth with type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:815–816.
  8. Steil GM, Rebrin K, Darwin C, Hariri F, Saad MF. Feasibility of automating insulin
delivery for the treatment of type 1 diabetes. Diabetes 2006;55(12):3344–3350.
  9. Hovorka R, Allen JM, Elleri D, Chassin LJ, Harris J, Xing D, Kollman C, Hovorka T,
Larsen AM, Nodale M, De Palma A, Wilinska ME, Acerini CL, Dunger DB. Manual
closed-loop insulin delivery in children and adolescents with type 1 diabetes: a phase 2
randomised crossover trial. Lancet 2010;375:743–751.
Terapia con bomba de insulina: páncreas artificial 7
10. Russell SJ, El-Khatib FH, Nathan DM, Magyar KL, Jiang J, Damiano ER. Blood glucose control in type 1 diabetes with a bihormonal bionic endocrine pancreas. Diabetes Care 2012;35:2148–2155.
11. Cengiz E, Weinzimer SA, Sherr JL, Tichy E, Martin M, Carria L, Steffen A, Tamborlane WV. Acceleration of insulin pharmacodynamic profile by a novel insulin infusion
site warming device. Pediatr Diabetes 2013;14:168–173.
12. Weinzimer SA, Steil GM, Swan KL, Dziura J, Kurtz N, Tamborlane WV. Fully automated closed-loop insulin delivery versus semiautomated hybrid control in pediatric patients with type 1 diabetes using an artificial pancreas. Diabetes Care 2008;31:934–939.
13. Weinzimer SA, Sherr JL, Cengiz E, Kim G, Ruiz JL, Carria L, et al. Effect of pramlintide on prandial glycemic excursions during closed-loop control in adolescents and
young adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2012;35:1994–1999.
14. Choudhary P, Shin J, Wang Y, Evans ML, Hammond PJ, Kerr D, et al. Insulin pump
therapy with automated insulin suspension in response to hypoglycemia: reduction in
nocturnal hypoglycemia in those at greatest risk. Diabetes Care 2011;34:2023–2025.
15. Sherr JL, Palau Collazo M, Cengiz E, Michaud C, Carria L, Steffen AT, Weyman K,
Zgorski M, Tichy E, Tamborlane WV, Weinzimer SA. Safety of nighttime 2-hour suspension of basal insulin in pump-treated type 1 diabetes even in the absence of low glucose. Diabetes Care 2014;37:773–779.
16. Cobelli C, Renard E, Kovatchev BP, Keith-Hynes P, Ben Brahim N, Place J, et al. Pilot studies of wearable outpatient artificial pancreas in type 1 diabetes. Diabetes Care
2012;35:e65–67.
17. Phillip M, Battelino T, Atlas E, Kordonouri O, Bratina N, Miller S, Biester T, Stefanija MA, Muller I, Nimri R, Danne T. Nocturnal glucose control with an artificial pancreas at a diabetes camp. N Engl J Med 2013;368(9):824–833.