Stroke - Circulation

Transcripción

Stroke
Cerebral Microbleeds Are Associated With an Increased
Risk of Stroke
The Rotterdam Study
Saloua Akoudad, MD, MSc; Marileen L.P. Portegies, MD, MSc; Peter J. Koudstaal, MD, PhD;
Albert Hofman, MD, PhD; Aad van der Lugt, MD, PhD; M. Arfan Ikram, MD, PhD;
Meike W. Vernooij, MD, PhD
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on December 8, 2016
Background—Cerebral microbleeds are highly prevalent in people with clinically manifest cerebrovascular disease and
have been shown to increase the risk of stroke recurrence. Microbleeds are also frequently found in healthy elderly, a
population in which the clinical implication of microbleeds is unknown.
Methods and Results—In the population-based Rotterdam Study, the presence, number, and location of microbleeds were
assessed at baseline on brain MRI of 4759 participants aged ≥45 years. Participants were followed for incident stroke
throughout the study period (2005–2013). We used Cox proportional hazards to investigate if people with microbleeds
were at increased risk of stroke in comparison with those without microbleeds, adjusting for demographic, genetic, and
cardiovascular risk, and cerebrovascular imaging markers. Microbleed prevalence was 18.7% (median count 1 [1–111]).
During mean follow-up of 4.9 years (standard deviation, 1.6) 93 strokes occurred (72 ischemic, 11 hemorrhagic, and 10
unspecified). Microbleed presence was associated with an increased risk of all strokes (hazard ratio, 1.93; 95% confidence
interval, 1.25–2.99). The risk increased with greater microbleed count. In comparison with those without microbleeds,
participants with microbleeds in locations suggestive of cerebral amyloid angiopathy (lobar with or without cerebellar
microbleeds) were at increased risk of intracerebral hemorrhage (hazard ratio, 5.27; 95% confidence interval, 1.38–
20.23). Microbleeds at other locations were associated with an increased risk of both ischemic stroke and intracerebral
hemorrhage.
Conclusions—Microbleeds on MRI are associated with an increased risk of stroke in the general population. Our results
strengthen the notion that microbleeds mark progression of cerebrovascular pathology and represent a precursor of
stroke. (Circulation. 2015;132:509-516. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016261.)
Key Words: cerebral microbleeds ◼ epidemiology ◼ hemorrhage ◼ magnetic resonance imaging ◼ stroke
S
troke is the second leading cause of death worldwide and
the third most common cause of disability-adjusted lifeyears.1,2 Although stroke has an acute onset, there is abundant
evidence for a long subclinical period in which cerebrovascular
pathology accumulates and can be visualized on noninvasive
brain imaging. Markers of subclinical cerebrovascular pathology that are known to increase the risk of ischemic stroke are
white matter lesions and lacunes.3 In the past decade, punctuate hemorrhagic lesions in the brain parenchyma, so-called
cerebral microbleeds, have emerged as another manifestation
of subclinical cerebrovascular pathology.4 In contrast to white
matter lesions and lacunes, microbleeds are thought to reflect
the presence of both ischemic and hemorrhagic brain vasculopathy.5,6 In addition, evidence suggests that the location of
cerebral microbleeds provides more information on the type
of underlying vasculopathy, ie, cerebral amyloid angiopathy
(CAA) in the presence of lobar microbleeds and hypertensive
arteriopathy when deep or mixed microbleeds are seen.4,7,8
Editorial see p 479
Clinical Perspective on p 516
There is a growing need to clarify whether microbleed presence indicates an increased risk of stroke, because this may
provide new insights in the link between subclinical cerebrovascular pathology and stroke. So far, it is known that in patients
with a history of stroke microbleed presence increases the risk
of recurrent stroke, either hemorrhagic or ischemic.9–18 Whether
microbleeds are associated with an increased risk of stroke in
community-dwelling elderly without a history of stroke remains
unclear. Only 2 prospective studies investigated the association of microbleeds with subsequent stroke in people without
a history of cerebrovascular events.19,20 Both studies found that
Received February 27, 2015; accepted June 4, 2015.
From Departments of Epidemiology (S.A., M.L.P.P., A.H., M.A.I., M.W.V.), Radiology (S.A., A.v.d.L., M.A.I., M.W.V.), and Neurology (S.A., M.L.P.P.,
P.J.K., M.A.I.), Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, the Netherlands.
The online-only Data Supplement is available with this article at http://circ.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.
115.016261/-/DC1.
Correspondence to M. Arfan Ikram, MD, PhD, Erasmus MC, University Medical Center, Office secretariat Epidemiology: Na28-18, Postbus 2040, 3000
CA, Rotterdam, The Netherlands. E-mail [email protected]
© 2015 American Heart Association, Inc.
Circulation is available at http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016261
509
510 Circulation August 11, 2015
microbleed presence was associated with an increased risk of
stroke, although important limitations were small sample size,
absence of microbleed subgroup analysis, and lack of generalizability attributable to an exclusive focus on Asian populations.19,20
In the population-based Rotterdam Study, we investigated
whether cerebral microbleeds at various locations are associated with an increased risk of recurrent and first-ever ischemic
stroke and intracerebral hemorrhage.
Methods
Study Population
The Rotterdam Study is an ongoing prospective population-based
cohort that studies occurrence, determinants, and consequences
of diseases in an aging population.21 The Rotterdam Study has
been approved by the medical ethics committee according to the
Population Study Act Rotterdam Study, executed by the Ministry
of Health, Welfare and Sports of the Netherlands. The cohort originated in 1990, was expanded twice in 2000 and 2006, and now
comprises 14 926 participants aged ≥45 years, predominantly of
white origin. All participants gave written informed consent. In
2005, brain MRI, including microbleed assessment, was implemented within the core protocol of the study.22 Between January
1, 2005, and January 1, 2013, 5074 of 5735 eligible participants
(88.5%) underwent brain scanning. Participants with scans that
were incomplete (n=72) or of insufficient quality for microbleed
rating (n=57) were excluded. Also, we excluded participants
(n=186) in whom follow-up for incident stroke ended before the
date of MRI owing to the absence of automatic linkages between
the general practitioners office and our study database, leaving a
total of 4759 participants for analyses.
Brain MRI and Microbleeds
A 1.5-Tesla MRI scanner (GE Healthcare, Milwaukee, WI) was
used to obtain T1-weighted, T2-weighted, fluid-attenuated inversion recovery, and T2*-weighted sequences.22 Cerebral microbleeds
were recognized as focal, small, round to ovoid areas of signal loss
on T2*-weighted images (gradient-recalled echo with repetition
time=45 ms, echo time=31, matrix size=320×244, flip angle=13,
field of view=25×17.5 cm2, parallel imaging acceleration factor=2,
96 slices encoded with a slice thickness of 1.6 mm zero padded to
192 slices of 0.8 mm, acquisition time 5 minutes 55 seconds).23
Their presence, number, and location were scored by 1 of 5 trained
research physicians using a protocol that has been in place since the
initiation of the study in 2005 with good intraobserver (k=0.87) and
interobserver agreement (k=0.85). Signal voids caused by sulcal vessels, calcifications, and signal averaging from bone were considered
mimics of microbleeds.4 Raters were blinded to all clinical data.
Microbleeds were classified based on their location in the brain into
groups most befitting their presumed etiology. Microbleeds at locations where CAA is highly prevalent (strictly lobar or lobar with
cerebellar locations) were termed CAA-related microbleeds, and
microbleeds at other locations (deep gray matter, deep white matter,
and brainstem with or without lobar microbleeds; cerebellar with
or without deep or brainstem microbleeds) were termed non–CAArelated microbleeds.
Aside from microbleeds, we assessed the presence of infarcts and
the load of white matter lesions. Lacunes were defined as focal lesions
between ≥3 and <15 mm seen on fluid-attenuated inversion recovery,
T1-weighted, and T2-weighted sequences. If lacunes were ≥15 mm,
they were defined as subcortical infarcts, and, if cortical gray matter
was affected, they were classified as cortical infarcts. Brain tissue
was segmented into gray matter, white matter, and cerebrospinal fluid
by using automated postprocessing tools that included conventional
k-nearest-neighbor brain tissue classifier extended with white matter
lesion segmentation.24 Intracranial volume was defined as the sum
of gray matter, white matter, and white matter lesion volume, and
cerebrospinal fluid.
Stroke Assessment and Follow-Up
On study entry, history of stroke was assessed by using home interviews and by reviewing medical records. Subsequently, participants
were continuously followed up for the occurrence of stroke through
automated linkage of general practitioners’ medical records with
the study database.25 For participants who moved outside the study
district or lived in nursing homes, medical records were regularly
checked by contacting their treating physicians. Research physicians
reviewed all potential strokes using hospital discharge letters and
information from general practitioners and nursing home physicians.
An experienced vascular neurologist verified the stroke diagnoses.
In accordance with World Health Organization criteria, stroke was
defined as a syndrome of rapidly emerging clinical signs of focal or
global disturbance of cerebral function. Symptoms should last ≥24
hours or cause death, with no apparent cause other than of vascular
origin. Strokes were classified into ischemic strokes or spontaneous
intracerebral hemorrhages based on neuroimaging reports (computed
tomography). In the absence of neuroimaging, strokes were classified
as unspecified.
Follow-up started on the date that participants came for brain
MRI. Participants were followed until date of (fatal or nonfatal)
stroke occurrence, date of death, date of last contact in the case of loss
to follow-up, or January 1, 2013 (end of the study period), whichever
came first. Follow-up was complete for 23 356 (94.9%) of potential
person-years.
Assessments of Covariates
Participants’ demographics and genetic and cardiovascular risk factors were assessed during the center visit preceding the brain MRI
with the use of structured interviews, physical examinations, and
laboratory examinations. We defined various potential cardiovascular confounders. Blood pressure measurements were averaged
over 2 readings with the use of a random zero sphygmomanometer.
Hypertension was defined as a blood pressure of >140 systolic or >90
diastolic, or the use of blood pressure–lowering medication. Serum
total and high-density lipoprotein cholesterol were measured by using
an automated enzymatic procedure. Smoking behavior was defined
as smoked ever versus never. Participants were considered diabetic
when fasting blood glucose levels were ≥7.0 mmol/L or when they
used glucose-lowering medication. Blood pressure–lowering and
lipid-lowering medication use was assessed in home interviews.
Pharmacy records were used to determine the use of antithrombotic
medication (Anatomical Therapeutic Chemical code B01AA04
acenocoumarol, B01AA07 phenprocoumon, B01AB heparins, and
B01AC platelet aggregation inhibitors) between baseline MRI and
stroke event, death, or January 1, 2013, whichever came first. Finally,
APOE genotyping was done on coded genomic DNA samples.
Statistical Analysis
The Student t test and Fisher exact test were used to compare characteristics of study participants by microbleed status. Cox proportional
hazards models were fitted to obtain the estimated hazard ratios (HRs)
and 95% confidence intervals (CIs) for the association of microbleeds with stroke (all fatal and nonfatal strokes, fatal and nonfatal
ischemic strokes, and fatal and nonfatal intracerebral hemorrhages).
We first investigated the risk of recurrent and first-ever stroke combined. Afterward we excluded participants with a history of stroke at
baseline (n=8) and separately investigated the risk of first-ever stroke.
Analyses were repeated for the location of microbleeds (CAA-related
and non–CAA-related locations versus no microbleed), and for microbleed count to investigate a potential dose-response effect (predefined
categories of 1, 2–4, and >4 microbleeds versus no microbleeds).26–28
We constructed 4 models to adjust for potential confounding. In order
not to overfit the statistical models, we used logistic regression to
compute propensity scores for cardiovascular risk. In these, microbleed status (yes versus no) was considered the dependent variable,
and the following cardiovascular risk factors were considered independent covariates: hypertension, total and high-density lipoprotein
cholesterol, smoking status, diabetes mellitus status, and the use of
Akoudad et al Cerebral Microbleeds and Risk of Stroke 511
Table 1. Characteristics of the Study Population
Total Population
(N=4759)
Microbleeds Absent
(n=3867)
Microbleeds Present
(n=892)
Age, y, mean (SD)
63.8 (10.9)
62.4 (10.5)
69.7 (10.9)*
Women, n (%)
2631 (55.3)
2155 (55.7)
476 (53.4)
Hypertension, n (%)
P Value
<0.001
0.204
2914 (61.2)
2267 (58.6)
647 (72.5)*
Total cholesterol, mmol/L, mean (SD)
5.5 (1.0)
5.6 (1.0)
5.4 (1.1)*
0.001
High-density lipoprotein cholesterol,
mmol/L, mean (SD)
1.4 (0.4)
1.4 (0.4)
1.4 (0.4)
0.720
3315 (69.7)
2665 (68.9)
650 (72.9)*
0.021
410 (8.6)
322 (8.3)
88 (9.9)
Lipid-lowering medication use, n (%)
1118 (23.5)
860 (22.2)
258 (28.9)*
<0.001
Antithrombotic medication use, n (%)
1274 (26.8)
891 (23.0)
383 (42.9)*
<0.001
Apolipoprotein E ɛ4 carriership, n (%)
1435 (30.2)
1137 (29.4)
298 (33.4)*
Ever smoker, n (%)
Diabetes mellitus, n (%)
<0.001
0.145
0.021
White matter lesion volume,† median (IQR)
2.9 (1.6–6.1)
2.7 (1.5–5.1)
5.0 (2.5–11.7)*
<0.001
Lacunes on MRI, n (%)
310 (6.5)
194 (5.0)
116 (13.0)*
<0.001
Subcortical infarcts on MRI, n (%)
Cortical infarcts on MRI, n (%)
8 (0.2)
4 (0.1)
111 (2.3)
85 (2.2)
4 (0.4)*
26 (2.9)
0.045
0.218
Values represent mean (SD) for continuous variables and number (%) for categorical variables. IQR indicates interquartile range;
and SD, standard deviation.
*P<0.05, indicates significant difference in people with and without microbleeds.
†Presented as median (IQR) and assessed in 4687 participants.
lipid-lowering and antithrombotic medication. The estimated propensity score was the derived predicted value of this equation. Missing
covariate data (≤7.0%) were imputed based on sex, age, and cardiovascular risk factors by using regression models. The first model was
adjusted for age-squared, sex, and Rotterdam Study subcohort. The
second model was additionally adjusted for APOE ɛ4 carriership. The
third model was adjusted for age-squared, sex, Rotterdam Study subcohort, and the propensity score described above. Finally, the fourth
model equaled model 1 with additional adjustments for lacunes,
white matter lesions, and total intracranial volume. An additional 77
participants were excluded in the analysis of model 4 because the
white matter lesion segmentation of these MRI scans was considered unreliable. The proportionality assumption was tested by using
Schoenfeld residuals.
Kaplan–Meier incident stroke-free survival curves were constructed for groups with microbleed count 0,1, 2 to 4, >4, and compared by using the log-rank test. In a sensitivity analysis, we repeated
the analysis of model 1 after stratification by antithrombotic drug use
(ever versus never), and applied formal interaction tests to determine
significant differences in subgroups.
Finally, we examined all research and hospital scans of incident
intracerebral hemorrhage cases and visually correlated the locations
of baseline microbleeds and incident hemorrhages, because it was
hypothesized that symptomatic hemorrhages would occur in close
proximity of microbleeds.
Analyses were done using IBM SPSS statistics for windows, version 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY), using an α-value of 0.05.
Results
Characteristics of the study population are presented in
Table 1. Of the total 4759 participants, 55.3% were women
and the average age at baseline was 63.8 years (standard
deviation 10.9). Microbleed prevalence was 18.7% (median
microbleed count, 1 [range, 1–111]). Older age, hypertension,
lower total cholesterol, smoking, use of lipid-lowering and
antithrombotic medication, and ischemic vascular lesions on
brain MRI were all significantly associated with microbleed
presence. At baseline, 8 (0.2%) participants had a history of
stroke (6 ischemic and 2 unspecified). Over a mean follow-up
of 4.9 years (standard deviation, 1.6), 93 (2.0%) participants
experienced a stroke, of whom 72 had ischemic strokes (3.1
per 1000 person-years), 11 had intracerebral hemorrhages (0.5
per 1000 person-years), and 10 had unspecified strokes (0.4
per 1000 person-years).
People with microbleeds at baseline were at increased risk
of developing new strokes in comparison with those without
microbleeds (age-squared and sex-adjusted HR, 1.93; 95%
CI, 1.25–2.99; Table 2). Risk was highest for participants with
microbleeds in brain locations not typically affected by CAA
(HR, 3.35; 95% CI, 1.94–5.78). For subtypes of strokes, we
found that microbleeds in locations not typically affected by
CAA associated with an increased risk of both ischemic stroke
(HR, 3.05; 95% CI, 1.65–5.63) and intracerebral hemorrhage
(HR, 5.92; 95% CI, 1.07–32.86), whereas microbleeds in
locations suggestive of CAA were only associated with an
increased risk of intracerebral hemorrhage (HR, 5.27; 95%
CI, 1.38–20.23). Additional adjustments for APOE ɛ4 carriership, cardiovascular risk, and imaging markers of vascular
brain disease weakened these associations, but significance
remained (Table 2). Microbleed presence was also associated
with an increased risk of first-ever stroke, in a similar differential pattern for the various microbleed locations as described
above (Table 3). The presence of multiple microbleeds especially, irrespective of their location, was associated with an
increased risk of first-ever stroke (Figure 1). Microbleeds
did not associate differently with stroke risk after stratifying
on antithrombotic drug use (Table I in the online-only Data
Supplement).
Six participants with microbleeds at baseline developed
a first-ever intracerebral hemorrhage during follow-up. All of
them presented with multiple microbleeds (median count, 8.5;
range, 2–17), and 3 had used antithrombotic agents (either
Table 2. Cerebral Microbleeds and the Risk of Any Stroke
n/N
All Strokes
P Value
n/N
Ischemic Stroke
P Value
n/N
Intracerebral Hemorrhage
P Value
Model 1*
No microbleeds
59/3867
1.00 (Reference)
49/3867
1.00 (Reference)
5/3867
1.00 (Reference)
Any microbleeds
34/892
1.93 (1.25–2.99)
0.004
23/892
1.52 (0.91–2.53)
0.124
6/892
5.64 (1.66–19.13)
0.006
Non–CAA-related microbleeds
18/259
3.35 (1.94–5.78)
<0.001
14/259
3.05 (1.65–5.63)
<0.001
2/259
5.92 (1.07–32.86)
0.046
CAA-related microbleeds
16/633
1.30 (0.74–2.28)
0.383
9/633
0.84 (0.41–1.74)
0.629
4/633
5.27 (1.38–20.23)
0.017
Model 2†
No microbleeds
59/3867
1.00 (Reference)
49/3867
1.00 (Reference)
5/3867
1.00 (Reference)
Any microbleeds
34/892
1.87 (1.20–2.90)
0.007
23/892
1.49 (0.89–2.49)
0.145
6/892
5.34 (1.56–18.32)
0.009
18/259
3.28 (1.89–5.68)
<0.001
14/259
2.97 (1.61–5.51)
0.001
2/259
5.97 (1.07–33.39)
0.046
16/633
1.24 (0.70–2.19)
0.477
9/633
0.81 (0.39–1.68)
0.560
4/633
5.04 (1.30–19.47)
0.021
No microbleeds
59/3867
1.00 (Reference)
49/3867
1.00 (Reference)
5/3867
1.00 (Reference)
Any microbleeds
34/892
1.79 (1.16–2.78)
0.010
23/892
1.40 (0.84–2.34)
0.213
6/892
5.41 (1.58–18.46)
0.008
18/259
2.92 (1.69–5.04)
<0.001
14/259
2.60 (1.41–4.80)
0.003
2/259
5.77 (1.01–32.80)
0.051
16/633
1.24 (0.71–2.19)
0.469
9/633
0.80 (0.39–1.65)
0.535
4/633
5.25 (1.37–20.17)
0.017
Model 3‡
Model 4§
No microbleeds
55/3812
1.00 (Reference)
45/3812
1.00 (Reference)
5/3812
1.00 (Reference)
Any microbleeds
34/875
1.68 (1.07–2.65)
0.025
23/875
1.28 (0.75–2.17)
0.371
6/875
4.64 (1.33–16.19)
0.017
18/254
2.34 (1.31–4.19)
0.004
14/254
2.06 (1.07–3.95)
0.031
2/254
3.38 (0.53–21.54)
0.196
16/621
1.28 (0.72–2.28)
0.399
9/621
0.82 (0.39–1.70)
0.587
4/621
4.88 (1.27–18.83)
0.023
Values represent estimated hazard ratios with 95% confidence interval for any incident stroke (recurrent or first-ever) in participants with microbleeds in comparison
with those without microbleeds. CAA-related microbleeds included strictly lobar or lobar with cerebellar microbleeds. Non–CAA-related microbleeds included microbleeds
in all other brain locations. CAA indicates cerebral amyloid angiopathy; and n/N, number of people with stroke per exposure category/total number of participants within
the exposure category.
*Model 1: adjusted for age-squared, sex, and Rotterdam Study subcohort.
†Model 2: as model 1, additionally adjusted for APOE ɛ4 carriership.
‡Model 3: as model 1, additionally adjusted for propensity score. (The propensity score included hypertension, total and high-density lipoprotein cholesterol, smoking,
diabetes mellitus, lipid-lowering medication, and antithrombotic medication use.)
§Model 4: as model 1, additionally adjusted for lacunes, white matter lesion volume, and intracranial volume.
platelet inhibitors or oral anticoagulants) during follow-up.
The symptomatic hemorrhages were located, respectively,
in the lobar (thrice), thalamic (twice), and cerebellar region
(once). The location of the symptomatic hemorrhage of 5 participants correlated exactly with the anatomic location of one
of the microbleeds on their previous research scan (Figure 2).
Discussion
In the population-based Rotterdam Study, we investigated
whether microbleed presence on MRI is a determinant of
future stroke. We found that the presence of microbleeds,
and especially multiple microbleeds, was associated with an
increased risk of stroke, including first-ever stroke. Cerebral
microbleeds located in regions not typically affected by CAA
were associated with an increased risk of both ischemic stroke
and intracerebral hemorrhage, whereas microbleeds located in
regions where CAA is known to be highly prevalent seemed
to associate particularly with an increased risk of intracerebral
hemorrhage.
In a population of community-dwelling middle-aged people and elderly we found that microbleeds on MRI associated
with an increased risk of both ischemic stroke and intracerebral hemorrhage. The latter has been demonstrated previously
in patients with lobar intracerebral hemorrhages attributable to
CAA. These patients were at increased risk of recurrent stroke
when microbleeds were present on MRI.9,17 Evidence that
microbleeds also associate with ischemic or occlusive brain
disease was found in a recent meta-analysis of clinical studies.29 They showed that white patients with microbleeds who
were admitted for acute ischemic stroke or transient neurological attack had a 3.87 times (95% CI, 0.91–16.4) higher odds
of spontaneous intracerebral hemorrhage and 2.23 times (95%
CI, 1.29–3.85) higher odds of ischemic stroke than patients
without microbleeds. We now showed that these results can be
extrapolated to white community-dwelling persons without a
history of stroke.
We found that the risk of stroke subtype differed according
to the location of microbleeds in the brain, and thus possibly differs with underlying vasculopathy. Our results suggest
that microbleeds, regardless of their presumed underlying
pathology (either CAA or hypertensive arteriopathy) strongly
associate with intracerebral hemorrhage. Only microbleeds
in nonlobar brain regions (suspected of hypertensive arteriopathy) were related to ischemic stroke. It may be that in the
general population CAA-related microbleeds do not relate to
overt ischemic stroke or that our sample of ischemic stroke
cases was too small to detect a significant association. The latter may be more accurate given previous findings from other
Table 3. Cerebral Microbleeds and the Risk of First-Ever Stroke
Model 1
n/N
All Strokes
P Value
n/N
Ischemic Stroke
P Value
n/N
Intracerebral
Hemorrhage
P Value
No microbleeds
56/3864
1.00 (Reference)
47/3864
1.00 (Reference)
5/3864
1.00 (Reference)
Any microbleeds
29/887
1.71 (1.08–2.73) 0.026
19/887
1.28 (0.74–2.22)
0.395
6/887
5.68 (1.68–19.27)
0.006
15/256
2.89 (1.61–5.20) <0.001
11/256
2.45 (1.25–4.81)
0.011
2/256
5.98 (1.08–33.16)
0.044
14/631
1.20 (0.66–2.18) 0.570
8/631
0.78 (0.36–1.67)
0.777
4/631
5.32 (1.39–20.37)
0.016
Values represent estimated age-squared, sex, and Rotterdam Study subcohort adjusted hazard ratios with 95% confidence interval for incident first-ever stroke
in participants with microbleeds in comparison with those without microbleeds. CAA-related microbleeds included strictly lobar or lobar with cerebellar microbleeds.
Non–CAA-related microbleeds included microbleeds in all other brain locations. CAA indicates cerebral amyloid angiopathy; and n/N, number of people with stroke per
exposure category/total number of participants within exposure category.
studies, which suggest that CAA-related microbleeds associate with silent and overt ischemic brain lesions.5,29
We also observed that intracerebral hemorrhages were predisposed to occur in the same anatomic location as preexisting
microbleeds. Although we previously showed that microbleeds indicate the presence of more widespread small-vessel
disease,28 this finding implies that microbleeds may be of
value in pinpointing focal areas in the brain with more active
Figure 1. Kaplan–Meier stroke-free survival curves. A, Crude cumulative stroke-free survival curves for participants without cerebral
microbleeds and with increasing microbleed count over the first 5 years of follow-up. P values for the stroke-free survival curves with 1,
2 to 4, >4 microbleeds in comparison with no microbleeds were, respectively, 0.708; <0.001; <0.001. B, Crude cumulative stroke-free
survival curves after additional stratification on cerebral microbleed location. Left, The stroke-free survival curves for participants without
cerebral microbleeds and with increasing count of non–CAA-related microbleeds over the first 5 years of follow-up. Events per strata/
total number per strata were as follows: no microbleeds: 56 events/3988; 1 microbleed: 2 events/132; 2 to 4 microbleeds: 4 events/89;
>4 microbleeds: 9 events/68. P values for the stroke-free survival curves with 1, 2 to 4, >4 non–CAA-related microbleeds in comparison
with no microbleeds were, respectively, 0.750; 0.030; <0.001. Right, The stroke-free survival curves for participants without cerebral
microbleeds and with increasing count of CAA-related microbleeds over the first 5 years of follow-up. Events per strata/total number per
strata were as follows: no microbleeds: 56 events/3988; 1 microbleed: 4 events/445; 2 to 4 microbleeds: 7 events/167; >4 microbleeds:
3 events/56. P values for the stroke-free survival curves with 1, 2 to 4, >4 CAA-related microbleeds in comparison with no microbleeds
were, respectively, 0.547; 0.001; 0.001. CAA-related microbleeds included strictly lobar or lobar with cerebellar microbleeds. Non–CAArelated microbleeds included microbleeds in all other brain locations. CAA indicates cerebral amyloid angiopathy.
Participant I
Participant IV
Participant II
Participant V
Participant III
Participant VI
vasculopathy. It should be noted, however, that the number of
intracerebral hemorrhage cases was small and hampered our
ability to conduct relevant statistical analysis. Therefore, the
overlap in anatomic location between microbleeds and intracerebral hemorrhage may also be attributable to chance.
Only 2 previous studies, both in Asian populations, investigated the association of microbleeds with stroke in the elderly
without a history of cerebrovascular events.19,20 One study
found an increased risk of ischemic stroke in participants
with any microbleeds in comparison with no microbleeds.19
The other study found that deep or mixed (ie, both in deep
and lobar brain regions) microbleeds were associated with an
increased risk of ischemic stroke and deep intracerebral hemorrhage.20 Methodological limitations of both studies included
the small number of stroke cases, limited or no correction for
potential confounders, and the absence of subgroup analysis
for microbleed location. In comparison with our study, both
studies had an overrepresentation of intracerebral hemorrhage
cases compared with ischemic stroke cases, which could be
explained by ethnic differences in study population because
Asians on average have a 2-times higher risk of intracerebral
hemorrhages than whites.29,30 In addition, blood vessels in
Asian patients with intracerebral hemorrhage may more often
be affected by fibrohyalinosis than by β-amyloid deposition,
reflecting differences in cardiovascular risk for Asians and
whites.31
In line with another clinical study,9 our results suggest a
dose-response effect, with higher risk of stroke in people with
multiple microbleeds on MRI. We should, however, consider
that small-vessel pathology progresses gradually and cutoff
points are not easily chosen, especially because microbleed
detection, and the perceived number, strongly depends on
technical imaging parameters.32 Also, the presence of microbleeds (including just a single microbleed) has been associated with an increased risk of new bleeds, and relates to more
diffuse brain damage, ie, to white matter.28,33 Although microbleed burden may thus be used as a severity measure, we note
that their presence in itself seems to indicate diffuse vascular
brain disease that is progressive in nature.
Figure 2. Colocalization of baseline cerebral
microbleeds and subsequent intracerebral
hemorrhages. For each participant, the left image
represents the baseline research brain MR image
coregistered to the hospital computed tomography
or magnetic resonance image (right) which shows
an acute intracerebral hemorrhage (white arrow).
The black arrow represents a microbleed on T2*weighted MRI that preceded the intracerebral
hemorrhage.
The use of antithrombotic drugs in people with microbleeds on MRI remains a topic of debate and is fueled by studies like ours that show that microbleed presence is associated
with an increased risk of both ischemic stroke and intracerebral hemorrhage. Our current results suggest that stroke risk
associated with microbleeds was not affected by antithrombotic drug use. However, we were unable to investigate this
association separately for intracerebral hemorrhage because
of the small number of cases. Results from ongoing clinical
trials and cost-benefit studies should settle whether the benefits of ischemic stroke prevention by the use of antithrombotic
drugs outweigh the risk of intracerebral hemorrhage in people
with microbleeds.
The strengths of our study include the population-based
character, the longitudinal design, and a systematic stroke
detection protocol that allows for thorough collection of
fatal and nonfatal stroke events, both in-hospital and outside.
Some potential limitations also have to be mentioned. First,
participants who were eligible and underwent brain MRI
scanning were on average younger and had lower cardiovascular risk than those who were eligible for MRI but did not
participate.33 Also, excluding participants with incomplete
follow-up for incident stroke may have been a source of bias,
because these participants might have been less healthy on
average. This potentially induced selection bias in our study
may have led to an underestimation of associations. Second,
in accordance with the incidence of intracerebral hemorrhage
in the general population, the number of intracerebral hemorrhage cases during follow-up in our study was small and
hampered our ability to conduct in-depth statistics. Third,
microbleeds were rated by trained research physicians.
Because microbleed detection depends on rater expertise, our
results may not translate directly to routine clinical practice.
Fourth, the categorization into CAA-related and non–CAArelated microbleeds, although in line with current research
and clinical practice, is artificial and does not accurately
reflect the multifactorial nature of microbleeds, in whatever
location. Therefore, this categorization will inherently have
led to misclassification between categories. Nevertheless, it
is important to note that the most robust results were found
for any versus no microbleeds. In addition, the prevalence
of CAA-related microbleeds may have been diluted because
we included relatively young participants in our study. Fifth,
residual confounding attributable to unmeasured confounders, eg, atrial fibrillation, may have affected our results to
some extent.
In conclusion, in the general population, microbleed presence on MRI was associated with an increased risk of stroke,
both ischemic and hemorrhagic. The risk differs for the subtypes of stroke depending on the location of the cerebral
microbleeds. Those with the largest microbleed burden are at
highest risk of stroke. Microbleeds may thus present a subclinical precursor of stroke. Future studies should investigate
whether microbleed presence contributes to stroke risk on an
individual level.
Acknowledgments
We are grateful to the study participants, the staff from the Rotterdam
Study, and the participating general practitioners and pharmacists.
Sources of Funding
The Rotterdam Study is funded by Erasmus Medical Center and
Erasmus University, Rotterdam, Netherlands Organization for the
Health Research and Development (ZonMw), the Research Institute
for Diseases in the Elderly (RIDE), the Ministry of Education,
Culture and Science, the Ministry for Health, Welfare and Sports,
the European Commission (DG XII), and the Municipality of
Rotterdam. Dr Vernooij received a research fellowship from the
Erasmus University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands and
a ZonMW clinical fellowship (90700435).
Disclosures
Dr van der Lugt received a research grant from GE Healthcare and he
serves on the speakers’ bureau of GE Healthcare. The other authors
report no conflicts.
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Clinical Perspective
During the past decade, cerebral microbleeds have emerged as a potential early imaging marker of stroke. Most studies thus
far have focused on the risk of stroke recurrence in patients with microbleeds who were admitted for stroke. Very little is
known about the clinical relevance of microbleeds in the stroke-free general population, whereas microbleeds are highly
prevalent in community-dwelling individuals. Results from our population-based study provide multiple new insights into
the association of microbleeds and stroke. First, we found that microbleeds increase the risk of first-ever stroke, both ischemic and hemorrhagic, in the general population. Second, we found that the location of microbleeds in the brain may relate
to the risk of specific stroke subtypes. Third, we observed an intriguing spatial colocalization between the site of microbleeds
and the region of hemorrhagic stroke. The clinical implications of our findings are 2-fold. First, our data add importantly to
evidence that microbleeds are risk indicators of clinical stroke, and take this beyond the patient-based level to the population
level. Not only does this add crucial insight into stroke etiology and pathophysiology, it has implications for future studies
on the use of imaging markers for stroke prediction. Second, our current data, combined with increasing evidence of an
association between microbleeds and antithrombotic treatment, strongly support the inclusion of microbleed-sensitive imaging in clinical trials for primary and secondary stroke prevention to assess whether outcomes and treatment effects interact
with microbleed presence.
Cerebral Microbleeds Are Associated With an Increased Risk of Stroke: The Rotterdam
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Circulation. 2015;132:509-516; originally published online July 2, 2015;
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016261
Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2015 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
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http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2016/04/11/CIRCULATIONAHA.115.016261.DC2.html
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SUPPLEMENTAL MATERIAL
Supplementary Table 1. Cerebral microbleeds and the risk of first-ever stroke stratified on use of antithrombotic drugs
Non-users of antithrombotic drugs
Users of antithrombotic drugs
(N=3,327)
(N=1,424)
All strokes
n/N
All strokes
n/N
No microbleeds
30/2,818
1.00 (Reference)
26/1,046
1.00 (Reference)
Any microbleeds
12/509
1.69 (0.84-3.39)
17/387
1.64 (0.88-3.07)
Non-CAA microbleeds
5/125
2.42 (0.91-6.47)
10/131
2.95 (1.41-6.19)
CAA related microbleeds
7/384
1.41 (0.60-3.28)
7/247
1.02 (0.44-2.39)
Values represent estimated age-squared, sex, and Rotterdam Study subcohort adjusted hazard ratios with 95% confidence interval for
incident first-ever stroke in participants with microbleeds compared to those without microbleeds, stratified by antithrombotic drug
use (ATC code B01A). Antithrombotic drug use was assessed between baseline MRI and stroke event, death or January 1st 2013.
Complete case analysis.
“CAA related” microbleeds included strictly lobar or lobar with cerebellar microbleeds. “Non-CAA related” microbleeds included
microbleeds in all other brain locations.
Abbreviation: n/N= number of people with stroke per exposure category/ total number of participants within exposure category.
Formal interaction test for all strokes: any microbleeds P-value=0.779, non-CAA related P-value=0.946, CAA related P-value=0.518.
Akoudad y cols
Microhemorragias cerebrales
Accidente cerebrovascular
13
Las microhemorragias cerebrales están asociadas con un
mayor riesgo de accidente cerebrovascular
Saloua Akoudad, MD, MSc; Marileen L.P. Portegies, MD, MSc; Peter J. Koudstaal, MD, PhD;
Albert Hofman, MD, PhD; Aad van der Lugt, MD, PhD; M. Arfan Ikram, MD, PhD;
Meike W. Vernooij, MD, PhD
Antecedentes—Las microhemorragias cerebrales tienen una alta prevalencia en personas con enfermedad cerebrovascular
clínicamente manifiesta y se demostró que aumentan el riesgo de recurrencia de accidente cerebrovascular. Con frecuencia
también se observan microhemorragias en ancianos, una población en la cual se desconoce la implicación clínica de las
microhemorragias.
Métodos y Resultados—Al inicio del estudio poblacional de Rotterdam se evaluó la presencia, el número y la localización
de microhemorragias en las RM cerebrales de 4759 participantes ≥ 45 años de edad. Se siguió a los pacientes para determinar la presencia de un incidente de accidente cerebrovascular a lo largo del período del estudio (2005–2013). Utilizamos
los riesgos proporcionales de Cox para investigar si las personas con microhemorragias tenían mayor riesgo de accidente
cerebrovascular en comparación con las personas sin microhemorragias, con ajustes en función de los datos demográficos,
riesgo genético y cardiovascular, y marcadores de imágenes cerebrovasculares. La prevalencia de microhemorragias fue
del 18,7% (mediana del recuento 1 [1–111]). Durante una media de seguimiento de 4.9 años (desviación estándar, 1.6)
se produjeron 93 accidentes cerebrovasculares (72 isquémicos, 11 hemorrágicos y 10 no especificados). La presencia de
microhemorragias estuvo asociada con un aumento del riesgo de accidentes cerebrovasculares de todo tipo (hazard ratio,
1,93; intervalo de confianza del 95%, 1,25–2,99). El riesgo aumentaba a mayor cantidad de microhemorragias. En comparación con las personas sin microhemorragias, los participantes con microhemorragias en localizaciones indicadoras de
angiopatía amiloide cerebral (lobular con o sin microhemorragias cerebelares) tenían mayor riesgo de hemorragia intracerebral (hazard ratio, 5,27; intervalo de confianza del 95%, 1,38–20,23). Las microhemorragias en otras localizaciones
estuvieron asociadas con mayor riesgo tanto de accidente cerebrovascular isquémico como de hemorragia intracerebral.
Conclusiones—La presencia de microhemorragias en la RM está asociada con mayor riesgo de accidente cerebrovascular
en la población general. Nuestros resultados refuerzan el concepto de que las microhemorragias indican progresión de
la patología cerebrovascular y representan un precursor del accidente cerebrovascular. (Circulation. 2015;132:509-516.
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016261.)
Palabras clave: microhemorragias cerebrales ◼ epidemiología ◼ hemorragia ◼
resonancia magnética nuclear ◼ accidente cerebrovascular
E
l accidente cerebrovascular es la segunda causa principal de muerte en todo el mundo y la tercera causa más
frecuente de pérdida de años de vida ajustados por discapacidad.1,2 Si bien el accidente cerebrovascular es de comienzo agudo, existe gran cantidad de evidencia de un período
subclínico prolongado en el cual la enfermedad cerebrovascular se acumula y puede visualizarse mediante estudios por
imágenes cerebrales no invasivos. Los marcadores de enfermedad cerebrovascular subclínica conocidos por aumentar
el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico son lesiones y lagunas en la sustancia blanca.3 En la última década,
las lesiones hemorrágicas puntiformes en el parénquima
cerebral, denominadas microhemorragias cerebrales, han
surgido como otra manifestación de enfermedad cerebrovascular subclínica.4 A diferencia de las lesiones y las lagunas en la sustancia blanca, se cree que las microhemorragias
reflejan la presencia de enfermedad vascular cerebral tanto
isquémica como hemorrágica.5,6 Además, la evidencia indica que la localización de las microhemorragias cerebrales
proporciona más información sobre el tipo de enfermedad
vascular subyacente, es decir angiopatía amiloide cerebral
Editorial, ver pág. 11
Perspectiva clínica en la pág 22
Recibido el 27 de febrero de 2015; aceptado el 4 de junio de 2015.
De los Departments of Epidemiology (S.A., M.L.P.P., A.H., M.A.I., M.W.V.), Radiology (S.A., A.v.d.L., M.A.I., M.W.V.) y Neurology (S.A., M.L.P.P.,
P.J.K., M.A.I.), Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Holanda.
El suplemento de datos exclusivo online está disponible con este artículo en http://circ.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/
CIRCULATIONAHA.115.016261/-/DC1.
Correspondencia a M. Arfan Ikram, MD, PhD, Erasmus MC, University Medical Center, Office secretariat Epidemiology: Na28-18, Postbus 2040, 3000
CA, Rotterdam, The Netherlands. E-mail [email protected]
© 2015 American Heart Association, Inc.
Circulation está disponible en http://circ.ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016261
13
14
Circulation
Marzo 2016
(AAC) en presencia de microhemorragias lobulares y arteriopatía hipertensiva cuando se observan microhemorragias
profundas o mixtas.4,7,8
Existe una creciente necesidad de aclarar si la presencia de
microhemorragias indica mayor riesgo de accidente cerebrovascular, porque esto puede brindar una nueva perspectiva del
vínculo entre enfermedad cerebrovascular subclínica y accidente cerebrovascular. Hasta ahora, se sabe que en los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular, la presencia
de microhemorragias aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular recurrente, ya sea hemorrágico o isquémico.9–18 Aún se
desconoce si las microhemorragias están asociadas con mayor
riesgo de accidente cerebrovascular en ancianos no institucionalizados sin antecedentes de accidente cerebrovascular. Sólo 2
estudios prospectivos investigaron la asociación entre microhemorragias y accidente cerebrovascular subsiguiente en personas sin antecedentes de eventos cerebrovasculares.19,20 Ambos
estudios hallaron que la presencia de microhemorragias estaba
asociada con mayor riesgo de accidente cerebrovascular, aunque las limitaciones importantes fueron el tamaño pequeño de
la muestra, la ausencia de un análisis de subgrupos de microhemorragias y que sus hallazgos no fueron generalizables debido
a un foco exclusivo en poblaciones asiáticas.19,20
En el estudio poblacional de Rotterdam, investigamos si
las microhemorragias cerebrales en diversas localizaciones
están asociadas con un aumento del riesgo de recurrencia o
primer episodio de accidente isquémico cerebral y hemorragia
intracerebral.
Métodos
Población del estudio
El Rotterdam es un estudio de cohorte poblacional prospectivo en
curso que evalúa la aparición, los factores determinantes y las consecuencias de enfermedades en la población anciana.21 El Estudio
de Rotterdam recibió la aprobación del comité de ética médica de
acuerdo con la Population Study Act Rotterdam Study, llevado a cabo
por el Ministerio de Salud, Bienestar y Deportes de Holanda. La cohorte se originó en 1990, se amplió dos veces, en 2000 y 2006, y en
la actualidad incluye 14 926 participantes ≥ 45 años de edad, predominantemente de raza blanca. Todos los participantes otorgaron
el consentimiento informado escrito. En 2005 se implementó en el
protocolo central del estudio la RM cerebral, que incluía evaluación
de microhemorragias.22 Entre el 1 de enero de 2005 y el 1 de enero
de 2013, se realizaron los estudios de imágenes cerebrales en 5074
de 5735 participantes elegibles (88,5%). Se excluyeron los participantes cuyos estudios estaban incompletos (n = 72) o no eran de calidad suficiente para la valoración de las microhemorragias (n = 57).
Además se excluyeron los participantes (n = 186) cuyo seguimiento
para accidente cerebrovascular incidente finalizó antes de la fecha de
la RM debido a la falta de conexión automática entre el consultorio
del médico y nuestra base de datos del estudio, lo que dejó un total de
4759 participantes para los análisis.
RM cerebral y microhemorragias
Se utilizó un resonador de 1,5 Tesla (GE Healthcare, Milwaukee, WI)
para obtener secuencias ponderadas en T1, ponderadas en T2, recuperación de inversión atenuada por líquido y ponderadas en T2*.22
Las microhemorragias cerebrales se reconocieron como áreas focales,
pequeñas, redondas a ovales de pérdida de la señal en las imágenes
ponderadas en T2* (eco de gradiente con tiempo de repetición = 45
ms, tiempo de eco = 31, tamaño de la matriz = 320 × 244, ángulo de
giro = 13, campo de visión = 25 × 17,5 cm2, factor de aceleración de
imagen en paralelo = 2, 96 cortes codificados con un grosor de corte
de 1,6 mm completado con ceros para 192 cortes de 0,8 mm, tiempo
de adquisición 5 minutos 55 segundos).23 Su presencia, número y localización fueron valorados por 1 de 5 investigadores experimentados
utilizando un protocolo implementado desde el inicio del estudio en
2005 con adecuada concordancia intraobservador (k = 0,87) e interobservador (k = 0,85). Los vacíos de señal causados por los vasos de los
surcos cerebrales, las calcificaciones y el promediado de señales de
hueso se consideraron simulaciones de microhemorragias.4 Los evaluadores no tenían conocimiento de los datos clínicos. Las microhemorragias se clasificaron en función de su localización en el cerebro
en grupos acordes a su supuesta etiología. Las microhemorragias en
localizaciones donde la AAC es muy prevalente (estrictamente lobular o lobular con localizaciones cerebelares) se denominaron microhemorragias relacionadas con AAC y las microhemorragias en otras
localizaciones (sustancia gris profunda, sustancia blanca profunda y
tronco cerebral con o sin microhemorragias lobulares, cerebelares con
o sin microhemorragias profundas o en el tronco cerebral) se denominaron microhemorragias no relacionadas con AAC.
Aparte de las microhemorragias, evaluamos la presencia de infartos y la carga de las lesiones de la sustancia blanca. Las lagunas se definieron como lesiones focales entre ≥ 3 y < 15 mm observadas en las
secuencias de recuperación de la inversión atenuada por líquido, ponderadas en T1 y ponderadas en T2. Si las lagunas medían ≥ 15 mm, se
las definía como infartos subcorticales y si estaba afectada la sustancia gris cortical, se las clasificaba como infartos corticales. El tejido
cerebral se segmentó en sustancia gris, sustancia blanca y líquido cefalorraquídeo utilizando herramientas de post-procesamiento automático que incluían clasificador de k-vecinos más cercanos ampliado con
segmentación de lesiones de la sustancia blanca.24 Volumen intracraneal se definió como la suma de sustancia gris, sustancia blanca y volumen de las lesiones de la sustancia blanca y líquido cefalorraquídeo.
Evaluación y seguimiento de los accidentes
cerebrovasculares
Al ingresar al estudio, se evaluaron los antecedentes de accidente cerebrovascular utilizando entrevistas domiciliarias y revisando las historias clínicas. Posteriormente, se realizó un seguimiento continuo de
los participantes para detectar la aparición de accidente cerebrovascular a través de una conexión automática de las historias clínicas de los
médicos con la base de datos del estudio.25 Para los participantes que
se mudaban fuera del distrito del estudio o vivían en geriátricos, las
historias clínicas se verificaban regularmente mediante comunicación
con sus médicos tratantes. Los médicos investigadores analizaron todos los accidentes cerebrales potenciales utilizando los registros de
alta hospitalaria y la información de los médicos clínicos y los médicos de los geriátricos. Un neurólogo vascular experimentado verificó
los diagnósticos de accidente cerebrovascular. De acuerdo con los
criterios de la Organización Mundial de la Salud, se definió accidente
cerebrovascular como la aparición rápida de signos clínicos de alteración focal o global de la función cerebral. Los síntomas debían durar
≥ 24 horas o ser fatales, sin otra causa aparente que no fuera de origen
vascular. Los accidentes cerebrovasculares se clasificaron en accidentes cerebrales isquémicos o hemorragias intracerebrales espontáneas
en función de los informes de neuroimágenes (tomografía computada). En ausencia de neuroimágenes, los accidentes cerebrovasculares
se clasificaban como no especificados.
El seguimiento comenzaba en la fecha de la RM de los participantes. Se seguía a los participantes hasta la fecha del accidente cerebro-
Akoudad y cols
vascular (fatal o no fatal), la fecha de muerte, la fecha del último contacto en el caso de participantes perdidos para el seguimiento, o hasta
el 1 de enero de 2013 (fin del período del estudio), lo que ocurriera
primero. Se completó el seguimiento para 23 356 (94,9%) personasaños potenciales.
Evaluaciones de las covariables
Los datos demográficos y los factores de riesgo genéticos y cardiovasculares de los participantes se evaluaron durante la visita al centro
antes de realizar la RM cerebral utilizando entrevistas estructuradas,
exámenes físicos y pruebas de laboratorio. Definimos varios factores
de confusión cardiovascular potenciales. Las mediciones de la presión
anterior se promediaron de 2 lecturas realizadas con un esfigmomanómetro de cero aleatorio. Se definió hipertensión como una presión
arterial sistólica > 140 o diastólica > 90, o el uso de medicación antihipertensiva. Los niveles séricos de colesterol total y de lipoproteínas
de alta densidad se midieron utilizando un procedimiento enzimático
automático. La conducta de tabaquismo se definió como participantes
que fumaron alguna vez versus que nunca fumaron. Se consideraba
que los pacientes eran diabéticos si sus niveles de glucemia en ayunas
eran ≥ 7,0 mmol/L o si usaban hipoglucemiantes. El uso de anti-hipertensivos e hipolipemiantes se evaluó en las entrevistas domiciliarias. Se utilizaron los registros de farmacia para determinar el uso de
antitrombóticos (código anatómico-terapéutico-químico B01AA04
acenocumarol, B01AA07 fenprocumón, B01AB heparinas y B01AC
antiagregantes plaquetarios) entre la RM inicial y el accidente cerebrovascular, la muerte o hasta el 1 de enero de 2013, lo que ocurriera
primero. Por último, se realizó genotipificación de APOE en muestras
codificadas de ADN genómico.
Análisis estadístico
Se utilizaron la prueba t de Student y la prueba exacta de Fisher
para comparar las características de los participantes del estudio por
estado de microhemorragias. Se adaptaron modelos de riesgos pro-
porcionales de Cox para obtener las hazard ratios (HR) estimadas
y los intervalos de confianza (IC) del 95% para la asociación entre
microhemorragias y accidente cerebrovascular (todos los accidentes
cerebrovasculares fatales y no fatales, accidentes cerebrovasculares
isquémicos fatales y no fatales, y hemorragias intracerebrales fatales
y no fatales). En primer lugar investigamos el riesgo de recurrencia
o primer episodio de accidente cerebrovascular combinados. Luego
excluimos los participantes con antecedentes de accidente cerebrovascular al inicio (n = 8) e investigamos el riesgo de un primer accidente cerebrovascular por separado. Los análisis se repitieron para
la localización de las microhemorragias (relacionadas con AAC y
no relacionadas con AAC versus ninguna microhemorragia), y para
el recuento de microhemorragias para investigar un potencial efecto
dosis-respuesta (categorías predefinidas de 1, 2–4 y > 4 microhemorragias versus ninguna microhemorragia).26–28 Creamos 4 modelos
para realizar ajustes en función de factores de confusión potenciales.
Para no sobreajustar los modelos estadísticos, utilizamos regresión
logística para calcular los puntajes de predisposición para riesgo
cardiovascular. En estos cálculos, el estado de microhemorragias
(sí versus no) se consideró la variable dependiente y los siguientes
factores de riesgo cardiovascular se consideraron covariables independientes: hipertensión, colesterol total y de lipoproteínas de alta
densidad, tabaquismo, diabetes mellitus, y uso de hipolipemiantes
y antitrombóticos. El puntaje de propensión estimado era el valor
previsto obtenido de esta ecuación. Los datos de covariables faltantes
(≤ 7,0%) se imputaron en función del sexo, la edad y los factores
de riesgo cardiovascular utilizando modelos de regresión. El primer
modelo se ajustó por edad al cuadrado, sexo y subcohorte del Estudio
de Rotterdam. El segundo modelo se ajustó además en función del
estado de portador de APOE ɛ4. El tercer modelo se ajustó por edad
al cuadrado, sexo, subcohorte del Estudio de Rotterdam y el puntaje
de predisposición descripto precedentemente. Por último, el cuarto
modelo era igual al modelo 1 con ajustes adicionales por lagunas,
lesiones en la sustancia blanca y volumen intracraneal total. En el
Tabla 1. Características de la población del estudio
Población total
(N = 4759)
Con microhemorragias
(n = 3867)
Sin microhemorragias
(n = 892)
Edad, a, media (DE)
63.8 (10.9)
62.4 (10.5)
69.7 (10.9)*
Mujeres, n (%)
2631 (55,3)
2155 (55,7)
476 (53,4)
Hipertensión, n (%)
Valor de P
< 0,001
0,204
2914 (61,2)
2267 (58,6)
647 (72,5)*
Colesterol total, mmol/L, media (DE)
5,5 (1,0)
5,6 (1,0)
5,4 (1,1)*
0,001
Colesterol de lipoproteínas de alta densidad,
mmol/L, media (DE)
1,4 (0,4)
1,4 (0,4)
1,4 (0,4)
0,720
3315 (69,7)
2665 (68,9)
650 (72,9)*
0,021
Fumó alguna vez, n (%)
Diabetes mellitus, n (%)
< 0,001
410 (8,6)
322 (8,3)
88 (9,9)
Uso de hipolipemiantes, n (%)
1118 (23,5)
860 (22,2)
258 (28,9)*
< 0,001
Uso de antitrombóticos, n (%)
1274 (26,8)
891 (23,0)
383 (42,9)*
< 0,001
Portador de apolipoproteína E ɛ4, n (%)
1435 (30,2)
1137 (29,4)
298 (33,4)*
0,145
0,021
Volumen de las lesiones en la sustancia
blanca,† mediana (RIC)
2,9 (1,6–6,1)
2,7 (1,5–5,1)
5,0 (2,5–11,7)*
< 0,001
Lagunas en la RM, n (%)
310 (6,5)
194 (5,0)
116 (13,0)*
< 0,001
8 (0,2)
4 (0,1)
111 (2,3)
85 (2,2)
Infartos subcorticales en la RM, n (%)
Infartos corticales en la RM, n (%)
15
4 (0,4)*
26 (2,9)
0,045
0,218
Los valores representan la media (DE) para las variables continuas y el número (%) para las variables categóricas. DE, desviación estándar y RIC, rango
intercuartil.
* < 0,05, indica una diferencia significativa en las personas con y sin microhemorragias.
†Presentado como la mediana (RIC) y evaluado en 4687 participantes.
16
Circulation
Marzo 2016
análisis del modelo 4 se excluyeron 77 participantes más debido a
que la segmentación de las lesiones en la sustancia blanca en estas
RM se consideró poco confiable. La presunción de proporcionalidad
se evaluó utilizando los residuos de Schoenfeld.
Se generaron curvas de Kaplan–Meier de sobrevida libre de accidente cerebrovascular incidente para los grupos con recuentos de 0,1,
2 a 4, > 4 microhemorragias y se los comparó utilizando la prueba de
rangos logarítmicos. En un análisis de sensibilidad, repetimos el análisis del modelo 1 después de la estratificación por uso de antitrombóticos (alguna vez versus nunca) y aplicamos pruebas de interacción
formales para determinar diferencias significativas en los subgrupos.
Por último, examinamos todos los estudios de imágenes de la investigación y hospitalarios de los casos de hemorragia intracerebral
incidente y correlacionamos visualmente las localizaciones de las
microhemorragias iniciales y las hemorragias incidentes, porque se
planteó la hipótesis de que se producirían hemorragias sintomáticas
muy cerca de las microhemorragias.
Los análisis se realizaron utilizando el programa estadístico SPSS
de IBM para Windows, versión 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY), con
un valor α de 0,05.
Resultados
Las características de la población del estudio se presentan
en la Tabla 1. Del total de 4759 participantes, el 55,3% eran
mujeres y el promedio de edad al inicio era de 63.8 años (desviación estándar 10.9). La prevalencia de microhemorragias
fue del 18,7% (mediana del recuento de microhemorragias,
1 [rango, 1–111]). Edad avanzada, hipertensión, menor nivel
de colesterol total, tabaquismo, uso de hipolipemiantes y antitrombóticos, y lesiones vasculares isquémicas en la RM cerebral estuvieron significativamente asociados con la presencia
de microhemorragias. Al inicio, 8 participantes (0,2%) tenían
Tabla 2. Microhemorragias cerebrales y riesgo de accidente cerebrovascular
n/N
Todos los accidentes
cerebrovasculares
Valor
de P
n/N
Accidente cerebrovascular isquémico
59/3867
1,00 (Referencia)
Cualquier microhemorragia
34/892
1,93 (1,25–2,99)
0,004
Microhemorragias no
relacionadas con AAC
18/259
3,35 (1,94–5,78)
Microhemorragias relacionadas
con AAC
16/633
1,30 (0,74–2,28)
59/3867
1,00 (Referencia)
34/892
1,87 (1,20–2,90)
0,007
Microhemorragias no
18/259
3,28 (1,89–5,68)
con AAC
16/633
1,24 (0,70–2,19)
59/3867
1,00 (Referencia)
Valor
de P
49/3867
1,00 (Referencia)
5/3867
1,00 (Referencia)
23/892
1,52 (0,91–2,53)
0,124
6/892
5,64 (1,66–19,13)
0,006
< 0,001
14/259
3,05 (1,65–5,63)
< 0,001
2/259
5,92 (1,07–32,86)
0,046
0,383
9/633
0,84 (0,41–1,74)
0,629
4/633
5,27 (1,38–20,23)
0,017
49/3867
1,00 (Referencia)
5/3867
1,00 (Referencia)
23/892
1,49 (0,89–2,49)
0,145
6/892
5,34 (1,56–18,32)
0,009
< 0,001
14/259
2,97 (1,61–5,51)
0,001
2/259
5,97 (1,07–33,39)
0,046
0,477
9/633
0,81 (0,39–1,68)
0,560
4/633
5,04 (1,30–19,47)
0,021
49/3867
1,00 (Referencia)
5/3867
1,00 (Referencia)
n/N
Hemorragia
intracerebral
Valor
de P
Modelo 1*
Modelo 2†
Modelo 3‡
34/892
1,79 (1,16–2,78)
0,010
23/892
1,40 (0,84–2,34)
0,213
6/892
5,41 (1,58–18,46)
0,008
Microhemorragias no
18/259
2,92 (1,69–5,04)
< 0,001
14/259
2,60 (1,41–4,80)
0,003
2/259
5,77 (1,01–32,80)
0,051
con AAC
16/633
1,24 (0,71–2,19)
0,469
9/633
0,80 (0,39–1,65)
0,535
4/633
5,25 (1,37–20,17)
0,017
55/3812
1,00 (Referencia)
45/3812
1,00 (Referencia)
5/3812
1,00 (Referencia)
34/875
1,68 (1,07–2,65)
0,025
23/875
1,28 (0,75–2,17)
0,371
6/875
4,64 (1,33–16,19)
0,017
Microhemorragias no
18/254
2,34 (1,31–4,19)
0,004
14/254
2,06 (1,07–3,95)
0,031
2/254
3,38 (0,53–21,54)
0,196
con AAC
16/621
1,28 (0,72–2,28)
0,399
9/621
0,82 (0,39–1,70)
0,587
4/621
4,88 (1,27–18,83)
0,023
Modelo 4§
Los valores representan las hazard ratios estimadas con el intervalo de confianza del 95% para cualquier accidente cerebrovascular incidente (recurrente o primer
episodio) en participantes con microhemorragias en comparación con aquellos sin microhemorragias. Microhemorragias relacionadas con AAC incluían microhemorragias estrictamente lobulares o lobulares con microhemorragias cerebelares. Microhemorragias no relacionadas con AAC incluía microhemorragias en todas las demás
localizaciones cerebrales. AAC, angiopatía amiloide cerebral; y n/N, número de personas con accidente cerebrovascular por categoría de exposición/número total de
participantes en la categoría de exposición.
*Modelo 1: ajustado por edad al cuadrado, sexo y subcohorte del Estudio de Rotterdam.
†Modelo 2: igual que el modelo 1, ajustado además por estado de portador de APOE ɛ4.
‡Modelo 3: igual que el modelo 1, ajustado además por el puntaje de propensión. (El puntaje de propensión incluía hipertensión, colesterol total y de lipoproteínas de
alta densidad, tabaquismo, diabetes mellitus, uso de hipolipemiantes y uso de antitrombóticos.)
§Modelo 4: igual que el modelo 1, ajustado además por lagunas, volumen de las lesiones en la sustancia blanca y volumen intracraneal.
Akoudad y cols
antecedentes de accidente cerebrovascular (6 isquémico y 2 no
especificado). Durante una media de seguimiento de 4.9 años
(desviación estándar, 1,6), 93 participantes (2,0%) tuvieron
un accidente cerebrovascular, de los cuales 72 tuvieron accidentes cerebrovasculares isquémicos (3,1 por 1000 personasaños), 11 tuvieron hemorragias intracerebrales (0,5 por 1000
personas-años) y 10 tuvieron accidentes cerebrovasculares no
especificados (0,4 por 1000 personas-años).
Las personas con microhemorragias al inicio tuvieron mayor riesgo de desarrollar nuevos accidentes cerebrovasculares en comparación con los que no tenían microhemorragias
(HR ajustada por edad al cuadrado y sexo, 1,93; IC del 95%
1,25–2,99; Tabla 2). El riesgo más alto se observó en participantes con microhemorragias en localizaciones del cerebro
no afectadas típicamente por la AAC (HR, 3,35; IC del 95%,
1,94–5,78). Para los subtipos de accidente cerebrovascular,
hallamos que las microhemorragias en localizaciones no afectadas típicamente por AAC estaban asociadas con un aumento
del riesgo tanto de accidente cerebrovascular isquémico (HR,
3,05; IC del 95%, 1,65–5,63) como de hemorragia intracerebral (HR, 5,92; IC del 95%, 1,07–32,86), mientras que las
microhemorragias en localizaciones indicadoras de AAC sólo
estuvieron asociadas con un aumento del riesgo de hemorragia
intracerebral (HR, 5,27; IC del 95%, 1,38–20,23). Los ajustes
adicionales por estado portador de APOE ɛ4, riesgo cardiovascular y marcadores de enfermedad cerebrovascular en los
estudios de imágenes debilitaron estas asociaciones, aunque
continuaron siendo significativas (Tabla 2). La presencia de
microhemorragias también estuvo asociada con un aumento
del riesgo de primer accidente cerebrovascular, con un patrón diferencial similar al descripto precedentemente para
las diferentes localizaciones de las microhemorragias (Tabla
3). En especial la presencia de múltiples microhemorragias,
independientemente de su localización, estuvo asociada con
un aumento del riesgo de un primer accidente cerebrovascular
(Figura 1). Las microhemorragias no tuvieron una asociación
diferente con el riesgo de accidente cerebrovascular después
de la estratificación por uso de antitrombóticos (Tabla I en el
Suplemento de datos online).
Seis participantes con microhemorragias al inicio tuvieron
una primera hemorragia intracerebral durante el seguimiento.
17
Todos ellos presentaban múltiples microhemorragias (mediana del recuento, 8,5; rango, 2–17) y 3 habían usado antitrombóticos (ya sea antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes
orales) durante el seguimiento. Las hemorragias sintomáticas
se localizaron, respectivamente, en la región lobular (tres casos), talámica (dos casos) y cerebelar (un caso). La localización de la hemorragia sintomática de 5 participantes se correlacionó exactamente con la localización anatómica de una de
las microhemorragias en el estudio de imágenes previo de la
investigación (Figura 2).
Discusión
En el estudio poblacional de Rotterdam investigamos si la presencia de microhemorragias en la RM es determinante de un
futuro accidente cerebrovascular. Hallamos que la presencia
de microhemorragias, y especialmente múltiples microhemorragias, estaba asociada con mayor riesgo de accidente cerebrovascular, incluido un primer accidente cerebrovascular. Las
microhemorragias cerebrales localizadas en regiones no afectadas típicamente por AAC estuvieron asociadas con un aumento del riesgo tanto de accidente cerebrovascular isquémico
como de hemorragia intracerebral, mientras que las microhemorragias localizadas en regiones donde se sabe que la AAC
es muy prevalente parecieron estar particularmente asociadas
con mayor riesgo de hemorragia intracerebral.
En una población de adultos de mediana edad y ancianos
no institucionalizados hallamos que las microhemorragias en
la RM estaban asociadas con mayor riesgo tanto de accidente
cerebrovascular isquémico como de hemorragia intracerebral.
Esto último se demostró anteriormente en pacientes con hemorragias intracerebrales lobulares atribuibles a AAC. Estos
pacientes tenían mayor riesgo de accidente cerebrovascular recurrente cuando en la RM se detectaban microhemorragias.9,17
La evidencia de que las microhemorragias también están asociadas con enfermedad cerebral isquémica u oclusiva se halló
en un meta-análisis reciente de estudios clínicos.29 Estos estudios demostraron que los pacientes de raza blanca con microhemorragias hospitalizados por accidente cerebrovascular
isquémico agudo o ataque neurológico transitorio tenían una
probabilidad 3,87 veces mayor (IC del 95%, 0,91–16,4) de tener hemorragia intracerebral espontánea y 2,23 veces mayor
Tabla 3. Microhemorragias cerebrales y riesgo de un primer accidente cerebrovascular
Modelo 1
n/N
cerebrovasculares
56/3864
1,00 (Referencia)
Valor
de P
n/N
Accidente cerebrovascular
isquémico
Valor
de P
n/N
Hemorragia
intracerebral
Valor
de P
47/3864
1,00 (Referencia)
5/3864
1,00 (Referencia)
Cualquier microhemorragia 29/887
1,71 (1,08–2,73)
0,026
19/887
1,28 (0,74–2,22)
0,395
6/887
5,68 (1,68–19,27)
0,006
Microhemorragias no
15/256
2,89 (1,61–5,20)
< 0,001
11/256
2,45 (1,25–4,81)
0,011
2/256
5,98 (1,08–33,16)
0,044
Microhemorragias
14/631
1,20 (0,66–2,18)
0,570
8/631
0,78 (0,36–1,67)
0,777
4/631
5,32 (1,39–20,37)
0,016
Los valores representan las hazard ratios estimadas ajustadas por edad al cuadrado y subcohorte del Estudio de Rotterdam con el intervalo de confianza del 95%
para un primer accidente cerebrovascular incidente en participantes con microhemorragias en comparación con aquellos sin microhemorragias. Microhemorragias
relacionadas con AAC incluían microhemorragias estrictamente lobulares o lobulares con microhemorragias cerebelares. Microhemorragias no relacionadas con AAC
incluía microhemorragias en todas las demás localizaciones cerebrales. AAC, angiopatía amiloide cerebral; y n/N, número de personas con accidente cerebrovascular
por categoría de exposición/número total de participantes en la categoría de exposición.
18
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(IC del 95%, 1,29–3,85) de tener un accidente cerebrovascular
isquémico que los pacientes sin microhemorragias. Ahora demostramos que estos resultados pueden extrapolarse a personas de raza blanca no institucionalizadas sin antecedentes de
accidente cerebrovascular.
Hallamos que el riesgo de algún subtipo de accidente cerebrovascular difería de acuerdo con la localización de las microhemorragias en el cerebro, y por ende posiblemente difiera
según la vasculopatía subyacente. Nuestros resultados indican
que las microhemorragias, independientemente de su supuesta
patología subyacente (ya sea AAC o arteriopatía hipertensiva) están firmemente asociadas con hemorragia intracerebral.
Sólo las microhemorragias en las regiones no lobulares del
cerebro (con sospecha de arteriopatía hipertensiva) estuvieron
relacionadas con accidente cerebrovascular isquémico. Puede
ser que en la población general las microhemorragias relacionadas con AAC no estén asociadas con accidente cerebrovascular isquémico manifiesto o que nuestra muestra de casos
de accidente cerebrovascular isquémico fuera demasiado pequeña para detectar una asociación significativa. Esto último
Figura 1. Curvas de Kaplan–Meier para sobrevida libre de accidente cerebrovascular. A, Curvas en bruto de sobrevida acumulada libre
de accidente cerebrovascular para los participantes sin microhemorragias cerebrales y con recuento creciente de microhemorragias
durante los primeros 5 años de seguimiento. Los valores de P para las curvas de sobrevida libre de accidente cerebrovascular con 1, 2
a 4, > 4 microhemorragias en comparación con la ausencia de microhemorragias fueron, respectivamente, 0,708; < 0,001; < 0,001. B,
Curvas en bruto de sobrevida acumulada libre de accidente cerebrovascular después de la estratificación adicional por localización de las
microhemorragias cerebrales. Izquierda, Curvas de sobrevida libre de accidente cerebrovascular para participantes sin microhemorragias
cerebrales y con recuento creciente de microhemorragias no relacionadas con AAC durante los primeros 5 años de seguimiento. Los
eventos por estrato/número total por estrato fueron los siguientes: sin microhemorragias: 56 eventos/3988; 1 microhemorragia: 2
eventos/132; 2 a 4 microhemorragias: 4 eventos/89; > 4 microhemorragias: 9 eventos/68. Los valores de P para las curvas de sobrevida
libre de accidente cerebrovascular con 1, 2 a 4, > 4 microhemorragias no relacionadas con AAC en comparación con la ausencia de
microhemorragias fueron, respectivamente, 0,750; 0,030; < 0,001. Derecha, Curvas de sobrevida libre de accidente cerebrovascular para
participantes sin microhemorragias cerebrales y con recuento creciente de microhemorragias relacionadas con AAC durante los primeros
5 años de seguimiento. Los eventos por estrato/número total por estrato fueron los siguientes: sin microhemorragias: 56 eventos/3988;
1 microhemorragia: 4 eventos/445; 2 a 4 microhemorragias: 7 eventos/167; > 4 microhemorragias 3 eventos/56. Los valores de P para
las curvas de sobrevida libre de accidente cerebrovascular con 1, 2 a 4, > 4 microhemorragias relacionadas con AAC en comparación
con la ausencia de microhemorragias fueron, respectivamente, 0,547; 0,001; 0,001. Microhemorragias relacionadas con AAC incluían
microhemorragias estrictamente lobulares o lobulares con microhemorragias cerebelares. Microhemorragias no relacionadas con AAC
incluía microhemorragias en todas las demás localizaciones cerebrales. AAC, angiopatía amiloide cerebral.
Akoudad y cols
19
Figura 2. Colocalización de microhemorragias
cerebrales basales y hemorragias intracerebrales
posteriores. Para cada participante, la imagen a
la izquierda representa la RM cerebral basal de
la investigación co-registrada con la tomografía
computada o la resonancia magnética realizadas
en el hospital (derecha) donde se observa una
hemorragia intracerebral aguda (flecha blanca).
La flecha negra representa una microhemorragia
en una RM ponderada en T2* que precedió a la
hemorragia intracerebral.
puede ser más exacto dados los hallazgos previos de otros
estudios, que indican que las microhemorragias relacionadas
con AAC están asociadas con lesiones cerebrales isquémicas
silenciosas y manifiestas.5,29
También observamos que las hemorragias intracerebrales
tendían a ocurrir en la misma localización anatómica que las
microhemorragias preexistentes. Si bien con anterioridad demostramos que las microhemorragias indican la presencia de
enfermedad de pequeños vasos más diseminada,28 este hallazgo implica que las microhemorragias pueden ser valiosas para
señalar áreas focales en el cerebro con vasculopatía más activa. Sin embargo, deberá observarse que el número de casos de
hemorragia intracerebral fue pequeño y nos impidió realizar
análisis estadísticos relevantes. Por lo tanto, la superposición
en la localización anatómica de las microhemorragias y las hemorragias intracerebrales también puede ser atribuible al azar.
Sólo 2 estudios previos, ambos en poblaciones asiáticas, investigaron la asociación entre microhemorragias y accidente
cerebrovascular en ancianos sin antecedentes de eventos cerebrovasculares.19,20 Un estudio halló mayor riesgo de accidente
cerebrovascular isquémico en participantes con microhemorragias en comparación con participantes sin microhemorragias.19 El otro estudio halló que las microhemorragias profundas o mixtas (es decir, tanto profundas como en regiones
lobulares del cerebro) estaban asociadas con mayor riesgo de
accidente cerebrovascular isquémico y hemorragia intracerebral profunda.20 Las limitaciones metodológicas de ambos
estudios incluían pequeño número de casos de accidente cerebrovascular, poca o ninguna corrección en función de factores
de confusión potenciales, y ausencia de un análisis de subgrupos para la localización de las microhemorragias. Ambos estudios, en comparación con el nuestro, tenían sobrerrepresentación de casos de hemorragia intracerebral en comparación
con los casos de accidente cerebrovascular isquémico, lo que
podría explicarse por las diferencias étnicas en la población de
los estudios debido a que los asiáticos tienen, en promedio, el
doble de riesgo de hemorragia intracerebral que las personas
de raza blanca.29,30 Además, los vasos sanguíneos en pacientes
asiáticos con hemorragia intracerebral pueden verse afectados
con mayor frecuencia por fibrohialinosis que por depósito de
β-amiloide, lo que refleja las diferencias en el riesgo cardiovascular en personas asiáticas y blancas.31
En coincidencia con otro estudio clínico,9 nuestros resultados indican un efecto dosis-respuesta, con mayor riesgo de
accidente cerebrovascular en personas con múltiples microhemorragias en la RM. Sin embargo, deberá considerarse que la
patología de los pequeños vasos progresa gradualmente y no
es fácil elegir los puntos límite, en especial porque la detección de las microhemorragias, y el número percibido, depende
firmemente de los parámetros técnicos de los estudios de imágenes.32 Además, la presencia de microhemorragias (incluso
una sola microhemorragia) ha estado asociada con mayor riesgo de nuevas hemorragias, y se relaciona con daño cerebral
más difuso, es decir, en la sustancia blanca.28,33 Si bien la carga
de microhemorragias puede usarse entonces como medida de
gravedad, observamos que su presencia en sí parece indicar
enfermedad cerebrovascular difusa de naturaleza progresiva.
El uso de antitrombóticos en personas con microhemorragias en la RM continúa siendo tema de discusión estimulado
por estudios como el nuestro que demuestran que la presencia
de microhemorragias está asociada con mayor riesgo tanto de
accidente cerebrovascular isquémico como de hemorragia intracerebral. Nuestros resultados actuales indican que el riesgo
de accidente cerebrovascular asociado con las microhemorragias no se vio afectado por el uso de antitrombóticos. Sin
embargo, no pudimos investigar esta asociación por separado
para la hemorragia intracerebral debido al pequeño número de
casos. Los resultados de los estudios clínicos en curso y los estudios de costo-beneficio deberán establecer si los beneficios
de la prevención del accidente cerebrovascular isquémico con
el uso de antitrombóticos compensa el riesgo de hemorragia
intracerebral en personas con microhemorragias.
Las fortalezas de nuestro estudio incluyen el carácter poblacional, el diseño longitudinal y un protocolo sistemático de
20
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detección de accidentes cerebrovasculares que permite una recopilación minuciosa de accidentes cerebrovasculares fatales
y no fatales, tanto dentro como fuera del hospital. También deben mencionarse algunas limitaciones potenciales. En primer
lugar, los participantes elegibles para la RM cerebral eran en
promedio más jóvenes y tenían menor riesgo cardiovascular
que los que eran elegibles para la RM, pero no participaron.33
Además, la exclusión de pacientes con seguimiento incompleto por accidente cerebrovascular incidente puede haber sido
una causa de sesgo, porque estos participantes podrían haber
sido en promedio menos sanos. Este sesgo de selección potencialmente inducido en nuestro estudio puede haber llevado a
una subestimación de las asociaciones. En segundo lugar, de
acuerdo con la incidencia de hemorragia intracerebral en la
población general, el número de casos de hemorragia intracerebral durante el seguimiento en nuestro estudio fue pequeño
y nos impidió realizar un análisis estadístico en profundidad.
En tercer lugar, las microhemorragias fueron valoradas por
investigadores experimentados. Debido a que la detección de
las microhemorragias depende de la experiencia del evaluador,
nuestros resultados pueden no trasladarse directamente a la
práctica clínica de rutina. En cuarto lugar, la categorización en
microhemorragias relacionadas y no relacionadas con AAC, si
bien coincide con las investigaciones y la práctica clínica actuales, es artificial y no refleja con exactitud la naturaleza multifactorial de las microhemorragias, cualquiera sea su localización. Por lo tanto, esta categorización llevará inherentemente
a una clasificación errónea entre las categorías. No obstante,
es importante observar que los resultados más robustos se hallaron para alguna versus ninguna microhemorragia. Además,
la prevalencia de microhemorragias relacionadas con AAC
puede haberse diluido debido a que incluimos participantes
relativamente jóvenes en nuestro estudio. En quinto lugar, la
confusión residual atribuible a factores de confusión no medidos, por ejemplo fibrilación auricular, puede haber afectado en
cierta medida nuestros resultados.
En conclusión, en la población general, la presencia de microhemorragias en la RM estuvo asociada con un aumento del
riesgo de accidente cerebrovascular, tanto isquémico como
hemorrágico. El riesgo difiere para los subtipos de accidente
cerebrovascular dependiendo de la localización de las microhemorragias cerebrales. Las personas con la mayor carga de
microhemorragias tienen mayor riesgo de accidente cerebrovascular. Por ende, las microhemorragias pueden ser un precursor subclínico del accidente cerebrovascular. Los estudios
que se realicen en el futuro deberán investigar si la presencia
de microhemorragias contribuye al riesgo de accidente cerebrovascular a nivel individual.
Agradecimientos
Agradecemos a los participantes del estudio, al personal del Estudio
de Rotterdam y a los médicos y farmacéuticos participantes.
Fuentes de financiación
El Estudio de Rotterdam es financiado por el Erasmus Medical Center
y la Erasmus University, Rotterdam, Netherlands Organization for the
Health Research and Development (ZonMw), el Research Institute for
Diseases in the Elderly (RIDE), el Ministerio de Educación, Cultura
y Ciencia, el Ministerio de Salud, Bienestar y Deportes, la Comisión
Europea (DG XII), y la Municipalidad de Rotterdam. El Dr. Vernooij
recibió una beca para investigaciones del Erasmus University Medical
Center, Rotterdam, Holanda y una beca clínica ZonMW (90700435).
Declaraciones
El Dr. van der Lugt recibió una beca de investigación de GE Healthcare
y se desempeña en la oficina de oradores de GE Healthcare. Los otros
autores no informan conflictos.
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22
Circulation
Marzo 2016
PERSPECTIVA CLÍNICA
En la última década, las microhemorragias cerebrales emergieron como un marcador temprano potencial de accidente
cerebrovascular en los estudios por imágenes. Por lo tanto, la mayoría de los estudios se ha concentrado en el riesgo de
recurrencia de accidente cerebrovascular en pacientes con microhemorragias hospitalizados por accidente cerebrovascular. Muy poco se sabe acerca de la relevancia clínica de las microhemorragias en la población general sin accidente
cerebrovascular, mientras que las microhemorragias son muy prevalentes en individuos no institucionalizados. Los
resultados de nuestro estudio poblacional brindan nuevas perspectivas sobre la asociación entre microhemorragias y
accidente cerebrovascular. En primer lugar, hallamos que las microhemorragias aumentan el riesgo de un primer accidente cerebrovascular, tanto isquémico como hemorrágico, en la población general. En segundo lugar, hallamos que
la localización de las microhemorragias en el cerebro puede estar relacionada con subtipos específicos de accidente
cerebrovascular. En tercer lugar, observamos una curiosa colocalización espacial entre el sitio de las microhemorragias
y la región del accidente cerebrovascular hemorrágico. Las implicancias clínicas de nuestros hallazgos son dobles. Por
un lado, nuestros datos contribuyen significativamente a la evidencia de que las microhemorragias son indicadores de
riesgo de accidente cerebrovascular clínico y la llevan de un nivel individual a un nivel poblacional. No sólo brindan
una perspectiva crucial sobre la etiología y la fisiopatología del accidente cerebrovascular sino que tienen implicaciones
para los estudios que se realicen en el futuro sobre el uso de marcadores predictivos de accidente cerebrovascular en los
estudios por imágenes. En segundo lugar, nuestros datos actuales, combinados con la evidencia creciente de una asociación entre microhemorragias y tratamiento antitrombótico, respaldan la inclusión de estudios por imágenes sensibles
para microhemorragias en los estudios clínicos para la prevención primaria y secundaria del accidente cerebrovascular
con el fin de determinar si los resultados y los efectos del tratamiento interactúan con la presencia de microhemorragias.
MATERIAL SUPLEMENTARIO
Tabla suplementaria 1. Microhemorragias cerebrales y riesgo de primer accidente cerebrovascular estratificado por el uso de
antitrombóticos
No usuarios de antitrombóticos
Usuarios de antitrombóticos
(N = 3327)
(N = 1424)
n/N
cerebrovasculares
n/N
cerebrovasculares
30/2818
1,00 (Referencia)
26/1046
1,00 (Referencia)
12/509
1,69 (0,84-3,39)
17/387
1,64 (0,88-3,07)
Microhemorragias no relacionadas con AAC
5/125
2,42 (0,91-6,47)
10/131
2,95 (1,41-6,19)
Microhemorragias relacionadas con AAC
7/384
1,41 (0,60-3,28)
7/247
1,02 (0,44-2,39)
Los valores representan las hazard ratios estimadas ajustadas por edad al cuadrado, sexo y subcohorte del Estudio de Rotterdam con el
intervalo de confianza del 95% para un primer accidente cerebrovascular incidente en participantes con microhemorragias en comparación
con participantes sin microhemorragias, estratificados por uso de antitrombóticos (código ATC B01A). El uso de antitrombóticos se evaluó
entre la RM basal y el evento de accidente cerebrovascular, la muerte o el 1 de enero de 2013.
Análisis de casos completos.
Las microhemorragias “relacionadas con AAC” incluían estrictamente microhemorragias lobulares o lobulares con microhemorragias
cerebelares. Las microhemorragias “no relacionadas con AAC” incluían microhemorragias en todas las demás localizaciones.
Abreviaturas: n/N = número de personas con accidente cerebrovascular por categoría de exposición / número total de participantes dentro
de la categoría de exposición.
Prueba de interacción formal para todos los accidentes cerebrovasculares: cualquier microhemorragia, valor de P = 0,779; no relacionada
con AAC, valor de P = 0,946; relacionada con AAC, valor de P = 0,518.

Stroke - Circulation

Transcripción

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