Impurezas elementales – Procedimientos

Impurezas elementales
Horacio Pappa, Ph.D.
Principal Scientific Liaison
Metales pesados <231>
<231> Metales pesados
• Introducido en USP VIII (1905)
• Prescribe tres procedimientos
– Precipitación del metal con sulfuro
– Comparación visual con un estándar de plomo
• Típicamente: Pb, Hg, Bi, As, Sb, Sn, Cd, Ag, Cu, and
Mb.
• Eu. Ph. y JP contienen métodos similares
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<231> Metales pesados
• Baja reproducibilidad
– El color de las soluciones cambia con el tiempo
– Baja recuperación de ciertos elementos con el método II
• Dificultades con los reactivos
– H2S es más tóxico que el cianuro
– El uso de tioacetamida está prohibido en California, Japón
y algunos estados de la UE
• Prueba inespecífica
– La sensibilidad varía con los diferentes metales
• Prueba de límite con comparación visual
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Métodos instrumentales vs. <231>
Average % Recoveries
120
100
80
USP Results
60
ICP-MS Results
40
20
0
Pb As Se Sn Sb Cd Pd
Pt
Ag
Bi
Mo Ru
In
Hg
Elements
Lewen, N. et al J. Pharm. & Biomed. Anal. 35 (2004) 739-752)
5
Impurezas elementales
• <232> Impurezas elementales – Límites
• <233> Impurezas elementales – Procedimientos
• <2232> Contaminación Elemental en Suplementos
Dietéticos
• Advertencias Generales
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Capítulo General de USP
Impurezas elementales – Límites
<232>
Alcance del Capítulo
• Este Capítulo General especifica los límites para las cantidades
de impurezas elementales en medicamentos.
• Los límites que se presentan en este capítulo no se aplican a
excipientes ni a fármacos, excepto cuando se especifiquen en la
monografía individual. Sin embargo, los niveles de impurezas
elementales en fármacos y excipientes deben ser conocidos e
informados.
• Los suplementos dietéticos y sus ingredientes se tratan en el
capítulo Contaminantes elementales en suplementos dietéticos
<2232>
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Declaración propuesta de Advertencias Generales
Impurezas elementales en fármacos de USP y NF
“Todos los artículos de USP y NF están sujetos al control de
impurezas inorgánicas, aún cuando no se especifique en la
monografía individual. Las impurezas elementales son un caso
especial de impurezas inorgánicas. Estas impurezas elementales
se limitarán en los medicamentos de acuerdo con los principios
definidos y los requisitos especificados en Impurezas elementales
- Límites <232> utilizando los procedimientos especificados en
Impurezas elementales - Procedimientos <233>”
Fecha efectiva: 1 de mayo de 2014
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Implementación
• Los capítulos <232> y <233> se publicaron en el
Segundo Suplemento de la USP 35 (oficial a partir del 1
de diciembre de 2012).
• Se implementará a través de las Advertencia
Generales cuya fecha de implementación se postergó.
• Se eliminarán todas las referencias al capítulo general
de USP Metales Pesados <231> de las monografías de
la USP 37.
10
Impurezas elementales-Límites <232>
Element
Oral Daily
Dose PDE
(µg/day)
Parenteral
Inhalational Daily
Dose PDE (µg/day)
LVP Component
Limit (µg/g)
Daily Dose
PDE (µg/day)
Inorganic
Arsenic
1.5
1.5
1.5
0.15
Cadmium
25
2.5
1.5
0.25
Lead
5
5
5
0.5
Inorganic
15
1.5
1.5
0.15
Mercury
11
Impurezas elementales-Límites <232>
Element
Oral Daily
Dose PDE
(µg/day)
Parenteral
Inhalational Daily
Dose PDE (µg/day)
LVP Component
Limit (µg/g)
Daily Dose
PDE (µg/day)
Chromium
*
*
25
*
Copper
1000
100
100
10
Molybdenum
100
10
10
1.0
Nickel
500
50
1.5
5.0
Palladium
100
10
1.5
1.0
Platinum
100
10
1.5
1.0
Vanadium
100
10
30
1.0
Osmium
100
10
1.5
1.0
Rhodium
100
10
1.5
1.0
Ruthenium
100
10
1.5
1.0
Iridium
100
10
1.5
1.0
* No representa un riesgo para la seguridad.
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<232> Fundamentos
• Se aplica a medicamentos
– Fármacos
– Excipientes
• No se aplica a:
– Suplementos dietéticos y
– Productos de uso veterinario
• Este Capítulo no trata la determinación de especies
• Los procedimientos se especifican en Impurezas
elementales – Procedimientos <233>
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Impurezas elementales – Origen
• Contaminantes ambientales
• Catalizadores
• Componente normal del artículo
• Agregado intencionalmente
• Introducido inadvertidametne
– Interacción con los equipos de manufactura
– Fallas en las GMP
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Supuestos
• El cálculo se PDE se basa en un paciente “típico”
• Basados en ICH Q3C y en las norma de EMEA
• Peso promedio 50 Kg
• Expectativa de vida de 70 años
• No se consideraron poblaciones especiales
• No se consideraron pacientes con compromiso inmunológico
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Definiciones
• Exposición diaria permitida (PDE)
– Exposición diaria total permitida para un paciente “típico”
independiente de la ruta de administración
– Se expresa en µg/día
• PDE Modificada
– Se considera la ruta de administración
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Opciones para determinar el contenido de impurezas elementales
• Opción de análisis del medicamento
• Opción de sumatoria
• Opción del componente individual
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Opción para determinar el contenido de impurezas elementales
• Opción de análisis del medicamento
• Los resultados obtenidos del análisis de una unidad de
dosificación típica llevados a la escala de la dosis diaria
máxima.
• PDE para la dosis diaria > valor medido x (dosis diaria
máxima)
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Opciones para determinar el contenido de impurezas elementales
Opción de sumatoria
PDE para la dosis diaria modificada > (∑(CM × WM)) x DD
donde:
M = cada ingrediente en la forma farmacéutica
CM = concentración del elemento en ese componente (µg/g)
WM = peso del componente en la unidad de dosificación (g/unidad)
DD = cantidad de unidades en la dosis diaria máxima
(unidades/día)
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Parenterales de gran volumen
Opción del componente
individual
• Los productos deben controlarse a través del
control de los componentes individuales.
• Las cantidades de impurezas individuales
presentes en cada componente empleado en la
fabricación del LVP es igual o menor que los
valores tabulados
• El Agua se considerará en las respectivas
monografías de Agua Para Inyectables y Agua
Esteril Para Inyectables
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Excipientes y fármacos
Concentration Limits (µg/g) for
Oral Drug Products with a
Maximum Daily Dose of ≤ 10
g/day
Concentration Limits
(µg/g) for Parenteral Drug
Products with a Maximum
Daily Dose of ≤ 10 g/day
Concentration Limits
(µg/g) for Inhalational Drug
Products with a Maximum
Daily Dose of ≤ 10 g/day
Cadmium
2.5
0.25
0.15
Lead
0.5
0.5
0.5
Inorganic
arsenic
0.15
0.15
0.15
Inorganic
mercury
1.5
0.15
0.15
Iridium
10
1.0
0.15
Osmium
10
1.0
0.15
Palladium
10
1.0
0.15
Platinum
10
1.0
0.15
Rhodium
10
1.0
0.15
Ruthenium
10
1.0
0.15
Chromium
*
*
2.5
Molybdenum
10
1.0
1.0
Nickel
50
5.0
0.15
Vanadium
10
1.0
3.0
Copper
100
10
10
Element
• No necesita cumplir con
los límites establecidos
en el capítulo
• Se brinda orientación
para facilitar las
deliberaciones
* No representa un riesgo para la seguridad.
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Impurezas elementales –
Procedimientos <233>
Selección del procedimiento
• Este Capítulo General describe los procedimientos para la
evaluación de impurezas elementales ... [según] <232> y
<2232>
• Se describen dos procedimientos farmacopeicos y criterios de
aceptación para procedimientos alternativos.
• Procedimientos alternativos
– requieren validación completa para cada elemento de
interés.
– el cumplimiento con los requisitos de validación demuestra
la equivalencia con los Procedimientos Farmacopeicos.
• La evaluación de aptitud del sistema debe efectuarse el día del
análisis.
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Preparación de la muestra
•
•
•
•
Muestra líquida sin diluir
Solución acuosa directa
Solución directa en solvente orgánico
Digestión en recipiente cerrado
– Para el análisis de mercurio, se recomienda agregar oro
como estabilizante.
24
Procedimientos farmacopeicos
• Procedimiento 1: Puede ser utilizado para impurezas elementales
que generalmente se pueden detectar por ICP-AES/OES
• Procedimiento 2: Puede ser utilizado para impurezas elementales
que generalmente se pueden detectar por ICP-MS.
• Verificación: Cumple con los Requisitos de validación del
procedimiento
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Requisitos de validación
• Definen un procedimiento que es “aceptable” o
equivalente al procedimiento farmacopeico
• Criterios de validación para procedimientos alternativos
• Criterios de verificación para la aplicación del
procedimiento oficial
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Prueba de límite - Validación
• La validación de una prueba de límite para impurezas
elementales debe incluir:
– Detectabilidad
– Precisión (Repetibilidad)
– Especificidad
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Prueba cuantitativa - Validación
• La validación de una prueba cuantitativa para
impurezas elementales debe incluir:
– Exactitud
– Precisión
• Repetibilidad
• Precisión intermedia (fortaleza analítica)
– Especificidad
– Límite de Cuantificación
– Intervalo
– Linealidad
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Contaminación Elemental en Suplementos
Dietéticos <2232>
<2232> Conceptos básicos
• Se aplica a suplementos dietéticos
– Ingredientes
– Excipientes
• No se aplica a productos farmacéuticos
• Solamente: As, Hg, Cd, Pb
• Especiación es crítica para suplementos dietéticos
– Arsénico y Mercurio
30
<2232> Conceptos básicos
Tabla 1
Elemento
PDE
(µg/día)
Arsénico (inorgánico)
15
Cadmio
5
Plomo
10
Mercurio (total)
15
Metilmercurio
2
31
<2232> Conceptos básicos
Tabla 2
Elemento
PDE
(µg/g)
Arsénico (inorgánico)
1.5
Cadmio
0.5
Plomo
1.0
Mercurio (total)
1.5
Metilmercurio
0.2
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Procedimientos de especiación
• Arsénico
– Reflujo en FeCl2
– Recoger el destilado
– Analizar el destilado según <211>
• Mercurio
– HPLC/detector de absorción atómica
– Columna L1 con guarda columna L2
– Fase móvil: 2 mercaptoetanol en methanol: acetate
de amonio
33
Implementación
Implementación
Los Capítulos Generales <232> y <233> son oficiales a partir del
1 de febrero 2013, el cumplimiento de los requisitos de los
capítulos generales será a través de una disposición en las
Advertencias Generales
La disposición en las Aadvertencias Generales (5.60.30), se ha
aplazado y no será oficial el 1 de mayo 2014
La nueva fecha de aplicación aún no se ha establecido
El Comité de Expertos de Análisis Químico revisará el capítulo
<232> para alinear los límites con la propuesta de ICH Q3D.
USP ha formado un Grupo Asesor para el desarrollo de un plan
de implmentación de la norma
35
Actualizaciones sobre el tema en www.usp.org