genes que intervienen el el desarrollo del complejo crneofacial

genes que intervienen el el desarrollo del complejo crneofacial

FUNCIÓN DE LOS GENES DL/DLX EN EL DESARROLLO
CRANEOFACIAL
Lina Quintero.
Erika Simanca.
Orlando Martínez.
Liliana Otero.
Existen 6 arcos branquiales simétricos bilaterales, cada uno de los cuales da
origen a estructuras únicas de la cabeza y el cuello. El primer arco branquial se
hace visible aproximadamente al día embrionario 9 (E9.0). El segundo arco se
encuentra bien formado para el día E9.5, mientras que el 3er 4º y 6º arcos
branquiales se hacen aparentes para el día E10.0. El 5º arco involuciona. Las
células de la cresta neural dan origen al mesénquima de los arcos, los cuales se
diferencian en órganos y estructuras de la cabeza y el cuello. La porción de
cresta neural craneal que se extiende desde la placoda del oído medio hasta la
tercera somita, es conocida como cresta neural cardiaca.
Dentro del primer arco branquial se desarrollo el arco mandibular. En este arco
los genes homebox, que se expresan en diferentes dominios espaciales próximo
dístales correspondientes a las células presuntivas ectomesenquimales de los
molares y los incisivos, son inducidos por señales que provienen del epitelio
oral. En ratones antes de E10, todas las células ectomesenquimatosas del arco
mandibular producen las mismas respuestas a las señales epiteliales (Fgf8),
indicando que no existe una pre-especificación de estas células dentro de las
diferentes poblaciones, sugiriendo que los patrones de los tejidos duros de la
mandíbula son producidos por el epitelio.
En el estadío E10.5, la expresión de los genes de las células ectomesenquimales
dependen de las señales epiteliales, pero su expresión ectópica ya no puede ser
inducida. En la etapa E11, la expresión se vuelve independiente de las señales
epiteliales de tal manera que la remoción del epitelio no afecta la expresión
espacial ectomesenquimatosa. Esta transformación es mediada por la pérdida
de la BMP en la expresión de los genes ectomesenquimales dístales como el
Msx1 y la expresión ectópica de los genes proximales Barx1, que es
representado por la Bmp4.
La respuesta de las células ectomesenquimales a las señales reguladoras
epiteliales es diferente en el desarrollo de muchos organismos vertebrados, y es
controlada por interacciones entre células epiteliales mesenquimatosas.
El
desarrollo de los dientes en los mamíferos provee un sistema fácil de
manipulación para estudiar esta interacción. En adición el desarrollo de los
diferentes tipos de dientes, molares, incisivos, etc., permite estudiar los papeles
de estas interacciones en los patrones de formación.
Los dientes se desarrollan de las interacciones entre el epitelio oral y las células
mesenquimales de las células de la cresta neural de la mandíbula y del maxilar
derivado del primer arco branquial. Experimentos clásicos de tejidos
recombinantes
han sido usados para determinar que células llevan la
información instructiva para determinar el tipo de dientes. La mayoría de los
resultados obtenidos de estos experimentos indican que el tipo de diente es
determinado por el epitelio (Miller, 1969) de todas maneras ciertas piezas de
evidencias sugieren que son las células mesenquimales derivadas de la cresta
neural, las que determinan el tipo de diente. El experimento clásico de Noden
(1983) muestra que las células de la cresta neural que hacen parte del primer
arco branquial pueden contener un patrón previo, el cual determina el tipo de
estructura esquelética que forma. Además, una serie de recombinaciones en
embriones de
ratones también sugieren que estas células mesenquimales
determinan el tipo de dientes (Collar, 1999).
Los hallazgos relacionados con los genes homebox muestran una alta expresión
restringida en el ectomesenquima, a través
del eje próximo distal de los
procesos maxilares y mandibulares. Un modelo de los patrones de los dientes
fue propuesto (el código homebox odonto-genético) donde la expresión de
estos genes en las células ectomesenquimatosas determinan el tipo de diente
(Charpe, 1995). Las mutaciones genéticas de los genes Dlx, Dlx1y Dlx2 los
cuales
son
específicamente
expresados
en
las
células
proximales
mesenquimales (molares presuntivos) de la mandíbula y del maxilar (Thomas,
1997) soportan este modelo. Los embriones de ratones que no tienen los genes
Dlx1y Dlx2 presentan un patrón fenotípico de los dientes, donde el desarrollo
de los molares maxilares es inhibido pero el desarrollo de todos los demás
dientes es normal. En contraste, mutaciones especificas en activin βA, la cual es
expresada en las células mesenquimales de los gérmenes dentarios, resulta en
un patrón anormal donde solo los dientes molares maxilares se desarrollan
(Ferguson,
1998). Estos resultados soportan la idea que la información
instructiva de los patrones dentales reside en las células mesenquimatosas. Esto
significa que existe una pre determinación de las células de la cresta neural para
poblar las regiones proximales y dístales de los procesos mandibulares y
maxilares.
El papel de Dlx5 en la diferenciación del esqueleto:
El gen Dlx5 se expresa en la condensación, diferenciación y desarrollo de
cartílagos, huesos y dientes. Algunos autores, indican que tiene un papel
general en la regulación del desarrollo de tejidos.
Tres líneas de evidencias sugieren que la familia de genes Dlx juegan un papel
importante en la osteogénesis y condrogénesis.
1.- Cada uno de los mutantes Dlx1, Dlx2 y Dlx1/2 y Dlx5, tienen una forma
anormal en el hueso y cartílago del cráneo.
2.- El gen Dlx5 es expresado en un estadío específico en la diferenciación de
osteoblastos in Vitro, y esto puede jugar un papel en la regulación de la
expresión de osteocalcina, a través de la inhibición de la proteína Msx2.
3.- La proteína ósea morfogenética (BMP-2) puede incrementar la expresión de
los genes Dlx5 y Dlx2 en los osteoblastos y condroblastos.
Dlx5 regula el desarrollo de estructuras derivadas de las placodas sensoriales
óticas y olfatorias:
Las placodas se engrosan en el ectodermo primitivo que ascienden a un
número de estructuras incluyendo los tejidos sensoriales craneales. Algunas
placodas se invaginan, por ejemplo las placodas olfatorias involucionan y
ascienden al neuroepitelio olfativo, al órgano vómero nasal y al epitelio
respiratorio de la cavidad nasal.
El requerimiento de Dlx5 en el desarrollo de las estructuras olfatorias y óticas,
sugieren que la inducción y la histogénesis en estos tejidos puede partir de
mecanismos regulativos similares. Sin embargo, Dlx5 es expresado en estadíos
tempranos de la formación de placodas olfativas y óticas, y no parece ser
requerido para su especificación inicial.
De los defectos observados en los mutantes Dlx5, solo esos asociados con la
cápsula nasal
mostraron variaciones severas y asimétricas. El 85% de los
mutantes Dlx5 tuvieron asimetría del desarrollo nasal, de los cuales cerca del
90% tuvieron grandes hipoplasias en lado derecho. Esto puede verse tan
temprano como en el estadío 10.5 y e por el 12.5. Esto aparece como si la
prominencia lateral frontonasal no hubiese sido formada.
Los genes Dlx regulan la morfogénesis regional de los arcos branquiales:
Los genes Dlx se encuentran en todos los fila cordados. Hay seis genes Dlx
conocidos en ratones y en humanos. Los genesl Dlx de ratón y de humano se
encuentran en tres partes convergentemente transcritos. Cada par está unido a
un grupo Hox. Por ejemplo, en los ratones y los humanos, el Dlx1 y el Dlx2
están unidos a Hoxd; Dlx3 y Dlx4 (este último conocido también como Dlx7 y
Dlx8) están unidos a Hoxb; y Dlx5 y Dlx6 están unidos a Hoxa. Las regiones
intergénicas de cada par contienen algo de los elementos mejorados.
El
cordado primitivo del tipo pez espada tiene un gen único Dlx mientras que los
tunicados un poco más avanzados posee al mes tres genes Dlx.
Se ha
propuesto que la duplicación adyacente de un gen ancestral Dlx, seguido por
dos ciclos de duplicación genómica y una pérdida subsecuente del par Dlx
unido a Hoxc puede contar para el complemento presente de los genes Dlx de
los mamíferos.
Este escenario es apoyado por los análisis de la proteína Dlx y las secuencias
nucleótidas que indican que hay dos tipos generales de regiones con Dlx-
encriptado: Dlx2, Dlx3 y Dlx5; y Dlx1, Dlx4 y Dlx6.
No se sabe si hay
diferencias funcionales entre los dos grupos. Sin embargo, el Dlx1 y Dlx2 de
ratón, el Dlx5 y Dlx6 de ratón y el dlx3 y el dlx4 del pez cebra son parcialmente
redundantes, sugiriendo que algunas funciones clave son compartidas entre los
dos tipos de regiones Dlx-encriptado, incluso aunque la secuencia de proteínas
encriptadas externa a los homeodominios es ampliamente divergente.
La
drosófila y el Dll amphioxus (tipo pez espada) están más íntimamente
relacionados al Dlx 1. El Dlx 1 puede ser entonces el miembro fundador de la
familia Dlx de los vertebrados.
En el pez cebra, el cual tiene siete grupos Hox, se cree que ha habido al menos
una duplicación parcial del genoma más allá de la cual ocurrió en el linaje de
los mamíferos. Consistente con esto, hay ocho conocidos como genes Dlx. Seis
de estos se encuentran en tres pares transcritos convergentemente. Los otros
dos aparentemente no están unidos a otros dos genes Dlx. Los tres pares
transcritos convergentemente y uno de los genes Dlx sueltos están unidos a
grupos Hox y es probable que den surgimiento a la duplicación de los
segmentos genómicos que incluyeron a los grupos Hox.
Cada gen Dlx de vertebrado tiene una organización exón-intrón común: tres
exones y dos intrones. Cada exón contiene alguna secuencia encriptada: el
homeobox está dividido entre los exones 2 y 3. El gen Dll de la drosófila tiene
un intrón en ubicación idéntica dentro del homeobox. Varios de los genes Dlx
producen múltiples transcriptos debido a la iniciación de trascripción
alternativa o debido al empalme alternativo. En el caso del Dlx5, este encripta
proteínas con y sin el homeodominio y la señal de ubicación nuclear.
La
proteína Dlx5 puede ser detectada en el citoplasma de varias células en la parte
frontal del cerebro.
Cuatro de los genes, Dlx1, Dlx2, Dlx5, Dlx6, son expresados en el sistema
nervioso central. Dentro del tubo neural, su expresión parece estar altamente
restringida a la parte frontal del cerebro, donde ellos se expresan en dos
dominios: uno diencefálico y otro tele-encefálico. Estos dos dominios también
están presentes en los pollos, sapos, tortugas, peces espada y lampreas. Donde
se han estudiado, su expresión sigue una secuencia temporal: Dlx2, Dlx1 y
Dlx5, luego Dlx6. La tendencia general es para que Dlx2 sea expresado en
subgrupos de células neuroepiteliales de la zona ventricular. El Dlx1, Dlx2 y
Dlx6 son expresados juntos en la mayoría de células de la zona subventricular,
mientras el Dlx5 y Dlx6 son expresados en muchas de las neuronas de
diferenciación postmitótica. El Dlx2 y Dlx1 también son expresados en un
subgrupo más restringido de neuronas posmitóticas. Esta secuencia temporal
sugiere que una casada reguladora puede existir entre los mismos genes Dlx.
El análisis de Dlx1/Dlx2 de doble mutación confirma que este es el caso.
Todos los genes Dlx, excepto los dlx2b del pez cebra, son expresados en células
ectomesenquimales derivadas de la cresta neural craneal.
Las células
migratorias de la cresta neural pueblan los arcos branquiales, los cuales a su vez
dan surgimiento a gran parte del tejido conectivo y el esqueleto facial. Los
patrones
de
expresión
superpuestos
sugieren
que
existen
funciones
redundantes y diferentes de los genes Dlx en la morfogénesis del esqueleto
visceral. Esto ha sido confirmado por el análisis de mutantes de Dlx1, Dlx2
Dlx1/Dlx2; Dlx2/Dlx5 y Dlx6.Algunos de los genes Dlx también son
expresados en y requeridos para el desarrollo de otras células derivadas de la
cresta neural, incluyendo los sistemas nervioso entérico y periférico. De hecho,
con base en la expresión del cordado amphioxus (pez espada) primitivo, se ha
propuesto que una función antigua de Dll/Dlx era especificar y darle un patrón
a la cresta neural.
Además de la expresión en el desarrollo del Orebro y en los derivados de la
cresta neural, tales como los arcos branquiales, los genes Dlx son expresados en
dominios discretos en los componentes neurales y no-neurales de la superficie
del ectodermo.
En las etapas finales del desarrollo, la expresión genética del Dlx se encuentra
en la diferenciación de los tejidos esqueléticos. Los genes dlx son expresados en
los compartimentos ectodérmicos y mesenquimales de los dientes en
desarrollo. En particular, el Dlx5 y el Dlx6 son ampliamente expresados
mesodermalmente como también en los tejidos esqueléticos derivados de la
cresta neural.
El Dixl4 (previamente Dlx7) también es expresado en otros
tejidos derivados mesodérmicamente (células hematopoyéticas) donde su
función está involucrada con la proliferación y supervivencia.
Los genes Dlx operan en grupo en el control de la histogénesis en el cerebro y
cooperan en el control de la formación del esqueleto cráneo facial.
La expresión de patrones de Dlx1, Dlx2, Dlx3, Dlx5 y Dlx6, sugieren un modelo
que puede explicar porqué los efectos fenotípicos de las mutaciones Dlx1 y
Dlx2 se enfocan en los elementos esqueléticos
derivados de las partes
proximales de los arcos branquiales.
Dlx1 y Dlx2 se expresa más a lo largo del eje próximo distal del primer y
segundo arco branquial, La expresión de Dlx3, Dlx5 y Dlx6 se restringe a
regiones más distales.
Si el gen Dlx3, Dlx5 y Dlx6 pueden compensar la pérdida de Dlx1 y/o Dlx2,
esto podría explicar porqué los arcos mandibulares y distales del hioides no se
afectan en los mutantes de Dlx1, Dlx2 y Dlx1/2. Esto se puede explicar por
estos mecanismos independientes:
1.- La cantidad de proteína Dlx puede ser crucial.
2.- Los genes Dlx1 Y Dlx2 no son completamente redundantes.
3.- Hay una regulación cruzada entre Dlx1 y Dlx2.
Entonces Cada arco branquial puede requerir el mismo umbral de
concentración de proteína Dlx como también una única propiedad de cada
proteína. Mutaciones de Dlx3, Dlx5 o Dlx6 podría afectar los arcos
mandibular y distal del hioides a pesar de la presencia compensatoria de Dlx1
y Dlx2.
Regulación Trans y cis de los genes Dlx.
Los esfuerzos para identificar las substancias, los senderos de transducción de
señales y los elementos cis que regulan la expresión del Dlx hasta ahora están
comenzando. Los experimentos para ganancia de función demuestran que el
erizo (Shh) puede inducir la expresión Dlx en la parte frontal del cerebro,
mientras que los ratones que carecen de Shh tienen niveles ampliamente
reducidos de la expresión Dlx2 en la parte frontal del cerebro. La proteína 2
morfognética ósea (BMP2) puede inducir la expresión de Dlx2 en los
condrocitos, la proteína morfogenética ósea 4 (BMP4) puede inducir la
expresión Dlx5 en los osteoblastos, la expresión de Dlx1 y el Dlx2 en el
mesénquima dental y el Dlx3 en el ectodermo embriónico. Sin embargo, hay
evidencia en el ectodermo embriónico de que la inducción de Dlx3 por parte de
de BMP, no es una respuesta inmediata-temprana, ya que el bloqueo del
señalamiento de BMP usando receptores BPM de dominio negativo reduce,
pero no elimina, la expresión Dlx3.
Varios elementos cis-actuantes de los genes Dlx han sido caracterizados. La
expresión ampliamente coincidente de los miembros de cada par Dlx sugiere la
regulación por medio de mejoradores compartidos.
En realidad, la región
intergenética del Dlx5a del pez cebra y el dlx6a contiene elementos mejoradotes
suficientes para dirigir la expresión correcta de la parte frontal del cerebro.
Otros factores de transcripción también han sido implicados en la regulación de
la expresión Dlx. Por ejemplo, el Mxz1 es requerido para mantener la expresión
Dlx2 (pero no Dlx1) en el mesénquima del arco branquial. En el pez cebra, la
expresión etcópica de Fez1 puede inducir la expresión de Dlx.
Funciones de los Genes Dlx.
El papel de los genes Dlx en el desarrollo de los vertebrados ha sido
principalmente definido a través del análisis de mutaciones con pérdida de
función en ratones y humanos. Mientras que los ratones que son homocigóticos
para las mutaciones en genes Dlx individuales mueren durante la
embriogénesis, los tejidos que expresan estos genes generalmente carecen de
fenotipos obvios cuando otros genes Dlx son normalmente co-expresados en
estas regiones. Los fenotipos en estos tejidos a menudo son detectables una vez
que el ratón está generando la carencia de al menos dos genes Dlx. Este es el
caso cuando los genes mutados pertenecen al mismo par. Así, los miembros de
la familia Dlx parecen tener unas funciones redundantes y únicas. El grado de
compensación funcional entre los genes Dlx, particularmente en el CNS,
probablemente impedirá las aproximaciones genéticas para aislamiento de los
mutantes Dlx, haciendo los enfoques genéticos reversos particularmente
importantes en la elucidación de las funciones genéticas del Dlx.
Funciones del Dlx en la formación de huesos y cartílagos.
La expresión del Dlx3 y Dlx6 en el desarrollo óseo fue descrita primero por
Simeone y col. La expresión de Dlx5 se encontró en el pericondrio, periostio y
en los osteoblastos del desarrollo de los huesos endocondrales. El Dlx5 también
es expresado en la diferenciación dérmica ósea (intramembranosa).
Los
mutantes Dlx5 exhiben un defecto en la estructura del componente endóstico
de las diáfisis de huesos largos y tienen una reducción en la lámina perióstico.
Además, parece haber una tardanza en la maduración de los huesos dérmicos
específicos. Los mecanismos que subyacen a estos defectos histológicos son
desconocidos, aunque en cultivo de tejidos los genes Dlx pueden regular el
desarrollo esquelético, a través del control de la expresión de dos genes de
colágeno y osteocalcina.
Regulación de la expresión de los genes Dlx
Los genes Dlx1, Dlx2 y Dlx5 pueden activar la transcripción de Dlx5/Dlx6 de
ratones intergénicos dlx5a/dlx6a del pez cebra en las células de cultivo tisular.
El DLX3 ha sido implicado directamente en la activación de varios genes,
incluyendo aquellos que transcriben una subunidad de gonadotropina
coriónica humana en la placenta y de profilagrina en los queratinocitos
diferenciados. Los sitios de unión a través de los cuales ocurre la regulación
DLX3 han sido identificados. Estos sitios comparten un núcleo TAAT con los
sitios de reconocimiento para otras proteínas Dlx (y otros hemeodominios).
EL DLX4 activa GATA1 y MYC en las células hematopoyéticas.
El DLX4
ectópico también puede inhibir la apoptosis por medio de la sobre-regulación
de la expresión de la adhesión intercelular de la molécula 1. Sin embargo, no se
sabe si la activación de GATA1, MYC o de la molécula 1 de adhesión
intercelular sea directa. Tres isomorfos de DLX4 han sido identificados. T
Los hallazgos de investigaciones recientes sugieren que las proteínas Dll y Dlx
se autorregulan, y han sido conservadas durante la evolución. Por ejemplo, en
el primer arco branquial, los mutantes Dlx5/6 tienen expresión anormal de
Alx4, Barx1 y Dlx3, esto brinda evidencia para la conservación del circuito
genético de la drosófila. Un objetivo de las proteínas Dlx en el cerebro de los
vertebrados y de la mosca es el GAD.
Determinar si estos objetivos son
compartidos entre moscas y vertebrados será un área importante de
investigación futura.
La evolución de la función Dll/Dlx.
La expresión de los genes Dll y Dlx en los sistemas nerviosos de los vertebrados
e invertebrados lleva a la propuesta de que la función original de Dll/Dlx
estaba en el sistema nervioso y que las funciones tales como aquella del Dll en
las extremidades de la Drosófila puede haber surgido después en la evolución
animal. Varios aspectos comunes entre la expresión Dll y el Dlx han surgido
últimamente y permiten precisar las funciones ancestrales del Dll/Dls con más
exactitud.
Por ejemplo, los requerimientos para Dll y Dlx en la audición,
sistemas olfativo y partes de la boca en invertebrados y vertebrados, sugieren
no sólo que al menos las versiones primitivas de estas estructuras/sistemas
precedieron a la divergencia de estos linajes, sino también que Dll/Dlx estuvo
involucrado en la formación de los sistemas olfativos y auditivos primitivos, y
en las partes de la boca anteriores a esta divergencia. Está surgiendo evidencia
que sugiere que Dll y Dlx regulan la morfogénesis de apéndices (extremidades
y antenas de la mosca, arco branquial de la boca) a través de crecimiento y la
especificación de identidad.
Además, el posicionamiento del primordio de la extremidad torácica de la
drosófila expresando Dll en el borde lateral del ectodermo neutral es análogo a
la posición de los precursores de la cresta neural que expresan Dlx en el borde
de la placa neutral de los vertebrados. Llama la atención como los sistemas de
señalamiento común de los Ápteros/Wnt son usados para inducir la formación
de la extremidad primordia de la drosófila y las células de la cresta neural de
los vertebrados, y los precursores de la extremidad de la drosófila llevan a cabo
migraciones anteriores a la identificación, como lo hacen las células de la cresta
neural.
Entonces, las poblaciones de células migratorias especializadas
derivadas de los bordes laterales de una placa neural/ectodermo neural
primitivo y que expresan Dll/Dlx también tienen la probabilidad de haberse
anticipado a la divergencia de los linajes de vertebrados e invertebrados.
Finalmente, los genes Dll y Dlx son expresados en los cerebros de vertebrados e
invertebrados, respectivamente, aunque varias funciones Dlx en el cerebro de
los vertebrados han sido descritas, permanece en investigación si todos son
compartidos por Dll. Si es así, implicaría al Dll/Dlx en la diferenciación del
sistema nervioso central ancestral.
Obviamente, se tiene el debido cuidado cuando se intenta hacer paralelos entre
el desarrollo de vertebrados e invertebrados, particularmente cuando los genes
con fenotipos pleiotrópicos están involucrados. Sin embargo, si los objetivos
Dll y Dlx y los co-factores pueden ser identificados como, por ejemplo,
objetivos y cofactores sólo durante la diferenciación interneuronal GABAérgica
en moscas y vertebrados, daría un gran soporte a un modelo en el cual el Dll
juega un rol similar en la diferenciación inteneuronal GABAérgica en último
ancestro común protóstomo-deuterostomo. Los trabajos futuros en esta área
incluirán la identificación y comparación de los objetivos con tejido específico
Dll y Dls y sus cofactores.
El ectomesenquima maxilar y mandibular responde diferentemente a las
señales epiteliales
Los genes de Dlx muestran diferentes modelos de expresión en el
ectomesénquima del primordio mandibular y el maxilar. Los Dlx1 y Dlx2 son
expresados en el ectomesénquima proximal de ambos primordios, mientras
que otros genes Dlx como el Dlx3, Dlx5 y Dlx6 se expresan predominantemente
en el primordio mandibular con muy pequeños dominios de expresión en la
mayoría del ectomesénquima del primordio proximal del maxilar en la unión
con la mandíbula (el Qiu et al., 1997). La falta de expresión de Dlx5 en el
ectomesénquima del arco maxilar en este tiempo, es consistente con la ausencia
de cualquier anormalidad primaria en la estructura esquelética del maxilar
derivado de estas células en el Dlx5 de un ratón mutante. Las dobles
mutaciones de los genes Dlx1 y Dlx2 resultan en una falla en la iniciación de los
dientes morales maxilares, pero con un desarrollo normal de los molares
mandibulares (Thomas, 1997). El mas sorprendente fenotipo de diente fue aquel
obtenido de la mutación del gene activin βΑ el cual es expresado por partes de
ectomesénquima que marcan los sitios de iniciación de todos los dientes
(Ferguson, 1998). Los ratones con falta funcional del gen activin βΑ y la
proteína activin A desarrollan unos molares maxilares normales pero el
desarrollo de todos los otros dientes se detienen en la etapa de casquete. Estos
datos sugieren que la especificación de los dientes molares maxilares y
mandibulares envuelve diferentes vías genéticas.
Durante E9.5 el ectomesénquima mandibular expresa Dlx2 y Dlx5 mientras que
el ectomesénquima maxilar está caracterizado por la expresión Dlx2 pero una
falta de expresión Dlx5. La expresión del Dlx5 en la mandíbula esta restringida
a la región molar, en este momento. En E10.25, el Fgf8 induce la expresión
Dlx2 y Dlx5 en el ectomesénquima del arco mandibular.
Las células ectomesenquimales del primordio maxilar y mandibular difieren en
su competencia para responder a las señales epiteliales. Las células del tanto los
primordios maxilar como el mandibular son capaces de responder al Fgf8 y la
expresión del Dlx2, pero las células del maxilar son incapaces de expresar Dlx5.
Esto sugiere que las células ectomesenquimales del primordio maxilar y
mandibular son intrínsecamente diferentes en sus respuestas a las señales
epiteliales y estas diferencias, pueden explicar las diferencias en los patrones
del tejido duro tanto en el maxilar superior como el inferior.
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