Eficacia analgésica de la asociación ketamina+morfina epidural

Eficacia analgésica de la asociación ketamina+morfina epidural

140
ORIGINAL
R e v. Soc. Esp. Dolor
9: 140-145, 2002
Eficacia analgésica de la asociación ketamina+morfina
epidural: experiencia en 75 casos
L. Cánovas-Martínez*, C. Barros-Núñez*, A. Gómez-Pombo*, D. González-González***,
M. Castro-Bande* y A. Castro - M é n d e z * *
Cánovas-Martínez L, Barros-Núñez C, GómezPombo A, González-González D, C a s t ro-Bande M
and Castro-Méndez A. Analgesic effectiveness of
combined epidural ketamine+morphine: experience
in 75 cases. Rev Soc Esp Dolor 2002; 9: 140-145.
SUMMARY
Objective:
The aim of this study was to confirm the analgesic eff e ctiveness of the epidural ketamine + morphine combination,
and to determine the optimum doses of ketamine in ord e r
to increase the analgesic power of peridural opiates in patients undergoing toral arthroplasty of the hip and knee.
Material and methods:
A prospective study was perf o rmed on 75 patients over
one year. A combined intradural-epidural anesthetic locoregional technique was used, with the implantation of an epidural catheter for analgesia. All the patients received 30
mg of epidural ketamine 30 min prior to the surgical proc e d u re. Intradural anesthesia was provided with hyperbaric
bupivacaine 0,5%, 2 or 3 cc depending on whether the patient height was < 170 cm or ≥ 170 cm, respectively. The
patients were divided into 5 groups: Group A received i.v.
analgesia with metamizol (2 g i.v. . 6 h-1) and tramadol (10
mg i.v. . 6 h-1); Group B received 10 mg of epidural ketamine diluted in 10 ml of saline solution, upon arrival, at
wakening and 12 h later; Group C received 2 mg of epidural morphine diluted in 10 ml of saline solution, upon arrival, at wakening and 12 h later; Group D received 10 mg
of ketamine plus 0,5 mg of epidural morphine chloride di-
luted in 10 ml of saline solution upon arrival, at wakening
and 12 h later; group E received 5 mg of ketaminum plus
0,5 mg of epidural morphine diluted in 10 ml of saline solution, upon arrival, at wakening and 12 h later. Analgesic
e ffectiveness (using the Visual Analogical Scale: VAS), additional analgesia needs and adverse effects (at wakening,
upon discharge, and 12, 24, 48 and 72 h after surg e r y )
w e re assessed.
Results:
A significantly improved analgesic effectiveness was
found in groups C, D and E, compared to Groups A and B
(p < 0,05). A better analgesia was obtained in the gro u p s
that received the combination ketamine + morphine chloride (D, E), compared to the group that received only morphine chloride; however, the diff e rences were not significant. Consumption of analgesics was significantly gre a t e r
(p < 0,02) in groups A and B compared to other gro u p s .
Side effects were significantly more frequent (p < 0,03) in
g roup C.
Discussion:
Epidural administration of ketamine did not provide an
e ffective analgesia. However, the combination of ketamine
+ morphine provided effective and long analgesia with
small doses of both drugs, hence significantly reducing side
e ffects. Both doses of ketamine were considered eff e c t i v e
for preventive analgesia. © 2002 Sociedad Española del
D o l o r. Published by Arán Ediciones, S.L.
Key words: Ketamine. Morphine. Preventive analgesia.
Epidural.
RESUMEN
Objetivo:
* Médico adjunto. **Jefe de Servicio. ***Residente 4º año.
Servicio de Anestesiología, Reanimación y Dolor. Complexo Hospitalario
Ourense.
Recibido: 2 1 - 0 1 - 0 2 .
Aceptado: 0 5 - 0 4 - 0 2 .
El objetivo de este estudio fue comprobar la eficacia
analgésica de la combinación de morfina y ketamina por
vía epidural, y determinar la dosis óptima de ketamina
que incrementa la capacidad analgésica de los opiáceos
peridurales, en pacientes sometidos a artroplastia total de
cadera y ro d i l l a .
18
E F I C A C I AA N A L G É S I C A DE LA A S O C I A C I Ó N
K E TA M I N A + M O R F I N A EPIDURAL: EXPERIENCIA EN 75 CASOS
Material y métodos:
Se realizó un estudio prospectivo, de 75 pacientes, a
lo largo de un año. La técnica locorregional anestésica
realizada fue combinada intradural-epidural, con colocación de catéter epidural para analgesia. Todos los pacientes re c i b i e ron 30 mg de ketamina epidural 30 min antes
de la intervención. La anestesia intradural se realizó con
bupivacaína 0,5% hiperbara, 2-3 cc, según el paciente tuviera una estatura <170 cm o ≥170 cm, re s p e c t i v a m e n t e .
Los pacientes fueron divididos e 5 grupos: Grupo A: re c ib i e ron analgesia i.v. con metamizol (2 g i.v. . 6 h -1) y tram a d o l (100 mg i.v./6 h). Grupo B: 10 mg de ketamina
epidural, diluidos en 10 ml de suero salino fisiológico
(SSF), al llegar al despertar y 12 h después. Grupo C: 2
mg de morfina epidural, diluidos en 10 ml de SSF, a la llegada al despertar y 12 h después. Grupo D: 10 mg de ketamina + 0,5 mg de cloruro mófico epidural, diluidos en
10 ml de SSF, a la llegada al despertar y 12 h después.
Grupo E: 5 mg de Ketamina + 0,5 mg de morfina epidural, diluidos en 10 ml de SSF, a la llegada al despertar y
12 h después. Se valoraron la eficacia analgésica (utilizando la Escala Analógica Visual: EVA), la necesidad de analgesia suplementaria y los efectos indeseables (despertar,
salida, 12, 24, 48 y 72 h postcirugía).
Resultados:
Se observó una eficacia analgésica significativamente superior en los grupos C, D y E, respecto a los grupos A y B
(p<0,05). La analgesia obtenida en los grupos en los que se
administró la asociación ketamina + cloruro mórfico (D,E),
fue superior a la del grupo en que se administró sólo cloruro
mórfico, pero sin diferencias significativas. El consumo de
analgésicos fue significativamente superior (p<0,02) para los
grupos A y B, con respecto al resto. Los efectos secundarios
fueron significativamente superiores (p<0,03) en el grupo C.
Discusión:
La administración epidural de ketamina, no se comportó como analgésico eficaz, sin embargo la asociación ketam i n a + m o rfina permitió una analgesia eficaz y pro l o n g a d a ,
con bajas dosis de ambos fármacos, reduciéndose de form a
significativa los efectos secundarios. Ambas dosis de ketamina fueron consideradas como eficaces para la analgesia
p reventiva. © 2002 Sociedad Española del Dolor. Publicado por Arán Ediciones, S.L.
Palabras clave: Ketamina. Morfina. Analgesia pre v e n t iva. Epidural.
INTRODUCCIÓN
El dolor postoperatorio es una combinación de dos
procesos fundamentales: la transmisión de impulsos
nociceptivos aferentes, generados por la lesión tisu19
141
l a r, y la sensibilización central producida por un estímulo persistente. Los opiáceos medulares pueden alterar ambos procesos mediante la inhibición pre y
postsináptica de la excitación neural (1,2), reduciendo el estímulo que inicia el proceso de hipersensibilización central. Sin embargo, han demostrado su
ineficacia para disminuir la hipersensibilidad refleja
una vez establecida (3).
Las ventajas de la acción medular de la morfina en
el tratamiento del dolor postoperatorio son ampliamente conocidas (4-7). El grado de analgesia es más profundo (8) y de mayor duración, y las dosis utilizadas
son menores que las necesarias para obtener el mismo
grado de analgesia que por vía parenteral, minimizando así, los efectos secundarios dosis dependiente (9).
Estudios experimentales en neuronas del asta dorsal, han demostrado que la administración de antagonistas del receptor NMDA previenen la hipersensibilización central y podrían contribuir a lo que se
denomina “analgesia preventiva” (10,11), puesto que
la administración de estos fármacos de una forma
previa a la aparición del estímulo álgico, reducirían
la percepción del dolor que sigue a la lesión.
La combinación de opiáceos medulares y antagonistas de los receptores NMDA conduciría, por tanto,
a la potenciación de sus efectos, con reducción de los
efectos secundarios ya que podrían administrarse dosis reducidas de ambos (12,13). La idea de una posible
analgesia selectiva, con la combinación de opiáceos y
antagonistas del receptor NMDA, se vería reforzada
por el hecho de que parece existir una estrecha relación de influencias moduladoras entre ambos (14,15).
La cirugía de artroplastia total de cadera y rodilla,
está asociada a una alta incidencia de dolor postoperatorio, especialmente durante el periodo de movilización. La eficacia de la terapia analgésica, en el
postoperatorio de estos pacientes, es fundamental para la deambulación precoz, factor que acelera la recuperación funcional del paciente (16).
Las propiedades analgésicas de la ketamina, y su
papel como coadyuvante en anestesia-analgesia locorregional, han sido y son ampliamente demostradas
por varios estudios (17,18). Naguib y cols. (19) han
demostrado que la combinación de ketamina y bupivacaína, administradas por vía epidural, produce una
analgesia de mayor duración, que la conseguida por
ambos fármacos por separado. Otros autores publicaron que la administración preoperatoria, de morfina
y ketamina epidural, fue más efectiva que la administración durante la cirugía, para reducir el dolor
postoperatorio (20).
El objetivo de este estudio fue comprobar la eficacia analgésica de la combinación de morfina y keta-
142
L. CÁNOVA S - M A RT Í N E Z E T A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 3, Abril 2002
TA B L A I. PROTOCOLOS DE A N A L G E S I A P O S TO P E R ATO R I A UTILIZADOS EN CADA G R U P O
Fármaco
A. Tr a m a d o l + M e t a m i z o l
B. Ketamina
C. Cloruro mórfico
D. Ketamina+Cl. mórfico
E. Ketamina+Cl. mórfico
Dosis
Vía
100 mg /2 g
10 mg en 10 SSF
2 mg 10 SSF
10 mg+0,5 mg en 10 SSF
5 mg+0,5 mg en 10 SSF
i . v.
epidural
epidural
epidural
epidural
mina epidural y determinar la dosis óptima de ketamina que incrementa la capacidad analgésica de los
opiáceos perimedulares, en pacientes sometidos a artroplastia total de cadera y rodilla.
MATERIAL Y MÉTODOS
Tras la aprobación del comité ético del hospital, y
la obtención del consentimiento informado, se realizó un estudio prospectivo a lo largo de un año, en 75
pacientes, A S A I-III, con edades comprendidas entre
53 y 78 años, que iban a ser intervenidos de cirugía
ortopédica y traumatológica, para colocación de prótesis total de cadera y rodilla.
Como técnica anestésica se realizó una combinada epidural-intradural. La identificación del espacio epidural se realizó mediante la técnica de la
pérdida de resistencia al aire, a nivel intervertebral L3-L4, con aguja de Tuohy 18G sin ninguna
complicación. Posteriormente se implantó un catéter epidural a través de dicha aguja, que se dejó
alojado a 3-4 cm del espacio epidural. Todos los
pacientes recibieron 30 mg de ketamina, por vía
epidural, 30 min antes de la intervención. A los 20
min del bolo epidural de ketamina, se realizó la
anestesia subaracnoidea con una aguja W h i t a c r e
25G en L4-L5 administrando bupivacaína hiperbárica al 0,5% (2 cc si el paciente tenía una estatura
menor de 170 cm y 3 cc si su estatura era igual o
mayor a 170 cm). No se utilizó un equipo de combinada porque el diseño del estudio obligaba a administrar la dosis de ketamina epidural, 20 minutos antes que la dosis de anestésico intratecal.
Posteriormente los pacientes se distribuyeron
aleatoriamente en 5 grupos, según el protocolo
analgésico recibido en el postoperatorio, expuesto
en la Tabla I.
Las variables estudiadas fueron edad, sexo, peso,
talla, tipo de prótesis, variables hemodinámicas: tensión arterial media, frecuencia cardiaca, saturación
I n t e rv a l o
en el
en el
en el
en el
6h
despertar y
despertar y
despertar y
despertar y
12
12
12
12
h
h
h
h
después
después
después
después
de O 2 (preoperatoriamente, intraoperatoriamente, al
llegar al despertar y a la salida del despertar). La presencia de hipotensión arterial, que fue definida como
el descenso de la presión arterial sistólica superior al
20% de la basal, fue tratada con la administración de
5 mg de efedrina intravenosa y aumento de la fluidoterapia. Si se presentaba bradicardia, que definíamos
como el descenso de la frecuencia cardiaca a menos
de 60 latidos por minuto, se administraba 0,01
mg .k g -1 de atropina intravenosa.
La evaluación analgésica se llevó a cabo utilizando la escala analógica visual (EVA: donde 0 expresa
la ausencia de dolor y 10 se refiere al máximo dolor
imaginable) a la llegada al despertar, a la salida, a las
12, 24, 48 y 72 h. También se valoraron la necesidad
de analgesia suplementaria y los efectos adversos
(náuseas, vómitos prurito, retención de orina, depresión de consciencia y efectos psicosomáticos).
En el estudio estadístico se realizó:
1. Estudio descriptivo: las variables cuantitativas se expresaron en media ± desviación estándar
(DE) y las variables cualitativas en frecuencia y
porcentaje (%).
2. Estudio bivariante, utilizando la t de Student
para la comparación de medias y la chi Cuadrado
para la comparación de porcentajes. Se trabajó con
una fiabilidad del 95% (p < 0,05).
RESULTADOS
La edad media de los pacientes del estudio fue 65,8
± 8,56 años. El 61,33% eran de sexo femenino y el
48,67% masculino, 51 pacientes fueron intervenidos de
artroplastia total de cadera y 24 pacientes de artroplastia total de rodilla. Se mantuvo una buena estabilidad
hemodinámica, durante el periodo perioperatorio en todos los pacientes del estudio, tan sólo 4 pacientes
(5,3%) precisaron atropina y 3 pacientes (4%) efedrina.
La eficacia analgésica (medida por el VAS) se re20
E F I C A C I AA N A L G É S I C A DE LA A S O C I A C I Ó N
K E TA M I N A + M O R F I N A EPIDURAL: EXPERIENCIA EN 75 CASOS
143
TA B L A I I. EVALUACIÓN DE LA CALIDAD A N A L G É S I C A MEDIANTE EL E VA ( E S C A L A A N A L Ó G I C A
VISUAL). VALORES EN MEDIA ± DS
G ru p o
A
B
C
D
E
D e s p e rt a r
Salida
12 h
24 h
48 h
72 h
0
0
0
0
0
1,7±1,3
1,12±0,63
0
0
0
3,45±2,7*
5,1±2,34*
1,9±1,78
0
1,32±1,05
3,45±2,08*
4,98±2,84*
2,0±1,8
1±0,9
1,2±1,1
3,57±2,3*
3,87±1,84*
1,8±0,89
1,2±0,7
1,2±0,9
3,43±1,89*
3,76±1,65*
1,89±1,60
0,9±0,8
1,1±0,8
* p <0,05 (t de Student).
presenta en la Tabla II. Todos los pacientes presentaron un VAS=0 a la llegada al despertar. Observamos
una eficacia analgésica significativamente superior
en los grupos C, D y E respecto a los grupos A y B
(p<0,05) en todas las revisiones. La analgesia obtenida en los grupos en los que se administró la asociación ketamina + cloruro mórfico (D, E) fue superior a la del grupo en la que se administró cloruro
mórfico (C), pero sin diferencias significativas. Cabe
d e s t a c a r, que los pacientes del grupo D (ketamina 10
mg+cloruro mórfico 0,5 mg) presentaban una puntuación EVA=0 a las 12 h de la intervención.
El consumo de analgésicos fue significativamente
superior (p<0,02) para los grupos A y B con respecto al
resto. Los grupos C, D y E precisaron pocos analgésicos (C= 2 metamizol y 2 tramadol; D = 1 metamizol y
2 tramadol; E= 2 metamizol y 3 tramadol) (Fig. 1). Los
efectos secundarios fueron significativamente superiores en el grupo C (p<0,03): 9 pacientes presentaron
náuseas y vómitos (60%), 3 pacientes presentaron pru-
Fig. 1—Analgesia de rescate: mayor consumo de analgésicos en los grupos A y B. * p<0,02.
21
rito (20%) y 2 retención urinaria (13,3%), 1 de los cuales tuvo que ser sondado. En el resto de los grupos los
efectos secundarios fueron mínimos (2 pacientes, el
13,3% de cada grupo, presentaron náuseas y vómitos).
DISCUSIÓN
Los cambios provocados por la sensibilización central álgica, incluyen una situación donde las aferencias
de bajo umbral empiezan a producir dolor en situaciones donde normalmente no lo hacen y esto permitiría
explicar el hecho de que bajas intensidades o estímulos
inocuos sean dolorosos, contribuyendo a la alodinia
que se produce en la zona próxima a la lesión (20).
La capacidad de los antagonistas del receptor
N M D A en bloquear el desarrollo y mantenimiento de
la sensibilización central (21,22) implica que debería
ser posible diferenciar farmacológicamente entre dolor fisiológico y patológico, en el sentido de que los
antagonistas del NMDA pueden retornar una excitabilidad espinal anormal a un nivel normal de excitabilidad; se retornaría, por tanto, de una situación patológica donde bajas y altas intensidades de estímulos
producen dolor a una situación donde existe una clara
diferencia entre estímulos nóxicos e inocuos.
La ketamina (derivado de la feniciclina) es el único antagonista del receptor NMDA utilizado en la
práctica clínica (23). El papel que desempeña en la
modificación de la sensibilización central ha sido publicado en varios estudios (10,20,24,25), su administración evitaría el establecimiento de este estado de
hipersensibilidad medular y podría abolirlo una vez
establecido. Los opiáceos son capaces de bloquear
las aferencias responsables de la sensibilización central, sin embargo son necesarias dosis muy altas, para reducir la facilitación refleja a niveles basales (3),
con los consiguientes efectos indeseables.
La combinación de opiáceos medulares y antagonistas del receptor NMDA, ha sido utilizada en va-
144
L. CÁNOVAS-MARTÍNEZ E T A L .
rios estudios (21,26). Wong y cols. (21) en un estudio realizado en pacientes sometidos a artroplastia
total de rodilla, publicó una analgesia eficaz y prolongada en el grupo de pacientes que habían recibido
morfina y ketamina epidural para analgesia postoperatoria, respecto a los pacientes que habían recibido
morfina o ketamina solas. Estos resultados coincidieron con los de nuestro estudio. Naguib y cols. (19)
demostraron que la combinación de ketamina y bupivacaína, por vía caudal, en cirugía pediátrica, produce una analgesia de mayor duración que la conseguida por ambos fármacos por separado. Lee y cols. (27)
publicaron que 0,25 mg . k g -1 de ketamina y 1 ml . k g -1
de ropivacaína al 0,2% por vía caudal, en cirugía
urológica pediátrica, prolonga la duración de la analgesia postoperatoria en 9 h, en comparación con la
ropivacaína sola. Himmelseher y cols. (28), en pacientes sometidos a artroplastia de rodilla, publicó
que aquéllos que recibieron ropivacaína y ketamina
epidural, requerían menos dosis analgésicas de ropivacaína 48 h después de la cirugía, en relación con
los que recibieron ropivacaína sola. La diferencia, en
la intensidad de dolor entre ambos grupos, se establece a partir de las 24 h de la cirugía, lo que podría
reflejar el intervalo requerido para que los efectos de
sensibilización, originados por la agresión quirúrg ica, se establezcan. Nosotros no encontramos esta diferencia, lo que podría ser debido a que todos los
grupos habían recibido preoperatoriamente ketamina
epidural.
Los estudios más actuales van encaminados a la
utilización del isómero S-(+) ketamina, más potente
que el D-(-) ketamina y que la mezcla racémica, y
con una afinidad por el receptor NMDA cuatro veces
m a y o r. El D-(-) ketamina, es un agonista parcial, que
antagoniza parcialmente al S-(+) ketamina en la
mezcla racémica, su eliminación permitiría reducir la
dosis al 50%, con el mismo efecto analgésico, y menos efectos secundarios (29).
Estudios preclínicos sugieren que la ketamina con
conservante, vía espinal, en concentraciones del 1%,
puede inducir toxicidad medular, este hecho no sucede si la ketamina es administrada libre de conservante (30). Esta neurotoxicidad ha sido asociada al conservante clorobutanol, sin embargo se ha
demostrado, en estudios realizados con animales,
que la ketamina con cloruro de benzetonio, como
conservante, no produce signos de neurotoxicidad
(21). En nuestro estudio se utilizó ketamina base que
contiene 1:10.000 de cloruro de benzetonio. Wong y
cols. (21) emplean un rango de concentraciones de
ketamina epidural similares a las nuestras, entre el
0,1 y 0,3%, que son las dosis necesarias para que el
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 3, Abril 2002
Fig. 2—Efectos indeseables: mayor incidencia en el
grupo C. *p<0,03.
fármaco produzca analgesia eficaz, sin que las concentraciones del conservante alcanzadas tengan consecuencias indeseables. Además, la asociación ketamina-morfina epidural nos permitió reducir las
concentraciones de ketamina al 0,05%, sin diferencias significativas en lo referente a la calidad analgésica, minimizando los efectos indeseables de ambos
fármacos, incluyendo la neurotoxicidad.
En este estudio, la combinación epidural de ketamina y morfina, logró un efecto analgésico postoperatorio eficaz y prolongado. Ambas dosis de ketamina (5/10 mg) fueron consideradas adecuadas para la
“analgesia preventiva”.
CORRESPONDENCIA:
L. Cánovas Martínez
C/ Ramón Cabanillas, 11 B, 3º C
32004 Orense
Tel.: 609 60 68 68
e-mail: mar- e @ c t v. e s
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