Guía de resistencias a los antirretrovirales 2013

Guía de resistencias a los antirretrovirales 2013

Guía de resistencias a los
antirretrovirales 2013
Red de Investigación
en SIDA (RIS)
PUBLICACIONES PERMANYER
www.permanyer.com
Guía de resistencias a los
antirretrovirales 2013
Red de Investigación
en SIDA (RIS)
PUBLICACIONES PERMANYER
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Red de Investigación en SIDA (RIS)
1
© 2013 P. Permanyer
Mallorca, 310 - 08037 Barcelona
Tel.: 93 207 59 20 Fax: 93 457 66 42
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los resultados, conclusiones y opiniones.
Soporte válido
Comunicado al Departament de Salut (Gran Vía) de la Generalitat de Catalunya: n.º
Red de Investigación en SIDA (RIS)
2
Coordinadores:
Lourdes Anta, Carmen de Mendoza
y Vicente Soriano
Colaboradores:
José Antonio Iribarren
Carmen Vidal y Melchor Riera
Hospital de Donostia. San Sebastián
Hospital Son Espases. Palma de Mallorca
José Luis Blanco y Josep M. Gatell
Juan Córdoba y José López Aldeguer
Hospital Clínic. Barcelona
Estrella Caballero y Esteban Ribera
Hospital La Fe. Valencia
M. José Galindo
Hospital Vall d’Hebrón. Barcelona
Hospital Clínico. Valencia
Josep M. Llibre, Javier Martínez-Picado*
y Bonaventura Clotet
Catalina Robledano y Félix Gutiérrez
Hospital Universitario. Elche
Fundación IrsiCaixa, Hospital Germans Trias i Pujol.
Badalona
*ICREA, Barcelona
Marta Álvarez, Natalia Chueca y Federico García
Hospital Clínico San Cecilio. Granada
Angels Jaén y David Dalmau
Pilar Pérez-Romero, Pompeyo Viciana y Manuel Leal
Hospital Universitari MútuaTerrassa. Terrassa
Hospital Virgen del Rocío. Sevilla
Joaquín Peraire y Consuelo Viladés
José Carlos Palomares y Juan Antonio Pineda
Hospital Joan XXIII. Tarragona
Hospital Nuestra Señora de Valme. Sevilla
Isabel Viciana y Jesús Santos
Hospital Virgen de la Victoria. Málaga
Juan Luis Gómez Sirvent
Hospital Universitario de Canarias. Santa Cruz de Tenerife
Luis Menéndez-Arias
Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. Madrid
M. Jesús Pérez-Elías, Carolina Gutiérrez
y Santiago Moreno
Angelina Cañizares y José Pedreira
Hospital Juan Canalejo. La Coruña
Celia Miralles y Antonio Ocampo
Hospital Xeral-Cíes. Vigo
Luis Morano
Hospital Meixoeiro. Vigo
José Javier Rodríguez Calviño y Antonio Aguilera
Hospital Ramón y Cajal. Madrid
Hospital Conxo-CHUS. Santiago de Compostela
Mayte Pérez-Olmeda y José Alcamí
Lourdes Anta, Eva Poveda, Zulema Plaza,
Rocío Sierra, Ana Treviño, Vicente Soriano
y Carmen de Mendoza
Instituto de Salud Carlos III. Madrid
Carmen Rodríguez y Jorge del Romero
Centro Sanitario Sandoval. Madrid
Hospital Carlos III. Madrid
Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Recomendaciones sobre cuándo hacer una prueba de resistencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . Mutaciones que indican la transmisión de un virus resistente en pacientes naive . . . . . . . Posiciones que deben aparecer recogidas en los informes de resistencias de VIH-1. . . . . . Interpretación de resistencia a ITIAN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interpretación de resistencia a ITINAN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interpretación de resistencia a IP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Resistencia a inhibidores de la fusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Resistencia a maraviroc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antagonistas del correceptor CCR5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interpretación de resistencia a INI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Resistencias en VIH-2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Resistencias a AN en VHB. Mutaciones asociadas con resistencia a AN. . . . . . . . . . . . . . Interpretación de la resistencia a AN en el VHB. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Resistencia a los nuevos DAA frente al VHC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
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15
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19
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Guía de Resistencias 2011
Sumario
5
Polimorfismos asociados con resistencia a los DAA en el VHC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografía seleccionada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Páginas web recomendadas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
21
22
24
24
6
Red de Investigación en SIDA (RIS)
Mutaciones asociadas con resistencia a los DAA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Las resistencias a los fármacos antirretrovirales constituyen un
problema importante en los pacientes VIH+. La información que
proporciona su determinación resulta crucial en la clínica a la hora
de instaurar el tratamiento más idóneo. Sin embargo, la interpretación del genotipo es compleja y está sujeta a cambios frecuentes,
tanto por la incorporación de nuevos fármacos como por la aparición
de nuevos patrones de resistencia.
En las tablas que se exponen a continuación se presenta la interpretación simplificada de los genotipos de resistencia a cada uno
de los antirretrovirales disponibles hasta la fecha. Con el fin de valorar las mutaciones más frecuentes en nuestros pacientes, se ha
tenido en cuenta la prevalencia de las mutaciones de resistencia
en la base de datos de la Red de Investigación en SIDA (RIS). Se
ha ponderado el peso específico de cada mutación para cada fármaco, por lo que la interpretación viene dada por la suma del peso
de cada mutación según la puntuación del grupo al que pertenezcan
y el fármaco considerado (grupo 1, 2, 3).
En esta nueva edición hemos incorporado información sobre
resistencias a análogos de nucleós(t)idos (AN) e inhibidores de la
polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB) empleados en el tratamiento de la infección por este virus. Las mutaciones de resistencia a AN
son específicas de fármaco, aunque también se han identificado
mutaciones que pueden conferir resistencia cruzada entre los diferentes
antivirales. La tasa de incidencia de aparición de resistencias en el
VHB varía entre los diferentes fármacos y se incrementa progresivamente durante el tiempo de tratamiento, siendo la más alta para
lamivudina (3TC) y la más baja para tenofovir (TDF). Teniendo en
cuenta que en pacientes coinfectados VIH-VHB se emplea un régimen
triple con dos fármacos activos también frente al VHB, hemos considerado interesante incluir un apartado sobre mutaciones de resistencias
a AN en el VHB y su interpretación.
Además, ante los avances en el tratamiento de la infección de
la hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), se ha incorporado también un apartado sobre resistencias a los nuevos
antivirales de acción directa (DAA). A pesar de la potencia antiviral
demostrada por estos fármacos, la rápida emergencia de mutaciones de resistencia a los DAA podría comprometer la eficacia de
estas nuevas terapias. Si tenemos en cuenta la extraordinaria variabilidad genética en la infección por VHC, la eficacia de estos
fármacos podría variar entre los diferentes genotipos y subtipos del
virus debido, principalmente, a la presencia de polimorfismos naturales asociados con resistencia a algunos de estos compuestos.
Aunque la utilidad de los estudios de resistencia a estos fármacos
para guiar las decisiones terapéuticas todavía está por determinar,
Guía de Resistencias 2013
Introducción
7
de laboratorio que forman parte de la Plataforma de Resistencias de
la RIS.
Tras la buena acogida de las ediciones anteriores, pretendemos
facilitar con esta actualización la interpretación de los genotipos de
resistencia a los médicos responsables del manejo de estos pacientes
en España.
También puede accederse a esta guía y utilizar el algoritmo para
la interpretación de resistencias de la RIS a través del programa que
está disponible en la página web de la red: www.retic-ris.net.
Guía de Resistencias 2013
es importante conocer los perfiles de resistencia a estas nuevas
familias de fármacos con el fin de evaluar su posible impacto en
la respuesta a las nuevas terapias y poder así optimizar su uso
terapéutico.
Los datos aquí presentados han sido fielmente contrastados
con la bibliografía más recientemente publicada sobre resistencias fenotípicas con datos de respuesta clínica, otras guías internacionales, especialmente Stanford Drug Resistance Database, el
Panel IAS-USA, Celera y Trugene, y la opinión de expertos clínicos y
8
– En todos los nuevos diagnósticos de infección por VIH se recomienda realizar un estudio de resistencias de la RT y la PRO
• En el momento del diagnóstico
• Antes de iniciar tratamiento antirretroviral
* El estudio de resistencias en la región de la IN se realizará solo si existe sospecha de transmisión de resistencias a esta familia
– En el fracaso virológico (CV > 500 copias/ml)
* Se analizará RT y la PRO. La IN únicamente se estudiará si el paciente está en fracaso con INI
– En embarazadas, antes de iniciar tratamiento antirretroviral o con viremia detectable
RT: retrotranscriptasa; PRO: proteasa; IN: integrasa; INI: inhibidores de la integrasa.
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Red de Investigación en SIDA (RIS)
Recomendaciones sobre cuándo hacer una prueba de resistencias
Mutaciones que indican la transmisión de un virus resistente en pacientes naive
ITIAN
M KDTK L V F Y F QM
L T K
41 65 676970 74 75 77115 116151
184
210 215 219
L
R E/G/N D E/R I/VA/M/T/S L
F
Y M I/V WC/D/E/F/I/N/S/V/Y E/N/Q/R
Ins/del
IP
L LDVM I G I F IG L V NI INL
23 24 303246 47 48 50 53 54 73 76 82 8384858890
I
I
N
I I/L A/V M/V
L/V L/Y A/L/M/S/T/V A/C/S/T V A/C/F/L/M/S/T D A/C/V V D/S M
Esta tabla recoge aquellas mutaciones que, estando presentes en pacientes naive sin exposición previa a tratamiento antirretroviral, confirman la transmisión de un virus resistente
según la última lista publicada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Bennett D, et al., 2009).
Granate: mutaciones de reversión (De Mendoza, et al., 2008).
Ins/del: inserciones o deleciones entre las posiciones 67 y 69.
ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleós(t)idos; ITINAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos; IP: inhibidores de la proteasa.
Guía de Resistencias 2013
ITINAN
L KK V V YY G P
M
100 101103 106 179 181188 190 225230
I E/P N/S A/M
F C/I/V C/H/L
A/E/S
H I/L
10
ITIAN
MAKDTK L VFY F QML TK
41 62 65 67 69 70 74 75 77 115 116151184210215219
ITINAN
L AL KKV V EVY Y GHP FMK
90 98100 101103106 108 138179181 188 190 221225 227230 238
IP
L VL D V L M KM I G I FI QA G T L VN I N LL
10112430323336434647 48505354 587173 74 76828384888990
IF
G
I V Q Q N N L L N
N S
363738394042434445126137
138
INI
H
TVLEQTLHGFTTAEGYPQ SQVSNEGGSR
5166 72 74 92 95 97 101 114118121124 125128 138140 143145146 147 148151 153155 157163193 230 263
ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleós(t)idos; ITINAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos; IP: inhibidores de la proteasa;
IF: inhibidores de fusión; INI: inhibidores de la integrasa.
11
Red de Investigación en SIDA (RIS)
Posiciones que deben aparecer recogidas en los informes de resistencias de VIH-1
Interpretación de resistencia a ITIAN
Fármaco
AZT
d4T
ddI
ABC
TDF
3TC
FTC
Grupo 3
(3 puntos)
T215F/Y
V75M/T
T215F/Y
L74I/V
K65R
K65R
M184I/V
K65R
M184I/V
K65R
Grupo 2
(2 puntos)
M41L
K70R
L210W
T215C/D/E/I/S/V
D67E/G/N
K219E/N/Q/R/T/W
M41L
K65R
V75S
L210W
K65N
D67E/G/N
T69D/G/N
K70R
V75A/I/S
T215C/D/E/I/S/V
K219E/N/Q/R/T/W
K65N
K70E/G
T215F/Y
K65N
K70E/G
T215F/Y
K65R
K70E/G
L74V
V75I
Y181C
M184I/V
M184I/V
T69D/G
K70E/G
V75M/T
T215F/Y
M41L
K65N
D67E/G/N
T69N
V75A/I/S
M184I/V
L210W
T215C/D/E/I/S/V
K65R
L74I/V
Y115F
K70E/G
M184I/V
T215F/Y
I
R
R
R
S
I
R
R
R
S
I
R
I
I
R
I
R
I
I
R
Hipersusceptibilidad
(–1 punto)
Multirresistencia:
Del 66-71
Ins66-71
Q151L/M (complejo)
≥ 5 TAM
K65R + M184I/V
Interpretación
I
R
R
R
R
M41L
K65N
D67G/N
K70R
L210W
T215C/D/E/I/S/V
Y181C
M184I/V
I
I
R
R
R
I
R
R
R
I
≥ 5 = Resistente (R)
4-3 = Resistencia intermedia (I)
≤ 2 = Sensible (S)
Granate: aquellas mutaciones que por sí solas comprometen la respuesta al fármaco. Verde: mutaciones que producen hipersusceptibilidad y restan 1 punto al cómputo total.
Complejo Q151M: A62V, V75I, F77L, F116Y, Q151L/M. TAM: M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219E/Q. ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos
de nucleós(t)idos; AZT: zidovudina; d4T: estavudina; ddI: didanosina; ABC: abacavir; TDF: tenofovir; 3TC: lamivudina; FTC: emtricitabina.
Guía de Resistencias 2013
Grupo 1
(1 punto)
K65N
K70E/G
Y115F
T215F/Y
M41L
D67E/G/N
K70R
L210W
T215C/D/E/I/S/V
12
Grupo 2
(2 puntos)
Grupo 1
(1 punto)
Interpretación
NVP
L100I
K101P
K103N/S/T
V106A/M
Y181C/I/S/V
Y188C/H/L
G190A/C/E/Q/S/T/V
M230L
K101E
V179F
F227C
K238N/T
Y318F
EFV
L100I
K101P
K103N/S/T
V106A/M
Y181C/I/S/V
Y188C/H/L
G190A/C/E/Q/S/T/V
M230L
P225H
F227C
A98G
K101H/N
K103R
V108I
E138K/Q
V179D/E/M
P225H
F227L/Y
A98G
K101E/H/N
K103R
V108I
E138K/Q
V179D/E/F/M
K238N/T
Y318F
ETR
RPV
K101P
Y181I//V
Y188L
L100I
K101P
E138K
F227C
Y181C/I/V
M230L
A98G
K101E/H
V106A/I/M
E138A/G/Q
V179D/E/F/I/L/M/T
Y181S
Y188L
G190A/C/E/Q/S/T/V
P225H
K238N/T
K101E*
E138K*
Y181C
F227C
M230L
V90I
L100I
E138A/G/R/Q
V179F/L
G190E
H221Y
M230I
≥ 3 puntos = Resistente (R)
≤ 2 puntos = Sensible (S)
*M184I incrementa la resistencia a RPV cuando aparece en combinación con E138K o K101E (Rimsky, et al., 2011).
(Llibre J, et al., 2011; Azijn H, et al., 2010; Asahchop E, et al., 2011; Anta L, et al., 2012).
Polimorfismos frecuentes en subtipos no B en posiciones de resistencia: V90I, A98S; V179I.
ITINAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos; NVP: nevirapina; EFV: efavirenz; ETR: etravirina; RPV: rilpivirina.
Red de Investigación en SIDA (RIS)
13
Interpretación de resistencia a ITINAN
Fármaco
Grupo 3
(3 puntos)
Interpretación de resistencia a IP
IDV
SQV
Grupo 3
(3 puntos)
V82A/F/S/T
I84A
I84C/V
G48M/V
L90M
I84A/C/V
Grupo 2
(2 puntos)
M46I/L
L76V
V82M
L90M
G48A/L/Q/S/T
I54A/S/T/V
Grupo 1
(1 punto)
L24I
V32I
M46V
I47A/V
G48A/M/L/Q/S/T/V
I54A/L/M/S/T/V
V82C/L
N88S
F53L
I54L/M
A71I/L
G73A/C/S/T
V82A/C/F/L/M/T/S
N88D
Hipersusceptibilidad
(–1 punto)
I50L
I50L
L76V
Interpretación
ATV*
FPV
Potenciados con RTV
I50L
I47A
N88S
I50V
I84A
I54L/M
I84A/V
L76V
G48M/V
V32I
V82A/F/S/T
I47V
I84C/V
I82F
L90M
I84C
L90M
D30N
V32I
M46I/L
G48A/L/Q/S/T
I54A/L/M/S/T/V
A71I/L
G73A/C/T/S
V82C/L/M
N88D/G/T
L76V
L10F
V11I
L33F
M46I/L
I54A/S/T/V
A71I/L
V82A/C/L/M/S/T
L89V
I50L
N88S
LPV
TPV
DRV
I47A
L76V
I84A
V82L/T
I84A/V
I50V
V32I
I47V
I50V
I54L/M
V82A/F/S/T
I84C/V
L10F
L24I
L33F
M46I/L/V
G48A/M/L/Q/S/T/V
I54A/S/T/V
V82C/L/M
L90M
I47A/V
I54A/M/V
T74P
V82S
N83D
I84C
V32I
L33F
K43T
I54S/T
Q58E
V82C/M
V32I
I54L/M
L76V
I50L
L24I
I50L/V
I54L
L76V
I50L
N88S
≥ 5 puntos = Resistente (R)
4-3 puntos = Resistencia intermedia (I)
≤ 2 puntos = Sensible (S)
L33F
I47A/V
V82F
I84A/C/V
L89V
Granate: aquellas mutaciones que por sí solas comprometen la respuesta al fármaco. Verde: mutaciones que producen hipersusceptibilidad y restan 1 punto al cómputo total.
Polimorfismos frecuentes en subtipos no B en posiciones de resistencia: L10I/V; K20I/R; M36I; V82I; L89I/M.
*La resistencia a ATV sin potenciar con RTV se considera a partir de 4 puntos.
IP: inhibidores de la proteasa; IDV: indinavir; SQV: saquinavir; ATV: atazanavir; FPV: fosamprenavir; LPV: lopinavir; TPV: tipranavir; DRV: darunavir; RTV: ritonavir.
Guía de Resistencias 2013
Fármaco
14
Mutaciones en el gen env (región HR1 y HR2 de gp41)
asociadas con resistencia a enfuvirtida*
HR1
G I VQQQNNL L
3637383940 42434445
DVAHHTDVM
VERKKMW
SMS
E
HR2
NNS
126137138
KKA
*Las mutaciones señaladas en granate en la región HR1 de gp41 producen alto grado
de resistencia a ENF (> 10 veces). El resto de mutaciones han sido seleccionadas en
fracasos a ENF, aunque por sí solas se desconoce su impacto específico en la
resistencia.
Las mutaciones N126K, N137K y S138A son secundarias y se seleccionan en la
región HR2 en combinación con mutaciones en la región HR1 (posiciones 36-45)
incrementando el fitness viral.
N42S es un polimorfismo y no confiere resistencia.
S138A es un polimorfismo natural en variantes del grupo O y N del VIH-1.
IF: inhibidores de fusión; ENF: enfuvirtida.
Resistencia a maraviroc
Se han descrito al menos dos mecanismos de resistencia:
– Cambio en el uso del correceptor: emergencia de aislados X4
preexistentes como población minoritaria en el momento
basal y que estaban por debajo del límite de detección
– Selección de cambios en la glucoproteína de la envuelta gp120
(especialmente en la región V3):
• Cambios en las posiciones 11 y 26 de V3
• Mutaciones 4L, 11R y 19S se han asociado con peor
respuesta
15
Red de Investigación en SIDA (RIS)
Resistencia a inhibidores de la fusión
Antagonistas del correceptor CCR5
Recomendaciones clínicas y técnicas para la determinación genotípica del tropismo del VIH-1
Recomendaciones clínicas
Indicación
– En pacientes naive que vayan a iniciar TAR. Realizar el test lo más próximo al inicio del tratamiento siempre que se considere MVC
como opción terapéutica
– En pacientes pretratados, se recomienda la determinación del tropismo del VIH, tras el fracaso a cualquier línea de tratamiento
– En pacientes que requieran un cambio de tratamiento y que presenten carga viral indetectable. En este caso se recomienda realizar
la determinación del tropismo a partir de ADN proviral o a partir de una muestra de plasma congelada previa a la indetectabilidad
Recomendaciones técnicas
– Se recomienda el uso de geno2pheno con un FPR = 10% y/o PSSM, matrices X4/R5 y SI/NSI, en el caso de que el genotipado de V3 se
realice en una única RT-PCR
– Se recomienda el uso de geno2pheno con un FPR = 5,75% en el caso de que el genotipado de V3 se realice por triplicado
Análisis de
– Se recomienda considerar las mezclas nucleotídicas para la determinación del tropismo viral. Con esta estrategia se incrementa la
secuencias
sensibilidad para la detección de variantes X4-trópicas
– En caso de que la secuencia de V3 tenga ≥ 8 mezclas nucleotídicas, se recomienda no continuar con el análisis, ya que la heterogeneidad
de la secuencia puede provocar errores en la interpretación
Subtipos no B – Alertar sobre la peor correlación entre genotipo y fenotipo en la detección de variantes X4-trópicas en muestras de subtipos no-B que en
muestras de subtipos B. Además, la mayor variabilidad de la secuencia V3 en subtipos no B puede provocar errores de interpretación
– Interpretación igual que para subtipos B excepto para variantes de subtipo C en las que se recomienda usar la “matriz C” de PSSM
ADN proviral
– En pacientes con carga viral ≤ 500 copias/ml, o ausencia de amplificación en plasma se recomienda la realización del tropismo viral a
partir de ADN proviral en CMSP
– La interpretación se realizará utilizando geno2pheno FPR: 10-20%
Informe de
– Se recomienda informar el tropismo como “tropismo R5” o “tropismo X4”, incluyendo como comentario el FPR si la interpretación se realiza
resultados
con geno2pheno. Se debe indicar si se trata de un subtipo no-B
– Es recomendable que la información sobre tropismo esté disponible en paralelo al estudio de resistencias al resto de antirretrovirales con
el fin de facilitar el diseño del tratamiento óptimo
TAR: tratamiento antirretroviral; MVC: maraviroc; FPR: false positive rate; PSSM: position-specific scoring matrix; RT-PCR: reverse transcription polymerase chain reaction; CMSP: células
mononucleares de sangre periférica. (Poveda E, et al., 2012a; Chueca N, et al., 2012; Seclén E, et al., 2012; Obermeier M, et al, 2012).
Guía de Resistencias 2013
Interpretación
16
Fármaco
RAL
Grupo 3
(3 puntos)
Y143C/R
Q148H/K/R
N155H
Grupo 2
(2 puntos)
E92Q/V
F121Y
G140A/C/S
Y143H
T66A/K
V72I
L74M
Q95K
T97A
E138A/K
V151A/I
N155S/T
E157Q
G163K/R
S230R
Grupo 1
(1 punto)
Interpretación
*Mutaciones observadas exclusivamente in vitro.
EVG
DGV
T66A/K/I
E92Q/V
P145S
S147G
Q148H/K/R
N155H
F121Y
Q148H/K/R
G140A/C/S
Q146P*
N155S/T
H51Y
T66K
L74M
L74M*
Q95K
E92Q*
T97A
L101I*
H114Y
G118R*
T125K
T124A*
A128T
E138A/K
E138A/K
G140A/C/S
Y143C/H/R
S153F/Y*
V151A/I
G193E*
S153Y
R263K*
E157Q
R263K
≥ 3 puntos = Resistente (R)
≤ 2 puntos = Sensible (S)
– Elvitegravir: presenta un perfil de resistencias similar a RAL
con un elevado grado de resistencia cruzada.
– Dolutegravir (GSK-1349572): se encuentra en fase III de
desarrollo. Muestra elevada potencia antiviral y mayor barrera
genética que RAL y EVG (Quashie PK et al., 2012).
17
Red de Investigación en SIDA (RIS)
Interpretación de resistencia a INI
Resistencias en VIH-2
ITINAN
IP
Y181I/V, Y188L, G190A
L10V/I, V32I, M36I, M46I,
I47V, Q58E, A71V/I, G73A,
V82I, L89I/V
IF
INI
N42Q y N43Q
L74I
MVC
–
Impacto
Mutaciones primarias
Sensible a ITIAN
K65R, Q151M, M184V, L74V,
TAM poco frecuentes
–
V47A, G48V, I50V, I54M, I82F, I84V, L90M, L99F
Resistencia natural a NVP, EFV, ETR y RPV
Resistencia natural a APV y FPV
(Witvrouw E, et al, 2004)
Posible actividad residual frente a TPV
(Desbois D, et al., 2008)
Resistencia natural a T20
Sensible a RAL, EVG y DGV
(Roquebert B, et al. 2008)
(Kobayashi M, et al. 2012)
Se ha demostrado actividad en aislados R5
–
E92Q/Y143C/G, Q148K/R, N155H
Determinantes genotípicos asociados a tropismo X4
(Visseaux B, et al., 2012):
Carga neta V3 > 6; L18Z; V19K/R; Inserción 24
ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos; TAM: thymidine associated mutation; ITINAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos;
NVP: nevirapina; EFV: efavirenz; ETR: etravirina; RPV: rilpivirina; IP: inhibidores de la proteasa; APV: amprenavir; FPV: fosamprenavir; TPV: tipranavir; IF: inhibidores de fusión;
INI: inhibidores de la integrasa; RAL: raltegravir; EVG: elvitegravir; DGV: dolutegravir; MVC: maraviroc.
Guía de Resistencias 2013
ITIAN
Polimorfismos naturales en
VIH-2 asociados con
resistencia en VIH-1
T69N, V75I, K219E
18
L
I
VLATSMNM
80169
173180181184202204236250
V/I
T
L
M
T/V
G
I
V/I
T
V
Interpretación de la resistencia a AN en el VHB
Fármaco
Resistente
Resistencia
intermedia
Sensible
3TC
LdT
ADV
M204I
L180M + M204V
L180M + M204V/I ±
L80V/I ± V173L
L180M + M204V/I ±
T184G ± S202I/G
A181T/V
M204I
L180M + M204V
L180M + M204V/I
± L80V/I
L180M + M204V/I
± T184G ± S202I/G
A181T/V
N236T
A181T/V
N236T
N236T
M204I
L180M + M204V
L180M + M204V/I ±
I169T ± V173L ± M250V
TDF
M204I
L180M + M204V
L180M + M204V/I ±
I169T ± V173L ± M250V
N236T
A181T/V
ETV
L180M + M204V/I
± I169T ± M250V
L180M + M204V/I
± T184G ± S202I/G
M204I
L180M + M204V
N236T
A181T/V
Granate: mutaciones que por sí solas comprometen la respuesta al fármaco. Mutaciones compensatorias: L80V/I, V173L y L180M. (Zoulim F, et al., 2009).
AN: análogos de nucleós(t)idos; VHB: virus de la hepatitis B; 3TC: lamivudina; LdT: telbivudina; ADV: adefovir; TDF: tenofovir; ETV: entecavir.
Red de Investigación en SIDA (RIS)
19
Resistencias a AN en VHB. Mutaciones asociadas con resistencia a AN
Resistencia a los nuevos DAA frente al VHC
Los DAA aprobados hasta el momento para el tratamiento de la hepatitis crónica por VHC son los IP telaprevir y boceprevir para genotipo
1 del VHC en combinación con PEG-IFN/RBV. Además, existen otros antivirales en fases muy avanzadas de desarrollo clínico.
Mutaciones asociadas con resistencia a los DAA
IP
V
36
A/G/I/L/M
F
T V Q S I
R
A
D
43 545580122
132 155 156
168
S
A/V/S
A
K/R
R
V
G/M/Q/T/K
F/N/T/S/V A/E/G/H/N/Q/T/V/Y
V
170
A
INAN*
C
S
M
316365 414
Y/N
T/A
T/L
INAN-4
INAN-3
L
M
Y
I
419 423448482
M/V
T/I/V C/H L/T/V
INAN-2
V
P
P
V
494 495496499
I/A S/L/A/T A/S
A
INAN-1
INS5A
M Q
L P Y
28 30 31 32 93
TE/H/R M/F/V L C/H/N
*Dentro de los INAN hay cuatro familias de fármacos dependiendo del sitio de la polimerasa con el que interaccionen: INAN-1, INAN-2, INAN-3 e INAN-4. Cada familia de
fármacos tiene un patrón de resistencias característico.
DAA: antivirales de acción directa; VHC: virus de la hepatitis C; PEG-IFN: interferón pegilado; RBV: ribavirina; IP: inhibidores de proteasa; IAN: inhibidores de la polimerasa NS5B
análogos de aucleósidos; INAN: inhibidores de la polimerasa NS5B no análogos de nucleósidos; INS5A: inhibidores de la proteína NS5A.
Guía de Resistencias 2013
IAN
S
282
T
20
Familia
Polimorfismos asociados con resistencia a los DAA
(prevalencia en los distintos genotipos/subtipos del VHC)*
DAA con el que se ha asociado resistencia
IP
T54S (1,4% genotipo 1a)
V55A (1% genotipo 1b)
Q80K (40% genotipo 1a)
D168Q (99% genotipo 3)
C316N (36% genotipo 1b)
M414L (34% genotipo 4)
M423I (2% genotipo 1a)
I482L (100% genotipo 2, 3 y 4)
V494A (100% genotipo 2 y 5% genotipo 4)
V499A† (100% genotipo 1a, 2, 3 y 4, 10% genotipo 1b)
Q30R (51% genotipo 4)
L31M (84% genotipo 2 y 92% genotipo 4)
Y93H (2% genotipo 1b, 1% genotipo 3 y 5,4% genotipo 4)
TVR y BOC
BOC
Simeprevir
Simeprevir
INAN-4
INAN-3 (p. ej. setrobuvir)
INAN-2 (p. ej. filibuvir)
INAN-2
INAN-1
INAN-1(p. ej. tegobuvir)
Daclatasvir
Daclatasvir
Daclatasvir
INAN
INS5A
*Se han recogido aquellos polimorfismos asociados a resistencia cuya prevalencia es superior al 1% por secuenciación poblacional (Poveda, et al., 2012b).
†
V499A: confiere niveles bajos de resistencia a INAN-1.
DAA: antivirales de acción directa; VHC: virus de la hepatitis C; IP: inhibidores de proteasa; IAN: inhibidores de la polimerasa NS5B análogos de nucleósidos; INAN: inhibidores de
la polimerasa NS5B no análogos de nucleósidos; INS5A: inhibidores de la proteína NS5A; TVR: telaprevir; BOC: boceprevir.
Guía de Resistencias 2013
Polimorfismos asociados con resistencia a los DAA en el VHC
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www.retic-ris.net
– Listado de mutaciones de resistencia en el VIH-1 según el panel de la IAS-USA.
www.iasusa.org
– Interpretación de mutaciones de resistencia: Stanford.
www.hivdb.stanford.edu
– Interpretación de mutaciones de resistencia: Geno2pheno (resistance).
www.geno2pheno.org
– Interpretación de mutaciones de resistencia: Rega.
www. http://regaweb.med.kuleuven.be/software/rega_algorithm
– Interpretación de mutaciones de resistencia por diferentes algoritmos.
www.ablsa.com
– Predicción genotípica del uso de correceptores: Geno2pheno (correceptor).
www.geno2pheno.org
– Predicción genotípica del uso de correceptores.
http://indra.mullins.microbiol.washington.edu/webpssm
– Guías europeas de resistencias del VIH a los antirretrovirales.
www.rega.kuleuven.be/cev/index.php?id=26
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