Venciendo Barreras en el Manejo de la Insuficiencia

Transcripción

Venciendo Barreras en el Manejo de la Insuficiencia Cardiaca Aguda:
¿Qué Nos Depara el Futuro?
Apoyado por una beca educacional de Novartis
John J.V. McMurray, MD: Hola. Mi nombre es John McMurray, y soy de la Universidad de Glasgow en el Reino
Unido. Hoy estamos aquí para hablar sobre Venciendo Barreras en el Manejo de la Insuficiencia Cardiaca Aguda:
¿Qué Nos Depara el Futuro? Para discutir este importante tópico me acompañan algunos colegas de los Estados
Unidos y de Europa: Peter Pang de la Universidad Northwestern en Chicago; Piotr Ponikowski de la Universidad
Médica de Wroclaw, Polonia; y finalmente John Teerlink de la Universidad de California, San Francisco.
Bienvenidos, caballeros.
Peter, vamos a comenzar contigo. Tú eres un médico en un departamento de emergencias (DE). Tienes que
lidiar con pacientes que presentan insuficiencia cardiaca aguda. Debes seguramente de tratar todo tipo de
personas porque, por supuesto, la insuficiencia cardiaca aguda es un término muy amplio. Abarca todo tipo de
síndromes diferentes ¿Quieres contarnos un poco, desde tu perspectiva, acerca de los tipos de pacientes que
ves y si es posible sub-categorizar a los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda?
www.medscape.org/viewarticle/775655
http://www.theheart.org/article/1475925.do
Peter S. Pang, MD: Seguro. Pienso que tocas varios puntos importantes. A pesar de que utilizamos el término
general de insuficiencia cardiaca aguda, de hecho, vemos una amplia heterogeneidad cuando vemos a este tipo
de pacientes. Esto va dese pacientes con edema pulmonar instantáneo hasta pacientes que vienen con choque
cardiogénico. Se podría argumentar, desde el punto de vista técnico, que todos ellos sufren de alguna forma de
insuficiencia cardiaca aguda.
En los Estados Unidos, una de las formas que usamos tradicionalmente, al menos en términos de consenso, para
categorizar a estos pacientes es basado en su presión arterial sistólica. Sabemos en base a registros en los EU
que los pacientes presentan un rango amplio de presiones arteriales, y la mayoría de pacientes vienen con una
presión mayor a 140 mm Hg.
Usualmente lo que sugerimos desde un punto de vista clínico—después de realizar el diagnóstico, lo cual no
siempre es sencillo—es dividir a los pacientes en grupos, en base a su presión arterial, con categorías alta,
media, y baja. Este es un ejemplo de cómo podríamos tratar a estos pacientes en base al fenotipo que
presentan. Por supuesto, hay muchos otros factores a tener en cuenta respecto a la etiología, el factor
precipitante, y el por qué fueron ingresados, pero como guía general, usualmente comenzamos de esta forma.
Dr McMurray: Entonces la presión arterial es crítica; ¿cuáles son los otros factores importantes que te ayudan a
decidir qué hacer y a dónde enviar al paciente?
Dr Pang: Es importante obtener una impresión clínica inicial de qué tan enfermo se ve el paciente. Obviamente,
mientras más clínica- o críticamente enfermo aparece el paciente, antes se debe actuar, muchas veces en
paralelo con el diagnóstico y con descubrir cuál podría ser el factor precipitante de la falla cardiaca aguda.
Por otra parte, si la condición del paciente no es crítica, podríamos tener algo de tiempo para investigar un poco
más. Como regla general, cuando manejamos en base a presión arterial, los diuréticos intravenosos son la
terapia principal para la mayoría de estos pacientes, para lograr descongestión. Para los pacientes más
severamente hipertensos con presión muy alta, muchas veces consideramos también el uso de vasodilatadores.
Dr McMurray: ¿Qué hay con respecto a la ventilación no-invasiva? Es una estrategia muy popular en Europa.
Dr Pang: Creo que la ventilación no-invasiva es grandiosa. Tal como describes, no es invasiva. Hay un riesgo
mínimo siempre y cuando sea usada de forma apropiada y en los pacientes apropiados. Definitivamente hace
que los pacientes se sientan mejor, y hay estudios que sugieren que podría al menos reducir la posibilidad de
riesgo de intubación. Muchas veces lo que podemos hacer por estos pacientes en el DE es arrancar con un
manejo inicial, incluso con manejo no invasivo, y si mejoran, no necesitamos continuar algunas de estas
terapias. En términos de un posible envío a la unidad de cuidados intensivos, cómo respondan puede muchas
veces determinar a dónde van.
Dr McMurray: Piotr, la mayoría de estos pacientes van a dar a parar en la unidad de tratamiento coronario o en
la unidad de cuidados intensivos. Supongo que aun cuando llegan ahí, los diuréticos siguen siendo el principal
tratamiento por el momento. Hemos aprendido un poco más acerca de diuréticos en el último par de años.
¿Queréis decir algo al respecto?
Piotr Ponikowski, MD, PhD: Si. John, es un punto importante el que menciona Peter. En realidad siempre
necesitamos de algún modo caracterizar a estos pacientes al comienzo. Debemos asegurarnos de que estamos
tratando a cada paciente, no simplemente dando a todos un diurético.
Sin embargo, tienes razón en que esta es una parte principal de la terapia. Aprendimos que es muy importante,
obviamente, aliviar los síntomas. Esto reduce la congestión, que es la parte más importante de la terapia total.
Sin embargo, tal como mencionó Peter, hay características clínicas de los pacientes que son de importancia
clave. No todos los pacientes necesitan ser tratados con altas dosis de diuréticos. Nuestra estrategia y la
estrategia europea en las directrices que ustedes prepararon con un grupo de expertos es que, en realidad, la
mayoría de los pacientes admitidos al hospital, transferidos desde el DE a cuidados coronarios, o a la unidad de
cuidados intensivos y después tratados por un cardiólogo, están tomando diuréticos. En esta etapa necesitamos,
antes que nada, establecer el fenotipo del paciente e incrementar el diurético ya que, en la mayoría de los casos,
los pacientes están húmedos en términos de características clínicas.
Dr McMurray: El estudio DOSE nos reveló algo acerca de dosis y también la forma en que aplicamos diuréticos
¿Los damos por bolo intravenoso o es mejor hacerlo por infusión continua? ¿Cómo interpretaste los resultados
de este ensayo?
Dr Ponikowski: En realidad, la decisión debe ser dejada a juicio del médico que está tratando al paciente. Creo
que el estudio DOSE nos muestra que los diuréticos no son tan malos como uno esperaría; los podemos
administrar como una infusión de forma segura, o los podemos dar como un bolo. Sin embargo, en mi
institución, por ejemplo, preferimos darlos como un bolo en lugar de infusión continua. En las directrices
europeas hubo un punto válido que es que necesitas analizar cuidadosamente la necesidad de aumentar la
dosis. Si el paciente tomó 80 mg de furosemida antes de ir al hospital, necesitas duplicar o triplicar la dosis en el
tratamiento porque lo que en realidad importa es deshacerse del exceso de fluido lo más rápido posible.
Dr McMurray: ¿Qué más tenemos? Tenemos nitratos. Algunas veces se usan. A veces usamos inotropos.
Hablemos acerca de los nitratos. Antes que nada ¿cuándo usas nitratos? ¿Qué tipo de paciente escoges para
usar nitratos?
Dr Ponikowski: Tal vez tenga yo un prejuicio, pero me encantan los nitratos. Me encanta este tipo de estrategia
vasodilatadora para la falla cardiaca porque realmente creo que—insisto, volviendo a lo que primero dijo
Peter—necesitas caracterizar o fenotipar a los pacientes primero. Muchos pacientes tienden a presentar
redistribución de fluido. Con exceso de fluido, sin embargo, hay una redistribución que en el ejemplo clásico es
edema pulmonar con presión arterial elevada o bastante normal.
En este caso, definitivamente te inclinas por una combinación de una dosis no muy alta de diurético más un
vasodilatador. La Nitroglicerina es lo que estamos usando en Europa como vasodilatador. Esta estrategia es
bastante efectiva.
En nuestra práctica clínica, no inclinamos la terapia mucho hacia usar más diuréticos. Añadimos nitroglicerina
muy pronto como infusión con resultados bastante buenos. Mencionaste los inotropos. Todos sabemos que los
inotropos pueden matar al paciente, y tal vez esto es muy cierto y un punto bastante válido. Sin embargo, hay
situaciones clínicas raras donde debemos hacer algo distinto.
Por ejemplo, si tenemos un paciente con hipoperfusión y presión arterial muy baja, no tenemos alternativa.
Podríamos estar obligados a usar un inotropo. Incluso en esta situación, hay evidencia clara de que este
tratamiento puede matar al paciente. Pero al fin y al cabo, tenemos que hacer algo.
Dr McMurray: ¿Es esto cierto para todos los inotropos? Sé que algunos de los inotropos basados en
catecolamina y los inhibidores de la fosfodiesterasa pueden tener esa reputación. En Europa tenemos otro
inotropo.
Dr Ponikowski: Seguro que estas pensando en el levosimendan. En realidad el levosimendan es una droga muy
controvertida l. Hay gente que dice que millones de dólares o euros han sido gastados en esta droga sin tener
evidencia firme. Sin embargo, en ciertas situaciones clínicas nos gusta usarla. Desde mi perspectiva, la mejor
opción es en realidad tener a un paciente con presión arterial bastante baja. Entonces no usamos un bolo antes
de la infusión. Sin embargo, con vasoconstricción en la periferia, usando dispositivos no invasivos, que pueden
darte una estimación bastante buena del estado hemodinámico, también puedes obtener un estimado de la
resistencia vascular periférica y del rendimiento cardiaco. Frecuentemente en este tipo de paciente con
hipoperfusión, con baja presión arterial, escogemos levosimendan, que es bastante efectivo.
Dr McMurray: John, esta no es una lista amplia de drogas. Tenemos los diuréticos. Tenemos los nitratos, y con
reservas usamos los inotropos ocasionalmente cuando estamos desesperados. El panorama ha sido bastante
malo hasta hace poco en términos de otros agentes que hemos tratado de desarrollar. ¿Quieres guiarnos
listando los fracasos hasta la fecha?
John R. Teerlink, MD: Si. Os voy a guiar por el cementerio de terapias fallidas para insuficiencia cardiaca aguda.
Como saben, para mi, hay 3 áreas principales que necesitamos que las nuevas terapias traten de resolver. Una
es un vasodilatador que pueda mejorar los resultados clínicos y hacer que el paciente se sienta mejor, que los
médicos realmente vayan a usar. La segunda es un inotropo en que podamos confiar que no sea dañino.
Dr McMurray: Lo hemos intentado. Háblanos sobre algunos de los intentos.
Dr Teerlink: En términos de vasodilatadores, tuvimos tezosentan, como bien sabes, ya que tú fuiste el
investigador principal en el estudio VERITAS para tezosentan. Intentamos usar un antagonista del receptor de la
endotelina en situaciones de insuficiencia cardiaca aguda. Ese ensayo intentó evaluar dos indicadores, en primer
lugar uno relacionado con disnea, el cual no fue satisfactorio, el otro relacionado con empeoramiento de la
insuficiencia o muerte dentro de los 7 días, el cual tampoco fue satisfactorio, lamentablemente. Esa fue la
experiencia con tezosentan, que tuvo respaldo en varios otros ensayos.
También tuvimos, al menos en los Estados Unidos, la experiencia con nesiritida, donde hubo varios estudios
pequeños que sugirieron que la nesiritida proporcionaba un beneficio hemodinámico y también algo de
evidencia de que proporcionaba alivio sintomático.
Luego la Administración de Alimentos y Drogas de EU (US Food and Drug Administration) junto con la compañía
realizó el VMAC, que es el estudio regulatorio previo a la aprobación de la droga, el cual sugirió que la droga
mejoró el alivio de la disnea además de la mejora hemodinámica. A partir de esto, la nesiritida fue aprobada.
Hubo una estrategia bi-fásica para la adopción de la nesiritida en los Estados Unidos. Hubo una gran aceptación
y entusiasmo en el uso de esta droga.
Dr McMurray: Esto ocurrió en algunos centros.
Dr Teerlink: Si, en algunos centros. Luego hubo algunas precauciones que fueron añadidas: ¿Sabemos algo
acerca de los efectos sobre la función renal? ¿Sabemos sobre sus efectos a largo plazo en términos de
mortalidad? Estos aspectos fueron enfatizados.
El ensayo ASCEND, en el cual estuviste involucrado al igual que el resto de nosotros, incluyó a más de 7000
pacientes y mostró, una vez más, no beneficio en términos de mortalidad. Si, el ensayo mostró una diferencia
estadísticamente significativa en términos de disnea, pero en realidad no llegó a satisfacer los resultados
mínimos pre-establecidos para disnea. Ese ensayo desafortunadamente fracasó también. En vasodilatadores,
eso es lo que hemos tenido.
Dr McMurray: Hasta hace poco la situación se veía desesperada, pero en esta reunión has presentado datos
nuevos realmente prometedores con otra estrategia. Lo que antes se llamaba relaxina es ahora serelaxina.
Cuéntanos primero todo lo que la relaxina, la hormona, es, para que la gente conozca algo al respecto.
Dr Teerlink: El Profesor Marco Metra es el investigador co-principal en este estudio conmigo, y estamos muy
contentos de estar presentando estos resultados en esta reunión. Una de las cosas que es interesante acerca de
la relaxina es que es una lección de la Madre Naturaleza.
El embarazo es un estado fisiológico que requiere una adaptación al incremento de las demandas, requiere un
mayor rendimiento de los tejidos cardiaco, renal, y vascular. La relaxina en humanos parece modular todos estos
efectos, así que decidimos tomar una lección de la Madre Naturaleza y aplicar serelaxina, que es la forma
recombinante de la relaxina humana, a la situación de la insuficiencia cardiaca aguda
Dr McMurray: ¿Quiénes fueron los pacientes que estudiaste aquí?
Dr Teerlink: El ensayo RELAX-AHF estudió 1161 pacientes que se presentaron en el hospital con insuficiencia
cardiaca aguda con disnea, que tenían signos objetivos de congestión. Debían tener un nivel elevado de péptido
natriurético cerebral y una radiografía de pecho indicativa de falla cardiaca. También debían tener evidencia de
presión arterial normal o alta, lo cual, como Peter mencionó antes, representa la mayoría de los pacientes.
Adicionalmente, debían tener disfunción renal leve a moderada porque ha habido estudios anteriores que
sugieren que la relaxina también mejora la función renal.
Dr McMurray: Esas fueron en realidad 3 diferencias clave en comparación con ensayos previos. Tenían una
presión arterial más alta, y tenían algo de deficiencia renal ¿Cuáles eran las metas del ensayo? ¿Cuáles eran los
objetivos al final del estudio?
Dr Teerlink: Intentamos enrolar a los pacientes dentro de las 16 horas de presentación. Creíamos que enrolando
a los pacientes muy temprano en el curso, podríamos intervenir en la tormenta neuro-hormonal, que es la
tormenta inflamatoria que los pacientes están experimentando. Además, algunos pacientes con edema
pulmonar, se están, básicamente, ahogando en sus propios fluidos. Nuestra primera meta era ayudarles
aliviando los síntomas de disnea o falta de aire .
Dr McMurray: ¿Consiguieron hacer esto?
Dr Teerlink: En este ensayo en realidad lo hicimos. Tuvimos dos indicadores co-primarios. El primer indicador
era una escala análoga visual, donde analizamos el área bajo la curva en el curso de 5 días. Esta variable si la
mejoramos significativamente. De hecho, hubo una mejora que fue superior en un 19% en los pacientes
tratados con serelaxina en comparación con el placebo.
Hubo también un segundo indicador primario, que fue una escala de Likert de 7 niveles, evaluada dentro de las
primeras 24 horas, la cual no alcanzó significancia estadística y no estuvo ni siquiera cerca. El valor de P fue de
.70.
Dr McMurray: En tu presentación vi que hubo una mejora en signos y síntomas de congestión, lo cual fue
evidencia adicional.
Dr Teerlink: Absolutamente. Esta es una de las cosas que creo que nos da mucha más confianza en el resultado
de la disnea al igual que en otros resultados. Vimos mejoras en signos y síntomas de congestión. Vimos una
reducción significativa también en episodios de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, lo cual fue muy
alentador porque sabemos que el empeoramiento de la insuficiencia cardiaca se co-relaciona con una
subsecuente mortalidad fuera del hospital y mortalidad a largo plazo. Adicionalmente, hubo una reducción en
eventos adversos de insuficiencia renal en este ensayo.
Finalmente, cuando miramos la mortalidad a los 180 días, cardiovascular y por causas totales, vimos una
reducción del 37% tanto en muerte cardiovascular como en muerte por causas totales.
Dr McMurray: Esa fue la observación más impresionante en este estudio. ¿Dime, cómo crees que ocurrió esto?
Porque debo ser honesto y decir que, como muchos otros, nunca pensé que dar una droga durante solo unas
horas, 48 horas, podría resultar en beneficios clínicos a largo plazo. Dinos el razonamiento que pueda explicar
esta observación tan impresionante.
Dr Teerlink: Seguro. Creo que primero debo decir que este no fue el primer estudio que sugirió este resultado.
Si miras el estudio Pre-RELAX, que fue un estudio piloto de establecimiento de dosis con 234 pacientes, hubo
una mejora significativa en la mortalidad cardiovascular. Esto no fue un indicador prestablecido. Cuando
presenté el estudio Pre-RELAX como un ensayo emergente, dijimos que era puramente para generar hipótesis.
Lo hemos visto de nuevo. No es un resultado salido de la nada.
Luego, como dijiste, está toda esta evidencia de apoyo. Hay mejora en la disnea y mejora en el empeoramiento
de la insuficiencia cardiaca.
También hay mejoras en los signos de daño de órganos. Hay mejoras en función renal. Hay una reducción en el
número de pacientes con aumento en los niveles de troponinas. Recuerden que hablé sobre la tormenta neurohormonal. Hemos tal vez prevenido algo del daño que causa secuelas a largo plazo.
Dr McMurray: Impresionante. Piotr, John ha vuelto a abrir el mundo de la insuficiencia cardiaca aguda. Es ahora
emocionante. Creemos que podemos hacer algo. Todas nuestras fallas anteriores, esperamos, pueden ser
remediadas ¿Qué más está pasando? ¿Hay otras drogas siendo estudiadas en esta área?
Dr Ponikowski: Me alegra que John, hablando de RELAX, mencionara un elemento importante que fue discutido
durante el desarrollo del protocolo: que mientras más temprano es tratado el paciente, mejor. Tal vez este sea
el aspecto en el que no pusimos suficiente atención en el pasado. El aspecto es, para tomar una frase del mundo
del síndrome coronario agudo, que mientras más pronto se aplique el tratamiento, mejor.
Dr McMurray: El tiempo es fuerza.
Dr Ponikowski: Si, el tiempo es poderoso. Insisto, creo que si tratamos de explicar este fenómeno de una
intervención muy corta teniendo un beneficio no por horas sino días y meses, tenemos una fantástica y clara
explicación con el síndrome coronario con trombólisis e intervención coronaria percutánea, que ha demostrado
un beneficio a largo plazo durante varios años. Mientras más pronto comenzamos el tratamiento, mejor.
Dr McMurray: ¿Vamos a ser capaces de evaluar esta hipótesis con cualquier otra droga?
Dr Ponikowski: En realidad, si. Estamos muy cerca de iniciar otro estudio con un vasodilatador, ularitida. Esto va
a ser un estudio grande también que será tal vez más complicado porque queremos acortar el tiempo en que la
droga debe de ser aplicada, de 16 horas a 12 horas. Como John ya dijo, en RELAX hubo un tiempo promedio
entre admisión al hospital e inicio de la droga de alrededor de 8 horas. ¿Estoy en lo cierto ? Si, 8 horas. Aquí tal
vez podríamos llegar a 5-6 horas, si es que podemos acortar esto aún más.
Dr McMurray: ¿Este es el ensayo TRUE-AHF, correcto?
Dr Ponikowski: Si.
Dr McMurray: ¿Es con ularitida, correcto?
Dr Ponikowski: Si, es con ularitida, que es un péptido natriurético sintético con propiedades vasodilatadoras y
natriuréticas. Estamos bastante cerca de la relaxina. No sé si todo eso—como dijo John, la lección de la
naturaleza—si lo podemos duplicar con ularitida. No se si podremos replicar la protección de órganos y el efecto
anti-inflamatorio, pero creemos que es posible. Tenemos una sólida esperanza de que de alguna forma
podamos replicar esos resultados.
Dr McMurray: John, no tenemos un buen inotropo. ¿Hay algún estudio en este momento con agentes
inotrópicos? ¿Hay algún futuro para los inotropos?
Dr Teerlink: Seguro. Hay una serie de posibilidades interesantes en esta área. Están los compuestos donadores
de nitroxilos. Hay uno que está obviamente muy cerca de mi corazón, así que estoy un poco prejuiciado en este
sentido.
Es el mecarbilo de omecamitiva, que está siendo ahora estudiado en el ensayo ATOMIC-AHF. El mecarbilo de
omecamitiva es un activador de la miosina cardiaca. Evita completamente todos los sistemas de señalización de
calcio y adenosina monofosfato cíclico. Al menos en teoría, hasta ahora en nuestros ensayos, no hemos visto
ningún aumento en arritmias, en isquemia, o lo que usualmente se ve con milrinona. Estamos muy alentados
con esto.
Dr McMurray: Tal vez no debería ser llamado un inotropo. Tal vez sea algo diferente.
Dr Teerlink: Eso es un punto muy importante. Como sabes, porque tú has sido parte de estas discusiones,
hemos estado pensando en cómo describir los agentes que mejoran el rendimiento cardiaco. Hasta ahora
técnicamente esto es lo que es un inotropo, pero desafortunadamente los inotropos han sido descritos muy
generalmente en términos de todos ellos ser peligrosos. Ciertamente estamos esperanzados de que el mecarbilo
de omecamitiva será uno de los intravenosos, y la otra ventaja es que también está disponible en forma oral.
También va a haber un ensayo oral.
Dr McMurray: Peter, realmente todo te vuelve a ti. Tú mencionaste que en el DE eres el que primero ve a los
pacientes. Ves a personas con presión arterial alta y ves a personas con presión baja. Parece como que tenemos
muchas nuevas herramientas que esperamos puedas usar en el futuro. Creo que una de las lecciones que hemos
aprendido de la experiencia RELAX-AHF es que cuanto antes comiences un tratamiento con estos agentes,
mayor es el potencial no solamente de mejorar los síntomas sino también de reducir el daño de órganos, y de
esa forma tal vez mejorar la prognosis. ¿Ves a los médicos del DE dispuestos a usar estas nuevas terapias si es
que son aprobadas y si es que llegamos a un acuerdo general de que debieran ser utilizadas?
Dr Pang: Si lo creo. Estoy muy entusiasmado acerca de estas noticias. Creo que lo que es emocionante es que
nos da evidencia en un área en la que no tenemos evidencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia
cardiaca aguda. Esto es especialmente importante porque la serelaxina parece funcionar rápido, hace que los
pacientes se sientan mejor, y además mejora los resultados finales.
Ninguna de las terapias actuales, al menos las que hemos evaluado bien, con el rigor de los estándares
modernos de evidencia, han sido capaces de satisfacer estos estándares. Esto sería muy, muy alentador. Yo si
creo que los médicos del DE utilizarían serelaxina.
Dr McMurray: Caballeros, creo que con esa nota positiva, concluiremos. Hemos estado hablando acerca de una
de las condiciones más comunes y terribles que tenemos que tratar en la práctica diaria. No hemos tenido nada
nuevo por mucho tiempo, y de pronto el panorama se ve mucho mejor de lo que se ha visto hasta muy
recientemente. Muchas gracias.
Este texto ha sido editado en estilo y claridad.

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