farmacocinética

Transcripción

farmacocinética

FARMACOLOGÍA
GENERAL
COMISIÓN DE APUNTES 2006 / 2007
LICENCIATURA DE MEDICINA
Universidad de Murcia
Aledo Serrano, Ángel
Carrasco Torres, Rubén
García Egea, Esther
Lorenzo Sánchez, Antonio José
Novella Navarro, Laura
Sánchez Ortuño, Isabel María
Profesorado:
María Victoria Milanés Maquillón
Asunción Cremades Campos
María Luisa Laorden Carrasco (coordinadora)
Programa teórico:
Bloque 1: Principios generales de acción de los fármacos (temas del 1 al 8)
Bloque 2: Farmacología del sistema nervioso vegetativo (temas del 9 al 11)
Bloque 3: Farmacología del dolor (temas 12 y13)
Bloque 4: Antibióticos (temas 14 y 15)
Programa práctico:
-
Influencia de la ionización en la absorción y distribución de los fármacos.
Farmacocinética: modelo monocompartimental.
Farmacodinamia: curvas dosis-respuesta.
El calcio como segundo mensajero intracelular.
Estudio de los procesos de neurotransmisión.
Farmacología hormonal: diabetes-insulina y corticoides.
Bases anatomofisiológicas de la hipertensión arterial.
Las prácticas no se incluyen en la comisión, pero es para que recordéis esas maravillosas mañanas delante del ordenador en el pabellón docente…
Seminarios:
1. a) Antibióticos: aminoglucósidos, tetraciclinas, cloranfenicol y otros.
b) Antibióticos: macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y quinolonas.
2. a) Fármacos ansiolíticos e hipnóticos.
b) Fármacos antidepresivos y antimaniacos.
Examen:
Examen teórico-práctico tipo test de respuestas múltiples (cuatro respuestas mal restan una bien). Constará de 50 preguntas de teoría, y 25 de prácticas y seminarios.
Si no se entrega el trabajo del segundo seminario, las preguntas del examen que versen sobre estos temas no serán tenidas en cuenta, es decir, se contarán como preguntas en blanco aunque estén contestadas correctamente.
CMG
FARMACOLOGÍA GENERAL
CMG
TEMA 1
1.1
INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA
1.2
PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOCINÉTICA
1.3
EL CICLO LADME
1.4
PROCESOS DE ABSORCIÓN Y MECANISMOS DE TRANSPORTE DE LOS FÁRMACOS A
TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS
1.5
FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE FÁRMACOS
1.6
CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
1.7
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS
1
1
Este apartado, a pesar de que pertenece al tema 1 según la guía docente, la profesora lo explicó en el tema 5, y en ese
tema estará en la comisión.
Ejemplo:
medicamento
Aspirina
1.1 INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA2
fármaco
Ácido acetilsalicílico
AMPLIACIÓN DE CONTENIDO DE INTERÉS
¿Qué es…
…farmacología? Ciencia médica que se
va a ocupar del estudio de los dos siguientes
apartados: efectos de los fármacos en los
seres vivos (humanos en nuestro caso) y
características de los fármacos.
…fármaco? Sustancia de naturaleza
química capaz de interaccionar con un sistema
biológico produciendo alguna modificación en
él.
En terapéutica médica es la sustancia
que sirve para el diagnóstico, prevención y,
fundamentalmente, tratamiento (curación o
alivio de síntomas) de enfermedades3.
Los fármacos son los componentes esenciales
de los medicamentos.
…medicamento? Fármaco y sus
asociaciones o combinaciones que elabora la
técnica
farmacéutica
para
poder
ser
consumido por personas o animales. Conlleva
el uso de excipientes.
Un excipiente es una sustancia inactiva usada
como vehículo para el principio activo. Además
pueden ser usados para ayudar al proceso
mediante
el
cual
un
producto
es
manufacturado. En general, las sustancias
activas por sí mismas no pueden ser
fácilmente absorbidas por el cuerpo humano;
necesitan ser administradas en la forma
apropiada, por lo tanto debe de ser disuelta o
mezclada con un excipiente llamado Vehículo.
Dependiendo de la forma de administración,
pueden ser usados distintos excipientes.
Además, cuando un ingrediente activo ha sido
purificado,
muchas
veces
no
puede
permanecer así por mucho tiempo; otro uso de
los excipientes es como estabilizadores que
aseguran la activación del ingrediente activo lo
suficiente como para hacer el producto
competitivo.
FIN DEL CONTENIDO AMPLIADO
…especialidad farmacéutica? Envase
que es posible comprar en farmacias con el
nombre propio (o comercial) que le da el
laboratorio o industria farmacéutica.
2
Clase del día 19.02.2007, prof. Mª Victoria Milanés
También para evitar la aparición de un proceso
fisiológico no deseado
3
TEMA 1
BLOQUE 1
1
CMG
…genérico? Envase que se vende en
farmacia sin nombres comerciales. Los
laboratorios e industrias farmacéuticas hacen
presión para evitar que se vendan así los
medicamentos: en España sólo se venden del
9 al 12% de genéricos; mientras que la media
europea es del 30% y en algunos países,
como Suecia, se llega al 70%.
La importancia de esto está en que la
indolencia de algunos médicos les lleva a
recetar
por
rutina
una
especialidad
farmacéutica con nombre propio sin conocer el
componente activo de lo recetado.
…droga? Sustancia que se caracteriza
por crear dependencia física y/o psíquica.
Aunque en inglés tanto a fármaco como
a droga se les denomina con el término drug,
es importante diferenciar ambos conceptos en
castellano.
La farmacología consta de diferentes
partes:
1. FARMACOCINÉTICA: Estudia aquellos
factores que, tras la administración del
fármaco, van a determinar la cantidad
de éste que llegará a su sitio de acción.
2. FARMACODINAMIA:
Estudia
el
mecanismo de acción de los fármacos
y sus efectos (celulares, moleculares,
etc.) en el ser humano.
3. TOXICOLOGÍA: Estudia los efectos
tóxicos que pueden producir los
fármacos (todos tienen cierto grado de
toxicidad).
4. FARMACOLOGÍA
CLÍNICA:
Estudia
experimentalmente las acciones de los
fármacos en seres humanos. Antes de
poder ser prescrito y consumido un
medicamento hay que testarlo para
saber si funciona: primero se prueba
con animales, posteriormente si los
resultados son satisfactorios se hacen
ensayos clínicos con voluntarios sanos
(esta fase puede durar hasta 10 ó 15
años). Por último se pone en circulación.
TEMA 1
CMG
Objetivo de la farmacología
Conseguir un beneficio en los pacientes. Para
ello hay que adquirir unos conocimientos que
permitan establecer una terapéutica correcta,
esto es, manejar los fármacos correctamente,
lo que significa que al administrarlos el
paciente mejorará y los efectos secundarios
que se presenten serán bajos o nulos. Los
factores
que
determinan
que
una
terapéutica sea correcta y por tanto la eficacia
del fármaco son los siguientes:
1. Saber si el fármaco penetra bien en el
organismo;
conociendo
las
características de ese fármaco y la
vía más adecuada de administración
(la más frecuente es la oral).
2. Saber si llega correctamente al sitio de
acción para que tenga el efecto
deseado; conociendo si la absorción
es buena o mala, la distribución en
los diferentes tejidos, y la eliminación
al exterior.
Por ejemplo: las tetraciclinas
(antibióticos que se suelen suministrar
en cápsulas), se suministran vía oral y
en el estómago o duodeno se
absorben. Uno de sus efectos
secundarios es que causan irritación de
la mucosa gástrica, así que debemos
aconsejar que se tomen tras la ingesta
de alimentos. El problema llega cuando
el alimento elegido es la leche, pues si
se suministra tras ésta una tetraciclina,
interaccionará con cationes bi y
trivalentes como el calcio y el hierro
formando quelatos que son complejos
inabsorbibles. Si no se absorbe será
ineficaz frente a la infección que
estemos
tratando,
y
además
ocasionará efectos secundarios como
diarrea. Por tanto, es importante que el
facultativo (nosotros dentro de no
mucho),
informe
de
estas
consideraciones.
3. Considerar el tipo de enfermo que
estamos tratando. Por ejemplo: si
nuestro paciente tiene insuficiencia
renal y el fármaco se elimina vía renal
se producirá una intoxicación por su
acumulación
en
el
organismo,
pudiendo llegar a ocasionar la muerte.
BLOQUE 1
2
CMG
4. Saber si el fármaco ocasionará el
efecto deseado.
Por ejemplo: Dentro de los AINE
(antiinflamotorios no esteroideos) se
encuentra
el
paracetamol4,
un
analgésico pero no un antiinflamatorio.
Sería un error garrafal recetarlo para
tratar una otitis.
5. Tener en cuenta que el paciente no es
médico y por tanto se le debe informar
de todo aquello que necesita saber
para que la terapéutica sea correcta.
Por ejemplo: Si se receta un
antibiótico hay que aclarar que lo tiene
que consumir cada “x” horas y durante
cierto tiempo. Si dejara de tomarlo
antes del tiempo establecido se podría
producir resistencia a antibióticos. Los
principales motivos de la resistencia a
éstos son el mal uso y el abuso de los
antibióticos. Otro ejemplo sería no
advertir la alteración que produce la
leche en la absorción de las
tetraciclinas.
El requisito más importante para que un
fármaco ejerza el efecto esperado es que
llegue al sitio de acción en una concentración
adecuada. Pero, ¿cómo podemos saber si
llegará esa concentración necesaria al lugar
apropiado? Es prácticamente imposible
calcularla en el sitio de acción; así que se
utiliza la concentración del fármaco en el
plasma en un momento determinado, que es
un fiel reflejo de la concentración que llega al
lugar donde tiene que producir el efecto.
Ambas concentraciones del fármaco, en
plasma y en la biofase o lugar de acción,
están en equilibrio.
La farmacocinética estudia los procesos y
factores que determinan la cantidad de
fármaco existente en el sitio en que debe
ejercer su efecto biológico en cada momento,
a partir de la aplicación del fármaco sobre el
organismo vivo. A los procesos responsables
El paracetamol es un AINE atípico porque no tiene
acción antiinflamatoria muy importante, sin embargo es
muy eficaz para el tratamiento de dolores y fiebre.
5
TEMA 1
de que se alcancen ciertas concentraciones
tanto en fluidos como en tejidos son conocidos
como ciclo LADME:
Liberación
Absorción
Distribución
Metabolización
Excreción
Los procesos del ciclo LADME serán
estudiados desde dos puntos de vista:
-
Cualitativo: características de absorción,
administración, distribución, metabolización
y excreción.
-
Cuantitativo: velocidad a la que se
producen los mecanismos de absorción,
administración, distribución, metabolización
y excreción.
1.3 EL CICLO LADME
Liberación6
1.2 FARMACOCINÉTICA5
4
CMG
Al consumir un fármaco en forma de cápsula o
de comprimido (vía oral) lo primero que tiene
que hacer es disgregarse, hacerse soluble
para poder ser absorbido. Esta fase no nos
interesa por ahora.
Absorción
Es el paso del fármaco desde el sitio de
administración
hasta
el
compartimento
plasmático, atravesando una serie de
membranas. Una vez en el plasma, la mayoría
de los fármacos tienen afinidad por las
proteínas plasmáticas, generalmente por la
albúmina. Dependiendo del fármaco se unirá a
ella una determinada fracción, por lo que en el
plasma encontraremos una fracción de
fármaco libre y otra de fármaco ligado a
proteínas plasmáticas, las cuales estarán en
equilibrio.
Distribución
Es la salida del fármaco del compartimento
plasmático hacia los tejidos. La fracción ligada
6
En el Flórez este proceso está incluído en la absorción.
BLOQUE 1
3
CMG
CMG
a albúmina no atravesará el endotelio (el peso
y tamaño molecular de la albúmina es
demasiado grande), por lo que sólo pasará a
los tejidos el fármaco libre. Este paso hacia los
tejidos hace que disminuya la fracción libre,
aumentado la proporción de ligada. Para
mantener el equilibrio entre ambas fracciones
se produce la separación de cierta cantidad de
fármaco ligado a proteínas plasmáticas
quedando como fármaco libre.
Metabolización
Algunos
tejidos
metabolizan
productos
endógenos y también fármacos. El principal es
el hepático, por eso se le denomina también
órgano biotransformador. A los hepatocitos
accede el fármaco libre y por la acción
enzimática se obtiene un producto menos
activo y más fácil de eliminar llamado
metabolito que sale a plasma. Así se puede
encontrar en este momento en plasma:
fármaco libre, ligado a proteínas plasmáticas, y
metabolizado.
Excreción
Es la eliminación de fármaco libre y
metabolitos de éste. El principal órgano
excretor es el riñón. (Otros ejemplos de vías
excretoras son la biliar, la pulmonar, o la
láctea).
El ciclo LADME es un proceso dinámico
por lo que la concentración plasmática de
fármaco no es constante.
Por ejemplo: Si administramos una cápsula
por vía oral tiene que liberarse para poder ser
absorbida. Conforme se va absorbiendo va
aumentando la concentración del fármaco en
plasma. Una parte será distribuida, lo que
reduce la concentración plasmática, y a
medida que avance el ciclo una parte será
metabolizada, saliendo su metabolito a
plasma. Por último será eliminado, lo que
reduce la concentración plasmática. Habrá un
momento en el que coexistan absorción,
distribución,
metabolización,
e
incluso
excreción.
Curvas de niveles plasmáticos:
Estas curvas representan los cambios que va
sufriendo la concentración del fármaco en
plasma a lo largo del tiempo desde que se
administra hasta que se elimina al exterior
totalmente. Esta evolución depende del ciclo
LADME (liberación, absorción, distribución,
metabolización y excreción).
Tras administrar el fármaco al paciente
vamos haciendo mediciones de concentración
plasmática, a través de extracciones de sangre
y con aparatos para la medición de
concentración cada cierto periodo de tiempo.
Con los datos obtenidos, conociendo el tiempo
y la concentración, realizamos la curva de
niveles plasmáticos teórica.
Si el fármaco se administra vía
intravenosa (parenteral) no necesita
absorción, entrando directamente al
compartimento plasmático, por lo que
la concentración plasmática será
máxima
en
t0
(momento
de
administración).
Tendremos
como
resultado la siguiente gráfica:
Cp
tiempo
TEMA 1
BLOQUE 1
4
CMG
Si el fármaco se administra vía oral
(absorción enteral), al principio la
concentración del fármaco en plasma
es cero. Según pasa el tiempo la
concentración se va incrementando
(absorción) hasta el techo máximo a
partir del cual disminuye (excreción)
hasta desaparecer. La gráfica que
obtenemos es la siguiente:
CMG
habrá que tener cuidado al variar la dosis,
haciendo controles cada cierto tiempo para
controlar los posibles efectos tóxicos.
Ejemplos de fármacos con índice terapéutico
pequeño son: antiesquizofrénicos, antiepilépticos, cardiotónicos (como por ejemplo la
digoxina, un digitálico8 para el tratamiento de
la insuficiencia cardiaca), anticoagulantes
(acenocumarol –conocido comercialmente
como Sintrom ®-), etc.
Cp
Cp
Índice
terapéutico
tiempo
Parámetros que definen las curvas de
niveles plasmáticos:
1.
Concentración máxima (Cmáx): como
su propio nombre indica es la
concentración máxima que alcanza el
fármaco a nivel plasmático.
2.
Tiempo máximo (Tmáx): tiempo que
tarda el fármaco en alcanzar la
concentración máxima. En el caso de
administración intravenosa es 0.
3.
tiempo
5.
Período de latencia: tiempo que
trascurre desde que se administra el
fármaco hasta que comienza a ejercer
su efecto terapéutico.
CMT
Cp
Concentración mínima eficaz (CME):
la concentración mínima necesaria que
tiene que alcanzar el fármaco en
plasma para que comience a ejercer
sus efectos terapéuticos. Por debajo de
esta concentración el fármaco no
ejercerá ningún efecto farmacológico.
CME
Período de latencia
4.
tiempo
Concentración mínima tóxica (CMT):
concentración a partir de la cual se
inicia un efecto tóxico del fármaco.
El cociente entre el valor de la CMT y el de la
CME se conoce como índice terapéutico7.
Cuanto mayor sea este índice más seguro es
el fármaco. Si el índice terapéutico es pequeño
7
La profesora hablaba de índice terapéutico como la
diferencia entre ambos valores. Pera esa definición
corresponde al concepto de rango terapéutico.
TEMA 1
8
Así llamados por ser derivados de la digital o dedalera
(Digitalis Purpurea), una planta muy tóxica presente en
gran parte de la geografía española.
BLOQUE 1
5
CMG
PROCESOS DE ABSORCIÓN Y MECANISMOS DE
TRANSPORTE DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS
MEMBRANAS BIOLÓGICAS9
1.4
El fármaco para absorberse debe atravesar
una serie de membranas biológicas (las
paredes celulares de los diferentes tejidos), y
así podrá posteriormente ser distribuido,
metabolizado y excretado (también será
necesario en estos procesos el paso a través
de las membranas biológicas). Tenemos que
recordar que la membrana celular está
compuesta por una doble capa lipídica y por
diferentes proteínas (transmembrana, internas
y externas) con funciones que pueden ser
enzimática, funcionar como receptores,
transportadora… Es importante recalcar que el
grado de liposolubilidad de una sustancia es
trascendental en su facilidad para absorberse
o no.
CMG
•
Filtración: El fármaco sale del capilar al
espacio intersticial a través de hendiduras
intercelulares o fenestraciones. Este
mecanismo se produce en algunos
capilares como el glomerular o el hepático,
a favor de corrientes líquidas.
•
Canales o poros: Son algunas proteínas
que se intercalan en las membranas
biológicas y que permiten el paso de
fármacos de bajo peso molecular y de
carácter iónico.
1. Difusión simple o pasiva
Como ya hemos dicho, la mayoría de
fármacos utilizan este mecanismo para ser
absorbidos, poder ser distribuidos, acceder a
los lugares donde serán metabolizados, y por
último ser excretados. Lo más usual es que los
fármacos sean electrolitos débiles que, en
medio acuoso, se ionizan en poca proporción.
Pueden ser de naturaleza ácida o básica.
No ionizado
Ionizado
Mecanismos de transporte
AH
A- + H+
•
BOH
B+ + OH-
Difusión simple: La mayoría de fármacos
atraviesan las membranas biológicas
mediante este mecanismo. Se trata del
paso a través de la bicapa lipídica a favor
de gradiente de concentración, es decir,
desde el lado de membrana con mayor
concentración hacia el lado donde la
concentración es menor. Es un proceso
pasivo que no precisa energía.
•
Difusión facilitada: Este mecanismo es
menos usual. Consiste en el paso del
fármaco a favor de gradiente de
concentración con la diferencia de que
necesita la existencia de un transportador,
aunque sigue siendo de carácter pasivo
(no consume energía).
•
Transporte activo: Se produce en contra
de gradiente de concentración, por lo que
necesita
energía
proveniente
del
metabolismo del ATP. Además requiere la
existencia de un transportador.
9
La forma no ionizada es la que puede
atravesar la membrana celular, ya que es
liposoluble. La forma ionizada es hidrosoluble
y no puede atravesar la membrana biológica
por difusión simple.
Que un fármaco se disocie en mayor o menor
medida depende de su pka y del pH del
medio. Las sustancias ácidas se ionizan con
más facilidad en medio básico, y las básicas
en medio ácido. Por lo que un fármaco de
naturaleza ácida utilizará el mecanismo de
difusión simple con más facilidad en un medio
ácido, ya que se disociará menos y habrá más
proporción no ionizada.
Otros factores que influyen
velocidad de la difusión simple:
-
en la
Gradiente de concentración: A mayor
diferencia de concentración con más
velocidad se absorberá el fármaco. La
velocidad de absorción no será
TEMA 1
BLOQUE 1
6
CMG
constante: al principio será mayor ya
que hay mayor gradiente.
Posteriormente irá disminuyendo la
velocidad conforme se va absorbiendo
el fármaco.
-
Área o superficie de membrana: A
mayor área de membrana celular habrá
más probabilidades de que el fármaco
la atraviese por difusión simple. Por
este motivo gran parte de los fármacos
se absorben en intestino delgado, por
su gran superficie.
-
Irrigación: Habrá más difusión simple
cuanto mayor sea la irrigación. Este
factor también está implicado en que
se absorban por el intestino delgado
principalmente.
-
Tamaño molecular: Cuanto menor
sea el tamaño mayor facilidad tendrá
para pasar por difusión simple.
fármaco, estarán ocupando todos los
puntos de unión y por más fármaco que se
suministre no se podrá transportar en más
cantidad hasta que no queden libres de
nuevo los sitios de unión, es decir, hasta
que se hayan transportado las cinco
moléculas. Esto implica que la velocidad
de paso a través de membranas, cuando
se
requieren
transportadores,
es
susceptible de alcanzar un punto en el que
ya no se pueda aumentar más. Será
cuando estén saturados todos lo puntos
discretos de unión.
2) Fenómeno de competencia: en la
práctica diaria es muy común que un
mismo paciente siga varios tratamientos
farmacológicos
simultáneamente
(por
ejemplo para tratar la diabetes y la
hipertensión). El fenómeno de competencia
se establece cuando ambos fármacos
compiten por la unión a un mismo
transportador. Cada fármaco tendrá
distinto grado de afinidad por el
transportador y, por tanto, la velocidad
para atravesar la membrana del que tiene
mayor afinidad será mayor. Así, el de
menor afinidad se transportará de manera
más lenta. Es importante conocer los
fármacos que compiten por el mismo
transportador porque se pueden producir
efectos tóxicos por la acumulación del
fármaco que tiene menor afinidad,
pudiendo producirse problemas clínicos.
Todos estos factores son comunes siempre
que el fármaco deba atravesar una membrana:
tanto en el proceso de la absorción, como los
de distribución, metabolización y excreción.
2. Difusión facilitada y transporte
activo
Utilizadas por sustancias que no son
suficientemente liposolubles. Necesitan la
existencia de transportadores. Éstos son
proteínas transmembrana capaces de unirse a
una sustancia y facilitar su paso a través de la
membrana. Depender de un transportador
hace que presenten dos características
importantes que debemos conocer:
1) Son saturables: las proteínas
transportadoras tienen una serie de puntos
de unión donde se adhiere el fármaco.
Esta
unión
produce
un
cambio
conformacional y como consecuencia la
vehiculación del fármaco a través de la
membrana.
Por ejemplo: si un transportador tiene
cinco sitios de unión y administramos tres
moléculas de fármaco se producirá el paso
a través de la membrana sin problemas. Si
con
ese
mismo
transportador
administramos
cinco
moléculas
de
TEMA 1
CMG
1.5 FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIÓN Y EL
TRANSPORTE DE FÁRMACOS
Vamos a analizar en este apartado el proceso
de absorción desde un punto de vista
cualitativo. La absorción es el paso del
fármaco desde el sitio de administración hasta
el compartimento plasmático, atravesando una
serie de membranas biológicas. Este proceso
depende de una serie de factores:
-
BLOQUE 1
Características físico-químicas del
fármaco: el tamaño molecular, grado
de liposolubilidad, Pka, naturaleza ácida
o básica…
7
CMG
-
Forma farmacéutica de la preparación del fármaco: si un fármaco
viene en forma de jarabe estará ya
disuelto, disgregado y en disposición
de ser absorbido. Pero si el mismo
fármaco viene en cápsula tiene que
disgregarse y solubilizarse y por tanto
requiere más tiempo para ser
absorbido.
-
Características
del
lugar
de
absorción: Como la irrigación, o la
superficie. En el caso de administración
oral influye además la motilidad
gástrica y por tanto, el grado de llenado
gástrico. Si se encuentra el estómago
lleno la velocidad de vaciado gástrico
será menor. Un ejemplo aclarativo es el
del etanol: los efectos son mayores
cuando lo consumes con el estómago
vacío. Esto ocurre porque al ser una
sustancia
muy
liposoluble
pasa
fácilmente por difusión simple las
membranas celulares y, al ser
absorbida en duodeno, llega más
rápidamente cuando no hay alimentos
en el estómago. Lo mismo sucede con
todos los fármacos que son absorbidos
en el intestino, se absorbe rápidamente
si el estómago está vacío, y más
gradualmente si está lleno.
Cp
Si la absorción se produce en el estómago, a
menor velocidad de vaciado gástrico mayor
cantidad de fármaco se absorbe, por
permanecer más tiempo en contacto con la
mucosa gástrica. Ocurre al contrario que
cuando la absorción es en el intestino delgado.
Lo más habitual es que se produzca la
absorción en intestino delgado debido a la
gran superficie de mucosa, su irrigación y el
pH con menor acidez (pH ≃ 5).10
La eficacia de la absorción también depende
de otras variables como son:
Eliminación presistémica del fármaco11
Se produce cuando un fármaco tras la
administración vía oral no llega a la biofase
(lugar donde ejerce su acción) por diferentes
motivos. Cuando no llega en suficiente
cantidad a la biofase hay que buscar una vía
de administración alternativa.
Por ejemplo:
- La penicilina G queda desnaturalizada, se
destruye con el pH ácido gástrico. Por ello, la
vía oral será ineficaz y se debe administrar por
vía intravenosa o intramuscular.
- Otros fármacos serán ineficaces por la acción
de algunas enzimas de la mucosa por la que
deberían ser absorbidos.
- También existen algunos fármacos como es
el caso de las tetraciclinas que al interaccionar
con alimentos, en este caso la leche, forman
complejos inabsorbibles.
Fenómeno del primer paso hepático12
CME
tiempo
Así, si el fármaco llega al intestino
gradualmente puede que la absorción se
produzca a tan baja velocidad que el fármaco
no llegue a alcanzar la concentración mínima
eficaz en plasma. Tengamos en cuenta que el
ciclo LADME es un proceso dinámico en el
que pueden coexistir en un mismo momento
absorción, distribución, metabolización y
excreción. Se produciría así una ineficacia
terapéutica.
TEMA 1
CMG
Se trata de caso especial de eliminación
presistémica en el que el fármaco ha sido
absorbido correctamente, pero al llegar vía
porta al hígado, en la primera ocasión en que
pasa por éste, sufre un alto grado de
metabolización, impidiéndose así su llegada a
la biofase en una concentración adecuada.
Un ejemplo es el de los casos de pacientes
que tras sufrir un angor o infarto se
10
Recordatorio: pH gástrico≃1,5; pH sanguíneo≃7,4
Este apartado se encuentra en el tema 3 en la guía
docente, pero la profesora lo explicó como parte de este
tema.
12
También se habla en ocasiones de primer paso
pulmonar, por ejemplo en fármacos como el alprostadil
(PGE1 inyectada como vasoactivo para la impotencia)
que sufre un 80% de metabolización en su primer paso
por pulmón.
11
BLOQUE 1
8
CMG
administran vía sublingual nitroglicerina, en
caso de sufrir dolor torácico. Se administra vía
sublingual porque estos capilares drenan
directamente a la cava superior sin pasar por
el hígado, evitando así ser metabolizados en
gran medida en su primer paso hepático y no
llegar de este modo en la concentración
adecuada a la biofase.
1.7 VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS
1.7.1 Vías enterales
- Oral
- Sublingual
- Rectal
Tiene una serie de ventajas que hacen que
sea la vía de administración más frecuente:
-
Autoadministrable (no se necesita
la
participación
de
personal
especializado).
No requiere esterilidad.
Si se consume demasiado fármaco
y no se quiere producir la muerte
del individuo (o suicidio) se puede
inducir el vómito y se puede
efectuar un lavado gástrico.
Pero también tiene algunos inconvenientes:
-
-
-
primer paso hepático y la eliminación
presistémica. Un ejemplo de su uso es la
nitroglicerina.
3. Rectal
Se utiliza como alternativa en caso de no
poder ser administrado vía oral (pacientes con
vómitos o inconscientes). También se utiliza
en niños que pueden tener dificultades con la
administración oral por no saber deglutir.
Por esta vía el fármaco llegará por las venas
hemorroidales inferior, media y superior. De
ellas sólo la superior drena a la porta. Si el
fármaco sufre eliminación presistémica sólo
una fracción del administrado será la
implicada.
1.7.2 Vías parenterales
1. Oral
-
CMG
No se puede administrar a un
enfermo con vómitos, ya que no lo
absorbería por expulsarlo antes.
No se puede administrar en
personas que están inconscientes
porque
podrían
hacer
una
aspiración, que llevara a una
neumonía, y con ello producir la
muerte.
Susceptibles de sufrir eliminación
presistémica y primer paso
hepático.
- Intravenosa
- Intramuscular
- Inhalada
- Subcutánea
- Intradérmica
- Otras
4. Intravenosa
Es utilizada en hospitales, en casos de
urgencia en los que queremos que el fármaco
tenga un efecto inmediato, ya que se ahorra el
proceso de absorción al ser administrado
directamente al compartimento plasmático.
Las ventajas de esta vía son:
-
Efecto inmediato.
Permite la administración de
grandes volúmenes de fármaco.
Los inconvenientes serían los siguientes:
2. Sublingual
-
-
Puede
producirse
una
extravasación del fármaco.
Si se produce un error en la dosis
de administración no se puede
poner solución al estar ya en el
compartimento
plasmático
directamente.
Se pueden producir tromboflebitis
e infecciones.
El espacio sublingual está muy irrigado, se
utilizará esta vía para evitar el fenómeno del
TEMA 1
BLOQUE 1
9
CMG
-
-
CMG
Los fármacos grasos administrados
por esta vía pueden ocasionar
tromboembolismo.
Precisa esterilidad.
5. Intramuscular
Se utiliza con fármacos que sufren
eliminación presistémica. Se necesita
material estéril para su administración. Un
ejemplo sería la penicilina G y los
aminoglucósidos, antibióticos que no son
absorbidos en el intestino debido al pH ácido
del estómago e intestino delgado, pues son
muy básicos y se ionizan así en gran medida.
6. Inhalatoria
Por esta vía se administran dos tipos de
fármacos principalmente: los anestésicos
volátiles en el acto quirúrgico, y los
broncodilatadores (mediante aerosoles) en
pacientes con problemas de asma.
7. Subcutánea
Se absorbe desde el tejido celular subcutáneo.
Un ejemplo son las conocidas como
minibombas osmóticas13 que liberan el
fármaco de forma continua. Se utilizan para el
tratamiento de diabetes o alteraciones
hormonales por ejemplo.
8. Piel
Las cremas y pomadas liposolubles se
administran por esta vía. También utilizan esta
vía los parches transdérmicos (por ejemplo
los parches de nitroglicerina, los de nicotina
para dejar de fumar o los de hormonas
sexuales para terapia hormonal sustitutiva de
menopausia). Se adhieren a la piel y el
fármaco se va absorbiendo de manera
constante.
13
Un dispositivo pequeño, implantado en el cuerpo
(usualmente subcutáneo o intraperitoneal), que mediante
la presión osmótica sobre un recipiente que contiene un
fármaco, asegura una circulación controlada y continua
de esta droga en el organismo.
TEMA 1
BLOQUE 1
10
CMG
CMG
TEMA 2
2.1 TRANSPORTE EN SANGRE
2.2 DISTRIBUCIÓN DE LOS F Y CONCEPTO DE VD
2.3 PASO A ÁREAS ESPECIALES
2.1 TRANSPORTE Y FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS1
Los fármacos viajan por el torrente sanguíneo
unidos en mayor o menor medida a proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina.
Estas proteínas poseen varios sitios de unión
para distintos tipos de fármacos y metabolitos.
La unión es de tipo iónico, y en ocasiones de
tipo covalente. Según el fármaco que administremos puede tener una afinidad por albúmina
alta (los fármacos ácidos), media o baja.
•
•
El fármaco unido a la proteína está en
forma unida.
El fármaco que viaja sin unión alguna
está en forma libre.
Únicamente la forma libre de un fármaco es
capaz de atravesar membranas y ejercer
una acción, porque la forma unida es demasiado grande.
EQUILIBRIO QUÍMICO ENTRE LAS
DOS FORMAS DE UN FÁRMACO
Se establece un equilibrio químico entre el
fármaco libre y el unido a proteína que, según la ley de equilibrio de masas, sería el siguiente:
K
Fl
Intravascular
1
Fl
•
•
•
•
•
•
•
A
Ácido Acetil Salicílico (AAS) (AINE): 100%
Fenilbutazona (AINE): 100%
Dicumarol (anticoagulante) : 99%
Warfarina (anticoagulante): 99-98%
Naproxeno (AINE): 98%
Diazepam (benzodiacepina): 99%
Atenolol (beta-bloqueante): 0%
Un fármaco se considera que tiene un alto
grado de unión a proteínas plasmáticas
cuando más del 80% de la dosis administrada
se une.
Extravascular
TEMA 2
ALGUNOS FÁRMACOS Y SUS AFINIDADES
PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
EJEMPLOS CLÍNICO-PRÁCTICOS SOBRE EL
DESPLAZAMIENTO DE FÁRMACOS EN PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
K’
Fu
De aquí podemos deducir que conforme el
fármaco libre va abandonando el torrente sanguíneo, el sistema tiende a alcanzar un nuevo
equilibrio. Esto consiste en que se libera fármaco unido a proteínas transportadoras.
Así, toda la dosis de un determinado fármaco
no va actuar de golpe, produciéndose en realidad una liberación gradual del mismo (es
decir, una dosificación de la dosis administrada). Cuando dos fármacos compiten por el
mismo sitio de unión a proteína transportadora
plasmática, uno puede desplazar al otro de su
sitio de unión. Entonces, el fármaco desplazado se encontrará en su forma libre con
una concentración superior a la terapéutica,
lo cual podría provocar efectos no deseados.
- EJEMPLO 1: Paciente que sufre de problemas
de hipercoagulación e inflamación por una
BLOQUE 1
1
CMG
contusión. El tratamiento podría ser un antiagregante y un antiinflamatorio. A bote pronto
podríamos elegir warfarina para lo primero y
naproxeno para lo segundo. El naproxeno (que
tiene mayor afinidad por las proteínas plasmáticas que la warfarina) puede desplazar a la
warfarina en un 2%, lo que haría que al 2%
normalmente ya dispuesto en forma libre
habría que añadir otro 2%, lo que produciría
una duplicación de la cantidad de fármaco
libre, activo, que podría producir hemorragias.
De aquí hay que quedarse con que a más
fármaco libre mayor intensidad del efecto
(para bien o para mal). También se verá afectada la duración del efecto, ya que el grado
de unión a proteínas plasmáticas influye también en el metabolismo del mismo: un fármaco
poco unido a proteínas tendrá un efecto corto
ya que sufrirá su metabolización rápidamente.
2.2 COMPARTIMENTOS
- EJEMPLO 2: Recién nacido que presenta ictericia secundaria a la hemólisis fisiológica del
RN y algún tipo de patología causada por un
agente etiológico de demostrada sensibilidad a
sulfamidas. Pues bien, esta ictericia, producida
por acumulación de bilirrubina, conlleva bilirrubinemia elevada, y en sangre es transportada
por la albúmina, que a su vez (o cruel destino)
es transportadora también de sulfamidas. Si lo
tratáramos con sulfamidas, que tienen mayor
afinidad por la albúmina, éstas desplazarían a
la bilirrubina, que se libera, sale del compartimento plasmático y llega, entre otros sitios, al
SNC, a los ganglios de la base, produciendo
toxicidad, degeneración y muerte neuronal.
Esto, clínicamente se manifiesta como el Síndrome de Kernicterus2 que acaba en muerte
del recién nacido. Lo importante aquí es que
un fármaco puede desplazar a otra sustancia de su unión a proteínas plasmáticas y
aumentar la concentración plasmática libre
del mismo, provocando efectos tóxicos.
2.3 DISTRIBUCIÓN
2
Con esta nota inauguro, en mi parte de la comisión, lo
que espero que sea un homenaje al mago del humor
demente, Miguel, va por ti, tío. Para no olvidar esto del
Kernicterus recomiendo encarecidamente escuchar de
vez en cuando la famosa canción de los Beatles llamada
Yellow Sulfamide (El Sulfamido Amarillo). Ju!
TEMA 2
CMG
ORGÁNICOS
Esto es algo que se necesitará después, pero
que en la guía docente sale ahora, así que...
ahí va:
o
o
Compartimente extracelular (12 l),
formado por:
El compartimento vascular (4 l)
El compartimento intersticial
(8l).
Compartimento intracelular (30 l).
• TOTAL: 42 l
Menuda novedad.
Todo lo que digo ahora es para llegar aquí.
LA DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO
DEPENDE DE DIFERENTES FACTORES
La mejor o peor distribución de un fármaco
depende de sus características físicoquímicas (grado de liposolubilidad o tamaño
molecular por ejemplo) y de la irrigación del
órgano diana.
El fármaco unido a proteína no se puede
distribuir más allá del árbol vascular. El fármaco libre hidrosoluble puede llegar a los
intersticios pasando entre las células endoteliales de los capilares, pero no pueden atravesar posteriormente la membrana plasmática,
así que se resignan a quedar en el espacio
intersticial. Los fármacos liposolubles pueden atravesar las células endoteliales de los
capilares y la membrana plasmática llegando
al citosol.
De esta manera, podremos describir varios
patrones de distribución de fármacos:
1. Los fármacos que se unen mucho a proteínas plasmáticas. Tienden a permanecer mucho tiempo en el compartimiento
BLOQUE 1
2
CMG
plasmático ya que no pueden atravesar el
endotelio vascular.
buido en ese momento (V). Esto sería el volumen aparente de distribución para ese
tiempo en concreto.
2. Los fármacos liposolubles, que se distribuyen muy fácilmente por todos los tejidos.
3. Los de distribución no homogénea.
4. Fármacos con afinidad por proteínas
tisulares específicas. Éste es el patrón de
distribución característico de muchos fármacos cardíacos como los digitálicos.
Como ya se dijo, la irrigación tisular influye en
la distribución del fármaco. En los tejidos con
mayor irrigación los fármacos llegan más
fácilmente. Entre los órganos con esta característica destacan el hígado (1350 ml/min), el
riñón (1100 ml/min) o el pulmón (5000 ml/min),
por el contrario, la piel o la grasa se caracterizan por su menor irrigación.
El intestino está muy irrigado, pero está característica se tiene en cuenta sólo durante el
proceso de absorción, no en la distribución.
CMG
Cp=Q/V
V=Q/Cp
Sin embargo, inmediatamente después de
administrar el fármaco, en t = 0, la cantidad de
fármaco (Q) sería la dosis administrada (D),
sin pérdidas por salidas del fármaco del plasma, sin uniones a proteínas de ningún tipo.
Sería absolutamente la dosis. Sin embargo
en t = 0 no podemos saber la concentración
plasmática del fármaco (C0) porque aún no se
ha distribuido4. Si conociéramos C0 de un fármaco obtendríamos un volumen de distribución NO aparente.
Para calcularlo hay que ir extrayendo sangre
del paciente e ir midiendo la concentración del
fármaco (independientemente de la vía por la
cual haya sido administrado) en distintos tiempos, y extrapolar los valores a una curva Cpt. Con los datos obtenidos podríamos obtener
una gráfica como la que sigue:
Cp
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN 3
t
Es el volumen de líquido corporal en el que
queda disuelto el fármaco y es característico
de cada fármaco. Refleja la mayor o menor
distribución del fármaco, muy útil en la práctica
clínica, ya que según el efecto terapéutico
buscado deberá tener mayor o menor volumen
aparente de distribución.
Es aparente porque medimos únicamente el
fármaco disuelto y no tenemos en cuenta
aquel que se pueda encontrar unido a proteínas del plasma y de los tejidos.
Como se ha comentado, esto no permite conocer la C0, que es el valor que nos falta. La
manera de calcular la esto es convertir esta
curva en una recta y obtenerlo por extrapolación. De esta forma conseguiremos un valor
teórico (puesto que en realidad el fármaco no
se ha distribuido) para la C0. Para convertir la
curva en una recta de regresión calculamos
logCp y así tendremos esta gráfica:
log Cp
Si asumimos teóricamente que el organismo
está formado por un solo compartimiento, al
administrar una dosis determinada de un fármaco (Q), conociendo la concentración plasmática de dicho fármaco (Cp) podremos calcular el volumen en el que se encuentra distri-
Co
t
4
3
TEMA 2
Imaginemos una gota de tinta que cae en agua, primeramente la tinta no está distribuida sino concentrada allá
donde calló la gota.
BLOQUE 1
3
CMG
timento extracelular. Podemos deducir
que se trata de un fármaco hidrosoluble.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Con este nuevo dato sí que podemos conocer
cuanto es el volumen de líquido corporal en
el que el fármaco se va a disolver, evitando
las pérdidas por salida del fármaco del torrente
sanguíneo y aquellas producidas por la unión
a proteínas.
Dicho valor se obtiene mediante la sustitución
de los valores Q por D (la dosis), y Cp por C0:
V=Q/Cp
•
Un fármaco con un Vd = 40 l, alcanzará
todos los compartimentos incluido el interior de la célula, será un fármaco liposoluble.
•
Hay fármacos con especial afinidad por
proteínas de determinados tejidos, como
los cardiotónicos5. Este tipo de fármacos
quedan mucho tiempo unidos a estas
proteínas por las que tienen alta afinidad.
Cuando calculemos el volumen aparente
de distribución de estos fármacos obtendremos valores como Vd = 400 l. Estos valores tan altos para Vd, se deben a que la
concentración plasmática del fármaco, o
sea, Co es muy baja. Al disminuir mucho
el denominador en la ecuación Vd = D / C0,
el valor de Vd aumenta.
Vd=D/Co
Ahora bien, como todos debemos saber ya a
estas alturas, el organismo humano está formado por los compartimentos citados en el
punto anterior. Es aquí donde podemos ver la
importancia del Vd de cada fármaco: El fármaco podrá alcanzar un compartimento
siempre y cuando haya conseguido distribuirse completamente por el compartimento anterior.
Según esto y de forma mucho más gráfica
podemos ver los siguientes modelos de distribución de fármacos:
•
Un fármaco de Vd = 4 l, quiere decir que
sólo ha alcanzado el compartimento
plasmático. Este tipo de fármacos serán
de alto peso molecular y se denominan
fármacos tipo expansores plasmáticos.
CMG
Resumiendo, con Vd podemos conocer:
• Cómo se va a distribuir el fármaco.
• Dónde va a llegar.
• A qué velocidad.
Otros fármacos pueden tener este mismo valor
de Vd porque salen del plasma muy lentamente
debido a su alta unión a proteínas plasmáticas.
5
•
Un fármaco con un Vd = 11 l no ha alcanzado el interior celular, pero sí el compar-
TEMA 2
Los más de vosotr@s veréis que aquí se dice algo contradictorio con la definición de Vd. Esto está por aclarar
con las profas. Un voto de confianza para los cardiotónicos.
BLOQUE 1
4
CMG
ACCESO DE FÁRMACOS A
TEJIDOS ESPECIALES
Hay dos órganos que hay que considerar a la
hora de la distribución de los fármacos a través de ellos. Son el sistema nervioso central y
la placenta.
S.N.C.
Aquí se encuentra la barrera hematoencefálica, formada por células del endotelio capilar muy próximas entre sí y sin fenestraciones, una membrana basal y prolongaciones de células de la glía (astrocitos)
alrededor de la membrana basal. Todo esto
impide que un fármaco no liposoluble pueda distribuirse por el SNC. Solo los fármacos
lipofílicos y aquellos que cuenten con un
transportador específico podrán atravesar la
barrera hematoencefálica.
•
CMG
Los hijos de gestantes drogadictas a opiáceos pueden nacer con síndrome de abstinencia a opiáceos (S.A.O.).
Dentro de los fármacos que toma la madre y
que pasan al hijo tenemos también unos cuantos que le llegan durante la lactancia, podemos resaltar el ejemplo de las Tetra-ciclinas,
que tienen mucha apetencia por el tejido
óseo, y en madres lactantes con este tipo de
tratamiento, los niños nacen con un problema
estético: tienen los dientes amarillos por
absorber las tetraciclinas, que
se depositan en sus dientes.
PLACENTA
La mal llamada barrera placentaria se comporta como cualquier capilar normal. Las
sustancias viajan desde los capilares maternos
hasta los embrionarios atravesando una membrana basal. Los fármacos atraviesan bien la
placenta. Se reseña aquí para que tengamos
conciencia de que los fármacos administrados
a la madre pueden afectar al feto/embrión, y
como muestra de ello se pueden relatar algunos ejemplos:
•
La talidomida es un fármaco administrado
con anterioridad en las mujeres para evitar
las náuseas durante el embarazo. Su uso
se prohibió después de que aparecieran
varios casos de malformaciones en niños,
como la agenesia de miembros superiores.
Es decir, es un fármaco con efectos teratogénicos capaz de atravesar la barrera
placentaria.
•
Otros fármacos como las Benzodiacepinas o los opiáceos llegan al feto y
pueden hacer que le niño nazca con depresión del centro respiratorio.
TEMA 2
BLOQUE 1
5
CMG
CMG
TEMA 3
3.1
METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
3.2
PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN, TIPOS Y MECANISMOS DE REACCIONES
METABÓLICAS
3.3
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS1
1
Otros puntos de este tema según la guía docente son: eliminación presistémica y fenómeno de primer paso hepático,
apartados ya vistos en el tema 1 de esta nuestra comisión.
3.1 METABOLISMO DE LOS
FÁRMACOS2
El metabolismo o biotransformación de un
fármaco consiste en el conjunto de
transformaciones que ha de sufrir éste en su
molécula para ser fácilmente eliminado.
Si una sustancia (fármaco) permaneciese
liposoluble, sin sufrir los cambios moleculares
necesarios para su eliminación, por ejemplo
por vía renal, recircularía indefinidamente ya
que sería capaz de atravesar todas las
membranas biológicas, entre ellas las del
túbulo
contorneado
proximal,
siendo
continuamente reabsorbido. Así, el metabolismo tiende a transformar los fármacos en
sustancias más polares, para que sean menos
susceptibles a reabsorberse, y así se excreten
con mayor facilidad.
Estos cambios, en principio pueden resumirse
en dos: convertir al fármaco en una sustancia
más polar (adición de grupos polares, por
ejemplo, hidroxilos) y conjugarlo con una
molécula endógena de gran tamaño (como
el ácido glucurónico).
Entre los órganos biotransformadores
podemos señalar al hígado como el principal,
aunque existen otros órganos o tejidos que
llevan a cabo la biotransformación de algunos
fármacos, como sangre, riñón, pulmón o tracto
gastrointestinal.
2
Clase del día 23.02.2007 (el tema comenzó a mitad de
la clase), prof. Mª Victoria Milanés
TEMA 3
Fig. 3.1. Ejemplo de una sustancia liposoluble recirculando
de manera indefinida por el circuito de la nefrona. La
liposolubilidad confiere al fármaco no metabolizado la
capacidad de atravesar fácilmente las membranas
biológicas, lo que explica el proceso que plasma la imagen.
Antes de continuar, debemos considerar lo
siguiente:
Los fármacos se metabolizan con las
mismas enzimas que se utilizan para
eliminar productos endógenos. No
existen sistemas enzimáticos propios
especiales para productos que no nos
son propios.
El metabolismo de un determinado
fármaco no es específico puesto que
una misma enzima puede metabolizar
multitud de fármacos diferentes.
El hígado es el órgano biotransformador por
excelencia. Las enzimas hepáticas que
participan en mayor
medida en la
metabolización de fármacos son las del
complejo citocromo p-450 (cit. p450). Dicho
complejo comprende multitud de oxidasas. Se
han descubierto más de 100 enzimas de esta
familia.
BLOQUE 1
1
CMG
ansiolíticos implica que su acción
farmacológica se prolongue en el tiempo,
ya que el metabolito sigue siendo activo.
3.2 PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN, TIPOS
Y
MECANISMOS
DE
LAS
REACCIONES QUÍMICAS
Fases de la metabolización
2. A veces se administra un fármaco
inactivo porque se sabe que a nivel
hepático va a sufrir una serie de
transformaciones que le conferirán
actividad. Así, el fármaco inactivo se
denomina profármaco.
FMC (inactivo) FMC´ (activo)
FASE 1: Las enzimas añaden un grupo polar
al fármaco, por ejemplo un hidroxilo (-OH) o un
grupo ácido (-COOH).
FASE 2: Conjugación de la sustancia con una
molécula endógena grande y polar elevando
así el tamaño y peso molecular, la
hidrosolubilidad, y la polaridad del fármaco.
Esta molécula endógena es típicamente el
ácido glucurónico.
CMG
Esto ocurre, por ejemplo, con algunos
fármacos que no pueden ser absorbidos
en forma activa, o que sufrirían
eliminación
presistémica
si
se
administraran en forma activa.
3. Existen fármacos que tienen poca
toxicidad y al metabolizarse en hígado
adquieren un alto poder tóxico.
FMC FMC´ (muy tóxico)
No todos los fármacos pasan por las dos
fases. Un fármaco que sea bastante
hidrosoluble no precisa de la fase 1, por
ejemplo.
Una vez concluidas las fases de la
metabolización, el fármaco será más fácil de
eliminar, y además perderá parcial o
totalmente su actividad farmacológica y su
toxicidad. Existen excepciones a esta
afirmación que debemos conocer como:
1. Puede suceder que la metabolización
haga que un fármaco activo no pierda
actividad, o incluso que aumente ésta.
Un ejemplo son las benzodiacepinas
(valium®3): la metabolización de dichos
3
La profesora comentó el primer día de clase que no le
gustaban los nombres comerciales, aunque en este caso
utilizó el comercial valium®, y no el correcto diazepam.
Desde esta comisión queremos evitar la publicidad a
ciertas empresas como Roche, aunque realicen un bien
muy tangible sobre la humanidad, y sobre los bolsillos de
los comisionistas agradecidos... ¬¬ Por cierto, el
TEMA 3
Un ejemplo de este caso lo constituye un
fármaco muy conocido, el paracetamol.
En dosis normales, el metabolito
producido en la biotransformación de
éste es
neutralizado rápidamente
combinándose irreversiblemente con el
grupo sulfhidrilo del glutatión, para
producir un conjugado no tóxico que se
excreta finalmente por los riñones. Pero,
si administramos más cantidad (7
gramos son letales), el glutatión se
satura y no puede hacer frente a la
situación elevándose hasta niveles que
producen una gran hepatotoxicidad.
Tipos de reacciones metabólicas4
a) REACCIONES NO SINTÉTICAS: Son las
reacciones de fase 1, y consisten
generalmente en la introducción de un
grupo polar en la molécula del fármaco.
Típicamente no inactivan completamente
al fármaco sino que lo preparan para la
2ª fase.
diazepam se encuentra en pequeñas cantidades en la
planta de la patata Solanum tuberosum, y aparece en el
famoso juego Metal Gear Solid para la mejor puntería
del protagonista. (si no lo cuento revien…) ☺
4
BLOQUE 1
2
CMG
• Oxidaciones
CMG
- Consiste en la rotura de un enlace
mediante agua. Sucede fundamentalmente en plasma.
- Las más frecuentes.
- Enzimas: oxidasas
- Son las reacciones más frecuentes.
Se producen en el sistema
microsomal hepático5 interviniendo
en el proceso las oxidasas del
complejo cit. p4506.
Desaminación oxidativa:
R-CH2-NH2 → R-CH2OH
amina
alcohol
Oxidación de cadena lateral:
R-CH2-CH3 → R-CH2-CH2OH
metilo
alcohol
• Reducciones
- Enzimas: reductasas
- Ocupan el segundo lugar en
frecuencia y se pueden realizar tanto
dentro como fuera del sistema
microsomal hepático.
b) REACCIONES SINTÉTICAS. Constituyen
las reacciones de fase 2. Se denominan conjugaciones. Consisten en
la conjugación del fármaco con una
molécula endógena de gran tamaño y
de carácter polar. Se sintetizan nuevos
enlaces químicos por lo que se precisa
energía proveniente del metabolismo
del ATP. Estas reacciones sí que
inactivarán el fármaco, dejándolo
preparado para ser excretado.
- Enzimas: transferasas (transfieren
grupos químicos al fármaco).
Azo-reducción:
R- N=N-R’ → R-NH2 + NH2-R’
azo
2 grupos amina
• Glucuronoconjugación
- Enzima: glucuronil-transferasa.
- Consiste en la conjugación del
fármaco con ácido glucurónico. Es
muy frecuente y se da fundamentalmente en hígado.
Nitro-reducción:
R-NO2 → R-NH2
nitro
amina
• Hidrólisis
• Sulfoconjugación
- Enzimas: esterasas (éster como sustrato), amidasas (amida como sustrato).
- Enzima: sulfo-transferasa.
- Se produce en el hígado o fuera de
este una conjugación con grupos
sulfato: SO4ً
• Acetilación
5
El sistema microsomal hepático es, con mucho, el más
utilizado en el metabolismo de fármacos. Se encuentra en
las membranas del retículo endoplásmico liso de los
hepatocitos. Así, para llegar hasta él los fármacos deben
tener un cierto grado de liposolubilidad.
6
También existen ejemplos de oxidaciones fuera del sist.
microsomal hepático, como el caso de la famosa alcohol
deshidrogenasa situada en el citoplasma del hepatocito y
que metaboliza el etanol y otros alcoholes.
TEMA 3
BLOQUE 1
- Enzima: acetil-transferasa.
- Añaden un grupo acetilo, a partir de
ác. acético o acetil coA, tanto dentro
como fuera del hígado:
3
CMG
• Metilación
lo que implica un aumento de la vida media
biológica de los fármacos y de la posibilidad de
acumulación tóxica.
- Enzima: metil-transferasa.
- Añaden el grupo metilo:
-CH3
A continuación mostramos unos ejemplos
ilustrativos:
• Conjugación con glutatión
-
Los niños tienen unos niveles escasos
de glucuronil-transferasa. Si a un
recién
nacido
le
administramos
cloranfenicol7, el cual se metaboliza
por glucuronoconjugación, se produce
en el niño el llamado síndrome gris
del recién nacido. Este síndrome se
caracteriza por la presencia de
vómitos, diarrea, hipotensión y colapso
circulatorio que lleva a la muerte si no
se aplica un tratamiento rápido.
-
Como ya sabemos, el recién nacido
presenta hemólisis fisiológica. Sin
embargo, ésta también podría dar una
situación patológica, esto es, si la
cantidad de bilirrubina en plasma es
mayor a la cantidad de albúmina a la
que se une, podría desencadenarse un
estado patológico conocido como
síndrome de Kernicterus8. Uno de los
factores desencadenantes de éste, es
la casi inexistencia de glucuronoconjugación, que impediría el paso
de la BHE9 a la bilirrubina.
- Enzima: glutatión-transferasa (GST)
- Es el caso del paracetamol, y se
realiza en el hígado, añadiendo al
fármaco el tripéptido glutatión (glu–
cis–gli).
3.3 FACTORES QUE
MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
De los cuatro procesos del ciclo LADME, la
metabolización es el más susceptible de sufrir
modificaciones. Los factores que determinan
dichas modificaciones se dividen, según su
índole, en 3 grandes grupos:
-
Fisiológicos
Farmacológicos
Genéticos
2. Sexo:
Fisiológicos
Respecto a los factores de tipo fisiológico,
cabe destacar los parámetros de edad y sexo,
además de otros que no comentaremos pero
que también podrían estar relacionados con el
asunto que nos concierne.
1. Edad:
El estado hormonal del paciente influye en el
metabolismo de los fármacos. Tanto la
testosterona como los estrógenos pueden
inhibir algunas enzimas relacionadas con la
biotransformación de sustancias fármacológicas.
Farmacológicos
Como podemos imaginar, fisiológicamente
queda claramente establecida la existencia de
diferencias entre un niño, un adulto y un
anciano. Prestaremos especial atención a los
niños, sobre todo a los recién nacidos, por
poseer sistemas enzimáticos inmaduros, y
como no, a los ancianos, cuyo hígado
presenta un grado menor de funcionalidad
debido a la pérdida de irrigación y de
capacidad metabólica (disminución de la
dotación enzimática). También en ambos
grupos suele haber una función renal reducida,
TEMA 3
CMG
Multitud de fármacos pueden inhibir o
estimular el metabolismo de otros. Los
primeros se conocen como inhibidores y los
segundos como inductores enzimáticos.
7
Antibiótico de amplio espectro, bacteriostático, que
inhibe la síntesis proteica afectando a la subunidad 50s
del ribosoma y cuyo uso está muy restringido.
8
Más sobre éste en el tema 2.
9
Barrera Hematoencefálica.
BLOQUE 1
4
CMG
• Inhibidores enzimáticos:
CMG
- Inhibidores de la xantina-oxidasa.
A + [B (- Enz.)] El fármaco A ve potenciado su
efecto, ya que se metaboliza a menor velocidad, y así alarga su acción. Puede haber
intoxicación.
Este hecho puede ser aprovechado en
terapéutica. Un ejemplo es el uso del
disulfiram, un inhibidor de la enzima aldehído
deshidrogenasa, para el tratamiento de
alcohólicos crónicos. Si estos pacientes
ingieren alcohol mientras se tratan con este
fármaco, experimentarán un cuadro de
náuseas, diarreas, hipotensión10… Debido a la
acumulación de acetaldehído, el cual es
considerablemente tóxico.
Tanto para la transformación de hipoxantina
en xantina como de ésta última en ácido úrico,
se precisa de la enzima xantinoxidasa. Por
ello, inhibidores que actúen sobre ella, como el
alopurinol, son usados frecuentemente para el
tratamiento de las hiperuricemias (tratamiento
de la gota).
- Inhibidores de la MAO (monoaminoxidasa)
Esta enzima (MAO) es la responsable de la
metabolización de catecolaminas (como
noradrenalina, adrenalina o dopamina). Su
inhibición supondrá una prolongación del
efecto de dichas sustancias en la sinapsis
interneuronal. De ahí que se usen para el
abordaje terapéutico de algunos tipos de
depresión.
• Inductores enzimáticos:
Algunos inhibidores muy utilizados en clínica
son los que pertenecen al grupo de inhibidores
de productos endógenos:
- Inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Esta enzima inactiva la acetilcolina. Si se
inhibe dicha enzima, se consigue prolongar la
acción del neurotransmisor a nivel postsináptico. Un ejemplo de éstos, que se verá
posteriormente, es la neostigmina, que se
utiliza en la práctica anestésica para revertir el
bloqueo neuromuscular producido por la
administración de bloqueantes neuromusculares no despolarizantes.
Estimulan el metabolismo de otros fármacos o
incluso su propio metabolismo. Antes no se
conocían sus mecanismos de acción pero, hoy
en día, se sabe que estimulan la expresión
génica aumentando la cantidad de enzimas
biotransformadoras.
Un ejemplo es el caso del fenobarbital (un
barbitúrico). Los barbitúricos a dosis terapéuticas actúan como hipnóticos, pero a altas
dosis pueden llegar a producir una parada
respiratoria. Veamos qué sucede cuando
administramos una misma dosis durante varios
días:
10
El cuadro completo es: vasodilatación cutánea con
rubefacción facial, sudoración, sed, cefalea pulsátil
intensa, disnea, náuseas, vómitos, debilidad, desasosiego,
vértigo, visión borrosa, reacción sincopal y confusión
mental; esto es, una rápida e intensa resaca, desde 5-10
minutos tras la ingestión del alcohol.
TEMA 3
Fig. 3.2. En esta figura se puede observar cómo disminuyen
las horas de sueño por la aparición de tolerancia tras varios
días de administración con dosis iguales. Ésta tolerancia es
debida a la inducción de su propio metabolismo que
produce el fenobarbital. Induce enzimas del sist.
microsomal hepático.
BLOQUE 1
5
CMG
CMG
Otros ejemplos de inductores enzimáticos
son:
-
Fenil-butazona (antiinflamatorio)
Etanol
Rifampicina (antibiótico)
Debemos tener mucho cuidado con estos
fármacos, bien cuando se administran solos,
bien cuando lo hacemos en asociación con
otras sustancias, ya que disminuyen la
intensidad de su efecto y la duración de éste.
Un ejemplo lo constituye la administración de
warfarina (anticoagulante) conjuntamente con
fenil-butazona (antiinflamatorio). Cuando esto
sucede podemos desencadenar una trombosis
ya que la fenil-butazona disminuirá el efecto de
la warfarina y su duración. Por esto es muy
importante conocer el concepto de ajuste de
dosis, el cual requiere cuantificar los niveles
plasmáticos del fármaco (esto se hace
rutinariamente en los pacientes tratados con
Sintrom®).11
Pero también existen usos de la inducción
enzimática beneficiosos. A los niños a los que
se administra cloranfenicol por error, se les
trata con un inductor enzimático. En este caso
se usa el fenobarbital.
Genéticos
Factores de tipo hereditario pueden modificar
el metabolismo haciendo que algunas enzimas
no actúen como debieran. A este suceso se le
conoce como idiosincrasia. Normalmente no
suele tener demasiada trascendencia. Un
ejemplo de excepción a esto es el caso de
pacientes con la enzima acetilcolinesterasa
plasmática anómala. Si a estos pacientes se
les somete a una cirugía que implique el uso
de relajantes musculares (succinilcolina, la
cual precisa de esta enzima para su
metabolización) y no sabemos que sufren este
problema, podrían morir por apnea (el
relajante no se metaboliza y se impide la
ventilación por parte del paciente una vez
retirada la intubación orotraqueal conectada a
respirador).
11
Ojo!!!: Anticonceptivos orales + rifampicina =
posibilidad de embarazo no deseado, debido a la
inducción de enzimas del metabolismo de los primeros,
que produce la rifampicina.
TEMA 3
BLOQUE 1
6
CMG
CMG
TEMA 4
4.0
BREVE INTRODUCCIÓN
4.1
EXCRECIÓN RENAL
4.2
EXCRECIÓN BILIAR
4.3
OTRAS VÍAS: PULMONAR Y LÁCTEA
4.4
CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS DE EXCRECIÓN
BREVE INTRODUCCIÓN1
FILTRACIÓN GLOMERULAR
La excreción es el proceso de salida del fármaco desde el organismo hacia el exterior.
Los fármacos pueden excretarse por distintas
vías, aunque la más común e importante es
la vía renal, puesto que la mayor parte de los
fármacos son excretados por la orina. Le sigue en importancia la vía biliar (la bilis pasa al
intestino y es eliminada al exterior junto con
las heces). A parte de estas dos vías existen
otras como la pulmonar, la salivar, el sudor o
la vía láctea (glándula mamaria) muy importante para el lactante.
En el glomérulo de la nefrona (unidad funcional del riñón) los capilares glomerulares tienen unos poros más grandes que el resto de
capilares. Cualquier sustancia que no sea de
naturaleza proteica se filtra y pasa al túbulo
proximal (con lo que pasarán todos los fármacos en su forma libre).
Para que un fármaco pueda ser excretado va a
tener que atravesar varias membranas biológicas. Dependiendo de sus características (liposolubilidad, pKa, que sea ácido o básico) utilizará unas vías y unos mecanismos
determinados.
EXCRECIÓN RENAL
Contribuyen tres procesos, al igual que ocurría con una sustancia endógena:
•
Filtración glomerular.
•
Reabsorción tubular.
•
Secreción tubular.
Velocidad
(GFR)2
de
Filtración
Glomerular
Es la relación de la cantidad de plasma que
se filtra en el glomérulo por la unidad de
tiempo. Se denomina GFR que es igual a 120125 ml/min en individuos sanos. Esto quiere
decir que al cabo de un minuto se filtran 125
ml de plasma. En 24h sería una cifra muy elevada si lo comparamos con el volumen de orina que se excreta. Lo que ocurre es que ese
volumen que se filtra se reabsorbe en su mayor parte.
REABSORCIÓN TUBULAR
Muchos fármacos se reabsorben por gradiente
de concentración. Esto ocurre en el túbulo
contorneado proximal y en el distal (TCP y
TCD), pero fundamentalmente en el distal
porque la orina está más concentrada y hay
más gradiente que favorece la reabsorción.
Para que un fármaco se reabsorba tiene que
ser no polar y no metabolizado. Las formas
polares no pueden atravesar las membranas
de los túbulos por difusión pasiva. El fármaco
1
Clase del día 26.02.2007, profa Mª Victoria Milanés
TEMA 4
2
Glomerular Filtration Rate (de alcantarilla)
BLOQUE 1
1
CMG
que se reabsorberá será por tanto liposoluble y no metabolizado.
El pH de la orina se encuentra alrededor de
5,5 - 7. Modificando el pH de la orina, podemos influir en que un fármaco se elimine más
o menos rápido, sabiendo que los ácidos se
ionizan más en medio básico y los básicos
se ionizan más en medio ácido.
% de
reabs
Fármaco
base débil
SECRECIÓN TUBULAR
Puede ser por difusión pasiva o por transporte activo (lo más frecuente).
En el caso de la secreción activa, encontramos
dos tipos de transportadores (y por tanto
dos tipos de secreción según sea uno u otro el
transportador):
•
Específica para fármacos ácidos.
•
Específica para fármacos básicos.
Al ser un proceso activo es saturable y se
producen fenómenos de competencia que
aprovechamos en terapéutica.
Fármaco
ác. débil
EJEMPLO
pH de la
orina
•
Penicilina G es un antibiótico muy usado
en terapéutica pero tiene dos inconvenientes:
EJEMPLOS
•
•
Intoxicación por AAS: la tratamos inhibiendo la reabsorción. Queremos que
el fármaco se ionice más, para lo que alcalinizamos la orina (AAS es un ácido
débil) con bicarbonato sódico o lactato sódico vía intravenosa. Habría más forma
ionizada, no se podría reabsorber y se
excretaría. Para intoxicación por barbitúricos se hace lo mismo.
Intoxicación por una base débil como las
anfetaminas (éxtasis): Hay que acidificar
la orina para que se ionice más y no se
pueda reabsorber. Se administra cloruro
amónico.
Hay algunos fármacos que se reabsorben
por transporte activo, y podemos aprovecharlo en terapéutica.
1. Es inactivo via oral (eliminación presistémica por el pH del estómago).
2. Tiene un tiempo de vida media muy
corto porque se excreta rápidamente
por el riñón (30 min).
Para aumentar su tiempo de vida media retrasamos su excreción. La penicilina G se
excreta mediante filtración glomerular, para
luego sufrir una secreción activa desde la
arteriola eferente al túbulo renal. Para retrasar
su eliminación damos un fármaco que tenga
más afinidad por su transportador que la
penicilina G: probenecid. Se da conjuntamente con la penicilina G. Penicillina G + probenecid es una especialidad farmacéutica.
EXCRECIÓN BILIAR3
EJEMPLO
•
Sulfinpirazona (es un uricosúrico): Se utiliza para aumentar la eliminación renal de
ácido úrico en las hiperuricemias. Cuando
la sulfinpirazona se filtra por el glomérulo,
llega al túbulo y se reabsorbe en gran proporción utilizando la misma proteína
transportadora que el ácido úrico (competencia sulfinpirazona-ác urico con mayor
afinidad de la sulfinpirazona). El ác úrico
no se reabsorbe, circula por los túbulos y
se excreta.
La utilizan los fármacos con las siguientes características:
•
Elevado peso
grandes).
•
Ionizados (polares).
•
Usan el transporte activo con más frecuencia, aunque algunos fármacos pueden usar la difusión simple.
3
TEMA 4
CMG
molecular
(moléculas
Clase del día 27.02.2007, profa Mª Victoria Milanés
BLOQUE 1
2
CMG
La bilis se vierte en el intestino y de allí es
eliminada por las heces.
Circulación Enterohepática
Es un proceso por el cual una sustancia, tras
ser excretada al intestino delgado, puede
volver a absorberse, recircular y seguir ejerciendo su efecto.
No ocurre en fármacos polares. Sí con liposolubles conjugados con ác. glucurónico. Las
enzimas del intestino delgado hidrolizan el
enlace entre el fármaco y el ác. Glucurónico,
quedando el primero libre. Entonces puede
atravesar la mucosa y reabsorberse.
El síndrome gris es una afección peligrosa que
se presenta en recién nacidos (especialmente
en bebés prematuros) tratados con este antibiótico.
Los neonatos no tienen los enzimas necesarios para degradar el cloranfenicol. El fármaco
se acumula en el torrente sanguíneo y causa
hipotensión, cianosis y, con frecuencia, muerte.
Los síntomas por lo general comienzan de 2 a
9 días después de la intoxicación y son.
•
•
OTRAS VÍAS
•
•
PULMONAR
Utilizada raramente. La usan los fármacos
anestésicos volátiles. Se administran a través del pulmón, penetran por la membrana
alveolar por gradiente de presión, para alcanzar el capilar alveolar y luego a la circulación sistémica. Tras esto alcanzan el SNC.
Se excretan siguiendo el mismo camino pero
a la inversa.
Hay que señalar que los broncodilatadores
no llegan a sangre, pese a ser de acción
pulmonar, y se eliminarán por degradación
en la mucosa pulmonar, pero NO por un mecanismo de eliminación pulmonar como el aquí
descrito.
CMG
•
•
Vómitos, rechazo a succionar, deposiciones verdes sueltas.
Debilidad corporal y color gris ceniciento.
Hipotensión.
Cianosis (labios, lechos ungueales y
piel).
Hipotermia.
Colapso cardiovascular.
•
Sulfamidas: desplazan la bilirrubina produciendo kernicterus5.
CONSECUENCIAS DE LOS
PROCESOS DE EXCRECIÓN6
CONCEPTO DE TIEMPO DE SEMIVIDA
LÁCTEA
Cuando una mujer está embarazada debe
tener cuidado al ingerir fármacos, porque
pueden atravesar el epitelio de la glándula
mamaria y pasar al recién nacido.
EJEMPLOS4:
•
Tetraciclinas: manchan los dientes.
•
Cloranfenicol: (antibiótico) produce el síndrome gris.
La semivida, hemivida, o vida mitad de un fármaco en sangre es el tiempo que tarda en
eliminarse el 50% de la concentración
plasmática alcanzada por una dosis de ese
fármaco. Resulta un parámetro fundamental
para conocer los intervalos de aplicación de
dicho fármaco. No es el tiempo de vida media.
5
Yellow sulfamide, yellow sulfamide!!
Este punto en clase no se explicó como tal, si no que se
introdujo en la explicación de otros conceptos del tema.
Sin embargo, en la guía docente aparece como un punto
aparte y así lo reflejamos.
6
4
Ya los conocemos del maravilloso tema 2
TEMA 4
BLOQUE 1
3
CMG
CMG
CONCEPTO DE ACLARAMIENTO
TOTAL (CL)
Es el volumen de plasma (ml) que queda
libre de una determinada sustancia por unidad de tiempo (min).
Una sustancia que se va a filtrar libremente
a su paso por el glomérulo, es decir, que no se
reabsorbe ni se secreta, su aclaramiento total
será igual a la velocidad de filtración glomerular (VFG). Hay dos sustancias que lo
cumplen:
•
Creatinina (endógena) Cl=125ml/min7.
•
Inulina (exógena).
∗
Cuando el aclaramiento es muy bajo, el
tiempo de vida medio de un fármaco en
el organismo aumenta exponencialmente.
#
En embargo, con el resto de valores, la
excreción
del
fármaco
es
suficientemente alta como para que el
tiempo de vida media apenas varie.
Por esto se utiliza la inulina para determinar
la VFG. Esto es importante porque la VFG es
un medidor de la función renal. De esta
forma, dependiendo de como se encuentre la
función el aclaramiento de inulina, así estará la
VFG y la función renal.
Para calcular el aclaramiento renal de inulina
(Cli) se la administramos a un paciente y
calculamos el aclaramiento total en sangre
de dicha sustancia, que debería coincidir con
GFR para individuos sanos. Si está por debajo de ese valor, el paciente tendrá insuficiencia renal, los procesos de excreción
van a estar enlentecidos, los fármacos se
eliminarán más lentamente y producirán efectos tóxicos (como si diéramos una dosis excesiva). A la hora de administrar un fármaco
que se excrete vía renal hay que ajustar la
dosis si el paciente tiene insuficiencia renal.
En la siguiente gráfica se puede ver cómo varía el tiempo de semivida de un fármaco (el
que más rabia os dé) con respecto a la variación del aclaramiento de inulina (o sea conforme varía la función renal).
Tiempo
de
Semivida
(T1/2)
*
20
7
#
40
En personas sanas.
TEMA 4
50
100
% del valor
normal de ClI
BLOQUE 1
4
CMG
CMG
TEMA 5
ESTUDIO CUANTITATIVO DE LOS PROCESOS DEL CICLO LADME
5.1
CONCEPTOS GENERALES
5.2
CURVAS PLASMÁTICAS
5.3
CINÉTICA DE ABSORCIÓN (CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD)
5.4
CINÉTICA DE ELIMINACIÓN
5.5
MODELOS FARMACOCINÉTICOS
5.6
INFLUENCIA DE LA VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y LA DOSIS EN LA CURVA DE NIVELES PLASMÁTICOS
5.7
CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLES
5.1 CONCEPTOS GENERALES1
Conociendo estos parámetros podremos
establecer el régimen posológico:
La finalidad de cualquier fármaco, como ya
sabemos, es principalmente el tratamiento de
una enfermedad, causando los menos efectos
tóxicos posibles. Para ello, los fármacos sufren
una serie de procesos que ya hemos
estudiado conocidos como ciclo LADME.
Mientras que en temas anteriores se abordó el
ciclo desde un punto de vista cualitativo, en
este tema lo trataremos desde un punto de
vista cuantitativo.
1. DOSIS ÓPTIMA que necesita ese
enfermo en particular, con un proceso
patológico y un fármaco determinado.
2. INTERVALO DE ADMINISTRACIÓN o
tiempo que transcurre entre dos dosis.
3. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO,
durante
cuánto
tiempo
debe
administrarse el fármaco. Es muy
importante recalcar este punto a los
pacientes, ya que muchas de las
resistencias a antibióticos se deben a
un abandono precoz del tratamiento.
Esta situación de abandono también
sucede en pacientes hipertensos:
cuando se toman la tensión, si
observan que les ha disminuido, dejan
de seguir el tratamiento.
La farmacocinética cuantitativa nos permite,
mediante modelos matemáticos sencillos,
conocer
los
siguientes
parámetros
farmacocinéticos:
•
•
•
•
Velocidad de absorción
Cantidad de fármaco absorbido
Modo de distribución del fármaco
Velocidad de eliminación, entendida
como todos aquellos procesos que
tienden a disminuir la concentración
plasmática2 del fármaco, es decir,
metabolización y excreción.
5.2 CURVAS PLASMÁTICAS
Representan la evolución de la concentración
de fármaco en plasma a lo largo del tiempo,
desde su administración hasta su excreción
total. Cuando un fármaco es administrado vía
intravenosa no sufre el proceso de absorción y
su concentración máxima es en t03.
1
Recordatorio del tema 1: es prácticamente imposible
calcular la concentración de fármaco en la biofase, así
que como indicativo se utiliza la concentración
plasmática del mismo.
2
TEMA 5
3
Debemos recordar aquí conceptos como concentración
máxima, tiempo máximo, concentración mínima eficaz,
concentración mínima tóxica, rango terapéutico y
período de latencia, todos explicados en el tema 1.
BLOQUE 1
1
CMG
último tiene la velocidad de absorción
más baja que el primero. En la vía de
administración intravascular no hay
absorción, con lo que no existe
velocidad de absorción…4
5.3 CINÉTICA DE ABSORCIÓN
Cuantifica la velocidad a la que se absorbe un
determinado fármaco, y también la cantidad
absorbida. Cuando administras un fármaco por
vía extravascular la dosis administrada nunca
es la cantidad de fármaco que llega al plasma.
Puede perderse fármaco por una eliminación
presistémica o simplemente durante el proceso de absorción.
3.
Constante de velocidad de absorción
La velocidad o cinética de absorción de un
fármaco viene definida por la constante de
absorción ka, que nos indica la fracción de
fármaco que llega inalterada a la circulación
sistémica por unidad de tiempo. Estrictamente
es la probabilidad que tiene una molécula de
absorberse en la unidad de tiempo (según
Flórez). Se expresa como unidades recíprocas de tiempo (h-1). Algunos ejemplos
aclarativos:
• ka = 0,2 h-1 = 0,2/h
De cada 100 moléculas de fármaco se absorben 20 en 1 hora, es decir, al cabo de una
hora se absorberá el 20% de fármaco de la
dosis administrada.
• ka = 0,03 h-1 = 0,03/h
En este caso al cabo de una hora se
absorberá el 3% de la dosis de fármaco
administrada.
Factores que influyen en la velocidad
de absorción:
1.
Tipo de preparación farmacéutica.
Una cápsula se absorbe más
lentamente que un jarabe, ya que
tiene que disgregarse y disolverse
primero, mientras que el jarabe se
absorbe directamente.
2.
Vía de administración del fármaco.
Un
fármaco
administrado
vía
intramuscular
sólo
tiene
que
atravesar la membrana plasmática
para alcanzar el compartimento
plasmático mientras que, un fármaco
vía oral, debe atravesar también la
mucosa intestinal, por lo que este
TEMA 5
CMG
Características físico-químicas del
fármaco. Si un fármaco es liposoluble se absorbe con mayor
velocidad, pero si es polar o tiene
gran peso molecular o tamaño debe
tener una velocidad de absorción
mucho menor.
TIPOS DE CINÉTICA DE ABSORCIÓN
a) Cinética de orden 0
Este tipo de cinética es bastante infrecuente,
se denomina así cuando la velocidad de
absorción es constante.
Esto sucede, por ejemplo, en la perfusión
continua intravenosa o en los parches
transdérmicos, en los que la cantidad de
fármaco absorbido por unidad de tiempo
permanece constante independientemente de
la cantidad de fármaco que haya en cada
momento en el parche.
b) Cinética de orden 1
Esta cinética es la que se da frecuentemente.
La velocidad de absorción en este caso no es
constante, varía al ir cambiando la concentración de fármaco a lo largo del tiempo. La
velocidad de absorción depende de la
constante de absorción del fármaco (ka) y de la
cantidad de fármaco administrado (Q):
4
Verdad de Perogrullo: En realidad, una deformación
del nombre Pedrogrullo. No puede afirmarse con
certeza quién fue Pedrogrullo. Para algunos, fue un
personaje quimérico; para otros, una persona de carne y
hueso, asturiano para más datos. Sea como fuere, se le
atribuyen verdades tan evidentes como decir "Pinto casas
a domicilio", o la que causa esta nota a pie de página. ☺
BLOQUE 1
2
CMG
La mayoría de los fármacos, como ya
sabemos, se absorben por difusión simple,
que es el paso a través de la bicapa lipídica a
favor de gradiente de concentración, sin
necesidad de transportador ni energía. La
velocidad de absorción será mayor cuanto
mayor sea el gradiente. Al principio se
absorberá el fármaco rápidamente, por haber
un gradiente muy grande. Conforme vaya
pasando el fármaco al plasma, irá
disminuyendo la velocidad de absorción, a la
misma vez que se va reduciendo el gradiente
de concentración.
CMG
por vía intravenosa. Se obtiene así un
resultado que se asemeja al siguiente:
Cantidad de fármaco absorbida
La cantidad de fármaco que pasa a plasma de
forma activa (que es absorbida) con respecto a
la administrada, viene representada en las
curvas de niveles plasmáticos por el área bajo
la curva (AUC, del inglés area under curve).
AUC representa la cantidad de fármaco que ha
ido circulando por plasma a lo largo del
tiempo, dándonos una idea de la cantidad de
fármaco que ha sido absorbida.
Una vez hemos calculado el AUC por una vía
extravascular (oral) y por vía intravenosa,
usaremos la siguiente fórmula para calcular la
fracción de absorción:
Con lo dicho hasta ahora, sabemos que la
cantidad de fármaco absorbido depende de
la dosis administrada y de la fracción de
absorción:
En los casos en los que no llega inalterado a
circulación sistémica todo el fármaco
administrado, se calcula un parámetro
denominado fracción de absorción que,
como su propio nombre indica, es la fracción
de fármaco que se absorbe, es decir, que llega
inalterada a circulación sistémica. Para hallarla
tenemos que administrar un fármaco a una
determinada dosis por una vía extravascular
(por ejemplo, oral). A continuación se realiza la
curva de niveles plasmáticos y de ella se
calcula el AUC. Para finalizar se repite el
mismo procedimiento con el mismo fármaco y
dosis, pero en esta ocasión administrándolo
TEMA 5
Por ejemplo: si administramos, vía oral, una
dosis de 500 mg de un fármaco con una
fracción de absorción de 0,8 (f=0,8), la
cantidad de fármaco absorbido será de 400
mg:
Q = 500 · 0,8 = 400 mg
En este caso, se pierden 100 mg de fármaco
durante el proceso de absorción.
Si cualquier fármaco se administra vía
intravenosa, lógicamente la fracción de
absorción es 1, ya que toda la dosis
administrada llega a plasma inalterada.
BLOQUE 1
3
CMG
Otro ejemplo práctico de la farmacocinética del
proceso de absorción es la penicilina G,
fármaco que sufre eliminación presistémica.
No se debe administrar vía oral porque el pH
ácido gástrico lo destruye. Ejemplo:
AUC oral = 0,210
AUC intravenosa = 6,109
f = 0,05
Así, si administramos una dosis de 500 mg por
vía oral:
D · f = 500 · 0,05 = 25 mg
Sólo 25 mg de penicilina G llegan a circulación
sistémica, y así no se alcanza la CME, por lo
que es totalmente inefectiva por vía oral.
CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD
lentamente que ni siquiera
lo que no tendrá ningún
Este caso se podría dar,
absorción de alcohol con
(1) comparada con la
estómago lleno (2).
CMG
alcanza la CME por
efecto terapéutico.
por ejemplo, en la
el estómago vacío
absorción con el
Las curvas 1 y 3 tienen casi igual
biodisponibilidad en velocidad, pues la
pendiente en ambas curvas es muy parecida.
Sin embargo, tienen diferente biodisponibilidad en magnitud, la vía de administración 1 posee un mayor AUC. En ambos
casos (1 y 3) el fármaco será efectivo porque
alcanzan la CME, pero la duración del efecto
(que es el tiempo en que la curva está por
encima del valor de CME) en el fármaco
administrado por la vía 1 será mayor.
La biodisponibilidad o disponibilidad biológica de un fármaco indica la velocidad y la
cantidad5 de la forma inalterada de un fármaco
que accede a la circulación sistémica y, por lo
tanto, está disponible para acceder a los
tejidos y producir un efecto.
La biodisponibilidad depende de:
- La estructura química del fármaco
- La vía de administración
- Factores biológicos (por ejemplo
factores genéticos del paciente que
alteren la absorción)
- Forma farmacéutica utilizada
- Velocidad de eliminación
Un mismo fármaco, administrado por tres vías
diferentes, podría darnos como resultado las
siguientes curvas de niveles plasmáticos:
5.4 CINÉTICA DE ELIMINACIÓN
Trataremos la eliminación entendida como
todos aquellos procesos que tienden a
disminuir la concentración activa del fármaco
en plasma (metabolización y excreción). En
este proceso el parámetro farmacocinético que
vamos a analizar es la velocidad de
eliminación de los fármacos.
Cada fármaco tiene una constante de
velocidad de eliminación característica (ke)
que se expresa, igual que la ka, en unidades
recíprocas de tiempo, ejemplo:
Las curvas 1 y 2 tienen igual biodisponibilidad en magnitud, es decir, tienen el
mismo AUC. Accede al plasma la misma
cantidad de fármaco pero tienen diferente
biodisponibilidad en velocidad: por la vía de
administración 1 el fármaco accede más
rápidamente a plasma (mayor biodisponibilidad en velocidad), mientras que en la vía de
administración 2 el fármaco accede tan
5
En el caso de la cantidad se denomina biodisponibilidad en magnitud.
TEMA 5
• Ke = 0,04 h-1
Esto significa que cada hora se elimina el 4%
de la cantidad de fármaco que hay en plasma.
Tipos de cinética de eliminación:
a) Cinética de orden 0
La velocidad de eliminación del fármaco es
constante, sólo depende de ke. Esta situación
es muy poco frecuente.
BLOQUE 1
4
CMG
CMG
Esta expresión no es más que la ecuación
de una recta (y = b + a·x, donde recordemos que la pendiente es a):
Ke = a = tg α donde α es:
6
Algunos ejemplos de este tipo de cinética son:
• Cuando existe secreción tubular
activa en los que se elimina la misma
cantidad de fármaco cada hora,
independientemente del fármaco que
haya
en
plasma,
porque
los
transportadores son saturables.
• Tras ingerir etanol se necesita la
acción de la alcoholdeshidrogenasa
para ser metabolizado y eliminado.
Esta enzima se satura con mucha
facilidad7.
α
b) Cinética de orden 1
La velocidad de eliminación del fármaco no
es constante y depende de la constante de
eliminación propia de cada fármaco (Ke) y de
la concentración plasmática (C). Es por
consiguiente, directamente proporcional tanto
a la Ke como a C:
En esta gráfica se representa la curva de
niveles plasmáticos de un fármaco que se
administra vía intravenosa y se elimina con
una cinética de orden 0: cada hora
desciende 1 mg/ml la concentración
plasmática del fármaco, independientemente de su cantidad en plasma.
La siguiente curva de niveles plasmáticos
representa a un fármaco que se administra vía
intravenosa y que se elimina con una cinética
de orden 1:
• Hasta la 2ª hora existe alta
concentración plasmática de fármaco,
por lo que la eliminación se produce a
mayor velocidad, de forma exponencial.
• A partir de la 2ª hora la eliminación del
fármaco se produce una eliminación
mucho más lenta.
8
Para poder despejar la Cp tenemos que
integrar esta expresión obteniendo así que:
Cp = C0 - Ke·t
6
El signo negativo delante de la constante de eliminación
se debe a la inclinación de la pendiente (que es siempre
decreciente).
7
A la saturación de esta enzima se deben los típicos
“Uyy ¡¡Me ha subido de repente!!!”.
8
TEMA 5
BLOQUE 1
5
CMG
CMG
Debemos integrar la fórmula con la que se
define la cinética de orden 1 para despejar la
Cp y obtener la expresión de la curva exponencial:
Cp = C0 · e – ke · t
9
Para transformar la curva en una recta tomamos logaritmos:
log Cp = log C0 · log e
;
;
– ke · t
que es lo mismo que :
;
log Cp = log C0 - Ke ·t · log e
10
t 1/2 =
Ya hemos obtenido la ecuación de una recta:
y = b + a·x
donde la pendiente es a:
En la práctica clínica se utiliza un parámetro
de más fácil manejo: el tiempo de vida media
(t1/2). Es el tiempo necesario para que la
concentración de fármaco en plasma se
reduzca a la mitad. Se expresa en unidades de
tiempo real, no en unidades de tiempo
recíproco como ocurría con las expresiones
anteriores (Ka y Ke). Para calcular el t1/2
comenzaremos con lo que nos indica su propia
definición:
0,693 / ke
El tiempo de vida media es inversamente
proporcional a la constante de eliminación:
cuanto más rápido se elimina, lógicamente,
menos tiempo permanece el fármaco en el
organismo.
El tiempo de vida media es constante para
cada fármaco, independientemente de la
cantidad de fármaco que quede en plasma.
;
9
Esta fórmula, que corresponde a la cinética de
eliminación de orden 1, es la que hay que saber.
TEMA 5
10
Ésta es la fórmula que hay que conocer.
BLOQUE 1
6
CMG
En la curva de niveles plasmáticos se observa
que cada 5 horas la concentración de fármaco
en plasma se reduce a la mitad: en las 5
primeras horas pasa de 12 a 6 mg/ml, en las 5
horas siguientes, de 6 a 3 mg/ml y así
continuará hasta ser eliminado totalmente.
5.5 MODELOS FARMACOCINÉTICOS
FARMACOCINÉTICOS
fármaco (t0), por lo que será igual a la
concentración inicial.
La concentración máxima va a depender de la
dosis administrada y del volumen de
distribución, será independiente de Ka y Ke.
Facilitan la interpretación de las curvas de
niveles plasmáticos de cualquier fármaco, es
decir, el comportamiento cinético desde la
administración hasta la eliminación del
fármaco (velocidad de absorción, distribución y
eliminación). Para entenderlos debemos
considerar al organismo como uno o dos
compartimentos líquidos a los que puede
acceder el fármaco:
1- Modelo monocompartimental
En este caso nos debemos imaginar al
organismo como un único compartimento
líquido al que llega el fármaco con una
distribución rápida y homogénea, y posteriormente se elimina.
Se utiliza para el estudio de la cinética de
fármacos hidrosolubles que sólo acceden a
plasma y a intersticio, sin poder así atravesar
la membrana celular.
•
CMG
•
Vía extravascular
La concentración plasmática del fármaco en
esta ocasión depende tanto del proceso de
absorción (cantidad de fármaco absorbido y
constante de absorción) como del de
eliminación (cinética de orden 1, depende de
Ke):
12
2- Modelo bicompartimental
Vía intravenosa
En este modelo se considera al organismo
como dos compartimentos líquidos:
Se producirá una distribución instantánea11,
y la evolución de las concentraciones plasmáticas dependerá únicamente de un proceso
de eliminación con cinética de orden 1
(depende de Ke):
La concentración plasmática máxima se
obtendrá justo tras la administración del
11
Se considera que no existe distribución, al contrario
que en el bicompartimental.
TEMA 5
-
Central: El plasma y líquido intersticial de órganos muy irrigados, por
lo que el fármaco accede fácilmente.
-
Periférico: El líquido plasmático e
intersticial de órganos poco irrigados.
Este modelo es más real que el
monocompartimental: el fármaco accede
rápidamente al compartimento central y
posteriormente, con mayor lentitud, accede al
compartimento periférico.
12
Q => Cantidad de fármaco administrado.
- C· Ke => Ecuación de eliminación de orden 1.
BLOQUE 1
7
CMG
Se utiliza para estudiar la cinética de la
mayoría de los fármacos, liposolubles, que
acceden incluso hasta el interior de las células.
Gráficamente el modelo bicompartimental
consiste en lo siguiente (en este ejemplo
administramos el fármaco vía extravascular):
CMG
a) Constante de eliminación (Ke):
Se halla calculando la recta de regresión,
explicada en este tema en el apartado de
cinética de eliminación de orden 1:
Ke = 2,303 · tg α
En este caso la fórmula a aplicar es (no es
importante saberla):
b) Tiempo de vida media (t1/2):
¿Qué pasaría si aplicamos un modelo
farmacológico a un fármaco concreto?
¿Qué ocurriría en las curvas de niveles
plasmáticos?
Aplicar un modelo farmacológico a un
determinado fármaco nos ayuda a estudiar los
parámetros cinéticos a partir de su
administración: constante de eliminación (Ke),
tiempo de vida media (t1/2), volumen de
distribución (vd), área bajo la curva (AUC) y
aclaramiento plasmático.
EJEMPLOS:13
1º) Administramos un fármaco vía intravenosa, por lo que Cp depende únicamente de
Ke. Hacemos extracciones seriadas para medir
la Cp a lo largo del tiempo y poder dibujar la
curva de niveles plasmáticos:
Debemos recordar, de nuevo, el apartado de
este tema: cinética de eliminación de orden 1,
donde se explica detalladamente:
c) Volumen de distribución (Vd):
La dosis del fármaco (D) es
conocida, ya que es la que
nosotros le hemos administrado. La concentración plasmática inicial la obtendremos a partir de la
extrapolación en la recta de regresión donde
ésta corta con el eje de ordenadas (recordar el
tema 2):
log Cp
Cp = C0 · e – ke · t
t
d) Área bajo la curva (AUC):
Podemos llegar a ella a través de dos
métodos:
13
TEMA 5
BLOQUE 1
8
CMG
- Gráfico: Consiste en ir formando
trapecios para calcular sus áreas y luego
sumarlas:
CMG
;
;
;
15
- Matemático:
Los modelos farmacocinéticos y el
aclaramiento plasmático son imprescindibles
para determinar la dosis necesaria para que el
fármaco sea efectivo, el intervalo entre
administraciones y la duración del tratamiento. Por ejemplo: para tratar una
infección se puede administrar amoxicilina
500 mg cada 8 h durante 10 días.
;
Con los parámetros farmacocinéticos calculados hasta ahora podemos llegar al valor de
AUC
aplicando
la
siguiente
fórmula
matemática:
2º)
Ahora veamos lo que ocurre si la vía de
administración es extravascular. En este caso
debemos incluir la absorción, que depende de
la constante de absorción (Ka), por lo que la
curva de niveles plasmáticos se nos
complicará un poco más que por vía
intravenosa.
AUC es directamente
proporcional a la dosis
del fármaco.
14
e) Aclaramiento plasmático:
Aclaramiento plasmático (Clt) es el volumen de
plasma que queda libre de fármaco por unidad
de tiempo, lo expresaremos en ml/min o l/h.
;
15
14
Ésta es la fórmula que se utiliza más en clínica.
TEMA 5
Las dos fórmulas encuadradas son las que hay que
conocer.
BLOQUE 1
9
CMG
En el segmento de la curva de niveles
plasmáticos que va desde A hasta B
predomina la absorción. De B a C declina la
curva porque deja de producirse absorción,
de C hasta D al fármaco sólo le queda ser
eliminado.
CMG
mismos tiempos que
prácticos tomados.
Para llegar a los cinco parámetros
farmacocinéticos antes explicados tenemos
que calcular la recta de regresión que
corresponde a la fase de eliminación, es
decir, cuando ya ha dejado de absorberse
fármaco. La recta se puede obtener marcando
tres concentraciones plasmáticas del fármaco
(con dos es suficiente), ya calculadas, que
introduciéndolas en la calculadora nos dan la
recta de regresión con la que podemos
trabajar lo explicado en el ejemplo de
administración vía intravenosa: Ke, t1/2, vd, AUC
y aclaracimiento plasmático.
los
valores
Restamos los valores prácticos
(puntos rojos) a los valores teóricos
(puntos amarillos), y así obtenemos
como resultado tres puntos (puntos
azules) que serán los que formen la
recta de absorción que estamos
buscando:
Teniendo la recta de regresión basada en la
fase de absorción es muy fácil calcular la
constante de absorción:
En la administración vía extravascular
tenemos que calcular también la constante de
absorción (Ka), para lo que es imprescindible
centrarse en el segmento de la curva en el que
sólo se produce absorción (A-B). Para poder
trazar la recta de regresión tenemos que:
Coger
tres
concentraciones
plasmáticas de fármaco del segmento
A-B, ya calculadas (valores prácticos,
los puntos rojos de la gráfica).
5.6 INFLUENCIA DE LA VÍA DE
ADMINISTRACIÓN Y LA DOSIS
EN
LA
CURVA
DE
NIVELES
PLASMÁTICOS
1. VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Marcamos valores teóricos (puntos
amarillos) en la continuación que
hacemos de la recta de eliminación (la
recta verde en la imagen) en los
TEMA 5
Es muy importante conocer bien la influencia
de la vía de administración en la curva de
niveles plasmáticos porque si un fármaco se
BLOQUE 1
10
CMG
absorbe muy lentamente, y nosotros lo
desconocemos (no aumentando la dosis lo
suficiente), puede no alcanzar la CME, y así
no causar el efecto terapéutico deseado. Esto
ocurre, por ejemplo, en la administración vía
rectal, en la que comienza la metabolización y
eliminación antes de llegar a la CME.
El perfil de la curva depende de:
-
Ka: cuanto más lento se absorbe
más tiempo permanece en el
organismo.
-
A menor Ka menos Cmáx, y más
sostenida.
-
El tmáx depende de la vía de
administración, no de la dosis: a
menor Cp menor velocidad de
eliminación.
CMG
5.7 CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLES
La duración de la administración de un
fármaco es variable: semanas, meses, incluso
para toda la vida…Es necesario durante este
periodo alcanzar una concentración plasmática
de fármaco estable, que se encuentre dentro
del rango terapéutico, para que se cure la
enfermedad o, al menos, se palie la
sintomatología. Esto se consigue mediante:
-
Administración repetida de una
dosis fija de fármaco (dosis de
mantenimiento).
-
Administración de esta dosis a
intervalos de tiempo regulares
entre
dosis
(intervalo
de
administración).
La cantidad de fármaco será igual al cociente
entre la dosis administrada y el intervalo de
administración:
2. DOSIS
Si se administra el mismo fármaco por la
misma vía, variando únicamente la dosis, la
concentración máxima plasmática variará
pero el tiempo máximo será el mismo.
TEMA 5
BLOQUE 1
11
CMG
En la primera gráfica se representa un
fármaco cuya primera dosis ha sido
administrada por vía intravenosa
seguida de dosis múltiples también
intravasculares.
La
segunda
gráfica
representa
múltiples dosis de un fármaco
administrado por vía extravascular.
El intervalo de administración elegido
generalmente equivale al tiempo de vida
media del fármaco. Si el intervalo fuera de una
semivida se requeriría una dosis inicial doble a
la de mantenimiento, para alcanzar niveles
iniciales similares a los niveles estables.
Al cabo de cuatro o cinco vidas medias se
alcanzan las concentraciones plasmáticas
estables, al administrar una dosis constante
con unos intervalos de tiempo constantes
iguales a t1/2:
CMG
Veamos a continuación algunos ejemplos
prácticos:
- La penicilina G se elimina rápidamente, tiene un tiempo de vida media de unos
30 minutos, por lo que se administrará con ese
intervalo de tiempo entre dosis. Como
necesitamos unas 5 vidas medias para
alcanzar
las
concentraciones
de
mantenimiento, hasta que no pasen 150
minutos no las alcanzaremos (30 min · 5
vidas medias).
- Sin embargo, el fenobarbital tiene un
tiempo de vida media largo, unas 40 horas,
este será el tiempo de intervalo entre dosis.
Hasta que no pasen 200 h no se alcanzarán
los niveles plasmáticos estables (40h · 5
vidas).
La fluctuación de los niveles plasmáticos será
mayor cuanto mayor sea el intervalo de
administración:
1ª dosis: Administramos una dosis = 100%
1 t1/2 se reducirá a la mitad en el intervalo
entre administraciones, 50%, en ese momento
administramos la dosis siguiente.
2ª dosis:
50% que teníamos + 100% que
administramos = 150%
2 t1/2 se reduce a la mitad, en esta ocasión
quedará 75%.
3ª dosis:
75 + 100 =
175%
3 t1/2 la mitad del 175% será 87,5%.
4ª dosis:
87,5 + 100 = 187,5%
4 t1/2 nos queda aproximadamente el 94%.
5ª dosis:
94 + 100 =
194%
5 t1/2 quedará el 97%, y será a partir de este
momento cuando demos las dosis de
mantenimiento.
Recordemos
que
al
comienzo
de
administración de un fármaco predomina la
absorción. Luego llegará un momento en el
que se iguala absorción y eliminación,
manteniéndose estable la concentración
plasmática. Al final del intervalo predominará
la eliminación.
TEMA 5
BLOQUE 1
12
CMG
En estos dos ejemplos a pesar de tener
diferentes fluctuaciones, superan la CME por
lo que tendrán ambos el efecto terapéutico
esperado. En el primero se administra una
dosis D a intervalos de tiempo que
corresponden al tiempo de vida media. En el
segundo caso las dosis son menores (D · 0.5)
y los intervalos son más cortos, siendo la
mitad que en el ejemplo anterior. En ambos
casos las concentraciones se mantienen
dentro del rango terapéutico.
CMG
En este último ejemplo no se espera el tiempo
suficiente entre dos dosis (intervalo entre dosis
demasiado corto), y así, se produce
acumulación del fármaco, llegando a superar
la CMT por lo que el paciente sufrirá una
intoxicación.
A continuación se muestran los casos que
DEBEMOS EVITAR:
En este caso se administra la dosis cada dos
tiempos de vida media. El tratamiento será
ineficaz porque los niveles plasmáticos no se
mantienen siempre por encima de CME. Para
evitarlo deberíamos aumentar la dosis.
TEMA 5
BLOQUE 1
13
CMG
CMG
TEMA 6
BASES MOLECULARES DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
6.1.
INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
6.2.
CONCEPTO DE AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRÍNSECA
6.3.
FÁRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS. SINERGISMO.
6.4.
MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
6.5.
SISTEMAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES: PROTEÍNAS G, CANALES IÓNICOS Y
SISTEMAS EFECTORES
NOTA: Tema explicado durante los días 5 y 6 de marzo del 2007 por la profesora Mª Luisa Laorden Carrasco. No se especifica
qué apartado se explicó determinado día porque la explicación no siguió el orden de la guía docente.
FÁR-
•
Es necesario conocer qué hace el fármaco
cuando llega al organismo. Para entender el
mecanismo de acción de un fármaco hemos
de saber: ¿dónde y cómo actúa?
Los fármacos inhibidores de la enzima
MAO1. Lo que hacen es que aumenten los
niveles de NA y DA, por disminución de la
tasa de actividad de la MAO. El efecto del
fármaco se debe a su capacidad de inhibir la enzima.
•
Hay otros fármacos inhibidores de la ATPasa de la bomba Na/K. Así que no interactúan con ningún receptor si no con una
proteína de transporte.
•
Existen fármacos inhibidores de la recaptación de NA. La cocaína inhibe los transportadores de NA impidiendo su recaptación y aumentando, consecuentemente, su
concentración.
•
Muchos fármacos antineoplásicos son
similares a las bases púricas y pirimidímicas, y deben su efecto a esta propiedad.
•
Por último los fármacos que actúan como
quelantes se encargan de fijar a cationes.
6.1. INTERACCIÓN
MACO-RECEPTOR
¿DÓNDE?
Los fármacos actúan en lugares específicos:
los receptores, que son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica con radicales lipídicos e hidrocarbonados.
Los receptores a los que se unen los fármacos
están localizados en la membrana externa
celular (son por lo tanto extracelulares), o bien
están situados en el citoplasma o en el núcleo (y por ello son intracelulares).
Las sustancias que se unen a los receptores
pueden ser ligandos endógenos, como hormonas, neurotransmisores y otros mediadores
(sistema inmune), o exógenos, que vienen
siendo fármacos.
¿CÓMO?
La interacción del fármaco con un receptor
es el mecanismo de acción de la mayoría de
ellos.
Tras la unión del fármaco al receptor se desencadenan diferentes procesos: alteraciones
en la transcripción génica, permeabilidad,...
Y decimos la mayoría porque hay algunos
fármacos que no actúan a través de receptores, como por ejemplo:
Hemos de conocer las propiedades de la unión
ligando receptor que desencadenan un efecto:
1
Mono Amino Oxidase: Enzima responsable de la
metabolización de las catecolaminas en el espacio sináptico
(entre otros sitios). Su acción impide que las catecolaminas
perduren excesivo tiempo en este lugar.
TEMA 6
BLOQUE 2
1
CMG
CMG
•
La unión del receptor con el ligando ha de
ser en el sitio de reconocimiento del receptor.
que la tendencia a activarlos una vez que se
une a ellos depende de su actividad intrínseca
o eficacia.
•
La activación del receptor debe producir
un efecto, o sea, promover una respuesta
efectora. Esto quiere decir que transforma
la información que le llega en una respuesta.
CURVA DOSIS-RESPUESTA
•
La unión fármaco-receptor debe durar un
tiempo determinado.
El fármaco se une al sitio de reconocimiento, que puede estar en la parte externa del
receptor o a un dominio transmembrana del
mismo mediante enlaces covalentes, fuerzas
de Van der Waals, enlaces iónicos,...
6.2. CONCEPTO DE AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRÍN-
La unión de un fármaco a su receptor y puede
medirse directamente mediante el registro de
la variación de una constante biológica (un
aumento en la tensión arterial, la contracción o
la relajación del músculo liso, la activación de
una enzima,...). Esto suele representarse gráficamente en forma de curva dosisrespuesta. Es por ello una curva concentración-efecto de un fármaco.
Estas curvas nos permiten calcular la respuesta máxima que puede producir el fármaco (Emax) y la concentración o dosis necesaria
para originar la mitad de la respuesta
máxima (ED50). Ambos parámetros son muy
útiles para comparar la potencia de diferentes
fármacos con efectos cualitativos similares.
•
Actividad intrínseca o eficacia.
Las curvas concentración-efecto no pueden
emplearse para medir la afinidad de los
fármacos agonistas por sus receptores, ya
que la respuesta fisiológica producida no es
generalmente, directamente proporcional al
grado de ocupación del receptor.
•
Afinidad.
EJEMPLO:
SECA
Un ligando (el fármaco) necesita de dos propiedades para unirse al receptor:
Los fármacos con ambas propiedades van a
producir un efecto.
AFINIDAD
Es la capacidad del fármaco para unirse al
receptor y es proporcional a la constante de
afinidad. La afinidad viene dada por la PD2.
PD2 = - log DE50.
Supongamos que en el laboratorio tenemos
una aurícula derecha aislada y administramos
varios fármacos agonistas de receptores β.
Podemos medir el efecto representando los
datos en un eje:
A
Efecto
Máximo
B
D
C 50%
La DE50 es la dosis que produce el 50% del
efecto máximo.
EFICACIA
La eficacia o actividad intrínseca es la capacidad que tiene el fármaco, una vez unido al
receptor, de producir un efecto. Viene dada
por α. Cuando el efecto es máximo α es
igual a 1. De esta forma se pueden comparar
los fármacos, se puede saber si un fármaco es
agonista o antagonista.
Dósis Fármaco.
Siendo A, B, C y D fármacos con diferentes
efectividades, vemos cosas como:
•
La tendencia de un fármaco a unirse a los
receptores depende de su afinidad, mientras
TEMA 6
BLOQUE 2
El fármaco B posee una efectividad máxima que equivale al 50% de la máxima de
A.
2
CMG
•
C tiene una efectividad máxima menor
que la de ningún otro.
•
A tiene una efectividad máxima mayor
que ninguno.
CMG
Se denomina antagonista de un receptor al
fármaco que se une sin activarlo y evita de
ese modo la unión del agonista.
Y muchas cosas más que se ven fijándose en
las pendientes y mesetas y demás cosas de
las gráficas:
El sinergismo tiene lugar cuando dos fármacos agonistas actúan conjuntamente. De
esta manera se va a producir un incremento
en el efecto total. Esto puede ocurrir de dos
formas:
La potencia está determinada por la DE50 del
fármaco. El fármaco más potente es el que
produce un efecto con una dosis menor,
¡pero no necesariamente el efecto máximo!
1. Sumación: dos fármacos por separado, A
y B, producen un efecto determinado y juntos producen la suma de ambos efectos.
La pendiente de la curva, cuando es muy
acusada, nos indica que pequeñas variaciones en la dosis hacen que varíe mucho el
efecto. Lo contrario ocurre con fármacos cuya
pendiente de la curva es menor.
2. Potenciación: El efecto cuando ambos
fármacos actúan a la vez, es superior al
obtenido si sumamos el efecto individual de ambos.
Lo primero que deducimos calculando la DE50
de varios fármacos es cuál es más potente,
sabiendo que es aquél que tiene menor
DE50. (El que alcanza un mayor porcentaje de
su efectividad máxima con una dosis menor).
En este caso el fármaco B es el de menor
DE50 y por lo tanto el más potente.
6.3. FÁRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS. SINERGISMO.
o
El Propranolol es un fármaco que se une a
receptores β sin activarlos. Esto impide
que se una a ellos la NA y evitar efectos
indeseados como la taquicardia. Es un antagonista de los receptores β, la NA es un
agonista de los mismos.
o
La Penicilina (impide la formación de la
pared celular) facilita la acción de la Gentamicina (aminoglucósido que ejerce su
efecto en la subunidad 30S del ribosoma).
Son sinergistas.
Ocupación (afinidad)
Aunque se puede estimar la afinidad de un
fármaco mediante esas curvas, obtenemos
una realidad incorrecta puesto que la relación
entre la ocupación de los receptores y la respuesta no es lineal, como ya se dijo anteriormente.
EJEMPLOS:
F
+
Activación
(eficacia)
α
β
FaR
RESPUESTA
Unión fármaco agonista - receptor
Ocupación (afinidad)
2
FaR
R
Cuando una molécula del fármaco ocupa un
receptor puede activarlo o no.
Por activación entendemos que una molécula unida a un receptor lo altera de tal manera
que induce una respuesta tisular. La unión
de un agonista y la posterior activación del
receptor que inicia una respuesta celular representan dos etapas diferentes en la producción de la respuesta. Por lo tanto agonista es
toda sustancia que se une y activa a un
receptor, o sea que produce una respuesta.2
K
K’
Fb
+
K
K’
R
FbR
Activación
(eficacia)
NO
RESPUESTA
Dábale arroz a la zorra el abad.
Unión fármaco antagonista - receptor
TEMA 6
BLOQUE 2
3
CMG
Los agonistas poseen afinidad y actividad;
mientras que los antagonistas tienen afinidad y actividad intrínseca o eficacia nula,
en el caso más simple.
Comentarios a las gráficas:
TIPOS DE AGONISTAS (AFINIDAD Y
EFICACIA α≈1):
Distinguimos 3 tipos de agonistas.3
•
•
•
AGONISTAS PUROS O TOTALES: Aquellos
que producen una respuesta máxima en
un receptor. (“a” en la gráfica). α=1
AGONISTAS INVERSOS: Éstos bloquean la
actividad constitutiva (o intrínseca) del
receptor y tienen un efecto opuesto al de
los agonistas puros. Tienen mayor afinidad por receptores inactivos. Tienen una
actividad intrínseca negativa. α<0
AGONISTAS PARCIALES: Son aquellos que
ocupando el 100% de los receptores
producen una respuesta submáxima en
los tejidos. (“b” en la gráfica). 0<α<1
CMG
•
El efecto sumativo de “a” y “b” sería
un efecto submáximo, ya que la ocupación de un determinado porcentaje
de receptores por parte de “b” (0<α<1)
disminuiría el efecto total.
•
Obsérvese que “b” no alcanza una
respuesta superior al 25-30%. Por el
contrario “a” alcanza un 100% de respuesta.
•
“a” alcanza ese 100% de respuesta
con una ocupación del 20-25% de los
receptores. Mientras que “b” pese a alcanzar una ocupación total, no supera
una respuesta del 25-30%.
TIPOS DE ANTAGONISTAS (AFINIDAD Y EFICACIA α≈0):
Contamos cuatro tipos de antagonismo.
•
ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSIBLE: El
antagonismo competitivo representa una
situación muy frecuente en la que un fármaco se une selectivamente a un tipo
determinado de receptor sin activarlo,
pero de tal modo que impide que se una
un agonista. Es reversible porque aumentando la concentración del agonista
se desplaza al antagonista del sitio de
unión del receptor y se puede recuperar
la función. En la gráfica respuesta/concentración la curva necesitará de
una mayor concentración para alcanzar el
100% de respuesta máxima.
•
ANTAGONISMO NO COMPETITIVO O IRREVERSIBLE: El antagonista no competitivo com-
a
% de
respuesta
max
b
Concentración del F (µmol/l).
a
pite con el agonista por el mismo tipo
de receptor pero no por el mismo lugar
de reconocimiento. Por muchas dosis de
agonista que demos, éste no consigue
desplazar al antagonista, es irreversible.
Sin embargo, conforme aumentamos la
concentración de antagonista no competitivo el agonista alcanza menores efectos máximos y las curvas se desplazan
hacia la derecha.
% de
respuesta
max
b
Ocupación del R (l)
3
Las letras “a” y “b” se refieren a las grárficas de
concentración/respuesta y ocupación/respuesta que siguen.
TEMA 6
BLOQUE 2
4
CMG
•
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO: El antagonismo fisiológico tiene características muy diferentes a los anteriores. Se da entre dos
fármacos agonistas que actúan en diferentes receptores y que tienen un efecto
opuesto, de modo que al actuar conjuntamente se anulan. Es la interacción de
dos fármacos cuyos efectos opuestos en el
organismo tienden a anularse mutuamente.
Sí Efecto:
• α=1 (puro)
o
•
Son antagonistas fisiológicos los vasoconstrictores y los vasodilatadores administrados conjuntamente.
Los quelantes que se unen a metales
pesados y reducen su toxicidad, y los
Acs neutralizantes usados contra mediadores proteicos como citocinas y
factores de crecimiento.
Este tema ha sido revisado, reestructurado y redactado de nuevo
(reredactado no funciona) debido a
correcciones de la Pfa. Laorden y a
petición de varios compañeros. Es
de vital importancia que hagáis saber que esto es así a TODO EL
MUNDO.
Gracias y perdonad las molestias.
Toni
TEMA 6
Agonista
Inverso
RECEPTOR
- Competitivo
Antagonista
ANTAGONISMO QUÍMICO: El antagonismo
químico consiste en una situación poco
frecuente en la que dos sustancias se
combinan en solución; debido a ello se
pierde el efecto del fármaco activo. Al
mezclarlos se inactivan antes de entrar
al organismo. Los dos fármacos se unen
antes de llegar al receptor, interaccionan,
se inhiben y producen antagonismo.
o
• α<0
(Efecto
inverso al
puro).
Agonista
La histamina actúa sobre los receptores de las células parietales de la mucosa gástrica y estimula la secreción
ácida, mientras que el omeprazol bloquea este efecto al inhibir la bomba de
protones; ambos fármacos actúan como antagonistas fisiológicos.
EJEMPLOS:
Sí Efecto:
• 0<α<1
(parcial)
EJEMPLOS:
o
CMG
- Irreversible
- Fisiológico
No Efecto
- Químico
6.4. MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIÓN DE
LOS FÁRMACOS
Buena parte de los receptores farmacológicos
se encuentran en las membranas celulares
para mediar en la transmisión del mensaje
desde el exterior celular hasta el interior.
Los receptores, pese a su gran diversidad,
proceden de troncos con un mismo origen evolutivo. Y aunque hay una gran variedad de
receptores, los mecanismos de transmisión
de la señal al interior celular son relativamente pocos.
Los receptores, una vez activados, desencadenan muchos tipos diferentes de efectos.
Algunos de ellos muy rápidos, como los implicados en la transmisión sináptica, mientras que otros, como los producidos por hormonas actúan a lo largo de horas o días.
BLOQUE 2
5
CMG
Basándonos en la estructura molecular y la
naturaleza de esta transmisión o transducción
del mensaje, podemos distinguir cuatro tipos
de receptores4:
•
R. GABA: Sobre él actúa un ligando
gabaérgico como son las Benzodiacepinas (ej: Diacepán) que producen
sueño. Este tipo de receptor también
está formados por varias subunidades. Está acoplado al canal de Cl-, es
inhibidor.
•
R. GLICINA: La glicina es un aminoácido inhibitorio, se une a su receptor
acoplado a canales de Cl-.
1. Receptores acoplados a canales iónicos.
Receptores ionotrópicos. El mismo canal
de membrana es el receptor.
2. Receptores acoplados a proteínas G. Receptores metabotrópicos.
3. Receptores con actividad enzimática
propia.
4. Receptores intracelulares (tienen ligandos capaces de atravesar la bicapa lipídica).
2. Receptores con 3 dominios transmembrana: Tienen el extremo amino
extracelular, y el extremo carboxilo intracelular.
1. R. GLUTAMATO: AMPA y CAINATO.
RECEPTORES IONOTRÓPICOS
2. R. ASPARTATO: NMDA.
Los canales iónicos controlados por ligandos
se conocen como R.ionotrópicos. El fármaco
altera la permeabilidad del canal para un
determinado ión.
Son proteínas de membrana con una estructura parecida a la de otros canales iónicos,
pero incluyen una zona (receptor) para la
unión de un ligando (normalmente en el dominio extracelular).
En general son los receptores sobre los que
actúan los neurotransmisores rápidos. El
efecto rápido se debe a que no hay intermediarios.
Hay otros tipos de canales iónicos que constituyen dianas farmacológicas importantes que
no se clasifican como receptores porque no
son las dianas inmediatas de neurotransmisores rápidos.
Dentro de este tipo de receptores podemos
distinguir tres familias (aunque todas acaban
por producir un aumento de la permeabilidad):
1. Receptores con 4 dominios transmembrana: El extremo carboxilo y
amino son extracelulares. El nombre del
receptor varía en función del ligando:
•
4
R. NICOTÍNICO: El ligando es la acetilcolina. Esta formado por varias dos
subunidades α, una subunidad β,
una γ y otra δ. La acetilcolina se une
a dos subunidades α. Este receptor
está acoplado al canal de Na+.
Cuadro resumen en la página 11 de este mismo tema.
TEMA 6
CMG
En ambos casos se trata de Aa excitatorios acoplados a canales de Na+ y Ca+.
3. Receptores con 2 dominios transmembrana: Los extremos amino y carboxilo son intracelulares. Un ejemplo son
los canales de ATP.
Los canales iónicos se caracterizan por:
•
Su selectividad por determinados iones.
Depende del tamaño del poro y las características de su revestimiento (de la propia
proteína que lo forma).
•
Sus propiedades de apertura-cierre. Los
mecanismos que controlan la transición entre ambos estados del canal varían según
el canal esté controlado por voltaje, por ligandos, sean canales liberadores de calcio, o canales de calcio regulados por las
reserva.
•
Su arquitectura molecular.
RECEPTORES METABOTRÓPICOS
Son los receptores más abundantes. Se van
a activar cuando el ligando se una al receptor.
Están acoplados a proteínas G son receptores con siete dominios transmembranosos,
heptahelicoidales. El sistema efector es diferente según el tipo de proteína G.
Cuando el ligando se une al sitio de reconocimiento del receptor, se activa la proteína G y
a su vez el sistema efector que va a dar lugar a segundos mensajeros. La acción de
estos segundos mensajeros se explica en el
punto 6.5.
BLOQUE 2
6
CMG
Comprenden receptores de muchas hormonas
y transmisores lentos, como el R.muscarínico
de acetilcolina, los R. adrenérgicos y los R.
de quimiocinas.
RECEPTORES CON
ENZIMÁTICA PROPIA
ACTIVIDAD
Este tipo de receptores son R. ligados a quinasas. Constan de un dominio extracelular
para la unión de los ligandos, conectado a
un dominio intracelular a través de una única
espiral transmembranosa.
Los receptores ligados a quinasas los encontramos en receptores de factores de crecimiento e insulina, por un lado, y en receptores
de citosinas, por otro.
Receptores de fac. de crecimiento e insulina
La unión del ligando al receptor hace que
dos de ellos dimericen. Esto hace que el aumente la afinidad por el ligando y que el dominio intracelular se fosforile (ya que en
muchos casos el dominio intracelular es de
tipo enzimático, con actividad de proteína quinasa) y active una cascada proteica que acaba con la proteína Ras activada.
Tras la activación de Ras se inicia, a partir de
ella, otra cascada que termina con la activación de la proteína MAP-quinasa, que pasa
al interior del núcleo y participa en la modificación de la expresión génica de la célula
diana mediante la fosforilación de factores
de transcripción.
Receptores de citosinas
La unión del ligando al receptor produce un
cambio de conformación en el receptor que
permite que la cola intracitoplasmática de éste
se una a una proteína Jak. Tras esto, la actividad enzimática propia del receptor fosforila
residuos de tirosina del receptor y de Jak.
Este sistema enzimático de receptor + Jak
fosforilazado fosforila a su vez a una proteína
llamada Stat (con un dominio SH en su estructura). Esto la hace dimerizar. Una vez así
pasa al núcleo celular y acaba por foforilar
factores de transcripción.
TEMA 6
CMG
RECEPTORES INTRACELULARES
Los receptores intracelulares son aquellos que
se encuentran en el núcleo y en el citoplasma. Obviamente, el ligando debe ser capaz de
atravesar la membrana fosfolipídica.
Los receptores nucleares regulan la transcripción génica. Los que se encuentran en el
citoplasma emigran al compartimento nuclear
cuando aparece el ligando. Tienen un lugar
de reconocimiento del ligando y por otro
lugar se acoplan al ADN.
Los receptores intracelulares engloban a los
receptores de hormonas tiroideas, esteroideas, estrógenos, glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos y otras sustancias como el ácido retinoico y la vitamina D.
Los receptores cuando no están activos
normalmente se encuentran en el citoplasma
unidos a diferentes proteínas. Cuando se
les une el ligando, el receptor se libera de
las proteínas y el receptor y el ligando entran
en el núcleo. Es en él donde se unen a una
zona específica del ADN y entonces se sintetizan una serie de proteínas.
EJEMPLO:
En el caso de los glucocorticoides, el receptor
(GR) se une en el ADN a GRE de manera que
comienza la síntesis de lipocortina1. La lipocortina1 inhibe la fosfolipasa A2, de manera
que se impide la aparición de ácido araquidónico y así no se produce inflamación.
Además de aumentar la síntesis de proteínas
como lipocortina1, los glucocorticoides disminuyen la síntesis de citoquinas. De este modo
inhiben el ac. Araquidónico y las citoquinas
para así disminuir la inflamación. Se trata de
dos mecanismos diferentes que se potencian
entre sí.
6.5. SISTEMAS DE TRANSDUCCIÓN DE
SEÑALES
PROTEÍNAS G
Las Proteínas G, que poseen actividad GTPasa, fijan nucleótidos de guanina, GDP y
GTP. Transmiten el mensaje del receptor al
sistema efector. Pueden ser de dos tipos,
grandes o heterodiméricos y pequeños.
BLOQUE 2
7
CMG
El receptor en reposo está unido a una proteína G formada por tres subunidades α, β y
γ. Las subunidades β y γ están juntas formando un complejo y la subunidad α está unida a GDP. Cuando el receptor se activa el
GDP se desplaza y GTP se una a la subunidad α, mientras, el complejo β-γ se separa
de la subunidad α.
La α-GTP actúa sobre un sistema efector,
como pude ser la adenilato ciclasa, la guanilciclasa o la fosfollipasa C. En ocasiones es el
complejo β-γ el actúa sobre un efector.
La activación del sistema efector concluye
cuando la molécula de GTP unida a la subunidad α se hidroliza a GDP, lo que permite
a la subunidad α recombinarse con el complejo β-γ.
Tipos de proteínas G:
•
Gi: Acoplada a adenilato ciclasa5. Inhibidora.
•
Gs: Acoplada a adenilciclina. Activadora.
•
Gq: Acoplada al sistema enzimático de la
fosfolipasa C6.
•
G0: Acoplada a guanilciclasa7.
Receptores Y Sistema Enzimático Acoplado:
LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS: son de
dos tipos α y β.
-
El correcto funcionamiento de las proteínas G
puede verse alterado por la toxina pertúsica
que impide el intercambio de GDP por GTP o
la toxina colérica que impide la hidrólisis de
GTP por lo que la proteína G permanecerá
más tiempo activada.
•
Dentro de los receptores β podemos
distinguir tres tipos: β1, β2 y β3, todos
acoplados a proteínas GS. Los receptores β1 se encuentran en el músculo
cardiaco, por lo que al activarse las
proteínas GS acopladas a adenilciclasa
se produce la contracción del músculo
y aparece taquicardia.
•
Los receptores α1 también están acoplados a este tipo de proteínas Gq.
•
Los receptores α2 adrenérgicos en el
músculo liso están unidos a proteínas
Gi. Los receptores conectados a este
tipo de proteína G inhiben la adenilato
ciclasa y reducen la formación de
AMPc.
GDP
LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS. Se les
une acetilcolina. Existen cinco tipos diferentes de estos receptores:
-
GTP
CMG
•
M1, M3 y M5: unidos a Gq.
•
M2 y M4: unidos a Gi.
SISTEMAS EFECTORES
Ciclo de receptor acoplado a proteína G
Los receptores que se encuentran unidos a
este tipo de proteína son monómeros que
constan de siete segmentos transmembranosos (aunque son dímeros en pocas ocasiones). Uno de los bucles intracelulares es mayor que los otros e interactúa con las proteínas
G.
Son los sistemas enzimáticos activados por
las subunidades de las proteínas G. Inician el
proceso metabólico que derivará en una
respuesta tisular. También pueden activar de
forma directa un canal iónico.
El sistema adenilato ciclasa / AMPc:
El AMPc es un mediador intracelular, un
segundo mensajero, un nucleótido que se
EJEMPLOS:
Receptores muscarínicos de acetilcolina, los
R. adrenérgicos y los R. de neuropéptidos.
5
Encargada de la formación de fosfato de inositol y
diacilglicerol.
7
TEMA 6
Enzima responsable de la formación de AMPc.
6
Forma GMP cíclico.
BLOQUE 2
8
CMG
sintetiza dentro de la célula a partir del ATP
por mediación de la adenilato ciclasa una
enzima que se encuentra ligada a la membrana. El AMPc se inactiva por hidrólisis. Existen
varias isoformas moleculares diferentes de
la enzima, algunas de las cuales responden
selectivamente a GS o GI.
Los efectos variados dependen de un mecanismo común: la activación de las Proteínas
Kinasas por el AMPc. Éstas están formadas
por cuatro subunidades, dos catalíticas y
dos reguladoras, en principio unidas. El
AMPc se une a las reguladoras, haciendo
que varíen su afinidad por las subunidades
catalíticas. Esta variación de afinidad hace que
se liberen las subunidades catalíticas (con
actividad proteín kinasas) que fosforilan diferentes tipos de proteínas, tales como:
1. Canales iónicos haciendo que aumente o
disminuya su permeabilidad.
2. Enzimáticas (varían su actividad).
3. Tisulares fibrilares (contracción o relajación).
Es decir, el AMPc regula muchos aspectos de
la función celular como las enzimas implicadas
en el metabolismo energético, la división
celular, la diferenciación de las células, el
transporte iónico y las proteínas contráctiles del músculo liso.
EJEMPLOS CONCRETOS:
•
•
El aumento de la síntesis de AMPc en respuesta a la activación de los receptores β
adrenérgicos, influye en las enzimas que
intervienen en el metabolismo del glucógeno y las grasas en el hígado, el tejido adiposo y las células musculares. El resultado
es una respuesta coordinada mediante la
cual, la energía almacenada en forma de
glucógeno y grasa se convierte en glucosa,
que se puede utilizar para alimentar la contracción muscular.
El aumento de actividad de los canales
iónicos activados por el voltaje en las células musculares cardiacas, se debe a que la
fosforilación de estos canales incrementa
la cantidad de Ca+ que entra en la célula
durante el potencial de acción y potencia
de ese modo la fuerza de contracción del
corazón.
El sistema Guanilciclasa.
Que actúa sobre canales iónicos y altera su
permeabilidad. El GMPc también actúa sobre
una proteinquinasa G.
El sistema fosfolipasa C / fosfato inositol.
El sistema fosfolipasa C (PLC) se asocia a la
proteína Gq y se encuentra insertado en la
membrana.
Tiene como sustrato a Fosfatidilinositol 4,5difosfato (PIP2), que es escindido en diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3). El
efecto de IP3 y DAG es sinérgico.
El IP3 llega al retículo sarcoplasmático donde se una a un receptor ionotrópico, haciendo que se abra un canal y salga gran cantidad de Ca+ almacenado en el retículo. Se
produce un aumento del Ca+ intracelular que
se une a calmodulina y forma CAMkinasa8,
que se va a encargar de fosforilar a distintos
sustratos y proteínas.
El aumento de Ca+ intracelular es necesario
para que la proteinkinasa C (PKC) llegue
desde el citosol a la membrana y sea activada por el DAG. El DAG permanece dentro
de la membrana por su carácter lipófilo y se
une a una región específica de la PKC. El
principal efecto de DAG es la activación de
la PKC, ligada a la membrana que cataliza la
fosforilación de diversas proteínas intracelulares.
ALTERACIONES EN LOS RECEPTORES.
Desensibilización: Tolerancia aguda (se
establece rápidamente) y crónica (disminuye
gradualmente cuando se administra de forma
continuada).
Esto ocurre porque disminuye la respuesta
del tejido al ligando, no porque disminuya el
número total de receptores en los pacientes
con tolerancia, sino que se internalizan. Esto
es lo que produce la tolerancia, porque así el
agonista no puede activar al receptor.
La exposición prolongada a agonistas conlleva una disminución gradual del número
de receptores que se expresan en la superficie celular.
8
TEMA 6
CMG
Calmodulina + Ca+2 = Camkinasa
BLOQUE 2
9
CMG
CMG
Los receptores que desaparecen pasan al interior de la célula por endocitosis de segmentos de la membrana, un proceso que
depende igualmente de la fosforilación de
receptores.
En el extremo carboxilo del receptor hay una
serie de Aas que pueden ser fosforilados
por GRK y a los que se une una sustancia βarrestina. Cuando se une la β-arrestina es
cuando se internaliza el receptor.
En personas adictas a determinadas sustancias hay un exceso de GRK.
•
Desensibilización homóloga: Sólo esta
desensibilizado un tipo concreto de receptor.
•
Desensibilización heteróloga: Se produce cuando perdemos respuestas de distintos receptores que emplean un sistema enzimático de traducción común.
Por ejemplo, desensibilización de los receptores α1, M1, M3 y M5, que están acoplados a proteína Gq.
Otros posibles mecanismos para que esto ocurra son:
•
Alteraciones de los receptores.
•
Agotamiento de los mediadores.
•
Aumento del metabolismo del fármaco.
•
Mecanismos fisiológicos compensadores.
•
Expulsión del fármaco del interior de las
células.
Hipersensibilidad: El receptor responde
muchísimo más de lo normal. Este aumento
en la respuesta del receptor puede deberse a
que el receptor lleve mucho tiempo inactivo, bloqueado. Cuando quitamos el fármaco
que lo estaba bloqueando y aplicamos otro, el
organismo compensa el bloqueo aumentando la síntesis de receptores. Es importante
en enfermedades como el Alzheimer o la Miastenia gravis.
TEMA 6
BLOQUE 2
10
CMG
CMG
Cuadro resumen de los receptores farmacológicos
Canales Iónicos
Metabotrópicos
Localización
Efector
Membrana
Canal Iónico
Membrana
Canal o Enzima
Acoplamiento
Estructura
Directo
Proteínas G
Subunidades
Monómeros
(a
oligoméricas que veces
dímeros)
conforman
un que comprenden
poro central
siete
hélices
transmembranosas
Ejemplo
Receptor nicotí- Receptor muscarínico de ACh
nico de ACh y Receptor adrenérgico
TEMA 6
BLOQUE 2
Actividad Enzi- Nucleares
mática Propia
Membrana
Intracelular
Enzima
Transcripción
génica
Directo
A través del ADN
Hélice
trans- Monómeros con
membranosa
dominios recepsimple que co- tores y dominios
necta el receptor para unión al
extracelular con ADN
la quinasa intracelular
Receptor de insu- Receptores estelina y fac. de roideos
y
de
crez.
hormonas
tiroideas
11
CMG
CMG
TEMA 7
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
7.1
CONCEPTO Y CONSECUENCIAS
7.2
INTERACCIONES FARMACÉUTICAS
7.3
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
7.4
INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
7.1 CONCEPTO
Y
En este tema, la profesora casi se limitó a contar
ejemplos en cada apartado sin explicar
conceptos. Así, hemos tenido que añadir algunas
aclaraciones a lo dicho en clase para que
quedara algo entendible y con sentido.
CONSE-
CUENCIAS1
Se denomina interacción farmacológica a la
acción que un fármaco ejerce sobre otro, de
modo que éste experimente un cambio
cuantitativo o cualitativo en sus efectos. En
toda interacción hay, pues, un fármaco cuya
acción es modificada y otro u otros que
actúan como precipitantes o desencadenantes
de la interacción. En algunos casos, la
interacción es bidireccional.
Un ejemplo puede ser la interacción que
sucede al administrar simultáneamente A.A.S.
(ácido acetilsalicílico) y un anticoagulante. En
este caso, el A.A.S. sería el fármaco
modificante (desplaza una porción del fármaco
anticoagulante unido a albúmina) y el
anticoagulante, el que vería modificado su
efecto (aumenta su proporción libre), con las
graves consecuencias que esto supone.
Las interacciones pueden ser beneficiosas o
perjudiciales, sin embargo, las interacciones
que más preocupan, porque complican la
evolución clínica del paciente y llegan incluso
a tener un desenlace fatal,
son las
perjudiciales, bien porque originan efectos
adversos por exceso, bien porque tienen una
respuesta insuficiente por defecto. El
médico, por lo tanto, debe conocer qué
fármacos,
entre
los
que
prescribe,
experimentan
interacciones
con
mayor
frecuencia
y,
en
particular,
aquellas
interacciones que pueden ser graves.
Es muy importante recordar siempre esto, y
tener en cuenta estos conceptos, pues, es
bastante común que el facultativo no conozca
o no informe al paciente sobre posibles
interacciones que pueden suceder. Éstas, en
ocasiones, pueden llevar al paciente a la
muerte, o pueden hacer fracasar un
tratamiento, al anularse el efecto de un
fármaco.2
7.2 INTERACCIONES
FARMA-
CÉUTICAS
Las interacciones de tipo farmacéutico se
refieren a las incompatibilidades de tipo
físico-químico, que impiden mezclar dos o
más fármacos en una misma solución. Los
servicios de farmacia son indispensables para
establecer y preparar correctamente las
soluciones que hay que inyectar o infundir, y
dictar normas de una correcta administración.
Son de tipo antagonismo químico, algo muy
abundante. En resumen, este es el tipo de
interacción que se da cuando mezclamos
fármacos incompatibles físico-químicamente
en un mismo gotero, jeringa u otro. Así, se
suele producir un fracaso del tratamiento.
Por ejemplo, la penicilina G interacciona
con gentamicina, tobramicina, vancomicina,
diazepam, insulina, fenitoína, teofilina…
2
1
Clase del día 09.03.2007, prof. Mª Luisa Laorden
TEMA 7
Para quien pueda interesar: ver tabla 10-2 de
“Interacciones farmacológicas de importancia clínica”,
del Flórez 4ª edición, págs. 180-188.
BLOQUE 1
1
CMG
7.3 INTERACCIONES
FARMA-
COCINÉTICAS
Se deben a modificaciones producidas por el
fármaco desencadenante sobre los procesos
de absorción, distribución y eliminación
(metabolismo y excreción) del otro fármaco
cuyo efecto es modificado. En definitiva, lo que
cambia es el número de moléculas que han de
actuar en el tejido diana.
CMG
de complejos insolubles, interacción con los
alimentos y alteraciones en el metabolismo
intestinal. Sin embargo, la importancia clínica
es en conjunto escasa, salvo algunas
excepciones.
Para evitar interacciones, lo mejor es conocer
los fármacos, tarea en la que muchos
médicos dejan bastante que desear. La
ignorancia lleva en muchos casos a recetar
productos comerciales sin conocer siquiera los
principios activos que poseen.
FÁRMACOS IMPLICADOS MÁS FRECUENTEMENTE
Características
típicas de los fármacos
potencialmente desencadenantes de interacción:
-
-
-
Fármacos con elevada unión a
proteínas y que, por tanto, pueden
desplazar con más facilidad a otras
sustancias de sus sitios de fijación. Es
el caso de muchos antiinflamatorios no
esteroideos (AINES).
Sustancias
que
alteran
el
metabolismo de otros fármacos,
porque lo estimulan o inhiben.
Fármacos que alteran la función renal
y el aclaramiento renal de otras
sustancias. Es el caso de diuréticos,
aminoglucósidos y algunos uricosúricos.
Características
de
los
fármacos
que
potencialmente son objeto de interacción:
-
-
Algunos ejemplos de este tipo de interacción
son:
- Tetraciclinas: evitar su administración
junto con leche3, o antiácidos.
- La leche cambia el pH gástrico, y así,
se puede destruir el recubrimiento
entérico de determinados fármacos que
lo poseen.
- Existen fármacos que disminuyen la
motilidad como los opiáceos (codeína
por ejemplo), antimuscarínicos…
- Algunas
sustancias
(antibióticos),
producen alteraciones en la flora
gastrointestinal la cual, es la
responsable de la producción de
vitamina K, de la metabolización de
ciertos fármacos e incluso de su
transformación para ser posteriormente
reabsorbidos continuando su efecto,
como es el caso de los anticonceptivos
orales (ver figura 7.1):
Aquellos que tienen una curva dosisefecto de gran pendiente.
Los que dependen para su eliminación
de vías metabólicas autoinducibles o
fácilmente saturables.
Aquellos que tienen un índice
terapéutico pequeño y originan
toxicidad a causa de la interacción.
Algunos ejemplo de esto son: digoxina,
teofilina,
anticoagulantes
orales,
antineoplásicos,
inmunosupresores,
litio, antiepilépticos, anticonceptivos
orales, aminoglucósidos…
Absorción
3
Las interacciones en la absorción gastrointestinal pueden deberse a diferentes causas:
cambios en el pH o en la motilidad, formación
TEMA 7
Fig. 7.1 (By Rubens ☺)
Caso ya archiconocido de la formación de complejos no
absorbibles entre el Ca2+ lácteo y las tetraciclinas.
Además, los antiácidos suelen contener iones como Ca2+,
Al3+, o Mg2+ en su composición que pueden producir
también complejos no absorbibles con tetraciclinas.
BLOQUE 1
2
CMG
Cuando queramos evitar interacciones con
alimentos, debemos tomar el fármaco una
hora antes o dos horas después de la
comida.
Más
adelante
veremos
que
determinados alimentos pueden interaccionar
con algunos fármacos y apartarnos así de la
meta de un buen tratamiento. Algunos
alimentos a valorar son tan comunes como la
leche o tan insospechados como el zumo de
pomelo.
Distribución
Los fármacos pueden competir entre sí por los
sitios de unión en las proteínas plasmáticas,
aumentando en consecuencia la fracción libre
del fármaco desplazado, lo cual en teoría
puede acompañarse de un aumento en sus
efectos. En la práctica esto sólo sucede
cuando el fármaco tiene una elevada unión a
proteínas plasmáticas (90% o más).
-
Cimetidina (antihistamínico H2)
Eritromicina (antibiótico macrólido)
Omeprazol (inhibidor de la bomba de
protones)
Diltiazem (antianginoso, antihipertensivo y antiarrítmico)
Excreción
La interferencia tiene lugar principalmente en
los mecanismos de transporte en el túbulo
renal. Se puede alterar la secreción tubular,
por ejemplo, con sustancias que compiten por
los mismos transportadores. Aparte de esto,
los cambios en el pH de la orina pueden
modificar el grado de ionización de los
fármacos y alterar así la intensidad de los
procesos de reabsorción pasiva. Algunas de
estas interacciones, como veremos, son
favorables.
-
Un ejemplo comentado hasta la saciedad en
este humilde texto es el síndrome de
Kernicterus, resultado de tratar a un recién
nacido con una sulfamida.4
-
Metabolismo
En el tema 3 ya se han explicado los
mecanismos por los que algunas enzimas que
metabolizan fármacos pueden ser inducidas o
inhibidas por fármacos. Las interacciones por
alteraciones en el metabolismo son las que
con más frecuencia tienen repercusión clínica.
CMG
Probenecid + penicilina G: compiten
a nivel de secreción tubular, viéndose
así aumentada beneficiosamente la
vida media de la penicilina G.
Digoxina (digitálico antiarrítmico) +
quinidina (antiarrítmico): La quinidina
impide la secreción tubular de la
digoxina, pudiendo ésta llegar al
umbral tóxico debido a su bajo índice
terapéutico.
7.4 INTERACCIONES
FARMA-
5
CODINÁMICAS
Inductores:
-
Se deben a las modificaciones en la respuesta
del órgano efector, dando origen a fenómenos
de sinergia, antagonismo (competitivo y no
competitivo) y potenciación. Esta interacción
puede ser realizada:
Dexametasona (corticoide)
Fenilbutazona (AINE)
Fenitoína (antiepiléptico)
Rifampicina (antibiótico)
a- En los receptores farmacológicos
(fenómenos de antagonismo, agonismo
parcial, hipersensibilización y desensibilización de receptores).
b- En los procesos moleculares subsiguientes a la activación de receptores.
c- En sistemas fisiológicos distintos que
se contrarrestan o se contraponen
entre sí.
Inhibidores:
Un alimento a tener en cuenta en este grupo
es el zumo de pomelo. El pomelo es un
inhibidor metabólico muy importante. Por
ejemplo, si tomamos una benzodiacepina con
zumo de pomelo, potenciaremos sus efectos al
metabolizarse en menor medida.
Otros ejemplos:
4
En este caso un fármaco (sulfamida) desplaza de su
unión a proteínas a una sustancia endógena (bilirrubina).
Ver tema 2, pág. 2, 1ª columna.
TEMA 7
5
Este apartado está explicado extensamente en el tema 6.
BLOQUE 1
3
CMG
CMG
TEMA 8
REACCIONES ADVERSAS
8.1
CONCEPTO, TIPOS Y MECANISMOS DE PRODUCCIÓN
NOTA: Clase del 8/3/07. Profesora Mª Luisa Laorden Carrasco.
El tema 8, según la guía docente, consta de
los siguientes apartados:
-
Reacciones adversas producidas por
fármacos administrados de forma prolongada: tolerancia y dependencia.
-
Carcinogénesis, Teratogénesis.
-
Reaccionestóxicas Directas.
Actualmente antes de salir a la venta un fármaco se hace un exhaustivo estudio para
intentar determinar los posibles efectos
secundarios asociados al uso del mismo.
Dicho estudio al que se ven sometidos los
fármacos antes de salir al mercado consiste
en:
1. EXPERIMENTACIÓN EN ANIMALES: Primero
in vitro y después in vivo.
En clase solo se dio el primer punto del
tema, que es el que se desarrolla aquí. “El
tema 8 se queda resumido como lo impartí
en clase. El resto de los epígrafes no entran en el examen” nos ha dicho la profesora.
Buena noticia, ¿no?
8.1 CONCEPTO, TIPOS Y
MECANISMOS DE PRODUC-
2. EXPERIMENTACIÓN EN HUMANOS: Ensayos
clínicos en voluntarios sanos (fase I, fase II, fase III y fase IV).
La fase IV es la de farmacovigilancia, en la
que se observan los efectos indeseables
que producen los fármacos una vez se han
comercializado. A los médicos y a los farmacéuticos se les dan unas tarjetas amarillas en
las que se apuntan las reacciones adversas
que son observadas por primera vez.3 y 4
CIÓN
Según una encuesta del 2003 entre el 10% y
el 20% de los pacientes medicados sufren
reacciones adversas.
Todos los fármacos producen reacciones
adversas o efectos indeseables.
EJEMPLO
EJEMPLO
Se observó que la aspirina para bajar la fiebre
en infecciones víricas en niños producía encefalitis. Se tiene que usar otro antitérmico.
En EE.UU, se estaba tomando una sulfamida
que no producía reacciones adversas, pero
cuando se comercializó disuelta en etilenglicol
se vio que producía una toxicidad renal importante.
Esto hizo que la gente protestara y se empezó
a legislar sobre este tema (allá por los ‘301).
En Europa, la legislación fue más tardía. Hasta
la tragedia de la talidomida, que resultó ser
tóxica en embarazadas. En los niños aparecía
focomelia2 10.000 casos en 1 año.
1
2
Los Beatles no existían aún.
Agenesia de los miembros.
TEMA 8
REACCIÓN ADVERSA
Junto a la respuesta biológica de un fármaco
(la que buscamos) se producen otros efectos
no deseados. Estos se denominan reacciones
adversas: son efectos perjudiciales no de3
Para ver las tarjetitas amarillas descargar el
Anexo 8.1 en CMG. Cortesía de Josemi.
4
Todos las nuevas reacciones adversas recopiladas durante cierto periodo de tiempo son publicadas en un boletín de farmacovigilancia. Boletín de
farmacovigilancia nº2 del 2007 disponible en el
Anexo 8.2 en CMG. Cortesía de Josemi.
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CMG
seados que aparecen a dosis terapéuticas.
No es una sobredosificación ni una intoxicación, ya que estas se producen cuando se dan
dosis superiores a las terapéuticas.
CMG
EJEMPLO
Penicilina
-
Se le ha denominado también efecto indeseable, efecto colateral, efecto secundario... Pero el término correcto es reacción adversa ya que engloba al resto de efectos.
Shock anafiláctico
muerte
REACCIONES DE IDIOSINCRASIA: Son debidas a las características genéticas del
paciente, que carece de alguna enzima y
el fármaco no se metaboliza.
EJEMPLOS
El efecto secundario.
- Al anestesiar a un paciente también se le
da un relajante muscular que se metaboliza con la acetilcolinesterasa. Si no tiene
la enzima el relajante muscular no deja
de ejercer su efecto y el paciente no respira. Habrá que hacerle una transfusión
de sangre (que sí tenga la enzima) e intubarlo para que respire.
Es consecuencia de la acción directa del
fármaco, de su efecto biológico.
EJEMPLO
Un antibiótico contra infección bacteriana destruye la flora intestinal y se produce diarrea.
El efecto colateral
- Paciente que carece de glucosa 6fosfato-deshidrogenasa, si damos sulfamidas se producirá anemia hemolítica.
Es debido a otra acción distinta de la que
buscamos que ejerza.
EJEMPLO
TIPO C
Antidepresivos tricíclicos (como la Imipramina)
inhiben la recaptación de noradrenalina, pero
también actúan como anticolinérgicos y producen sequedad de boca.
Se producen en pacientes que deben seguir
un tratamiento crónico, prolongado y continuado. El ejemplo más característico es la
nefropatía que producen los analgésicos.
TIPO D
TIPOS DE REACCIÓN ADVERSA
TIPO A
Son las más frecuentes, conocidas farmacológicamente. Suelen darse en relación con
la dosis y normalmente no son mortales.
EJEMPLO
En los anticoagulantes orales si subimos un
poco la dosis, aunque esté dentro del margen,
se producen hemorragias.
TIPO B
REACCIONES ALÉRGICAS: No se puede saber si un paciente es alérgico la primera
vez que se administra un fármaco, ya que
el sistema inmune no estará sensibilizado.
Puede ser también que el paciente no sea
alérgico y que se vuelva con el tiempo.
TEMA 8
TIPO E
Son reacciones de rebote. Aparecen justo al
dejar el tratamiento.
EJEMPLOS
Aparecen de forma impredecible (no conocidas). No están en relación con la dosis y son
muy graves, pudiendo producir incluso la
muerte. Son características de este tipo de
reacciones adversas las reacciones alérgicas
y las reacciones de idiosincrasia.
-
También se las llama reacciones diferidas
puesto que los efectos no deseados no aparecen en la generación que está tomando el
fármaco sino en sus descendientes. Suelen
estar en relación con las neoplasias. Por
ejemplo una mujer embarazada que toma estrógenos, su hija podría desarrollar un cáncer
de vagina a los 18-20 años.
- Si administramos antagonistas beta a un
paciente con angina de pecho y dejamos de
administrarlos de golpe, aparecen anginas
de pecho.
- En un paciente sometido a tratamiento con
glucocorticoides durante un tiempo, al haber
feed-back negativo, si dejamos el tratamiento de golpe habrá atrofia suprarrenal.
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2
CMG
CMG
BLOQUE 2: FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO VEGETATIVO
TEMA 9
GENERALIDADES DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO
9.1
CONCEPTO, BASES ANATÓMICAS Y FUNCIONES DE ESTE SISTEMA
9.2
SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO Y PARASIMPÁTICO
9.3
SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIÓN CATECOLAMINÉRGICA, COLINÉRGICA Y COTRANSMISIÓN
9.4
RECEPTORES PRESINÁPTICOS Y POSTSINÁPTICOS
9.5
MODIFICADORES DE LA TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA
9.6
LOCALIZACIÓN DE RECEPTORES DEL S.N. AUTÓNOMO Y RESPUESTAS A SU ACTIVACIÓN
9.1
CONCEPTO,
BASES
9.2
SISTEMA
NERVIOSO
ANATÓMICAS Y FUNCIONES
SIMPÁTICO Y PARASIMPÁ-
DEL SISTEMA 1
TICO
El sistema nervioso se divide en sistema nervioso central y periférico, éste a su vez se divide en somático o voluntario y autónomo o vegetativo. El sistema nervioso periférico está
controlado generalmente por el sistema nervioso central, a excepción del sistema entérico
que tiene autonomía propia. El S.N. autónomo
se encarga de controlar el funcionamiento
visceral sin requerir el control de la conciencia. Consta de S.N. simpático, generalmente
activador (lucha o huída), y el S.N. parasimpático (descanso y digestión). Entre ambos
sistemas se mantiene un balance, que se inclinará hacia uno u otro según estemos ante
una situación de alerta o relajación. Son sistemas de dos neuronas (pre y postganglionar): la primera contacta con el S.N.C. y la
segunda con la víscera correspondiente.
El origen del S.N. simpático se encuentra
en los centros nerviosos del asta intermediolateral de la médula espinal en los segmentos espinales que van desde Th1 hasta L3. Tiene una fibra preganglionar corta,
sus ganglios son pre y paravertebrales, y
una fibra postganglionar larga, hasta la
víscera.
Los centros nerviosos del S.N. parasimpático se encuentran en una división craneal
(centros de III, VII, IX y X pares craneales)
y una división sacra (segmentos del 2 al 4).
Tiene una fibra preganglionar muy larga,
con el ganglio muy cercano al órgano lugar
de acción, y una fibra postganglionar corta.
El primer neurotransmisor, entre la primera y
segunda neurona (sinapsis que se encuentra
en el ganglio), es común en los dos sistemas:
acetilcolina (Ach), con receptores nicotínicos
(ionotrópico) y también muscarínicos tipo 1
(metabotrópicos: prot. Gq y fosfolipasa C)2. El
segundo neurotransmisor, entre la segunda
neurona y el órgano diana, en el S.N. simpáti2
1
Clase del día 12.03.2007, prof. Mª Luisa Laorden
TEMA 9
En cuanto a la existencia de receptores muscarínicos en
el ganglio, lo dijo la profesora en clase pero en ningún
otro lugar lo hemos encontrado. Quizás se refiere a presinápticos. En cualquier caso el papel preponderante a
nivel de ganglio lo realizan los receptores nicotínicos.
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1
CMG
CMG
co es la noradrenalina, y en el S.N. parasimpático es la acetilcolina, pero en este caso
con receptores muscarínicos.
Ambos sistemas poseen también abundantes
fibras aferentes que recogen la sensibilidad
de los distintos órganos.
Existen algunas fibras especiales:
-
Las glándulas sudoríparas están controladas por un sistema que tiene origen simpático, pero que no es típico,
ya que usa como segundo neurotransmisor (postganglionar) la acetilcolina.
-
La médula suprarrenal actúa como si
fuera un ganglio del S.N. simpático. La
primera neurona sinapta directamente
con células cromafines de la médula
suprarrenal, y éstas liberan noradrenalina y adrenalina a la sangre ante una
situación de estrés.
-
Existen también fibras no adrenérgicas no colinérgicas (NANC), que utilizan como neurotransmisor péptidos,
aminoácidos, NO, purinas (por ejemplo
adenosina), nucleótidos (por ejemplo
ATP)… Éstas inervan células musculares lisas del tubo digestivo y de algunos territorios vasculares.
9.3 SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIÓN
MINÉRGICA,
CATECOLACOLINÉRGICA
Y COTRASMISIÓN
NEUROTRANSMISIÓN
CATECOLAMI-
NÉRGICA
La síntesis de noradrenalina se produce de
la siguiente manera:
TEMA 9
A partir de la dieta y de fenilalanina se obtiene tirosina, que por la acción de la tirosina
hidroxilasa se transforma en L-DOPA, sobre
ésta actúa la DOPA-descarboxilasa dando
como resultado la dopamina. Por último, por
acción de la dopamina β-oxidasa se obtiene
noradrenalina (NA). Esta última enzima no
existirá en una terminal dopaminérgica. La NA
sintetizada permanecerá almacenada en vesículas, para evitar su metabolización, hasta
que sea necesaria su acción.
Cuando aumenta el calcio intracelular en la
terminal la NA es liberada al espacio sináptico,
y entonces actúa sobre diferentes receptores
postsinápticos y presinápticos (se verán
con más detalle en el siguiente apartado). Tras
actuar en dichos receptores será parcialmente
metabolizada por dos enzimas:
- MAO (monoamino oxidasa) que se encuentra tanto extracelular como intracelularmente.
- COMT (catecol-O-metil transferasa), sólo se localiza extracelularmente.
La NA que no es metabolizada se recapta por
los receptores de la neurona presináptica, se
vuelve a almacenar en vesículas y se reutiliza.
Algunos fármacos actúan evitando la recaptación noradrenérgica, bloqueando por competencia los transportadores presinápticos. Por
ejemplo: la cocaína.
Existe también recaptación extraneuronal
(captación de tipo 2) que es difícilmente saturable y que tiene mayor afinidad por la adrenalina.
La noradrenalina se transforma en adrenalina
gracias a la acción de la enzima feniletanolamina N-metil transferasa, que se encuentra en
la médula suprarrenal, por ejemplo.
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2
CMG
NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA
La síntesis de acetilcolina:
La colina se sintetiza en el hígado. La acetilcolina presente en las terminaciones colinérgicas
es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de colina y acetilcoenzima A mediante la
acción del enzima colinoacetiltransferasa
(CAT). La captación de colina desde el espacio sináptico es el factor limitante de la síntesis
de acetilcolina. Este proceso es bloqueado por
hemicolinio.
Muchas veces se habla de receptores huérfanos3, cuando no se conoce el ligando, lo que
no quiere decir que éste no exista.
9.3 RECEPTORES PRESINÁPTICOS Y POSTSINÁPTICOS
EL TERMINAL NORADRENÉRGICO
Cuando se libera la Ach al espacio sináptico
se hidroliza muy rápidamente por la enzima
acetilcolinoesterasa, que produce colina y
ácido acético. Esto ocasiona que se produzca
un efecto de escasa duración y que sea imposible la recaptación completa del neurotransmisor. Se recapta sólo la colina. Por la escasa duración no hay apenas efecto sobre receptores presinápticos colinérgicos. En este caso
será muy importante la acción de los cotransmisores para regular la neurotransmisión.
•
Los receptores postsinápticos son de
los siguientes tipos: α1, α2, β1, β2 y β3.
Son los encargados de que se produzca
el efecto en el órgano conveniente, por
lo que los podemos encontrar en los tejidos con inervación simpática.
•
Los receptores presinápticos tienen
como función regular la liberación de
neurotransmisor. Están situados en la
propia neurona. Se clasifican en dos tipos:
-
COTRANSMISIÓN
La cotransmisión, hoy considerada más como
regla que como excepción, representa un enriquecimiento en la capacidad de la neurona
para emitir información. Lo más frecuente en el
sistema autónomo es que los cotransmisores
tengan un origen o precursor distinto. Los cotransmisores son aquellos neurotransmisores
que se encuentran en un terminal que no es el
propio. Pueden estar en la misma vesícula o
no. Suelen ser reconocidos por receptores
presinápticos y se encargan de regular la liberación de neurotransmisor, son principalmente
importantes en la neurotransmisión colinérgica.
TEMA 9
CMG
Autorreceptores: Son los receptores propios del neurotransmisor correspondiente, en este caso noradrenalina, (α2 y β2). α2 se asocia a PGi
(proteína Gi) que inactiva la adenilatociclasa, se bloquea la síntesis de
AMPc, se reduce la concentración intracelular de Ca+2 y se disminuye la
liberación de NA al espacio sináptico.
β2 se asocia a PGs que activa la adenilatociclasa, se produce el proceso
contrario al anterior, aumentándose
la liberación de NA.
3
Receptores huérfanos fueron durante mucho tiempo los
opioides y los cannabinoides, hasta los descubrimientos
de las endorfinas (agonistas opioides endógenos) en
1973, y de la anandamida (agonista cannabinoide endógeno) en 1992.
BLOQUE 2
3
CMG
-
Heterorreceptores: No son propios
del neurotransmisor del terminal, en
este caso encontramos los receptores D2 (para dopamina) y M2 (para
Ach). Ambos están asociados a PGi.
Los D2 se encuentran en S.N.C., riñón, y se está investigando su localización en el corazón.
9.4 MODIFICADORES DE LA
TRANSMISIÓN
NORADRE-
NÉRGICA4
Existen diferentes tipos de fármacos que actúan sobre el S.N. autónomo:
Los receptores noradrenérgicos presinápticos
aparecen tanto en el sistema simpático como
parasimpático. Los postsinápticos sólo en el
simpático.
•
Simpático miméticos indirectos: Actúan produciendo el mismo efecto que
el S.N. simpático, pero sin activar receptores adrenérgicos. Por ejemplo la
tiramina, la anfetamina, o la efedrina
actúa favoreciendo la liberación del
neurotransmisor al introducirse en la
terminal noradrénergica.
•
Fármacos que inhiben la recaptación
del neurotransmisor fijándose a los
transportadores específicos. Por ejemplo la cocaína5 y también la anfetamina.
•
Inhibidores de la MAO: Se utilizan
como antidepresivos. Hay dos tipos de
MAO: A y B, existen fármacos inhibidores reversibles para ambas. Por ejemplo: para inhibir la MAO A se utilizan
clorgilina y moclobemida; para la MAO
B se administra selegilina.
•
Inhibidores de la COMT: Por ejemplo:
entacapona
EL TERMINAL COLINÉRGICO
•
Los receptores postsinápticos relacionados con la acetilcolina son:
- M2 y M4 asociados a PGi.
- M1, M3, M5 asociados a PGq, produce activación de la fosfolipasa C y producción
de inositoltrifostato (IP3).
•
CMG
Los receptores presinápticos son los
autorreceptores M1, M2. M1 asociado a
PGq, que aumenta la liberación de Ach,
y M2 asociado a PGi que disminuye la liberación del neurotransmisor. Los heterorreceptores son adrenérgicos del tipo
α2 (también asociados a PGi).
Los receptores nicotínicos se localizan en
los ganglios simpáticos y parasimpáticos, médula suprarrenal y placa motora.
Los receptores muscarínicos presinápticos
están presentes en el S.N. simpático y parasimpático, los postsinápticos se hallan en el
parasimpático.
En esta figura se puede ver el bloqueo de la recaptación de
dopamina que produce la cocaína. Produce el mismo efecto
sobre otras aminas (entre ellas la NA).
4
Clase del día 13.03.2007, prof. Mª Luisa Laorden. Este
apartado debería estar en el tema de simpaticomiméticos
(tema 10), pero la profesora lo explicó en éste.
5
En la práctica de ordenador vimos que también inhibía
la captación de otras aminas como la tiramina, impidiendo así su acción.
TEMA 9
BLOQUE 2
4
CMG
9.5 LOCALIZACIÓN DE RECEPTORES DEL S.N. AUTÓNOMO Y RESPUESTAS A
SU ACTIVACIÓN
CORAZÓN
Nodo sinusal
Aurículas
Nodo aurículoventricular
Haz de Hiss-Purkinje
Ventrículos
S.N. Simpático
S.N. Parasimpático
β1, β2 y α1
β1, β2 y α1
M2
M2
β1, β2 y α1
M2
β1, β2 y α1
β1, β2 y α1
M2
M2
β1 y β2: Se asocian a PGs. Son los más importantes en este órgano. La noradrenalina
(NA) no realiza efectos sobre los β2.
α1: Se asocia a PGq. Escasos en el corazón.
Una activación de S.N. simpático producirá:
o
o
o
o
MÚSCULO LISO
A este nivel encontramos receptores β2 que
no tienen efecto excitatorio por la presencia de
la proteína fosfolambano. Al unirse el neurotransmisor al receptor β2 se activa la adenilatociclasa y así aumenta el AMPc que activa a la
proteínquinasa A, la cual fosforila la proteína
fosfolambano. Esta proteína fosforilada produce la entrada masiva de Ca+2 en el retículo
sarcoplásmico. Como este efecto es mucho
más importante que la apertura de canales de
Ca+2 que produce el AMPc, se produce un
efecto neto inhibitorio mediante estos receptores, contrario al que se produce en el resto de
tejidos en los que no está presente el fosfolambano.
ARTERIAS
S.N. Simpático
o
CMG
Nodo sinusal: Aumento de la frecuencia cardiaca.
Aurículas: Aumento de la contracción
y velocidad de conducción.
Nodo A-V: Aumento del automatismo y
velocidad de conducción.
Haz de Hiss-Purkinje: Aumento del
automatismo y velocidad de conducción.
Ventrículos: Aumento del automatismo, conducción y contracción.
La NA y la A darán lugar a taquicardia y arritmias, por el aumento del cronotropismo, automatismo y velocidad de conducción; y debido
al efecto inotrópico positivo, con aumento de la
contractilidad, aumentará el gasto cardíaco.
S.N. Parasimpático
M2: Se asocia a PGi. Así, su activación provocará lo opuesto al S.N simpático: produce
bradicardia al disminuir el cronotropismo, el
automatismo y la velocidad de conducción.
Los vasos, tanto arterias como venas, no tienen inervación colinérgica, aunque en ellos sí
existen receptores muscarínicos con lo que los
agonistas pueden realizar un efecto.
Los receptores predominantes son α1, α2 y β2.
Los α1 y α2 producen vasoconstricción y los β2
vasodilatación por el mecanismo explicado
anteriormente debido a la presencia de fosfolambano en el músculo liso. Así, La adrenalina activa recetores β2 (más sensibles que los
α) a bajas concentraciones, produciendo vasodilatación y así disminución de la presión
diastólica; mientras que a dosis altas también
produce activación α1 y α2 que producen vasoconstricción y aumento de la presión diastólica. La NA, que solamente activa receptores α1
y α2 en vasos, produce siempre vasoconstricción. La vasodilatación o vasoconstricción dependerá por lo tanto del balance A-NA, y de
sus concentraciones absolutas.
VENAS
Sobre las venas actúa únicamente el S.N.
simpático con los receptores α1 que produce
vasoconstricción y los β2, vasodilatación.
PULMÓN
Bronquio
Glándula
S.N. Simpático
S.N. Parasimpático
β2
α1
M1, M3
M1, M3
La activación con adrenalina de β2 produce
relajación del músculo liso del bronquio, bron-
TEMA 9
BLOQUE 2
5
CMG
codilatación. Mientras que la activación de M1,
M3 producirá contracción, broncoconstricción.
En pacientes con asma se administran agonistas selectivos de β2 para que sólo actúen en
pulmón. Si se administrase adrenalina produciría efectos indeseados a otros niveles al causar vasoconstricción. Si un paciente asmático
tiene glaucoma y se trata con β bloqueantes
(como el timolol), notará mejoría en el glaucoma al disminuir la presión intraocular, pero
empeorará su asma. Las glándulas aumentan
su secreción al activarse el sistema simpático, y disminuyen con el parasimpático.
SISTEMA DIGESTIVO
Motilidad
Tono
Secreción
S.N. Simpático
S.N. Parasimpático
α2, β2
α2, β2
-
M1, M3
M1, M3
M1, M3
Tanto en el estómago como en el intestino, el
S.N. simpático produce relajación y disminución del tono, por este motivo los fármacos
simpático miméticos producirán estreñimiento. El S.N. parasimpático producirá aumento
de la motilidad, tono y secreción, favoreciendo
la digestión.
OJO
Músc. radial
Músc. circular
Músc. ciliar
CMG
El S.N. simpático inhibe la diuresis al favorecer la relajación del músculo detrusor (β2) y
la contracción del trígono y esfínter (α1). Los
fármacos simpaticomiméticos se pueden utilizar para el tratamiento de la diuresis nocturna.
El S.N. parasimpático favorece la diuresis al
producir la contracción del músculo detrusor
(M1, M3) y relajación de trígono y esfínter (M2).
ÚTERO
La acción del S.N. parasimpático es variable,
así que no la estudiaremos.
El S.N. simpático actúa de forma diferente
según esté la mujer embarazada o no:
- En una mujer embarazada predominan receptores α1 que contraen el útero para la preparación al parto, y para éste en sí.
- Si la mujer no está embarazada predominan
receptores β2 que producen relajación.
ÓRGANOS GENITALES
Trataremos sólo sobre el pene:
- El S.N. simpático a este nivel tiene receptores α1 que favorecen la eyaculación.
- El S.N. parasimpático actúa con receptores
M1 que favorecen la erección.
PIEL
S.N. Simpático
S.N. Parasimpático
α1
β2
M3
M3
La activación de α1 y M3 producen el mismo
efecto, contracción, pero en diferentes músculos, la contracción del músculo radial6 causa
midriasis, mientras que la contracción del
músculo circular ocasiona miosis. Al activarse los β2 se produce una relajación del músculo ciliar, acomodación para visión lejana. Si
se activan los M3 se contrae el músc. ciliar,
acomodación para visión cercana.
Las glándulas sudoríparas tienen una inervación simpática atípica. Su neurotransmisor
postganglionar es la Ach que estimula la sudoración en situaciones de estrés y nerviosismo.
HEPATOCITOS
Efectos metabólicos: La activación de los receptores β adrenérgicos (β2y β3) favorecen la
lipolisis y la hiperglucemia, y como consecuencia la síntesis de insulina como detalla el
siguiente esquema:
VEJIGA URINARIA
Músc. detrusor
Trígono y esfínter
Uréter (no nos interesa)
S.N. Simpático
S.N. Parasimpático
β2
α1
α1
M1, M3
M2 (y M4)
M1, M3
6
Puelles contó en clase que no existe en realidad un tal
músc. radial. El simpático constriñe los vasos del iris, lo
que produce su acortamiento, y así, la midriasis. Amén☺
TEMA 9
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6
CMG
CMG
TEMA 10
FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS
10.1. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN
10.2. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
10.3. MECANISMO DE ACCIÓN
10.4. ACCIONES FARMACOLÓGICAS Y REACCIONES ADVERSAS
10.5. APLICACIONES TERAPÉUTICAS
10.6. FÁRMACOS QUE MODIFICAN LA ACTIVIDAD SIMPÁTICA - FÁRMACOS SIMPATICOLÍTICOS
10.7. MODIFICADORES DE LA TRANSMISIÓN CATECOLAMINÉRGICA
Clases de los días 14, 15 y 16 de marzo
10.1.
CONCEPTO Y CLA-
SIFICACIÓN
Los fármacos simpaticomiméticos son
aquéllos que imitan la acción de las catecolaminas endógenas, adrenalina, noradrenalina y dopamina. Estimulan el Sistema Nervioso
Simpático. Se trata de fármacos alfa y beta
adrenérgicos que al unirse y activar a los α y
β-adrenorreceptores provocan respuestas
similares a las que se consiguen por estimulación de las neuronas postganglionares
simpáticas, o de las células cromafines de
la médula suprarrenal.
Las catecolaminas y su especificidad para los
receptores son:
•
Noradrenalina (NA): Receptores α + β1
•
Adrenalina (A): Receptores α + β
•
Dopamina (DA): Receptores α + β + dopaminérgicos
•
Isoprenelina / Isopreterenol: β(1,2
es endógeno)
y 3)
(no
SIMPATICOMIMÉTICOS DE ACCIÓN
INDIRECTA
que se denominan adrenérgicos de acción
indirecta.
Estos fármacos de acción indirecta no actúan
sobre los receptores, sino lo que hacen es
liberar el neurotransmisor o impedir su recaptación. Por ejemplo:
-
Liberan neurotransmisor catecolamínico:
Tiramina (libera NA).
-
Modifican la recaptación de NA: Cocaína
(a nivel periférico).
A nivel del SNC refuerzan los niveles de recompensa, al actuar sobre estas vías aumentando la dopamina, neurotransmisor del placer
y del amor.
Ciertos fármacos simpaticomiméticos indirectos, como la tiramina, la efedrina y la anfetamina, son capaces de penetrar en la terminación sináptica, desplazar a la noradrenalina de
algunos de sus sitios de fijación y liberarla a
través del transportador; son pues, simpaticomiméticos indirectos. Este mecanismo no requiere Ca+2, es insensible a las toxinas que
bloquean la transmisión nerviosa y no precisa
exocitosis. Liberan sólo una pequeña fracción
de noradrenalina y, una vez agotada, su acción adrenérgica desaparece. Produce taquifilaxia (cada vez se necesita una dosis mayor
para producir un mismo efecto).
Una minoría de ellos ejerce la acción adrenérgica por liberar la noradrenalina de las terminaciones simpáticas en forma activa, por lo
TEMA 10
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1
CMG
SIMPATICOMIMÉTICOS DE ACCIÓN
DIRECTA
Son aquellos fármacos que producen una acción gracias a su capacidad de unión y activación de alguno de los receptores de catecolaminas endógenas. Así tenemos grupos
de fármacos con una acción preferente para
cada uno de los receptores.
•
CMG
Fenoterol. (t. ½: 12h.).
(Estos cuatro fármacos se toman vía inhalatoria).
•
Procaterol. (t. ½: 8-12h, vía oral).
•
Ritodrina: disminuye las contracciones
uterinas, por lo que está contraindicado
en el embarazo a término.
Estos fármacos se emplean en el tratamiento
del asma.
ACCIÓN PREFERENTEMENTE ΑLFA1
•
Fenilefrina. (t½: 4h)
ACCIÓN MIXTA
•
Metoxamina.
•
•
Nafazolina.
•
•
Xilometazolina (t½: 12h).
Estos fármacos activan receptores postsinápticos y además son capaces de liberar el
neurotransmisor NA como se vio en la página anterior.
Los receptores α1 se encuentran principalmente en los vasos. La mayoría de estos fármacos son descongestivos nasales, son vasoconstrictores.
10.2. CARACTERÍSTICAS
FARMACOCINÉTICAS
•
Clonidina. (Atraviesa la BHE)
•
Moxonidina.
•
Rilmenidina.
•
Xilazina.
Se emplean como antihipertensivos porque
los receptores α2 se localizan acoplados a Gi a
nivel presináptico, y actúan inhibiendo la
liberación de NA (lo cual les confiere su acción vasodilatadora).
ACCIÓN PREFERENTEMENTE BETA1
•
Dobutamina.
•
Prenalterol (es el más utilizado).
•
Xamoterol y Epanolol: son agonistas
parciales selectivos, más recientes.
•
Salbutamol (t. ½: 6-8h.)
•
Terbutalina
•
Salmeterol. (t. ½: 12h.).
TEMA 10
Efedrina: vía oral, atraviesa BHE. (t.1/2: 36h.)
Anfetamina: atraviesa BHE.
La absorción de las tres catecolaminas por
vía oral es mala porque son metabolizadas
con rapidez en el tracto gastrointestinal y
durante el primer paso por el hígado. La metabolización se debe principalmente a la COMT y a la MAO, aunque la isoprenalina es
poco sensible a la MAO. La adrenalina (A) y
la noradrenalina (NA) son captadas además
por las terminaciones simpáticas y por otras
células, no así la isoprenalina. Por todos estos
motivos, la semivida es de muy pocos minutos.
Cuando aparece un feocromocitoma, tumor de
médula suprarrenal, se produce una liberación
masiva de de A y NA, que al metabolizarse
nos permiten encontrar metabolitos en orina y
así diagnosticar el tumor.
Por vía subcutánea se absorbe bien la isoprenalina, en menor grado la adrenalina y
muy mal la noradrenalina debido a la vasoconstricción, que llega a producir necrosis
tisular. Como la acción es muy rápida pero
muy corta, es necesaria utilizar la infusión
intravenosa lenta en soluciones muy diluidas. La vía inhalatoria es útil en el caso de
BLOQUE 2
2
CMG
CMG
isoprenalina y adrenalina, para que ejerzan
sus acciones bronquiales con relativa facilidad.
emplean en el tratamiento de la hipotensión y
de la congestión nasal.
Si empleamos un anestésico local y NA por
vía subcutánea, conseguimos que el anestésico ejerza su efecto en lugar el deseado
durante más tiempo, ya que la NA produce
vasoconstricción y así el anestésico permanece más tiempo en el sitio, tarda más en pasar
a la circulación sistémica.
Son simpaticomiméticos de aplicación sistémica y tópica. Fenilefrina y Metoxamina
provocan vasoconstricción intensa, de mayor duración que NA, y aumento de
P.arterial. Con frecuencia provocan bradicardia refleja. Se absorben vía oral y se pueden
administrar por diferentes vías, incluida la vía
tópica sobre las mucosas. El problema es
que los vasoconstrictores nasales pueden pasar a la circulación sistémica, y esto es peligroso en pacientes hipertensos.
Consideraciones importantes:
-
No atraviesan la barrera hematoencefálica.
-
No se absorben vía oral.
-
Hemos de llevar cuidado cuando damos
NA junto a otros fármacos como IMAO
(antidepresivo), cocaína, antidepresivos tricíclicos… porque unos inhiben la recaptación de NA y otros interfieren en su
metabolismo.
10.3.
MECANISMOS DE
ACCIÓN
La Nafazolina y Xilometazolina aplicadas
localmente por vía tópica se limitan a producir
vasoconstricción de las mucosas, provocan
pues, descongestión de mucosas respiratorias y de la conjuntiva. La duración de los
efectos es de entre 4 y 12h., pasado este
tiempo puede aparecer efecto rebote (congestión de rebote) por vasodilatación, lo que
induce a repetir su administración en forma
de círculo viciosos.
La A, NA y la DA son tres sustancias naturales
que componen el conjunto de las catecolaminas, así denominadas por tener un grupo
aromático común, 3, 4-dihidroxifenilo o catecol y una cadena lateral etilamina con diversas modificaciones.
Son agonistas de receptores α2 presinápticos. Inhiben la liberación de NA. Se comenzaron a usar en el tratamiento de la hipertensión, pero actualmente se usan más por su
efecto sedante porque se comportan como
analgésicos.
La mayor parte de las catecolaminas se encuentra almacenada en gránulos o vesículas, tanto de células neuronales como de células cromafines de la glándula suprarrenal.
Por tanto, se liberan en dichas células y en
terminaciones de neuronas simpáticas. La
acción de catecolaminas recién liberadas
finaliza por dos mecanismos principales:
inactivación enzimática y captación de
carácter neuronal y extraneuronal.
La Clonidina y Moxonidina muestran actividad vasoconstrictora local, pero por vía
sistémica causan hipotensión paradójica.
Esta acción hipotensora se debe a la activación de centros vasomotores en el tronco
cerebral.
A continuación vamos a estudiar el efecto de
estos fármacos agonistas de los diferentes
tipos de receptores:
Solo son preferentemente α1 a dosis terapéuticas. Si damos dosis más altas estos fármacos pueden activar otros receptores. Se
TEMA 10
La Xilazina y otros se usan por su potente
efecto sedante, que se aprovecha como coadyuvante en el acto anestésico.
En general estos agentes α2-adrenérgicos,
en especial la Clonidina, producen analgesia
cuando son aplicados localmente a nivel
espinal y potencian los efectos de analgésicos centrales de los fármacos opioides administrados por vía sistémica, epidural o intratectal, así como la acción analgésica de los
anestésicos locales aplicados por vía espinal.
BLOQUE 2
3
CMG
Se caracterizan por estimular la actividad
cardiaca; teóricamente incrementan tanto la
contractilidad como la frecuencia cardiaca, en
embrago existen diferencias en relación al
efecto de la isoprenalina.
CMG
mayor que la de los catecoles. Los tres son
broncodilatadores cuya acción dura una media de entre 6 y 8 horas si se administran vía
oral. Hay que tener en cuenta que a dosis
equivalentes el Fenoterol es más potente, por
lo que incrementos excesivos incrementan el
número de efectos secundarios.
La Dobutamina y el Prenalterol tienen mayor
actividad ionotropa que cronotropa. Además presentan cierta acción vasodilatadora
β2 que determina una reducción de la poscarga, lo que beneficia la actividad dinámica
del corazón.
El Salmeterol es un reciente agonista que
prolonga los efectos hasta 12 horas. El Procaterol también tiene un efecto particularmente
prolongado que puede alcanzar las 8-12
horas.
Estos fármacos se emplean en tratamientos
para aumentar la velocidad de conducción
del corazón.
La Ritodrina es un β2 estimulante, cuya principal utilidad reside en su capacidad para inhibir las contracciones uterinas en el embarazo a término.
El Xamoterol y el Epanolol son agonistas
parciales selectivos de β1-adrenoceptores,
de introducción más reciente. Tienen un efecto
inferior a los demás.
La Dobutamina se administra vía intravenosa,
siendo su tiempo de semivida de unos 2 min.
A dosis habituales la Dobutamina aumenta la
contractilidad y el volumen minuto, y disminuye
la presión de llenado ventricular, pero apenas
modifica la frecuencia cardiaca, la presión arterial, el flujo renal o las demandas miocárdicas de O2. Esto se debe a que estimula los
receptores α1 y β1 cardiacos. A dosis altas la
Dobutamina estimula los β2-adrenoceptores
produciendo vasodilatación coronaria y de la
musculatura
esquelética
y
los
α1adrenoceptores produciendo vasoconstricción
esplácnica y renal; estas acciones contrapuestas explican por qué no se altera la presión
arterial.
Muchos de estos fármacos se pueden administrar por vía inhalatoria (aerosol y cámaras
de inhalación), con lo que se incrementa aún
más su actividad broncodilatadora. Las semividas de dichos fármacos oscilan entre 3 y
8 horas. La duración broncodilatadora varía
según la dosis y la vía de administración, siendo superior, dentro de este grupo, la de los
fármacos catecólicos (Isoetarina, Rimiterol y
Hexoprenalina).
Estos fármacos se emplean para el tratamiento del asma, enfermedad que se caracteriza
por la broncoconstricción e inflamación. Los
agonistas β2 no tienen actividad antiinflamatoria, por ello en el asma, cuando es grave,
es importante darlos junto con corticoides
(los glucocorticoides son los antiinflamatorios
más potentes). Si el asma es leve será suficiente con administrar los agonistas β2, así
nos ahorramos los efectos indeseables de los
corticoides.
En los vasos estos fármacos producen vasodilatación e hipotensión y en el corazón
taquicardia refleja.
Los fármacos β2-adrenérgicos, como el Clembuterol, con sus efectos metabólicos (incremento de la glucemia y de ácidos grasos libres
e incremento de los niveles de insulina y lactato), generan una mayor disponibilidad de
energía para el crecimiento muscular y la
acumulación de proteínas. Este efecto junto a
la hipertrofia directa de los músculos ha llevado al uso de estos fármacos con objetivos
anabolizantes en deportistas y para engordar animales.
Se está investigando para el tratamiento de la
obesidad, al evitar la absorción de grasas.
Aunque como efecto adverso produce importantes diarreas tras el consumo de abundantes grasas.
El Salbutamol, Fenoterol y la terbutalina son
no catecoles, fármacos cuya disponibilidad es
TEMA 10
BLOQUE 2
4
CMG
ACCIÓN MIXTA
La Efedrina es no catecólica, y fue el primer
simpaticomimético útil por vía oral. Gracias
a su alta disponibilidad y la prolongada duración de su acción. Estimula la liberación de
catecolaminas al estilo de la Tiramina, y
además atraviesa la BHE y ejerce su efecto
sobre el SNC. Estimula el corazón, aumenta
la presión arterial, provoca constricción en
los vasos de la mucosa, dilatación bronquial, estimula el SN generando acción anfetamínica (insomnio), produce midriasis e inhibe el músculo detrusor.
La Anfetamina carece de grupo catecol.
Derivados directos de ella se emplean para
reducir el apetito.
10.4
ACCIONES FARMACOLÓGICAS Y RA DE LAS
CATECOLAMINAS
ADRENALINA (RECEPTORES ΑLFA Y BETA)
En el corazón producen un aumento de la
frecuencia cardiaca, velocidad de conducción y fuerza de contracción (acción β1).
Aumenta la presión sistólica y disminuye la
presión diastólica a dosis bajas y la aumenta a dosis altas.
En los vasos provocan vasodilatación arteriolar a dosis bajas (acción β2). A dosis altas
activa α1 y α2 y produce vasoconstricción en
arterias y venas.
En el músculo liso del árbol bronquial su
efecto es el de conseguir una poderosa broncodilatación (β2).
En el músculo liso del útero reduce la frecuencia de las contracciones (β2) o la aumenta (α1) según los receptores predominantes.
En m.l. de la vejiga relaja el músculo detrusor (β) y contrae el esfiter y el trígono (α).
En el ojo midriasis (α1, m.radial1) y relajación
del músculo ciliar (visión lejana) (β2).
1
Ya sabéis lo que piensa Puelles de dicho músculo radial… Qué crock!!
TEMA 10
CMG
En el tracto GI predomina la acción relajadora (β2 y α2 ).
Sus efectos metabólicos son el aumento de la
glucogenolisis y la gluconeogénesis.
En el músculo estriado produce temblor.
Y para terminar, en el S.N.C. no produce nada
significativo debido a que no atraviesa la
BHE.
NORADRENALINA (RECEPTORES
TA1)
ΑLFA Y BE-
En el corazón llevan a un a aumento de la
frecuencia cardiaca, velocidad de conducción, fuerza de contracción, el volumen minuto y la presión sistólica (acción β1).
En las arteriolas y las vénulas producen vasoconstricción (no tiene ningún efecto relajante sobre el músc. liso, al no hacer efecto
sobre los β2) lo que hace que aumente también la diastólica.
En la musculatura lisa del bronquio no tiene
efecto. En la del útero favorece las contracciones. Igual que en el esfínter uretral. También produce midriasis y relajación GI.
A dosis elevadas provocan a una situación
metabólica de hiperglucemia. Tampoco atraviesa la BHE.
ISOPRENALINA (RECEPTORES BETA)
Aumento de la frecuencia cardiaca, velocidad de conducción y fuerza de contracción.
Esto es: un aumento de presión sistólica. En
los vasos da vasodilatación: lo que hace que
disminuya la presión diastólica.
En la músculatura lisa produce relajación
(broncodilatación, relajación del músc. Ciliar).
También produce hiperglucemias, aunque de
menor intensidad. Tampoco atraviesan la
BHE.
REACCIÓNES ADVERSAS
La mayoría de las reacciones adversas son
signos de hiperactividad adrenérgica, cuya
intensidad depende de la dosis y del estado
previo de la función cardiovascular.
BLOQUE 2
5
CMG
CMG
La intensa activación β cardiaca puede provocar taquicardia sinusal excesiva y arritmias, desde extrasístoles hasta taquicardias e incluso fibrilación ventricular; pueden
aparecer palpitaciones que provocan intenso
desasosiego en el paciente.
10.5
La vasoconstricción origina fenómenos necróticos locales y la hipertensión arterial
exagerada puede desencadenar hemorragias
cerebrales o en otros órganos.
Paro cardiaco y resucitación cardiopulmonar: Adrenalina intracardiaca o intravenosa.
Influye no sólo a nivel cardiaco por sus efectos
β sino que, a través de sus acciones α, contribuye a elevar la P.diastólica y mejora el flujo cerebral vascular al ejercer su acción sobre los vasos. Tarda más tiempo en actuar
por vía intravenosa, además ocasiona una
importante vasoconstricción, HTA, antes de
llegar al corazón, que es dónde queremos
que se produzca el efecto. En este caso es de
elección la adrenalina intracardiaca, aunque
en la administración mediante punción intracardiaca el riesgo de producir neumotórax
o laceraciones coronarias es muy alto.
•
A y NA vasoconstricción HTA Hemorragia.
•
NA necrosis tisular por extravasación.
La vasodilatación que produce la isoprenalina
puede originar enrojecimiento de la cara e
hipotensión, con los correspondientes signos
de carácter reflejo (arritmias).
La adrenalina puede causar sensaciones de
intranquilidad, ansiedad, tensión, miedo,
cefalea, vértigo, palidez, dificultades respiratorias y palpitaciones.
La isoprenalina puede producir temblor fino.
En pacientes con hipertiroidismo se libera
más adrenalina, por lo tanto tienen aumentada la actividad simpática, son delgados y
nerviosos2.
APLICACIONES TE-
RAPÉUTICAS
APLICACIONES CARDIACAS
No se utilizará la NA porque actúa únicamente
sobre los receptores cardiacos β1, mientras
que la adrenalina activará tanto β1 como β2,
obteniendo un resultado más efectivo. Y no se
emplea isoprenalina porque su efecto vasodilatador nos dificultaría la recuperación cardiaca.
Las interacciones pueden ser peligrosas
por su repercusión sobre el ritmo cardiaco.
Aumentan la respuesta a la acción adrenérgica (hipersensibilidad) de algunos anestésicos generales, de los inhibidores de la
recaptación de adrenalina y noradrenalina
(antidepresivos tricíclicos) y los inhibidores
de la MAO, ya que ambos inhibidores aumentan la disponibilidad de catecolaminas.3
ESTADOS DE SHOCK4
•
SHOCK ENDOTÓXICO: Se puede emplear
NA y Dopamina, ésta última más útil que
en shock cardiogénico.
La administración de adrenalina debe evitarse
en pacientes tratados con bloqueantes βadrenérgicos no selectivos debido a la potenciación de los efectos vasoconstrictores
mediados por α1−adrenoreceptores.
•
SHOCK HIPOVOLÉMICO: la medida princi-
•
SHOCK CARDIOGÉNICO: la administración
de unos fármacos u otros depende de las
características clínicas del paciente, según prevalezcan unos síntomas u otros.
pal es reponer líquido y asegurar el aporte de O2.
•
SHOCK ANAFILÁCTICO: el fármaco de
elección es la Adrenalina. Los antihistamínicos por vía intravenosa son un complemento; los corticoides tardan demasiado tiempo en actuar en situaciones de
2
Ojito con los enfermos de hipertiroidismo que son
además ancianos y/ o cursan con ángor, arritmias o hipertensión.
3
¡No dar estos fármacos con IMAO y antidepresivos
tricíclicos! Totalmente contraindicado.
TEMA 10
4
O choc, chó, schoc, chos,… Cualquier otra cosa que se
te ocurra para pronunciarlo es válida si eres profo universitario.
BLOQUE 2
6
CMG
urgencia, pero impiden el deterioro progresivo en casos de especial gravedad.
ESTADOS DE HIPOTENSIÓN
La hipotensión asociada a la anestesia espinal se revierte habitualmente con agonistas
α1-adrenérgicos.
HTA
El tratamiento de esta enfermedad5 se centra
en utilizar agonistas α2−adrenérgicos.
En casos de rinitis, sinusitis o catarros agudos se emplean fármacos de acción α en
aplicaciones tópicas (inhaladores, gotas,
cremas y pomadas). Su acción inmediata es
eficaz y su acción variable. Su uso prolongado
puede llevar a un efecto rebote por vasodilatación. Por vía sistémica el efecto rebote es
menos frecuente, pero deben emplearse con
precaución en pacientes hipertensos o con
hipertrofia prostática.
Debe evitarse durante el primer trimestre
del embarazo el uso de fenilpropanolamina,
ya que en los niños la absorción sistémica de
los agentes vasoconstrictores α-adrenérgicos,
está incrementada, lo que aumenta las posibilidades de toxicidad, efectos teratogénicos.
Se trata de dar fármacos que eviten la absorción de grasas, el problema es que se producen muchas diarreas al ingerir muchas grasas.
Actualmente se están estudiando agonistas
β3 para provocar una termogénesis selectiva
dependiente del tejido adiposo.
Se emplea también la asociación de la Efedrina con la cafeína, por sus efectos anorexigénos y termogénicos.
APLICACIONES OFTÁLMICAS
Como midriásico para facilitar la exploración de la retina se emplea la Fenilefrina, un
agonista α1, que contraerá el músculo radial
del ojo.
10.6. FÁRMACOS QUE
MODIFICAN LA ACTIVIDAD
SIMPÁTICA
La modificación del sistema simpático mediante fármacos produce efectos importantes, muchos de los cuales se aprovechan con fines
terapéuticos. La interferencia sobre la actividad simpática se realiza fundamentalmente
por dos mecanismos:
a) Bloqueo de los α y β-adrenoceptores.
b) La manipulación de la terminación noradrenérgica.6
ENFERMEDADES ALÉRGICAS
Asma
bronquial:
se
emplean
β2adrenérgicos por su efecto broncodilatador y
su capacidad para estimular la secreción de
Que en realidad no es tal, sino un factor de riesgo cardio-vascular.
TEMA 10
Los fármacos como Anfetamina o derivados
son útiles debido a su capacidad anorexígena
sobre el SNC, pero ocasionan importantes
problemas de dependencia y taquicardias.
Y
Para controlar o prevenir una hemorragia local
de piel o mucosas se emplean fármacos con
intensa acción α1 en general adrenalina en
aplicación tópica.
5
moco y el transporte mucociliar. En enfermos
asmáticos con glaucoma puede haber problemas.
OBESIDAD
Si la hipotensión no compromete la perfusión de órganos vitales no es necesario
emplear fármacos adrenérgicos.
VASOCONSTRICCIÓN LOCAL
ACCIÓN ANTICONGESTIVA
CMG
6
Esto desarrollado sería el punto 10.7. que viene a ser
exactamente el punto 9.5. (Modificadores de la Transmisión NA) de esta nuestra comisión. Ojo que ponen nuestros compañeros 9.4. por error.
BLOQUE 2
7
CMG
ANTAGONISTAS DE LOS RECEP-
CMG
•
En vejiga urinaria, próstata y uretra
proximal inhiben la contracción del trígono, el esfínter vesical y el músculo liso
de la uretra proximal y prostática. Así pues,
facilitan la micción en pacientes con
hipertrofia de próstata benigna o disfunción
vesico-prostato-uretral.
TORES ADRENÉRGICOS ALFA
Son sustancias heterogéneas que muestra
afinidad estereoquímica por los alfaadrenoceptores e inhiben tanto la actividad
simpática endógena como la acción de los
fármacos agonistas. Su afinidad puede no
ser muy selectiva, de modo que pueden ocupar otros receptores.
•
Inhiben la eyaculación.
•
Reducen la sudoración simpática7.
El bloqueo puede ser:
•
Facilitan la congestión nasal: producen
vasodilatación al impedir que actúen la
adrenalina y la noradrenalina que producen
constricción.
•
Reversible: los antagonistas se pueden
disociar del receptor.
•
Irreversible: los antagonistas o no se disocian del receptor u ocasionan alteraciones
irreversibles en él, inutilizándolo. Así el
bloqueo es prolongado y no vencible por
los agonistas.
Consecuencias del bloqueo α1
Los efectos predominantes se aprecian a nivel
cardiovascular. Si el bloqueo predomina sobre:
•
•
El territorio arteriolar predominará la reducción de las resistencias periféricas y
en consecuencia la poscarga del corazón.
El territorio venoso, habrá una reducción del retorno venoso con repercusión
sobre la precarga.
La reducción de resistencias periféricas por
bloqueo α1-adrenérgico provoca hipotensión
y taquicardia refleja.
Los antagonistas de los α-adrenoceptores
producen, de manera específica, el fenómeno
denominado inversión de la respuesta a la
adrenalina, ya que, al bloquear la actividad
α1,
se
mantiene
la
actividad
β2 vasodilatadora; en cambio, sólo reducen o
inhiben (pero no invierten) la respuesta hipertensora a la noradrenalina.
Consecuencias del bloqueo α2
El bloqueo de los alfa2-adrenoceptores presinápticos produce un incremento en la liberación de NA y de serotonina, que en el SNC
puede tener efecto antidepresivo.
El bloqueo de los α2-adrenoceptores postsinápticos vasculares favorece la vasodilatación con un claro potencial antihipertensor;
aunque el bloqueo α2 central puede significar
un incremento en el tono del centro vasomotor.
En los bronquios disminuye la constricción.
Y en el páncreas puede incrementar la secreción de insulina, y, por lo tanto, emplearse
en el tratamiento de la diabetes.
ARSENAL FARMACOLÓGICO
POSICIÓN:
1. ANTAGONISTAS ΑLFA1
•
Quinazolinas: Prazosina, Doxazosina,
Terazosina, Alfuzosina y Trimazosina.
La Prazosina se caracteriza por bloquear
de manera selectiva y con gran potencia
este tipo de receptores. Produce vasodilatación arteriolar y venosa, reducción de
la poscarga y precarga cardiacas con escasa taquicardia.
Esto explica que cuando damos adrenalina
con bloqueantes α1, haya una disminución
de la presión diastólica, porque toda la adrenalina quedará unida a los receptores β2.
Además de los efectos de relajación del músculo liso vascular existen otros efectos no cardiovasculares:
TEMA 10
A NUESTRA DIS-
El resto de quinazolinas (sobre todo terazosina y doxazosina) se caracterizan por
tener un mayor tiempo de vida media y
una duración del efecto más prolongada.
7
Que es aquella que a todos nos cae bien.
BLOQUE 2
8
CMG
Esto permite una dosis diaria frente a las
8 necesarias de la Prazosina.
•
Derivados ergóticos8:
-
-
Derivados del ácido lisérgico:
o
Amidas simples: LSD259, Ergobasina (ergonovina).
o
Alcaloides peptídicos: Ergotamina
o complejo de la Ergotoxina.
Derivados sintéticos y semisintéticos:
o
Amidas simples: Metilergobasina,
Lisurita, Pergolida y Metisergida.
o
Alcaloides peptídicos: Dihidroergotamina, Dihidroergotoxina (codergocrina) y bromocriptina.
CMG
APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Los fármacos antagonistas α1 tienen aplicaciones terapéuticas muy variadas: HTA esencial, hipertrofia prostática benigna, feocromocitoma, enfermedades vasculares periféricas, insuficiencia cardiaca, ataque agudo
de migraña,…
Los fármacos antagonistas α2 se utilizan en
ciertos tipos de depresiones endógenas,
diabetes y en HTA esencial.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS BETA
La ergotamina no se debe emplear en
mujeres embarazadas, en pacientes HTA
o con otros problemas cardiovasculares,
y en general en personas mayores de 5560 años.
Son sustancias que muestran alta afinidad y
especificidad por los β-adrenoceptores y que
inhiben tanto la actividad simpática en su
manifestación β-adrenérgica como la respuesta de los fármacos agonistas de este
tipo de receptores. La inhibición es de carácter competitivo, por lo que resulta vencible al
aumentar la actividad simpática o la dosis de
fármaco adrenérgico.
Los ergóticos no deben emplearse de
forma continuada por la posibilidad de
producir cefaleas de rebote o ergotismo.
1. ANTAGONISTAS
y Bisoprolol.
2. ANTAGONISTAS ΑLFA 2
Yohimbina.
•
Imidazolinas: Idazoxán, Efaroxán, Midaglizol e Imiloxán.
2. ANTAGONISTAS BETA2: Butoxamina.
Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Timolol
y Celiprolol.
4. ANTAGONISTAS ALFA Y BETA: Carvedilol
(β1,α1). Labetalol (α1,β1,β2).
Las imidazolinas tienen propiedades antidepresivas y/o antidiabéticas.
3. ANTAGONISTAS ALFA1 Y ALFA2
8
Características Farmacocinéticas
fenoxibenzamina,
Incluye el conjunto de alcaloides naturales presentes en
el hongo cornezuelo del centeno, así como sus derivados
sintéticos y semisintéticos. Se caracterizan por tener el
anillo tetracíclico ergolina, del que deriva el ácido dlisérgico por adición de un grupo c carboxilo en octava
posición.
9
Es de muchos conocida la supuesta referencia al LSD
en una famosa conocida canción de los Beatles: Lucy in
the Sky with Diamonds. Según Lennon esto es falso,
puesto que el nombre se le ocurrió debido a un dibujo de
su hijo…
TEMA 10
Acebutolol, Atenolol
3. ANTAGONISTAS BETA 1 Y 2: Oxprenolol,
•
Solo para investigación:
tolazolina y dibenamina.
BETA1:
Los β−bloqueantes, excepto el Atenolol, se
absorben muy bien por vía oral, alcanzándose la concentración máxima al cabo de 1-3
horas de su administración.
Se distribuyen ampliamente por los tejidos,
presentando volúmenes de distribución muy
elevados. Aquellos que consiguen atravesar
la BHE tienen repercusiones como efectos
tóxicos y terapéuticos (todos en cierto grado
excepto el Timolol).
El Propranolol, Labetalol y el Carvedilol
experimentan metabolismo hepático casi en
su totalidad; debido a su elevada fracción de
extracción, el grado de su metabolismo de-
BLOQUE 2
9
CMG
CMG
pende muy estrictamente del flujo hepático, y
puede disminuir si desciende el gasto cardiaco.
El antagonismo α1 del Labetalol y Carvedilol
contribuye al efecto hipotensor de estos
β1−bloqueantes selectivos.
Otros como el Atenolol, Pindolol, Celiprolol y
el Bisoprolol se metabolizan mucho menos,
por lo que su eliminación del organismo depende de la función renal. En casos de
uremia, su semivida estará aumentada
· Efectos bronquial y uterino:
Existe una notable disociación entre la semivida de estos fármacos y la duración de
sus efectos. Por ejemplo, el Propranolol a
pesar de su corta semivida en plasma (4h.)
tiene un efecto antihipertensor de larga duración.
Los β-bloqueantes reducen el tono broncodilatador, por lo que aumentan la resistencia
bronquial, especialmente en pacientes con
enfermedades pulmonares obstructivas ¡ojo!
Lo mismo ocurre con el tono uterino.
Estos efectos no aparecen o son de menor
intensidad si se emplean bloqueantes selectivos de los receptores β1. El Celiprolol
que presenta además actividad agonista β2
(broncodilatador) está especialmente indicado
en pacientes hipertensos con asma.
Mecanismos de Acción
· Efectos cardiovasculares:
Los efectos cardíacos del bloqueo βadrenérgico están determinados principalmente por el bloqueo de adrenoceptores de
subtipo β1. Reducen la frecuencia cardiaca
al actuar sobre el nodo sinusal, en función de
la concentración del fármaco y del nivel de
actividad simpática previo.
Disminuyen la contractilidad del miocardio,
la velocidad de expulsión sistólica y la velocidad de elevación de la presión intraventricular, en consecuencia, reducen el gasto
cardíaco con independencia de la disminución
de la frecuencia cardíaca. Esto y sus consecuencias como disminución del trabajo cardíaco y consumo de O2 miocárdico, resulta beneficioso en algunos casos de insuficiencia
coronaria.
Los β-bloqueantes adrenérgicos muestran
un marcado carácter hipotensor principalmente como consecuencia de la disminución
del gasto cardíaco. Entre otros mecanismos de
acción, bloquean los β 2−adrenoceptores
presinápticos, cuya activación facilita la liberación de NA en las terminaciones adrenérgicas.
Los β1−bloquetantes también se denominan
cardioselectivos. Su actividad selectiva se
refiere a que la DE50 necesaria para bloquear
los receptores β1 difiere notablemente de la
necesaria para bloquear los β2. Son el Atenolol, Acebutelol y Bisoprolol.
TEMA 10
Acciones Farmacológicas Y Reacciones
Adversas
Las aplicaciones terapéuticas de los βbloqueantes son muy amplias y su eficacia
grande.
•
Cardiopatía isquémica: angina estable o
inestable, e infarto agudo de miocardio.
•
Hipertensión arterial.
•
Insufciciencia cardiaca congestiva.
•
Arritmias cardiacas.
•
Glaucoma: reducen la presión intraocular
disminuyendo la síntesis de humor acuoso
y previenen la lesión del nervio óptico así
como la pérdida de agudeza visual. Se
emplea el timolol.
•
Hipertiroidismo: se frena así el aumento
de susceptibilidad al SNS que produce esta afección.
•
Enfermedades neurológicas y neuropsiquiátricas.
•
Feocromocitoma:
ejemplo.
•
Ansiedad: por el bloqueo del SNS.
Con
carvedilol
por
El bloqueo β1 a dosis bajas produce bradicardias, bloqueos de conducción e insuficiencia cardiaca. El bloqueo β2 provoca intensa broncoconstricción y aumenta el tono
vascular, pudiendo producir calambres, y
reduce la movilización de glucosa hepática
en hipoglucemia demorando su normalización.
BLOQUE 2
10
CMG
CMG
Algunos de estos bloqueos quedan compensados cuando al bloqueo β se añade el α, como ocurre con Carvedilol y Labetalol.
TEMA 10
BLOQUE 2
11
CMG
CMG
TEMA 11
SISTEMA COLINÉRGICO
11.1
CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DEL SIST. COLINÉRGICO
11.2
FÁRMACOS COLINÉRGICOS
11.3
FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS
11.4
ACETILCOLINA E INMUNORREGULACIÓN
11.1
CONSIDERACIONES
GENERALES
ACERCA
DEL
SIST. COLINÉRGICO 1
INTRODUCCIÓN
Tanto el SNS como el SNP inervan la mayoría
de tejidos del organismo. El equilibrio entre
los dos sistemas es importantísimo y cualquier
situación que lo altere, conllevará patología.
Y RECUERDO ANATOMO-
FISIOLÓGICO
Por neurotransmisión colinérgica se entiende
el conjunto de sinapsis que tienen a la acetilcolina como neurotransmisor. La neurotransmisión colinérgica comprende:
-
-
-
-
Las sinapsis ganglionares del sistema nervioso vegetativo simpático y parasimpático, donde la acetilcolina actúa
sobre receptores nicotínicos.
La unión neuroefectora del parasimpático, donde la Ach actúa sobre receptores muscarínicos.
Algunas fibras postganglionares del
simpático donde la Ach actúa sobre
receptores muscarínicos (glándulas
sudoríparas y algunos vasos sanguíneos).
La placa motora en la que la Ach actúa sobre receptores nicotínicos.
Algunas vías del SNC donde la Ach
actúa sobre receptores muscarínicos y
nicotínicos.
Como ya sabemos, en el S.N. simpático
(SNS), la neurona preganglionar cuenta con
axón más corto que la postganglionar. Cuando
hablamos del S.N. parasimpático (SNP), el
cual nos compete en este tema, es justo al
revés, contando la neurona preganglionar con
un axón de mayor longitud, en detrimento,
claro está, del axón de la postganglionar.
1
ETAPAS DE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA
SÍNTESIS
La acetilcolina (Ach) se sintetiza en el citoplasma neuronal de las terminaciones colinérgicas a partir de colina (obtenida en la dieta o
por síntesis hepática) y de acetilcoenzima-A
mediante la acción de la enzima colina-acetiltransferasa. En este apartado sería interesante
nombrar que sustancias como la hemicolina
compiten con la colina por la enzima, pudiendo
así disminuir los niveles de síntesis de Ach.
ALMACENAMIENTO
Una vez sintetizada, la Ach es almacenada en
vesículas en las terminaciones colinérgicas
presinápticas, donde puede estar asociada a
otros neurotransmisores como el ATP. Un fármaco que inhibe el almacenamiento es el vesamicol.
Clase del día 20.03.2007, prof. Asunción Cremades.
TEMA 11
BLOQUE 2
1
CMG
LIBERACIÓN
La Ach puede ser liberada desde las terminales presinápticas de tres modos diferentes, de
los cuales destacaremos solo el más importante, esto es, cuando un potencial de acción
despolariza el terminal colinérgico y provoca
una entrada masiva de calcio al citoplasma
neuronal, que desencadena la movilización de
vesículas que contienen Ach hacia la membrana presináptica, con la que se fusionan y
descargan su contenido en el espacio sináptico por exocitosis. Sólo esta forma de liberación de Ach es dependiente de calcio. Es
importante citar aquí, que algunas sustancias
pueden interferir en esta liberación llegando
incluso a inhibirla. Es el caso de la toxina botulínica, producida por Clostridium botulinum,
y que es uno de los venenos más potentes y
mortíferos conocidos, que actúa de forma
aguda produciendo una enfermedad llamada
botulismo, proceso muy poco frecuente que
causa la muerte por parálisis muscular. Otro
ejemplo de elemento capaz de inhibir la liberación de este neurotransmisor es el Mg 2+.
CMG
subtipos, del M1 al M5. Todos ellos presentan
una estructura molecular enteramente diferente de la de los nicotínicos. Pertenecen a la
gran familia de receptores de membrana que
presentan siete dominios transmembrana. Están asociados a proteínas G.
2
M1(-/-)3 Modulan neurotransmisión en
córtex e hipocampo.
M2(-/-) Bradicardia, hipotermia, tremor
y autoinhibición liberación NTs en SNC.
M3(-/-) Secreción glandular, contracción músculo liso, dilatación pupilas,
ganancia peso.
M4(-/-) Actividad motora, inhibición de
autorreceptores en el estriado.
M5(-/-) Dilatación vasos cerebrales.
DESTINO
DE LA ACH: INTERACCIÓN CON SUS
RECEPTORES E INACTIVACIÓN
Una vez tenemos la Ach en el espacio sináptico, ésta podrá ser hidrolizada por la acetilcolinesterasa en la misma hendidura transformándose en acetato y colina (la colina se recapta y sirve en una nueva síntesis), difundir
fuera de dicha hendidura hidrolizándose mediante una pseudocolinesterasa, la butirilcolinesterasa, y, cómo no, interactuar con sus
receptores para ejercer las acciones específicas en cada tejido.
RECEPTORES DE ACETILCOLINA
EL RECEPTOR MUSCARÍNICO
Es un elemento esencial de la transmisión
colinérgica de muchos procesos fisiológicos.
Es un receptor metabotrópico acoplado a proteínas G. En el SNC hay pruebas de su implicación en el control motor, regulación de la
temperatura, regulación cardiovascular y en la
memoria. En el S.N. vegetativo periférico, están presentes en los ganglios vegetativos y
plexos nerviosos, y participan en la contracción del músculo liso, modulación de la génesis y conducción de los estímulos cardiacos, y
secreciones exocrinas y endocrinas. Existen 5
TEMA 11
Se pueden observar en esta figura los mecanismos de acción de cada receptor en base a las proteínas G a las que se
acoplan, y sus efectos en la célula diana.
EL RECEPTOR NICOTÍNICO
El receptor nicotínico es el prototipo de la familia de los ionotrópicos: receptores directamente acoplados a canales iónicos de la
que también forman parte los receptores de
glicina, GABA, AMPA (receptor de glutamato)
o 5-HT3 (receptor de serotonina). La activación
del receptor nicotínico provoca la apertura del
canal y el aumento de la permeabilidad iónica
para cationes como Na+ y K+, y Ca2+. Así se
provoca el potencial postsináptico excitador
que genera una respuesta inmediata y de cor2
Como podéis ver este párrafo está en gris oscuro porque la profesora dijo que no había que saberlo. Como ya
sabéis es “cultura general”.
3
Recordar que (-/-) significa que al animal de estudio
knocked-out se le han suprimido los dos alelos del gen
del receptor en cuestión, por lo tanto se describe en qué
afecta, y así se pueden conocer sus implicaciones.
BLOQUE 2
2
CMG
ta duración. El receptor está formado por cinco
subunidades glicoproteicas de 55 kD, que se
disponen rodeando una zona central que es el
canal iónico, asemejando un pentágono. Se
han descrito cinco tipos distintos de subunidades, denominadas α (de la 2 a la 10), β (de la 2
a la 10), γ, δ y ε. Hasta la fecha solo se han
visto receptores que contengan de 1 a 4 subunidades diferentes, siendo la subunidad α la
que está presente, al menos, dos veces. Estos
receptores se encuentran en la membrana de
la placa motora, en la membrana de las células ganglionares simpáticas y parasimpáticas,
y en diversas localizaciones del SNC.
CMG
AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS
DEFINICIÓN
Son fármacos que reproducen los efectos de
la estimulación del S.N. Parasimpático. En la
naturaleza encontramos un potente agonista
de los receptores muscarínicos, que proviene
de la Amanita muscaria y que conocemos como muscarina.
α3(-/-)4 Animal muere al nacer.
α5(-/-) Alteraciones función cardiaca y
transmisión ganglionar parasimpático.
α7(-/-) Desensibilización de las corrientes iónicas inducidas.
ß2(-/-) Aprendizaje y memoria.
Se describen receptores nicotínicos del tipo
Nm y Ng.
FARMACODINAMIA
Entre sus efectos más destacados se encuentran: disminuyen la frecuencia cardiaca, disminuyen la tensión arterial, estimulan los movimientos y secreciones gastrointestinales, protegen a la retina contra la luz excesiva (miosis), vacían la vejiga y el recto, y favorecen el
trabajo de los cilios bronquiales.
11.2 FÁRMACOS COLINÉR-
Si hacemos un repaso por cada uno de los
aparatos y sistemas más importantes, nos
encontramos con lo siguiente:
GICOS
Aparato cardiovascular
Esquema con los principales subgrupos de fármacos colinérgicos y ejemplos de cada uno.
Estos fármacos producen vasodilatación en
todas las áreas, incluso en la circulación pulmonar y coronaria. A pesar de que en la vasculatura no existe inervación parasimpática
directa, sí existen en ella receptores muscarínicos cuya activación conlleva vasodilatación
mediante la liberación endotelial de NO (óxido
nítrico). A nivel cardiaco, producen disminución del automatismo (bradicardia sinusal),
disminución de la conductibilidad (nódulos S.A.
y A.V.), y disminución de la contractilidad.
4
De nuevo esto no hay que saberlo. La profesora en
algunos casos describe lo observado en el animal KO, y
en otros habla de la función de la subunidad.
TEMA 11
BLOQUE 2
3
CMG
Aparato gastrointestinal
En éste producen: incremento del tono del
músculo liso, aumentando así la actividad peristáltica y consiguiendo una mayor amplitud
en las contracciones.
También se da un aumento generalizado de
las secreciones por estimulación de las glándulas de secreción externa.
Árbol urinario
Producen estímulo de la peristalsis ureteral,
incremento de la contracción del músculo detrusor, aumento de la presión vesical, disminución de la capacidad vesical y relajación del
trígono y esfínter externo.
CMG
3. Usando inhibidores de la acetilcolinesterasa, los cuales veremos en detalle en el siguiente apartado.
Betanecol
Es un agonista colinérgico que no atraviesa la
barrera hematoencefálica, que es más selectivo que la acetilcolina (ya que tiene efectos
únicamente muscarínicos), y cuya acción es
más prolongada. Se utiliza para estimular postoperatoriamente la motilidad del intestino y
de la vejiga. También para el tratamiento de la
xerostomía5 tras radioterapia de cabeza o
cuello.
Pilocarpina
Es un fármaco liposoluble que disminuye la
presión intraocular en el glaucoma tras su
administración tópica.
Bronquios
Producen broncoconstricción.
Glándulas exocrinas
INHIBIDORES
Producen un estímulo de la secreción de las
glándulas lacrimales, traqueobronquiales, salivares, sudoríparas y digestivas (aumento de la
secreción gástrica, pancreática, intestinal y
biliar).
DE LA ACETILCOLINESTE-
RASA
Antes de describir cada tipo de fármaco, atendamos al siguiente esquema:
Ojo: esfínter del iris
Miosis (por aplicación tópica en colirios).
FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LOS RECEPTORES
MUSCARÍNICOS
¿Cómo podemos estimular los receptores
muscarínicos? Aquí tenemos la respuesta:
1. Administrando acetilcolina, la cual no es
selectiva y tiene un efecto muy breve, por lo
que no es muy útil. La administración de Ach
disminuye la tensión arterial de manera directamente proporcional a la dosis (es dosisdependiente). Pero si la administramos tras
atropina (un antagonista muscarínico), entonces su efecto es de aumento de la tensión
arterial debido a que entonces solamente puede realizar su acción sobre receptores nicotínicos ganglionares, habiendo así una estimulación simpática.
2. Administrando agonistas muscarínicos
que sean más selectivos que la acetilcolina y
cuyos efectos sean más duraderos que los de
ésta. Entre ellos tenemos un éster de acetilcolina, el betanecol, y un alcaloide, la pilocarpina.
TEMA 11
IRREVERSIBLES6
Este grupo está formado por los compuestos
organofosforados como son insecticidas y
gases de la guerra biológica. Entre sus características destaca que son sustancias liposolu5
Sensación subjetiva de sequedad de la boca por mal
funcionamiento de las glándulas salivales.
6
BLOQUE 2
4
CMG
bles y volátiles, además de muy tóxicas. Más
adelante hablaremos de las consecuencias
que sufre una persona intoxicada con estos
productos. De momento diremos que los antídotos utilizados para revertir sus efectos son:
- Oximas (como la pralidoxima, utilizada
en España): Su administración precoz
revierte la unión a la acetilcolinesterasa.
- Anticolinérgicos: Son menos eficaces.
REVERSIBLES QUE NO PASAN BHE
En este conjunto tenemos la neostigmina y la
piridostigmina. Se usan en la reversión de los
efectos producidos por los bloqueantes neuromusculares y en el tratamiento de la Miastenia gravis. Respecto a esta enfermedad,
decir que se trata de un desorden autoinmune
crónico en la transmisión neuromuscular que
resulta en debilidad muscular fluctuante y fatiga de distintos grupos musculares. Esto es
debido a la existencia de Igs que impiden la
unión de la ACh al Rc nicotínico. Los anticolinesterásicos elevan los niveles de ACh en la
unión neuromuscular mejorando la situación.
CMG
No selectivos del SNC
En este grupo contamos con la Fisostigmina,
usada en el tratamiento del glaucoma (administración tópica).
Selectivos del SNC
Son de este tipo fármacos como: Rivastigmina, Donezepilo y Galantamina. Se usan en la
enfermedad de Alzheimer como medida paliativa de valor limitado, en fases iniciales de la
enfermedad y en cuadros leves o moderados.
USOS
TERAPÉUTICOS DE LOS FÁRMACOS COLINÉRGICOS (RESUMEN)
Aparato urinario
- Tratamiento de la atonía vesical no obstructiva.
- En vejigas hipotónicas neurogénicas o
miogénicas.
Aparato digestivo
En el tratamiento de:
-
Íleo paralítico.
Atonía y distensión intestinal postcirugía.
Atonía gástrica.
Gastroparesia.
Megacolon congénito (en casos seleccionados).
- Reflujo esofágico.
Intoxicación atropínica
- En estos casos se usa fisostigmina o neostigmina.
Uso oftalmológico
- En el glaucoma usamos carbacol, pilocarpina o fisostigmina.
- También usado para la miosis producida
en cirugía ocular.
Miastenia gravis
Antes de la administración
de anticolinesterádico
(debilidad muscular que le
impide abrir el ojo)
- Se usa piridostigmina, neostigmina y fisostigmina.
- En el diagnóstico se usa el test del edrofonio7.
Después
REVERSIBLES QUE PASAN BHE
7
Los hay de dos tipos: no selectivos del SNC y
selectivos del SNC.
TEMA 11
El edrofonio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa, y
es el fármaco más usado para el test diagnóstico de la
miastenia gravis, debido a su acción rápida (30 seg) y de
corta duración (unos 5 min)).
BLOQUE 2
5
CMG
Recuperación del bloqueo neuromuscular
por drogas curariformes8: Neostigmina.
CMG
Posibles clasificaciones para este grupo de
fármacos son:
Enfermedad de Alzheimer: Tacrina.
REACCIONES ADVERSAS
Los efectos adversos de los fármacos colinérgicos, no atendiendo a los selectivos del SNC,
se clasifican a tres niveles:
A nivel muscarínico periférico
-
Miosis.
Salivación excesiva.
Sudoración intensa.
Vómitos, Diarrea, cólico intestinal.
Broncoconstricción e hipersecreción de
moco.
A nivel de placa motora
-
Parálisis muscular por despolarización
mantenida.
A nivel del SNC (solo fármacos liposolubles y
a altas dosis)
-
Nerviosismo, intranquilidad y temblores.
Convulsiones.
Coma y colapso circulatorio.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se
dan junto con omeprazol u otros fármacos que
disminuyan la motilidad (antihistaminícos,
etc.).
1.3 FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS
El prototipo por excelencia de antagonista
muscarínico es, sin duda, la atropina. Ésta es
un alcaloide extraído de
diversas plantas muy
comunes en nuestro
medio, entre ellas la
Atropa belladona, que le
da nombre. Atropa significa en griego "cruel o
inexorable"
aludiendo
lógicamente a las mortíferas propiedades de la
planta. Belladona se le
puso porque las mujeHe aquí los frutitos
res romanas tenían por
apetitosos que no
debemos degustar
costumbre administrarse esta planta para
dilatar las pupilas (por su acción midriática), y
así hacerse más deseables para los hombres.
CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN
Son sustancias que tienen efectos en el sistema nervioso parasimpático opuestos a los causados por los fármacos agonistas muscarínicos. En los órganos con inervación doble, al
bloquear a los receptores muscarínicos, se
producen efectos similares a una estimulación
simpática.
8
Las drogas curariformes son antagonistas de receptores
nicotínicos. Un ejemplo de éstas es la D-tubocuranina,
principio activo del curare, que es una sustancia extraída
de diversas plantas y utilizada por pueblos indígenas de
América, África, Asia y Oceanía para la caza.
TEMA 11
BLOQUE 2
6
CMG
EFECTOS
DE LOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS PERIFÉRICOS
EFECTOS ADVERSOS
A nivel periférico:
Ojo
o
o
Relajación del músc. circular (midriasis), y relajación del músculo ciliar (cicloplejía o parálisis de la acomodación).
o
o
o
Bronquio
Relajación del músculo liso bronquial (broncodilatación).
Cambios del humor, ataxia y alteraciones de la marcha.
o Alteraciones en atención y memoria.
o Desorientación, fabulación y alucinaciones.
o
Aumento de la frecuencia cardiaca.
Aparato gastrointestinal
Disminución de la motilidad, pero con esfínteres contraídos.
INTOXICACIÓN ATROPÍNICA
Los síntomas y signos de una intoxicación
atropínica son:
Vejiga urinaria
•
•
•
•
Relajación del músculo detrusor, y contracción
de esfínteres.
Secreciones exocrinas
Disminución de saliva, secreciones digestivas,
sudor, moco...
•
•
INDICACIONES TERAPÉUTICAS9
En situaciones de hiperactividad gastrointestinal y urinaria: butilescopolamina.
Como broncodilatadores: ipratropio.
En medicación preanestésica para evitar
exceso de secreciones exocrinas e inhibir
posibles reflejos vagales: atropina y glucopirrolato.
Aplicaciones oftálmicas: ciclopentolato y
tropicamida.
En arritmias cardíacas: atropina.
Para tratar una intoxicación por agonistas
muscarínicos o por anticolinesterásicos:
atropina.
En cinetosis10 y vértigo: escopolamina.
En Parkinson: trihexifenidilo.
En este apartado la profesora dijo que es más importante conocer las aplicaciones que los nombres de los fármacos.
10
Vómitos, náuseas, falta de equilibrio y síntomas relacionados producidos por aceleración y desaceleración
lineal y angular repetitivas. La escopolamina la mejora
penetrando la BHE, e inhibiendo la función vestibular.
TEMA 11
Sequedad de boca y mucosas.
Midriasis, visión borrosa y alteración de
la acomodación, y fotofobia. No administrar en caso de glaucoma.
Alteraciones ECG.
Estreñimiento.
Retención urinaria.
A nivel central (sólo los liposolubles):
Corazón
9
CMG
Taquicardia y palpitaciones.
Sequedad de piel y mucosas.
Dificultad para articular palabras.
Hipertermia (de entre 42ºC y 43ºC) por
impedimento de la sudoración.
Parálisis intestinal y vesical.
Midriasis severa: fotofobia. También
congestión conjuntival, ciclopejía y visión cercana borrosa.
A nivel de SNC:
•
•
•
Cefalea, inquietud, fatiga e incoordinación muscular.
Rubor atropínico en cara, mejillas y
tronco.
Excitación del SNC, con confusión, alucinaciones y “delirio atropínico”.
En casos más graves:
•
•
Depresión bulbar y colapso cardiovascular.
Coma y muerte por parálisis del centro
respiratorio.
INTOXICACIÓN POR ORGANOFOSFORADOS
Es de vital importancia, dado la región en que
vivimos, conocer muy bien este tipo de intoxicación, puesto que estos compuestos forman
parte de la composición de muchos de los pesticidas o insecticidas que usan los agricultores.
BLOQUE 2
7
CMG
Haciendo un repaso por órganos y aparatos,
estos son los síntomas y signos más destacados:
Oculares
Miosis, espasmo de la acomodación, congestión y secreción.
Respiratorios
Rinorrea, congestión, aumento de secreciones
y broncoconstricción.
Bradicardia, hipotensión arterial e ionotropismo
negativo.
Gastrointestinales
Náuseas, vómitos, cólicos y dolores espasmódicos, defecación involuntaria y aumento de
secreciones.
SNC
Confusión, ataxia, hiporreflexia generalizada,
convulsiones y coma profundo.
Urinarios
Contracción del músculo detrusor, micción
involuntaria y espasmo ureteral.
Glandulares
Aumento de todas las secreciones (sudoración
generalizada, sialorrea, broncorrea...)
Nicotínicos
Fasciculaciones, debilidad muscular y movimientos involuntarios.
OTROS
GRUPOS FARMACOLÓGICOS DE
ACCIÓN ANTIMUSCARÍNICA
Antihistamínicos H1.
Antipsicóticos.
Antidepresivos tricíclicos.
Algunos antiarrítmicos.
Además de estos, hay muchos más.
FÁRMACOS BLOQUEANTES DE LA PLACA
MOTRIZ
Los bloqueantes neuromusculares se clasifican en dos tipos:
Son antagonistas competitivos de la Ach sobre
el receptor nicotínico. Hacen que la ACh no
pueda unirse y activar al receptor. Al evitar la
despolarización de la célula muscular se da
una parálisis flácida que afecta a los músculos extrínsecos de ojo, de la cara y de los dedos, a los músculos de las extremidades, cuello y tronco, y a los intercostales y diafragma.
El prototipo de este grupo es la tubocurarina
(ya nombrada anteriormente). Existen otros
fármacos de este tipo cuya diferencia con la
tubocurarina se haya en la distinta duración de
su acción, a parte de sus diferentes potencias
y patrones de eliminación. Respecto a la duración de la acción, aquí tenemos algunos ejemplos:
Corta (10-15 min): Mivacurio
Media (15-30 min): Atracurio
Larga: Tubocurarina y Pancuronio
Pero, una vez administrada una de estas sustancias, ¿podemos revertir su efecto? La respuesta es sí. ¿Cómo? Administrando fármacos
anticolinesterásicos que incrementen los niveles de ACh, la cual consigue desplazar al bloqueante si está en altas concentraciones.
BLOQUEANTES DESPOLARIZANTES
En este grupo, el prototipo es la succinilcolina. Ésta tiene una acción muy rápida. Activa al
receptor nicotínico, despolarizando al músculo
esquelético, y produciendo fasciculaciones o
contracciones musculares más o menos intensas. El músculo, al estar despolarizado, no
responde a la Ach.
Los efectos adversos de la succinilcolina son:
Las características generales de los bloqueantes neuromusculares son las siguientes:
TEMA 11
Parálisis del músculo esquelético al alterar la activación de los receptores nicotínicos por parte de la Ach.
Su uso es frecuente.
No ejercen efectos sobre el SNC.
Se administran intravenosamente.
Son letales si no se utilizan adecuadamente.
BLOQUEANTES NO DESPOLARIZANTES
Cardiovasculares
CMG
BLOQUE 2
Dolor muscular.
Hiperpotasemia.
Paro cardíaco.
Hipertermia maligna.
Aumento de la presión intraocular.
8
CMG
CMG
11.4 ACETILCOLINA E INMUNORREGULACIÓN
La compresión de los mecanismos básicos de
la inflamación han avanzado con la identificación del mecanismo neuronal que inhibe la
activación de macrófagos a través del sistema
nervioso parasimpático llamándose a está “la
vía colinérgica antiinflamatoria”, por ser la
acetilcolina la que inhibe la activación de los
macrófagos.
Esta inmunorregulación se hace vía nervio
vago, a través de receptores nicotínicos (sobre todo) con la implicación de la subunidad
α7, y muscarínicos a nivel de macrófagos. De
esta manera se controlan los productos que
secreta el macrófago. También se ven influidas las células dendríticas y los linfocitos, ya
que todas las células del sistema inmunitario
tienen receptores para el S.N. simpático y el
parasimpático.
Durante los procesos infecciosos, aparece un
predominio parasimpático. El control antiinflamatorio de la Ach es local y siempre y cuando la liberación de sustancias inflamatorias no
sea excesiva. Esta vía ha de funcionar de manera eficaz, ya que el exceso o la deficiencia
en su función es causa de morbilidad y acortamiento de la vida. Así, este nuevo descubrimiento puede explicar, por ejemplo, la inflamación crónica que se produce en la lepra, que
es debida a los efectos de Mycobacterium leprae sobre la función nerviosa sensorial, que
pueden alterar las vías de feek-back, las cuales actúan a todos los niveles en el control de
la inflamación. Se está ensayando con fármacos que exploten esta nueva vía descubierta.
ESQUEMA GENERAL DETALLADO DEL TEMA: SISTEMA COLINÉRGICO
1.1-
1.2-
1.3-
1.4-
CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DEL SISTEMA COLINÉRGICO.
-
Introducción y recuerdo anatomofisiológico.
-
Etapas de la transmisión colinérgica.
Síntesis.
Almacenamiento.
Liberación.
Destino de la Ach: interacción con los
receptores e inactivación.
-
Los receptores de acetilcolina.
El receptor muscarínico.
El receptor nicotínico.
FÁRMACOS COLINÉRGICOS.
-
Agonistas colinérgicos directos.
Definición.
Farmacodinamia.
Fármacos que estimulan los receptores
muscarínicos.
-
Inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Irreversibles.
Reversibles.
o
No pasan BHE.
o
Pasan la BHE.
-
Usos terapéuticos de los fármacos colinérgicos.
-
Reacciones adversas.
FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS.
-
Concepto y clasificación.
-
Efectos de los antagonistas muscarínicos periféricos.
-
Indicaciones terapéuticas.
-
Efectos adversos.
-
Intoxicación atropínica.
-
Intoxicación por organofosforados.
-
Otros grupos farmacológicos de acción antimuscarínica.
-
Fármacos bloqueantes de la placa motriz.
No despolarizantes.
Despolarizantes.
ACETILCOLINA E INMUNORREGULACIÓN.
Imagen que ilustra vagamente (nunca mejor dicho ☺) lo
explicado con anterioridad.
TEMA 11
BLOQUE 2
9
CMG
CMG
BLOQUE 3: FARMACOLOGÍA DEL DOLOR
TEMA 12
FARMACOLOGÍA DEL DOLOR I
12.1
CONCEPTO DE DOLOR
12.2
MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DEL DOLOR
FÁRMACOS ANALGÉSICOS-OPIÁCEOS
12.3
INTRODUCCIÓN
12.4
RECEPTORES OPIOIDES Y PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS
12.5
FÁRMACOS OPIOIDES. AGONISTAS PUROS, AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS Y AGONISTAS PARCIALES
12.1 CONCEPTO DE DOLOR1
El dolor se define como una experiencia sensorial y emocional de carácter desagradable
que la persona asocia a una lesión real o potencial de algún tejido.
Como toda experiencia sensorial, el dolor
comienza con una recogida de información,
en este caso, a través de los nociceptores. El
proceso continúa con la interpretación de las
sensaciones recogidas, la que se ve influida
por aspectos psicológicos, emocionales y afectivos.
El dolor es una respuesta normal y predecible a un estímulo químico, térmico o mecánico. El estímulo puede estar asociado a procesos tan variados como la cirugía, un trauma o
una enfermedad aguda. La respuesta dolorosa
puede variar por la influencia de las actitudes,
las creencias y la personalidad de cada individuo. Por ejemplo: el hecho de creer en el dolor
como generado por la voluntad de Dios en una
persona religiosa puede hacer a ésta soportarlo mejor.
El dolor se puede clasificar dependiendo de
algunas de sus características:
Mientras que el dolor crónico es aquel que
persiste a lo largo de un período, más allá del
tiempo esperado para la resolución de la lesión que lo origina, frecuentemente sin una
causa claramente identificable.
Cualidades importantes del dolor en la clínica
son: localización (dónde), irradiación (hacia
dónde), frecuencia de aparición (en qué situaciones, cada cuánto tiempo), curso, intensidad, y factores modificantes.
El dolor se puede describir de muy diversas
maneras: quema, punza, arde, pincha, tira,
explota, desgarra, pesa, corta, aplasta, es como un hormigueo, da sensación de electricidad, es un calambre, oprime…
La experiencia dolorosa consta de varios
componentes:
- Intensidad: leve, moderado o intenso.
- Origen: somático, visceral o neuropático.
- Duración: agudo o crónico
El dolor agudo es un dolor de reciente comienzo y duración, probablemente limitado,
que generalmente tiene una relación temporal
y causal con una lesión o enfermedad.
1
Senso-discriminativo: Se trata del
componente que aporta la información
de localización, cualidad e intensidad.
Es el que da la información “objetiva”.
Cognitivo-evaluador: En este componente entra la percepción, el significado, la perspectiva de futuro, y la valoración del dolor que realiza el paciente.
Afectivo-emocional: Se trata aquí del
componente emocional, los deseos, la
esperanza, o la angustia que acompañan al dolor, muy importantes, por
ejemplo, en pacientes con procesos
neoplásicos.
Clase del día 26.03.2007, prof. Asunción Cremades
TEMA 12
BLOQUE 3
1
CMG
La sensación dolorosa se asocia a algunos
procesos neurofisiológicos como:
•
Una reacción de alerta o atención, con
la activación de la formación reticular.
Por ejemplo: una migraña despierta a
una persona que está durmiendo.
•
Una activación vegetativa y somatomotora que puede dar lugar a reacciones vegetativas, con náuseas, mareos,
frío, calor… Siguiendo con el ejemplo anterior: la migraña puede producir mareos
y náuseas.
•
Una reacción moduladora, que puede
ser de carácter inhibidor o facilitador.
Por ejemplo: un futbolista se lesiona en
un partido pero sigue jugando, y posteriormente el médico observa que la lesión ha sido muy grave. Así, ha habido
una modulación inhibidora sobre la sensación dolorosa.
12.2
CMG
MECANISMOS
DE
PRODUCCIÓN DEL DOLOR
Los estímulos nocivos activan un sistema que
se inicia en las terminaciones nerviosas sensoriales periféricas, continúa a través de los núcleos espinales y supra-espinales, y activa
regiones cerebrales que están asociadas con
las dimensiones múltiples de nuestra consciencia a la hora de percibir el dolor.
Nuestro conocimiento sobre este sistema,
aunque es considerable, es incompleto aún,
por lo que algunos tratamientos del dolor fracasan: 1 de cada 6 personas con dolor crónico
no responden adecuadamente al tratamiento.
Algunos síntomas y signos relacionados con
el dolor son:
♦ Analgesia: Ausencia de dolor ante un
estímulo doloroso.
♦ Anestesia: Ausencia de todo tipo de
sensación.
♦ Alodinia: Dolor debido a un estímulo
que normalmente no provoca dolor.
♦ Disestesia: Sensación anormal no placentera.
♦ Hiperestesia: Sensibilidad aumentada
ante un estímulo.
♦ Hipoestesia: Sensibilidad disminuida
ante un estímulo.
♦ Hiperalgesia: Sensibilidad aumentada
ante un estímulo doloroso.
♦ Hipoalgesia: Sensibilidad disminuida
ante un estímulo doloroso.
Así, el dolor es una entidad trascendental en la
práctica clínica por ser: un síntoma fundamental de adaptación del organismo ante un estímulo dañino, un síntoma inicial de enfermedad, un marcador de la evolución de la enfermedad, una respuesta a estímulos múltiples, y
en muchos casos un hecho que afecta negativamente a la calidad de vida del paciente.
TEMA 12
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CMG
PARTICIPACIÓN
DE LAS CÉLULAS NO
INMUNITARIAS EN EL DOLOR
El estímulo doloroso genera un potencial de
acción al activar los nociceptores, receptores
que responden a estímulos mecánicos, químicos o térmicos. Existen diferentes clases de
nociceptores:
•
CMG
Los sistemas de transmisión nociceptiva están formados por los nociceptores
y las fibras que transmiten la información
hasta llegar ésta al cerebro. Los nociceptores los podemos encontrar en tejidos diversos, y en cada uno de ellos obtienen información nociceptiva con cualidades diferenciales:
- Cutáneos: Punzantes y quemantes.
- Musculares: Difuso, sordo y continuo.
- Articulares: Inocuos y fuertes.
- Viscerales: De mala localización.
TRP (TRPV1): Familia de canales iónicos llamados canales de potencial receptor transitorio.
AMPLIACIÓN: CURIOSIDAD SOBRE TRPS
En 1997, David Julius y su equipo dieron un paso
decisivo en la investigación sobre la termorrecepción. Intrigados por la sensación de quemadura que
se experimenta al degustar chile u otros platos
picantes, estos científicos se preguntaron si la capsaicina, que es la molécula responsable de la
agresión química que perciben los nociceptores, no
tendría la propiedad de activar el mismo tipo de
receptor de membrana que un estímulo caliente.
Sus trabajos les llevaron a identificar el receptor
molecular al que se liga la capsaicina, a saber el
receptor vaniloide (VR1), verificando a continuación
que este receptor puede ser igualmente activado
por altas temperaturas. Este receptor, que forma
parte de la familia de canales iónicos llamados
canales de potencial receptor transitorio (TRP), ha
sido rebautizado TRPV1. La capsaina se utiliza en
clínica como anestésico tópico administrado en
pomadas, ya que activa estos receptores y, así,
vacía la neurona de sustancia P, impidiendo la
posterior transmisión de información dolorosa.
FIN DE CURIOSIDAD SOBRE TRPS
• P2X: Son purinoceptores que responden
a ATP
• P2Y Son piriminidérgicos que responden
a ATP también.
Existen dos clases de fibras que transmiten el dolor:
- Aδ
δ-mielinezadas: Vehiculan información de dolor agudo y localizado.
- C-polimodales: Transmiten información de dolor sordo y ardiente.
El mecanismo de activación nociceptiva es el siguiente: Un estímulo doloroso
provoca la activación de los nociceptores
y con ello hiperalgesia. Esta información
llega al asta posterior de la médula donde será integrada, filtrada, discriminada y
codificada. Se vehiculizará en sentido
caudocraneal mediante las vías ascendentes y, una vez en el cerebro, se producirá la elaboración de respuestas reflejas tanto vegetativas como somatomotoras. Estas respuestas serán transmitidas por neuronas espinales específicas y tendrán un rango amplio.
PAPEL
PERIFÉRICO
INMUNE EN EL DOLOR
DEL
SISTEMA
No fue hasta la mitad de la década del 1990
cuando empezó ha reconocerse que son muchos los procesos patológicos que llevan asociados una respuesta que facilita la percepción del dolor, la cual es considerada un
síntoma de enfermedad. Por ejemplo: en un
paciente que tiene el virus de la gripe muchos
de los síntomas que tiene como: dolor generalizado, falta de apetito o poca tendencia a realizar actividades sociales son producidos por el
efecto de sustancias liberadas por el sistema
inmune que actúan o envían señales al SNC,
haciendo que el SI se comporte como nuestro
sexto sentido y comunique al SNC que nuestro
organismo está expuesto a un virus.
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CMG
Facilitación del dolor por citocinas
Esta facilitación está mediada por una vía en
la que intervienen vago, núcleo del tracto
solitario, médula ventro-medial y cordón
espinal, y en la que no participan terminaciones aferentes viscerales al cordón espinal.
Se ha visto que en la facilitación participan la
activación de la glía y la producción de citocinas proinflamatorias en el asta dorsal del
cordón espinal. De tal modo que, la facilitación
del dolor está mediada a nivel espinal por la
liberación de sustancia P (recordemos la curiosidad de la capsaicina como anestésico),
aas excitatorios, colecistoquinina y óxido nítrico. Así, las enfermedades facilitan la percepción dolorosa a través de una vía muy bien
definida entre el sistema inmune, el cordón
espinal y el encéfalo. En el camino entre médula ventro-medial y cordón espinal se liberan
neurotransmisores y neuromoduladores
que activan la glía del cordón espinal y aumentan el dolor.
Las citocinas proinflamatorias, vía nervio vago,
facilitan la respuesta dolorosa entre otros síntomas de enfermedad, lo que supone una respuesta normal y fisiológica del sistema inmune. Pero el dolor también puede ser amplificado como resultado de lesiones en las terminaciones nerviosas periféricas, lo que se denomina dolor neuropático.
Se han contestado ya algunos de los interrogantes con los que se comenzaron las investigaciones para analizar el papel del sistema
inmune en el dolor:
CMG
¿Pueden las citocinas proinflamatorias
aumentar la actividad neuronal a lo largo
de todo el axón de las neuronas somáticas
sensoriales?
• Sí pueden, ya que los axones de estas
neuronas tienen receptores para citocinas. No se sabe con precisión si éstos
están localizados en las terminaciones
del axón o insertados a lo largo de todo
el axón. Además, se han localizado receptores para ATP a lo largo de todo el
axón. El ATP puede ser liberado por lesiones celulares y por células inmunes
activas. También hay receptores para
aas excitatorios y capsaicina.
• Otra posibilidad es la penetración de citocinas en la membrana. Por ejemplo, el
TNF puede insertarse en las membranas
celulares de los axones, formando canales de Na+ y alterando la excitabilidad
neuronal.
Pero aún quedan algunas preguntas sin respuesta, como por ejemplo: ¿Podría originarse
un dolor patológico por una mala regulación de
un circuito original creado para aumentar la
supervivencia? Se cree que podría ocurrir por
alguna alteración genética, pero está en investigación.
Como ya hemos comentado, la activación del
vago puede ampliar la percepción dolorosa.
Pero hay que tener en cuenta que también las
lesiones de las terminaciones nerviosas
periféricas amplifican la percepción dolorosa.
Estas lesiones pueden ir acompañadas de:
- ¿La activación del sistema inmune puede
alterar la función de las terminaciones
nerviosas somáticas? Cada vez hay menos dudas con respecto a la relación entre sistema inmune y nervioso.
- ¿Qué mediadores del sistema inmune
modulan el procesamiento del dolor?
Principalmente las citoquinas.
•
•
•
Una mala interpretación de los estímulos al calor, frío, etc.
Una amplificación de la intensidad de
estímulos doloroso.
Una inducción de dolor espontáneo en
ausencia de estímulos.
- ¿Cómo producen dolor e hiperalgesia los
mediadores de la inflamación? A través
de la vía vago, núcleo del tracto solitario,
médula ventro-medial y cordón espinal.
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CMG
Recordemos con un ejemplo la transmisión
nociceptiva: cuando se produce un estímulo
doloroso, como lo es el clavo en el pie de la
figura, las fibras delta A y C son excitadas,
responden al estímulo, generándose potenciales de acción en el cordón espinal de la médula. Las neuronas sensoriales liberan neurotransmisores que activan receptores postsinápticos en las neuronas transmisoras del
dolor, cuyos cuerpos celulares residen en el
asta dorsal. Los axones de estas neuronas
ascienden al cerebro llevando la información
del estímulo doloroso. Estos neurotransmisores son la sustancia P, neuroquina (NK-1) o
aas excitatorios que actúan sobre los receptores AMPA2.
Figura en la que se resume la modulación de la vía dolorosa
que realiza la penetración en el organismo de un agente
microbiano.
Actitud del terapeuta
Cuando un paciente acude con algún dolor
debemos comenzar haciendo una valoración
de dicho de dolor: buscando la patología que
lo produce, el modo de iniciación, la localización, la duración, la intensidad y, por último, el
pronóstico.
Las medidas terapéuticas dependiendo del
dolor pueden ser: quirúrgicas, psicológicas,
farmacológicas, y/o físicas.
CMG
FÁRMACOS ANALGÉSICOS
OPIOIDES
12.3 INTRODUCCIÓN
3
El opio y sus derivados han sido de gran trascendencia en la historia universal. Prueba de
ello son las dos guerras del opio en 1839 y
1860 entre China y Gran Bretaña. A principios
del s. XIX se consideraba al opio como “el
más notable medicamento descubierto por
el hombre”. Un hecho decisivo en la historia
de este grupo de fármacos fue la síntesis y
posterior comercialización de la heroína llevada a cabo por la empresa Bayer Pharmaceutical en 1898 y 1900 respectivamente. Se
hablaba entonces del gran descubrimiento de
un fármaco que, con los mismos efectos o más
que la morfina, no tenía potencial adictivo. La
prescripción de heroína para tratar el resfriado
común y otras afecciones conllevó el rápido
enriquecimiento de la empresa alemana, y la
aparición de miles y miles de adictos en todo
el mundo.
Debemos tener clara la diferencia entre opiáceo y opioide:
- Opiáceo: Producto derivado de la adormidera. Se obtiene a través del extracto
de la exudación o látex lechosa y blanca
(denominada opio), obtenida de la incisión de la cápsula de la adormidera (Papaver somniferum L.).
- Opioide:
Sustancia endógena o exógena, natural o sintética que tiene afinidad
por los receptores del tipo opioide.
2
Una de las familias de receptores ionotrópicos de glutamato. Recordemos que las otras dos son NMDA y
kainato.
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CMG
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12.4 RECEPTORES OPIOIDES Y PÉPTIDOS OPIOIDES
ENDÓGENOS
Los opioides endógenos son péptidos endógenos agonistas de los receptores opioides.
Existen diversas familias con activación de
distintos receptores:
Clase de opioide
endógeno
Endorfinas
Encefalinas
Dinorfinas
Endomorfinas
Tipo de receptor que
activa principalmente
Mu (µ
µ)
Delta (δ
δ)
Kappa (κ
κ)
4
(?)
Estos opioides endógenos tienen funciones
fisiológicas diversas como son la termorregulación, depresión el centro respiratorio, producción de hipotensión y bradicardia, estimulación de la liberación de prolactina (PRL),
hormona del crecimiento (GH) y ADH (de menor magnitud), inhibición de la liberación de
FSH y LH, alteración de la conducta, y disminución de la sensación de dolor. Son los analgésicos más potentes que se conocen.
Los opioides siguen el siguiente mecanismo
de acción: activan los receptores opioides,
que están acoplados a proteínas Gi/G0, que
provocan la inhibición de la adenilato ciclasa,
disminución del AMPc intracelular, y aumento
de la permeabilidad del potasio. El aumento de
la conductancia para potasio produce hiperpolarización, y así inhibición de la liberación de
neurotransmisores por parte de la neurona.
Los últimos estudios que se están realizando
señalan que también se produce la activación
de PKC, y así participación del fosfatil-inositol.
Cada tipo de receptor opioide produce diferentes efectos5:
µ: activado por morfina, provoca analgesia (motivo de utilización clínica),
miosis, depresión respiratoria, bradicardia, hipotermia, euforia6 (motivo de
consumo por ocio) y alteraciones endocrinas. Estos efectos se suelen utilizar para diagnosticar su consumo, en
especial la miosis, ya que la mayoría
de las drogas producen midriasis.
κ: cuyo ligando puede ser ketaciclazocina, ocasiona disforia, alucinaciones y rigidez muscular.
δ: al que se une la met-encefalina,
produce los mismos efectos que los µ,
con menor grado de miosis.
12.5 FÁRMACOS OPIODES.
AGONISTAS PUROS, AGONISTAS-ANTAGONISTAS
MIXTOS Y AGONISTAS PARCIALES
Son fármacos que actúan sobre receptores
opioides. Causan principalmente analgesia de
alta intensidad a nivel del SNC, pero también
producen otros efectos subjetivos que favorecen la autoadministración denominada pudiendo llevar a una farmacodependencia.
Sus acciones farmacológicas, que son derivadas de la activación de receptores diferentes
en varias vías neuronales, sin embargo producen un mismo efecto. A esto se le conoce como dualismo de receptores: pueden producir
analgesia por mecanismos neuronales diferentes, utilizando receptores diferentes.
5
4
Esto es lo que dice en las diapositivas de Cremades,
pero según el Flórez las endomorfinas activan los receptoresµ.
TEMA 12
Los efectos de cada receptor individualmente no los va
a preguntar. Es, como ella dice, culturilla general ☺☺
6
En al algunas personas los opioides producen disforia
en vez de euforia, lo que hará que estas personas nunca
sean adictas.
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6
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Los fármacos opioides, al igual que el resto de
fármacos se pueden clasificar según su acción sobre los receptores en:
1. Agonistas Puros: Morfina, Heroína,
Peptidina, Metadona, Fentanilo, Tramadol y Codeína.
2. Agonistas-Antagonistas: Pentazocina
y Butorfanol.
3. Agonistas Parciales: Buprenorfina.
4. Antagonistas: Naloxona y Naltrexona.
intratecal8, subcutánea, intramuscular e intravenosa. Tiene un primer paso hepático importante.
Se
metaboliza
por
glucuronoconjugación y por el citocromo CYP:2D6, esto
debemos tenerlo en cuenta por las posibles
interacciones con otros fármacos. Es capaz de
atravesar la BHE.
Está indicada para dolores agudos y crónicos
de intensidad alta. Puede ocasionar algunos
efectos indeseables que pueden ser de dos
tipos:
AGONISTAS PUROS (PRINCIPALMENTE µ)
o
Aquellos a los que el paciente nunca
se hace tolerante: estreñimiento, prurito, miosis y retención urinaria.
o
Aquellos a los que el paciente se hace
tolerante a lo largo del tratamiento:
náuseas, vómitos depresión respiratoria e hipotensión postural.
1. MORFINA
Es un alcaloide del opio, que tiene una estructura química compuesta por cinco anillos, tres
principales, un puente de oxígeno en posición
4,5, grupos fenólicos en posición 3,6 y nitrógeno en posición 16, su cambio por alkilo la convierte en naloxona (de agonista a antagonista). Su diacetilación, la convierte en heroína,
que pasa mejor la BHE, y tras pasarla se
transforma en morfina7.
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Se está ensayando un antagonista, la metinaltrexona (que no pasa la BHE), para darla conjuntamente con agonistas, y así impedir los
efectos indeseables periféricos de éstos.
2. PETIDINA
La morfina origina las siguientes acciones
farmacológicas: bienestar, euforia, sedación,
analgesia, hipotensión postural, depresión
respiratoria, miosis, hipotermia, depresión de
la motilidad intestinal, bradicardia, náuseas,
vómitos y alteraciones endocrinas: aumento de
PRL, y disminución de LH, FSH y ACTH principalmente. Produce tolerancia (cada vez se
necesita mayor dosis para obtener el mismo
efecto), y dependencia física y psíquica (esta
última con muy difícil tratamiento).
La farmacocinética de la morfina se caracteriza por una vida media corta (3-4 horas). Su
absorción es eficaz por diferentes vías: oral,
Es 10 veces menos potente que la morfina. De
su farmacocinética cabe destacar su tiempo
de vida medio corto (2-4 horas), administración
vía oral o intramuscular, y metabolización
hepática por el citocromo CYP:2D6. Está indicada para dolores agudos. Dentro de los efectos indeseables que puede ocasionar están:
estreñimiento y depresión respiratoria. Admás
tiene un efecto anticolinérgico, y no está indicada en ancianos.
3. METADONA
Su potencia es ligeramente mayor que la de la
morfina. Su farmacocinética se caracteriza
por: una vida media larga (más de 18 horas),
se administra vía oral, se metaboliza a nivel
hepático por los citocromos CYPs: 1A2, 2D6,
3A4 (inhibe 2D6), y tiene un periodo de latencia largo. Los efectos indeseables son iguales que en la morfina, pero produce menor
euforia. Está indicada para el dolor crónico y
el mantenimiento de los adictos.
8
7
Estos detalles químicos no hay que saberlos.
TEMA 12
La terapia por vía intratecal utiliza una pequeña bomba
que se coloca mediante cirugía bajo la piel del abdomen.
La bomba contiene un fármaco para aliviar el dolor que
se administra a través de un catéter directamente en la
zona que rodea la médula espinal (espacio intratecal).
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7
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CMG
4. TRAMADOL
2. BUTORFANOL
Tiene menor potencia que la morfina. Su farmacocinética: tiempo vida media intermedia
(7-9 horas), administrada vía oral y metabolizada por los citocromos CYP: 2D6 y 3A4. Para
dolores moderados. Produce poca depresión
respiratoria y estreñimiento.
Es similar la pentazocina, pero tiene mayor
potencia analgésica. Se metaboliza por el citocromo CYP: 2D6
5. FENTANILO
Es 50 veces más potente que la morfina. Se
utiliza principalmente en anestesia. Lo Principal de su farmacocinética es: vida media corta (4-8 horas), administración vía intravenosa y
epidural y metabolización por los citocromos
CYP: 2D6 y 3A4. Los efectos indeseables
son los mismos que en la morfina, pero con
menor cardiotoxicidad.
6. CODEÍNA
Tiene mucha menor potencia que la morfina.
Su farmacocinética: tiempo de vida medio
corta (3-4 horas), administración vía oral, metabolización hepática por el citocromo CYP:
2D6. Está indicada para el tratamiento del
dolor medio y como antitusígeno, y provoca
algunos efectos indeseables como el estreñimiento o las alucinaciones.
AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS
Tienen actividad por diferentes receptores. En
general con gran afinidad por los κ y poca por
los µ. De este modo, producen menor depresión respiratoria que los agonistas puros y en
sus acciones predominan los efectos κ: desorientación, cansancio, mareos, vértigo o nerviosismo.
1. PENTATOZINA
Es menos potente que la morfina. Su farmacocinética se caracteriza por una vida media
corta (2-4 horas), escasa absorción oral, así
que se administra vía intramuscular o intravenosa, y metabolización hepática por el citocromo CYP: 2D6. Está indicada para dolores
agudos. Y como efectos indeseables provoca:
taquicardia e hipertensión. Está contraindicada en pacientes con infarto de miocardio
o angina de pecho9.
3. NALBUFINA
Similar a la pentazocina, exceptuando que
posee menor efecto sobre corazón y presión.
AGONISTAS PARCIALES (µµ y κ)
1. BUPRENORFINA
Tiene mayor potencia que la morfina. De su
farmacocinética se sabe que tiene una vida
media larga (12 horas), se administra vía sublingual, subcutánea, intramuscular e intravenosa, posee metabolización hepática, y un periodo de latencia largo. Su indicación es para
tratamiento de dolores agudos, crónicos, y de
dependencia a heroína junto a la metadona.
No produce estreñimiento, ni alteraciones cardiovasculares, y crea dependencia muy lentamente.
2. OXICODONA10
Es un derivado de la tebaína, otro de los alcaloides naturales del opio. Su efecto analgésico
está mediado parcialmente por el receptor k.
Posee metabolización hepática por CYP450 y
CYP2D6 a oximorfona y noroxicodona inactivo. Interacciona con los fármacos que realizan la misma vía de metabolismo.
ANTAGONISTAS PUROS
Se pueden utilizar en caso de intoxicación con
opioides.
1. NALOXONA
Tiene absorción oral buena. Como inconveniente tiene que posee vida media corta.
2. NALTREXONA
Tiene mayor potencia que la naloxona, y tiempo de vida media largo.
10
9
Esto último dice que lo pregunta seguro.
TEMA 12
Para los housemaniacos: la Vicodina®, de la que abusa nuestro “héroe” favorito, es una preparación comercial que posee hidrocodona (muy similar a la oxicodona
que aquí se explica) y paracetamol.
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USO CORRECTO DE LOS OPIODES
Para que el uso de los fármacos opioides
sea correcto, debemos conocer las siguientes
características de cada uno de ellos:
•
Sobre la analgesia: Su potencia, tiempo de latencia y duración del efecto.
•
Sobre la farmacocinética: Sus vías de
administración y su metabolismo.
Para evitar efectos indeseables, o génesis de
una adicción a estos medicamentos, existen
una serie de causas típicas por las que se dejan de recetar:
Aparición de efectos tóxicos.
Requerimientos continuos de aumento
de dosis, al producirse tolerancia.
Uso de sustancias psicoactivas (esto debe recogerse en la Hª del paciente).
No seguir correctamente las dosis y pautas de administración recomendadas.
Decir que se han perdido las recetas o
los envases de opioides.
Asistir con frecuencia a los servicios de
urgencias pidiendo una receta de opioides.
Visitar otros médicos para obtener más
recetas.
A continuación repasamos algunos conocimientos estratégicos11 que es importante
tener en cuenta en la praxis del tratamiento
con opioides:
o
o
o
o
o
Los ancianos tienen mayor probabilidad de
desarrollar efectos adversos por analgésicos.
Los ancianos parecen ser más sensibles a
las propiedades analgésicas, especialmente de los opioides.
Comparado con jóvenes, una simple dosis
de opioides (como la morfina) de acción
inmediata provee al anciano mayor intensidad y tiempo de alivio del dolor.
La incidencia de adicción a derivados
opioides prescritos por patologías específicas en ancianos es muy baja.
La baja tasa de prescripción de opioides
está en directa relación al escaso conocimiento y entrenamiento en el uso de estos
fármacos y a las presiones de políticas de
salud y presiones sociales generadas por
miedo al uso ilícito de los mismos.
CMG
La terapia con opioides produce alteraciones
endocrinas, cambios en el sistema inmune y
pone en marcha mecanismos celulares como
la tolerancia farmacológica, y una sensibilidad
anormal al dolor. Estos mecanismos llevan a la
necesidad de aumentar la dosis del fármaco
para mantener su efecto. Este aumento de
dosis provoca alteraciones endocrinas, cambios en el sistema inmune (son personas más
propensas a padecer enfermedades) y reactivan dichos mecanismos celulares.
El médico que prescribre ha de saber que dejar de administrar un fármaco opioide, que se
ha tomado por un periodo largo, de manera
radical, puede llegar a ocasionar un síndrome
de abstinencia. Aún así, el síndrome de abstinencia es mucho más común entre usuarios
ociosos de drogas. Los síntomas de dicho
síndrome son los siguientes: ansiedad, inquietud, irritabilidad, calambres musculares, disforia, náuseas, sudoración, diarrea, síntomas de
resfriado y midriasis. Para solucionarlo se debería seguir un tratamiento a base de: clonidina, un sedante, metadona y buprenorfina.
*COCAÍNA12
La cocaína es un estimulante del sistema dopaminérgico, adrenérgico y noradrenérgico. Su
mecanismo de acción ya se comentó en temas
anteriores. No es un opioide, ni nada tiene que
ver con éstos. Los opioides son fármacos denominados “de paz”, mientras que la cocaína
es un fármaco energizante unas 10 veces más
potente que la cafeína. Se obtiene de la hoja
de la coca, Erytroxilon coca (en la imagen),
que es especialmente abundante en Los Andes americanos. La cocaína es un eficaz
anestésico local, pero su uso está muy restringido por su potencial de abuso.
A principios del siglo XX, la
cocaína se convirtió en el
ingrediente principal en la
mayoría de los tónicos y
elixires que se comercializaban para “curar” numerosas afecciones. Se incluyó por ejemplo en la CocaCola y en el Vin Mariani
(vino de coca europeo).
12
11
TEMA 12
La cocaína no pinta nada en este tema pero la profesora habló un poco de ella así que…
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CMG
TEMA 13
FARMACOLOGÍA DEL DOLOR II – AINES
13.1.
CARACTERÍSTICAS GENERALES
13.2.
CLASIFICACIÓN
13.3.
FARMACOCINÉTICA, MECANISMOS DE ACCIÓN, ACCIÓN FARMACOLÓGICA Y EFECTOS INDESEABLES. ICOX2
13.4.
MIGRAÑAS Y GOTA
CLASES DEL 22 Y 23 DE MARZO. PROFESORA CREMADES
13.1. CARACTERÍSTICAS
GENERALES
DEFINICIÓN
-
Y para tratamiento de cáncer de mama.
No se conoce bien el porqué de dicha función, de cualquier modo, se asocian siempre con otro antineoplásico.
EFECTOS INDESEABLES
Son compuestos de estructura química muy
diferente. Hay más de 70 comercializados.
Casi todos tienen actividad antiinflamatoria,
analgésica y antipirética. A lo que hay que
añadir cierta actividad uricosúrica.
Son fármacos muy utilizados. En el mundo se
realizan más de 70 millones de prescripciones
al día de AINEs y se calcula que más de 230
millones de personas toman AINEs sin prescripción médica. En EE.UU. se pueden comprar incluso en los supermercados y son 3
veces más baratos que en España; así, en
EE.UU. se consumen más de 80 millones de
aspirinas al año.
USO DE LOS AINES
De forma general podemos decir que presentan los siguientes efectos indeseables:
-
En el tracto gastrointestinal pueden desencadenar intolerancia y ulceraciones.
-
Disminución de la actividad plaquetaria.
-
Disminución de la función renal por disminución del efecto de las prostaglandinas.
-
Disminución de la motilidad uterina.
-
Hipersensibilidad alérgica.
-
Alteraciones hematológicas, como anemia aplásica y hemolítica, agranulocitosis y
trombocitopenia.
-
Puede comprometer la función renal si
ya hubiera trastornos de base.
Son antiinflamatorios muy utilizados. No
curan, sólo alivian síntomas. Para tratamiento sintomático.
GENERALIDADES
-
Son analgésicos y antipiréticos.
-
-
Para el tratamiento de la gota por ser
antiinflamatorios y uricosúricos.
-
En la profilaxis de enfermedades cardiacas (infarto de miocardio y ACV).
Todos inhiben la ciclooxigenasa (COX),
de forma reversible o irreversible. Esta es
la característica que hace que los agrupemos en un grupo común. El único que la
inhibe de forma irreversible es la aspirina.
-
-
En la profilaxis de cáncer colorrectal.
Se diferencian, en su efecto, cualitativa y
cuantitativamente unos de otros.
-
Para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
-
TEMA 13
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1
CMG
-
-
La capacidad terapéutica de los AINEs
va a ser diferente en los diferentes tejidos
dependiendo del compuesto. Una enfermedad puede responder bien a un AINE
y no a otro, siendo diferentes los efectos
terapéuticos e indeseables, no quiere decir
que no responda a ningún compuesto del
grupo.
Es un grupo muy heterogéneo de sustancias con distinta actividad. Analgésica- Antipirética-Antiinflamatoria-AntiplaquetariaUricosúrica.
13.2. CLASIFICACIÓN
Los AINEs, debido a su variada estructura
química, presentan una compleja clasificación. Nos vamos a centrar en los dos más
usados: El AAS y el Paracetamol. El resto aparecen clasificados al final del tema en tres diapositivas de clase.
ASPIRINA® (ÁCIDO ACETILSALICÍLICO)
Pertenece a la familia de los Salicilatos. Se
puede adquirir sin prescripción médica.
Desde que se introdujo en clínica se comercializó como antiinflamatorio, analgésico y sobre
todo como antipirético, y se han ido descubriendo nuevos usos:
-
80-160 mg: acción antiagregante. Prevención ACV e infarto de miocardio.
-
675-975 mg: analgésico y antipirético.
-
3-6 g: acción antiinflamatoria. Es una dosis
muy elevada y la última clínica.
-
6-10 g: hiperventilación y alcalosis respiratoria. El adulto lo percibe, el niño no.
-
10-20 g: deshidratación y acidosis metabólica, desacoplamiento de la fosforilación
oxidativa, lo que aumenta el consumo y se
produce fiebre.
-
20-30 g: shock, coma, insuficiencia renal y
respiratoria y muerte.
CMG
El problema de este fármaco es su intenso y
rápido metabolismo. Normalmente se conjuga con ácido glucurónico y sulfúrico (en
la fase 2 de la metabolización).
El problema está en que cuando tomamos una
dosis tan elevada que no se puede metabolizar por las vías del glucurónico o el sulfúrico, el hígado empieza a metabolizarlo por
el citocromo P450 2E1. El producto de este
metabolismo es el NAPQ, que se une covalentemente a proteínas de los hepatocitos provocando necrosis, que acaba en cirrosis hepática.
Esto también ocurre cuando la glutation transferasa no puede disminuir la toxicidad del metabolito.
El tratamiento para evitar la necrosis hepática
es dar N-acetilcisteina en intoxicación por
paracetamol; una vez que ha ocurrido la necrosis, la única solución es el transplante.
Es importante saber el tiempo transcurrido
desde la ingesta y determinar la concentración
plasmática. A partir de 7-9 gramos es tóxico.
Las mujeres son más sensibles a la hepatotoxicidad que los hombres.
El etanol es una sustancia que alarga el
tiempo de vida media de la citocromo P450
2E1. El tomar paracetamol poco tiempo después de una ingesta elevada de alcohol hace
que se alargue el tiempo de la enzima de 7
horas a 37 horas, consecuentemente se facilitará el uso de esta vía metabólica y aumentará la hepatotoxicidad del paracetamol.
ACETAMINOFEN O PARACETAMOL
Es un AINE especial, ya que no presenta actividad atiinflamatoria. Es por lo tanto un antipirético y analgésico.
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2
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13.3. FARMACOCINÉTICA,
MECANISMOS DE ACCIÓN,
ACCIONES FARMACOLÓGICAS Y EFECTOS INDESEA-
AINEs
Acción Far- Analgesia
macológica
Lugar de Ac- Periférica
ción
Eficacia
Moderada
Usos Clínicos Cefaleas,
artralgias, mialgias y otros
dolores moderados
Otras acciones Antitérmica,
antiagregante,
antiinflamatoria
BLES
FARMACOCINÉTICA
1. Absorción: Por vía oral es buena. También se pueden administrar por vías parenterales y tópicas (cremas). Las alteraciones gastrointestinales las producen tanto por vía oral como por vía parenteral,
ya que algunos fármacos sufren circulación enterohepática y actúan en la mucosa gástrica. Si lo damos en forma tópica,
actúan solo en la zona de aplicación.
2. Distribución: son ácidos débiles, lipofílicos y con unión a proteínas plasmáticas
de un 90% o más. Es muy importante ajustar bien la dosis en pacientes que reciben
tratamiento con anticoagulantes.
3. Metabolismo: hepático. Oxidación y conjugación.
4. Excreción: tiempo de semivida desde 2
horas hasta 50 horas.
MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Su acción la producen mediante la inhibición
de la respuesta inflamatoria.
La respuesta inflamatoria normal nos ayuda a
sobrevivir en respuesta a lesiones. Está mediada por compuestos endógenos: histamina, serotonina, prostaglandinas… Los
AINEs inhiben la síntesis de prostaglandinas.
Hay una diferencia grande entre un analgésico
del grupo de los opioides y un AINE. Los AINEs actúan a nivel periférico preferentemente
y los opioides a nivel central, aunque tengan
alguna acción a nivel periférico. La potencia es
moderada en AINEs y grande en opioides.
Opiodes
Analgesia
Central y
periférica
Intensa
Dolores
Intensos
Euforia,
sedación,
dependencia
y tolerancia.
Recordemos que la fosfolipasa A2 produce
ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos
de la membrana. A continuación es la COX la
que trasforma el ác.araquídónico en prostaglandinas (PG) o en tromboxanos (TX),
dependiendo del tipo en cuestión que actúe.
Es en este paso donde los AINEs producen
su efecto, inhibiendo a la COX y por tanto,
disminuyendo la síntesis de PGs. Así disminuye la síntesis de uno de los mediadores más
importantes en la inflamación.
Ahora bien, la inhibición de la COX no explica
totalmente los efectos antiinflamatorios de los
AINEs, puesto que la acción antiinflamatoria
es debida también a que pueden interferir
en funciones como la adhesividad, quimiotaxis, fagocitosis... Y además, pueden interferir en el metabolismo de los nucleótidos cíclicos (actividad de la fosfolipasa A2) inhiben la
expresión de moléculas de adhesión como
ICAM-1, VCAM-1.
FUNCIONES FISIOLÓGICAS DE LAS PG
En los años 70 se descubre que la aspirina y
el paracetamol, actuan inhibiendo la enzima
que transforma el ácido araquidónico en PG (o
sea, la COX). Así se investigó cuáles eran las
funciones de las PG:
-
-
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Participan en las reacciones de dolor:
prostaciclina y PGE2.
Respuesta inflamatoria: PGI2, PGD2, PGE2.
Protegen la mucosa gástrica: PGI2 lo que
explica la intolerancia gastrointestinal de
algunos pacientes a los AINEs.
3
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-
-
-
Mantenimiento del flujo renal.
Participan en la contracción uterina:
PGE2.
•
En las circunstancias anteriores ocasiona una nefropatía aguda
Inhibición de la agregación plaquetaria:
prostaciclina 1(PGI2)
•
El consumo prolongado puede dar lugar a una nefropatía crónica.
Además, hay un AINE que no produce efecto
antiinflamatorio: El paracetamol. Siendo como
es, un inhibidor de la COX, esto puede parecer
contradictorio; así que se postuló la existencia
de varios tipos de la COX, cosa que se comprobó tras ciertas investigaciones. Actualmente se admite la existecia tres tipos de COX:
-
COX-1 es constitutiva, la necesitamos
porque produce PGs fisiológicamente.
-
COX-2 es inducida en el lugar de la inflamación por sus mediadores cuando hay
un proceso infeccioso. Aquí se da una
producción patológica de PG. Esta enzima es la que debemos inhibir. Hay que
buscar fármacos selectivos frente COX-2
con poco efecto frente a COX-1.
COX-3 ha sido identificada recientemente.
La inhibición de COX-2 produce efectos antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios de los
AINEs. La inhibición simultánea de COX-1
produce alteraciones gastrointestinales (ulceraciones). Investigaciones recientes han desarrollado estos fármacos selectivos.
EFECTOS INDESEABLES
-
-
la función renal está comprometida como
en casos de: hipotensión, hiperactividad
renina-angiotensina, insuficiencia cardiaca
congestiva, ascitis, cirrosis etc.
Aparición de fiebre en procesos infecciosos: PGE2.
O sea, que la inhibición de la síntesis de las
PGs no solo produce una disminución de la
inflamación mediada por éstas, sino que, debido a estas otras funciónes de las PGs, también producen toda una panoplia de efectos
secundarios ya comentados anteriormente.
-
CMG
Alteraciones gastrointestinales: Lesiones en mucosa gástrica e intestinal. Es el
efecto más frecuentemente observado.
Muchos AINEs producen intolerancia. Este
aspecto será desarrollado más adelante.
Alteraciones renales: Inhiben el efecto de
las prostaglandinas endógenas en la función renal. Las PGs son necesarias cuando
1
Promoción de la agregación plaquetaria mediada por
TXA2, así que para que la hemostasia sea correcta han de
estar en equilibrio con PGI2.
TEMA 13
-
Hipersensibilidad como puede producir
cualquier fármaco.
-
Alteraciones hematológicas: Agranulocitosis, Anemia aplásica, Trombocitopenia,
Anemia hemolítica. Los nórdicos, por
ejemplo, son muy sensibles a las alteraciones hematolíticas del nolotil y se ha retirado.
-
Inhiben la motilidad uterina.
-
Inhiben la agregación plaquetaria.
Hay que tener en cuenta que dependiendo de
la patología a tratar será un efecto indeseable o buscado.
TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
Los síntomas que se presentan son: pirosis,
dispepsia, gastritis, dolor gástrico, diarrea
o estreñimiento, hemorragia (por úlcera gástrica o duodenal).
Esto ocurre porque una vez que los AINEs se
encuentran en la célula de la mucosa gastrointestinal, hacen que se desacople la fosforilación oxidativa y, por tanto, que haya una disminución de la formación de ATP. También
aumenta la permeabilidad de la mucosa,
hacen que se pierda Na+ y K+ intracelular,
retrodifusión de H+ desde la luz gástrica, y
finalmente, disminución de la síntesis de PG y
pérdida de su efecto protector sobre la mucosa.
Hay que añadir que estos efectos secundarios también pueden producirse por otras
vías de administración distintas a la vía oral.
Factores de riesgo para que se produzca el efecto indeseable gastrointestinal:
-
Edad del paciente. Hay que tenerla en
cuenta para valorar el proteger o no la mucosa gástrica.
-
Historia anterior de úlcera.
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CMG
-
Administración de corticoides al mismo
tiempo.
-
Dosis elevadas de AINEs, incluido el uso
de más de uno simultáneamente. Esto no
se debe hacer. Ej: aspirina + ibuprofeno
-
Tratamiento simultáneo con anticoagulantes.
-
Alteraciones sistémicas serias.
-
Alcohol y tabaco también son posibles
factores de riesgo ya que lesionan la mucosa gástrica.
-
Infección concomitante de H. Pillory.
Recomendaciones para evitar la intolerancia gastrointestinal2:
Si la persona es joven y no tiene antecedentes
de úlcera ni lesiones en la mucosa, puede ser
tratado con AINEs durante 10 días sin nada.
Para asegurarse se pueden dar inhibidores
de la bomba de protones o antagonistas H2
(antihistamínicos).
Si ha tenido una úlcera hay que tratar la inflamación conjuntamente con inhibidores de la
bomba de protones (Omeprazol).
Hay que evitar el uso indiscriminado de AINEs y usar los menos tóxicos como el paracetamol (no inhibe la COX periférica y no produce intolerancia GI) o el ibuprofeno (tiene dosis
bajas). En personas mayores, pacientes con
antecedentes o que van a recibir tratamiento
prolongado a dosis altas se deben usar medidas profilácticas como Omeprazol, antihistamínicos H2, Misoprostol...
En EE.UU. la toxicidad por AINEs es la tercera
causa de muerte en mayores de 70 años.
Cuando se usan como prevención contra el
infarto de miocardio, se cree que no produce
efectos GI, pero sí se producen cuando se
asocian a otro fármaco. Incluso se puede ocasionar la muerte por úlceras producidas por
AINEs.
2
Se adjunta una diapositiva que expone las recomendaciones específicas según el síntoma que aparezca. El
divertido sentido en el que se presenta permite ahorrar
una hoja de papel. Así que no quejarse…MODO DE
EMPLEO: Girar cabeza o papel hasta poder entender la
diapositiva.
TEMA 13
CMG
NORMAS UTILIZACIÓN AINES
1. No existen indicaciones evidentes que
marquen una preferencia clara por uno u
otro preparado. Existen diferencias en la
toxicidad, luego si un producto es más
toxico su empleo únicamente está justificado si su eficacia es mayor.
2. Alivian dolores de localización, naturaleza e intensidad diversa: Mialgias, cefaleas, artrosis, otitis, neuralgias, dismenorreas, etc.)
3. Disponer de muchos compuestos hace
difícil su elección
4. El paciente puede determinar el compuesto que mejor tolera. Un paciente
puede no responder a un AINE y si a otro
5. La asociación de dos compuestos que
actúan por el mismo mecanismo no está
indicada, salvo que sea para disminuir la
toxicidad
De cualquier manera, nos debemos guiar por
los suiguientes criterios: eficacia clínica, tolerabilidad por parte del paciente y el precio
del fármaco.
Recomendaciones de la OMS a este respecto
son:
-
Cuidadosa evaluación clínica.
-
Elección apropiada de drogas.
-
Titular las dosis y anticiparse a los efectos no deseados.
-
Reevaluación y seguimiento del esquema prescripto.
COXIBS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX2 – ICOX2
Se han desarrolado para intentar tener la minina toxicidad, asociada a una acción antiinflamatoria completa. En teoría eran la solución ideal para evitar los efectos indeseados
de los AINEs tradicionales.
Inhibiendo únicamente a COX-2, que es la
que se expresa al haber inflamación, se evitarían los procesos desencadenados por las
PGs sintetizadas por esta COX-2; y, al mismo tiempo, se conseguiría que en los tejidos
que expresan COX-1 pudieran seguir con su
aporte normal de PGs.
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Hasta aquí, la teoría, porque los COX-2 selectivos de la primera generación no han sido un
éxito completo. Producen SOLO
menos
toxicidad gástrica, no afectan a los problemas con la agregación plaquetaria, tienen la
misma toxicidad renal y mayor riesgo cardiovascular.
Valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y lumaricoxib
son ICOX2 que están mostrando los problemas anteriormente mencionados y están siendo retirados del mercado.
Valdecoxib / parecoxib: Son dos ICOX2 que
producen reacciones alérgicas severas incluida anafilaxia. Como ambos fármacos contienen una sulfonamida estos compuestos no
deben administrarse a pacientes alérgicos a
las sulfonamidas.
Los ICOX2 de segunda generación parecen
más seguros a nivel intestinal aunque no se
tiene experiencia suficiente ya que no se conoce bien sus efectos a nivel cardiovascular y
renal.
Para sorpresa de todos, en el endotelio y en
las plaquetas también se expresa COX-2
(junto con COX-1) de forma constitutiva.
Entonces, los inhibidores selectivos de la
COX-2 disminuyen la síntesis de PGI2 vascular
(prostaciclina) y pueden modificar el equilibrio
entre los eicosaniodes protrombóticos y los
antitrombóticos.
Esto quiere decir que los inhibidores de la
COX-2 no comparten el efecto antitrombótico
de los COXIBs no selectivos. Esto es porque
los COXIBs inhiben por igual a ambas COX,
haciendo que el equilibrio protrombótico/trombótico se mantenga. Por el contrario,
los ICOX2 hacen disminuir únicamente la
PGI2, vasodilatadora y antiagregante, desplazando el equilibrio a favor de los eicosanoides protrombóticos, como el tromboxano A2, y producir un aumento de acontecimientos trombóticos.
Ante esto, surgieron nuevas preguntas, aun
sin responder: ¿qué necesitamos saber?
-
¿Cuál es el mecanismo pro-trombótico de
los AINEs?
-
¿Es debido a un desequilibrio entre tromboxano y prostaciclina?
-
¿Cuál es la ciclooxigenasa que produce
prostaciclina en la circulación?
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-
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¿Cuál es el riesgo asociado al uso regular
de los AINEs?3
13.4. LA MIGRAÑA Y LA
GOTA4
LA MIGRAÑA
Es un tipo de dolor de cabeza primario que
afecta a algunas personas de manera repetitiva con el tiempo. Las migrañas son diferentes de otros dolores de cabeza dado que se
presentan con síntomas como náuseas,
vómitos o sensibilidad a la luz. En la mayoría de las personas, se siente un dolor pulsátil únicamente en un lado de la cabeza.
Las migrañas se clasifican como "sin aura" o
"con aura". Un aura es un grupo de síntomas
neurológicos, generalmente alteraciones en
la visión, que sirven de signo de advertencia.
Las personas que experimentan auras particularmente ven un destello de luces de colores
brillantes y titilantes poco antes de que el
dolor de cabeza comience. Sin embargo, la
mayoría de las personas con migrañas no presentan tales signos de advertencia.
FACTORES DESENCADENANTES
DE LA
MI-
GRAÑA
La ingesta masiva de determinados alimentos
puede desencadenar un ataque de migraña.
Estos alimentos son:
-
Cafeína, te o chocolate5
-
Alcohol, sobre todo vino
-
Productos lácteos, sobre todo quesos
-
Tabaco6
-
Vainilla
-
Edulcorantes artificiales (aspartamo)
-
Productos enlatados
-
Productos con preservativos7
3
Todo esto y mucho más tras la publicidad!!
Se ha cambiado el título de este punto por éste, que es
lo que se dio en clase en verdad.
5
Cagoooon, el chocolate también… :’(
6
Qué lo dejes YA!!!
7
Y no al revés.
4
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Ciertos medicamentos también pueden producirla:
-
Nitratos
-
Esteroides. Ojo con anticonceptivos orales.
-
Nifedipina
Algunos estados psicológicos pueden causarla igualmente:
-
Ansiedad
-
Depresión
Y otros factores iniciadores de migraña pueden ser la menstruación, la privación o el
exceso de sueño.
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LA MIGRAÑA
Aparte de evitar, dentro de lo posible, estos
factores desencadenantes de migraña, también se dispone de arsenal terapéutico necesario para tratarla sintomáticamente.
Se utilizan analgésicos comunes (AAS y paracetamol), AINEs, Triptanos (Sumatriptán,
Naratriptán y Zolmitriptán).
LA GOTA
Frente a la gota, lo más importante es evitar
los factores causantes de crisis gotosas
(AP: obesidad, HTA, dislipemias, alcohol,…).
Se utilizan ciertos fármacos como AINEs, colchicina y corticoides para mitigar la inflamación y el dolor.
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TEMA 14
FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS
14.1. PRINCIPIOS GENERALES
14.2. SELECCIÓN DE ANTIBIÓTICOS
14.3. ASOCIACIONES DE ANTIBIÓTICOS
Clase del día 28 de marzo Profesora Asunción Cremades Campos
Antes de nada quisiera volver a disculparme por los problemas que haya podido ocasionar el Viejo Tema 6.
Luego, quisiera agradecer a aquellos
amables desconocidos (no por mucho
tiempo) que, en un acto de solidaridad y
compañerismo que no esperaba ver jamás, nos dejaron sin tasa de transferencia hasta Miguel sabe cuando… Espero
que este junio y lo que les queda de carrera, les vaya todo lo bien que ellos deseen o por lo menos mejor que a mí. Espero que así sea, porque se lo merecen.
Gracias mil.
Toni
14.1. PRINCIPIOS GENERALES
Los antimicrobianos son un recurso terapéutico al que sólo se debe acudir cuando
sean realmente necesarios. Esto es debido a
que actualmente están aumentando las resistencias de los microorganismos al mismo
tiempo que disminuyen las posibilidades de
nuevos antimicrobianos.
Así tenemos que son los fármacos más utilizados por encima de AINE’s y antihipertensivos. Se comprende así que el uso de los antibióticos es totalmente desproporcionado.
Tras un breve vistazo marsetil al pasado,
vemos cronológicamente en:
-
-
1900: Paul Erlich también sugiere la presencia de sustancias antibióticas.
-
1929: Fleming descubre la Penicilina en
cultivos de hongos.
-
1936: Sulfonamidas.
-
1941: Primer uso clínico de la Penicilina,
en Londres.
-
1945-48: Se descubren el cloramfenicol,
la clortetraciclina y la estreptomicina.
El uso de antibióticos comenzó para combatir
microorganismos como S.auereus, Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus pyogenes,
etc. Primero se emplearon las sulfamidas y
posteriormente la penicilina, que le valió el
Premio Nobel1 de medicina a su descubridor,
Fleming, en 1945.
El objetivo principal de este tema es adquirir
las bases científicas necesarias para realizar
una utilización antimicrobiana correcta y
con la máxima eficacia. Pues, como dijimos
anteriormente, el uso correcto de antibióticos
es muy importante, ya que el uso incorrecto de
los mismos produce las resistencias bacterianas actuales; y es necesario evitar la aparición
de nuevas resistencias que limiten nuestro
arsenal antibiótico en el futuro.
Por si no lo teníamos claro, las resistencias
son importantes porque:
1. Los microorganismos resistentes son
una amenaza para la salud pública. Por
ejemplo, la tuberculosis multirresistente en
pacientes con SIDA.
1877: Pasteur y Joubert reconocen que
algunos productos bacterianos pueden
ser deletéreos para otras bacterias.
1
TEMA 14
Y una calle y un pub en Murcia.
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2. Por la frecuencia con que se hacen resistentes. Aparecen resistencias tanto a nivel
hospitalario como extrahospitalario.
-
3. La gran movilización de la población
favorece la extensión de las resistencias.
INTERFIEREN
NUCLEICOS:
ANTIBIÓTICO
-
Inhiben RNA Polimerasa: Rifamicinas
(rifampicina).
-
Inhiben topoisomerasas: Quinolonas.
Son sustancias elaboradas por microorganismos (hongos, bacterias, actinomicetos,…)
que al actuar sobre otros microorganismos
son capaces de suprimir su crecimiento y
multiplicación y/o provocar su lisis o destrucción.
QUIMIOTERÁPICOS
Son productos de síntesis o semisíntesis
química en laboratorio, capaces de suprimir
el crecimiento y multiplicación o provocar la
lisis o destrucción de microorganismos infecciosos.
Inhibición de la subunidad ribosomal
30S: Aminoglucósidos, Tetraciclinas, Espectinomicina.
POR INHIBICIÓN DE
CO BACTERIANO:
MECANISMO DE ACCIÓN
Los antibióticos actúan interfiriendo metabólicamente con el microorganismo patógeno de
múltiples formas.
LA
DE
AC.
SÍNTESIS DE AC. FÓLI-
MECANISMOS DE RESISTENCIA
-
Disminución de la permeabilidad del
microorganismo al antibiótico. Directa o
por aumento de bombas de extrusión.
-
Inducción de enzimas que lo degradan:
ß-lactamasas, por ej.
-
Modificación de las dianas celulares:
ARN-polimerasa,rifampicina.
-
Hiperprodución de las dianas donde actúa.sulfamidas.
-
Alteración del antibiótico que lo inactiva.
Ejemplo: Sulfonamidas, Tetraciclinias, Cloramfenicol.
METABOLISMO
Que es esencial para las bacterias. Sulfonamidas, Trimetoprima
AGENTES BACTERIOSTÁTICOS
Inhiben el desarrollo y multiplicación de los
microorganismos, pero no los destruyen.
Para erradicar la infección requieren la actividad del sistema inmunológico, por ello nunca deben darse a inmunodeprimidos.
EN EL
TIPOS DE MECANISMOS DE RESISTENCIAS
•
Naturales: Aquellas que se producen aleatoriamente por mutaciones.
•
Se trata de un mecanismo muy específico,
pues actúa contra un elemento, como es la
pared celular, que no tienen nuestras células,
y de este modo no las daña.
Adquiridas: Gracias a su genética, mediante mecanismos de transducción,
conjugación y tranformación2. Entre
personas, las bacterias pueden transferirse, y con ellas las resistencias.
Ejemplos: Cefalosporinas, penicilina, carba-
penems, Monobactams, Cicloserina, Vancomicina, teicoplanina, Bacitracina, Antifúngicos
(Cotrimazol, Fluconazol, Itraconazol).
Homólogas: La resistencia adquirida
afecta a un mismo grupo de antibióticos.
Heteróloga: Afecta a antibióticos con
el mismo mecanismo de acción.
POR INHIBCIÓN
CELULAR:
POR INHIBICIÓN
NAS:
-
DE LA
SÍNTESIS
DE LA
DE LA
SÍNTESIS
DE
PARED
PROTEÍ-
Inhibición de la subunidad ribosomal
50S: Cloramfenicol, Macrólidos, Espiramicina, Azúcares complejos, Virginiamicina.
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2
Ver T.3 Microbiología
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CMG
RESISTENCIAS CLÍNICAS
Se trata de un complejo concepto, en el cual
interactúan conjuntamente varios factores como son:
•
El tipo de bacteria.
•
La localización de la infección.
•
La distribución de la infección por el
organismo.
•
La concentración bacteriana en el lugar
de la infección.
•
El estado inmunitario del paciente.
BIOFILMS: MECANISMOS DE RESISTENCIA.
Los biofilms se definen como comunidades
de microorganismos que crecen embebidos
en una matriz de exopolisacáridos y adheridos a una superficie inerte o un tejido vivo.
La presencia de biofilms es ubicua en la naturaleza3, convivimos cotidianamente con
ellos. La capacidad de formación de biofilms
no parece estar restringida a ningún microorganismo, y actualmente se considera que bajo
condiciones ambientales adecuadas, todos
los microorganismos son capaces de formar
biofilms.
Los antibióticos no pueden penetrar o bien
se inactivan antes de penetrar. En definitiva,
que son microambientes que antagonizan
con la acción del antibiótico.
Hay un crecimiento ralentizado de las bacterias del biofilm debido a la limitación de
nutrientes y micronutrientes. También hay alteraciones del fenotipo de la bacteria en el interior del biofilm.
Las bacterias del interior del biofilm pueden
tener acceso a oxígeno y nutrientes, debido a
la existencia de canales en él, que permiten el
flujo de agua, nutrientes y oxígeno; aunque el
acceso de los m.o. a dichos nutrientes es bastante limitado.
3
Quién no ha observado el material mucoso que recubre
un jarrón en el que hemos tenido depositadas flores, el
material resbaladizo que recubre las piedras en los lechos de los ríos, los cascos de los barcos o la superficie
interna de una tubería. Otro ejemplo cotidiano lo constituye la placa dental; cada día nos esforzamos por
combatir la película de bacterias que recubren la superficie de los dientes para evitar un desarrollo excesivo.
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CMG
Estas bacterias, en principio ubicuas, son capaces de producir infecciones de tipo crónico que responden pobremente a los tratamientos antibióticos y no pueden prevenirse con la inmunización. Las bacterias del biofilm pueden ser hasta 1000 veces más resistentes a los antibióticos que esas mismas bacterias crecidas en medio líquido.
¿CÓMO AFRONTAMOS EL PROBLEMA DE LAS RESISTENCIAS?
Con medidas como la educación en salud, la
investigación científica, la legislación, la
unificación de criterios y el compromiso de
los profesionales de cumplir dichos criterios.
14.2. SELECCIÓN DE ANTIBIÓTICOS
La selección de un antibiótico de forma juiciosa y óptima requiere de un buen juicio clínico
y de un conocimiento detallado farmacológico y microbiológico.
Desgraciadamente la decisión se realiza de
forma muy ligera, sin conocimiento del microorganismo causante de la infección y sin un
buen conocimiento de la farmacología de los
antibióticos.
La regla general4 de indicación de terapia
antibiótica es: Cuando existe fiebre que se
asocia a infección bacteriana se prescriben
antibióticos. Se trata de una práctica irracional y peligrosa al mismo tiempo por el
riesgo de toxicidad para el paciente y el incremento de las resistencias por parte de los
microorganismos. Hemos de tener en cuenta
que la infección puede estar producida por un
virus, en cuyo caso no sirven de nada los antibióticos.
Lo que se debería hacer es que en ausencia
de una indicación clara deben utilizarse en
enfermedades serias y que pueden ocasionar
una infección grave si no se tratan.
4
Entiéndase que es la regla que se emplea en la práctica
clínica diaria.
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3
CMG
¿CÓMO DETERMINAMOS UNA INDICACIÓN CLARA?
Determinación etiológica del m.o. patógeno. Nos permite elegir entre bacteriostático o
bactericida (si es que la infección es causada
por una bacteria). Podemos concretar el espectro antimicrobiano. Y también, valorar la
toxicidad (efectos no deseables) y el precio
del tratamiento.
Cuanto más concreto sea el espectro del antibiótico utilizado, menor posibilidad de resistencias habrá.
Consideración de los factores dependientes del enfermo. Así, el lugar de la infección, la edad, el estado inmunitario del paciente, la función renal y hepática, idiosincrasias, la presencia de pus, de un cuerpo
extraño, etc.
CMG
•
La CIM 90%. (CIM = concentración inhibitoria mínima).
•
Tiempo durante el cual la concentración
esta por encima de la CIM 90%.
•
El área bajo la curva de la CIM 90%.
Todo esto sirve para predecir la eficacia de
los antibióticos a nivel extracelular.
Para ver si un determinado antibiótico alcanzará una concentración intracelular suficiente
hay que considerar otras cosas como:
•
Penetración del antibiótico en el interior
de la célula.
•
Estabilidad antibacteriana en el interior.
•
Concentraciones intracelulares necesarias para tener poder antibacteriano.
concentraciones
EFECTO POSTANTIBIÓTICO
De lo anterior se ha de considerar que:
a. En caso de pus los aminoglucósidos, la
vancomicina y sulfamidas son inefectivas, ya que no alcanzan el foco de infección en concentración suficiente. Hemos
de drenar previamente muy bien las heridas y abscesos.
Es el periodo de tiempo después de la administración del antibiótico sin crecimiento
bacteriano.
1. Factores que lo determinan:
-
b. La presencia de hemoglobina (hematomas) en el foco de infección hace que las
penicilinas sean no efectivas.
Tipo de microorganismo contra el
que actúa.
-
Concentraciones antibacterianas
-
c. El pH de los sitios infectados (ácido o
básico): Hace que el aminoglucósido y la
clindamicina se inactiven. Ambos son sólo
activos a pH neutro.
Duración de la exposición al antibiótico
-
Combinación de antibióticos
d. Presencia cuerpos extraños: disminuye
su eficacia.
-
Células fagocitarías perciben una prótesis como un cuerpo extraño al organismo y agotan la acción fagocitaría en
ella.
-
La formación de biofilm.
2. Mecanismo del efecto post-antibiótico:
El mecanismo exacto no se conoce y puede variar dependiendo de antibiótico y la
combinación empleada.
Tienen un efecto postatibiótico los antimicrobianos que inhiben la síntesis de proteínas y ac. Nucleicos.
CONCENTRACIÓN INTRACELULAR
Como sabemos, hay microorganismos que se
encuentran intracelularmente. Para que el antibiótico tenga efecto en ellos hay que tener en
cuenta:
TEMA 14
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4
CMG
14.3. ASOCIACIONES
ANTIBIÓTICOS
DE
Las asociaciones de antibióticos están indicadas en con una serie de propósitos:
1. Como tratamiento empírico en infecciones graves.
2. Infecciones producidas por varios microorganismos.
3. Para evitar la aparición de resistencias.
Varios antibióticos que actúan sinergicamente pueden acabar antes con el m.o. infeccioso y así evitar las resistencias.
CMG
•
Impedir la aparición de resistencias: no
tiene porqué aumentar siempre al administrar dos antibióticos juntos.
•
Terapéutica inicial en pacientes inmunodeprimidos o infecciones graves. (TTº empírico).
•
Infecciones mixtas.
•
Reducir toxicidad.
•
Producción de sinergias.
Antes de empezar un tratamiento antimicrobiano, hemos de considerar varias cosas:
-
La elección antibiótico adecuado.
-
Vía de administración: preferentemente
vía oral.
-
Dosis e intervalo de administración: A
veces por miedo a los efectos secundarios,
se indican dosis menores y se favorece el
aumento de resistencias. Es importante dar
medicación con un tiempo de vida media
largo.
1. Tratamiento más caro.
-
2. Aumento de efectos indeseables. Si no
se administran y pautan bien los dos antibióticos.
Duración del tratamiento. Un tratamiento
de larga duración favorece el abandono del
tratamiento.
-
Elección parenteral: cuando se puedan
producir alteraciones por la absorción gastrointestinal, no se pueda administrar de
forma oral, o la gravedad de la enfermedad
así lo requiera.
4. Evitar los efectos indeseables. Utilizando
dos que sustituyen a uno que produce estos efectos indeseables.
5. Obtener efectos sinérgicos.
También hay que tener presente que la asociación de dos antibióticos tiene asociada varios inconvenientes:
3. Aparición de resistencias. Si la aplicación de los dos antibióticos es incorrecta.
4. Aumento de infecciones a nivel gastrointestinal. Infecciones añadidas a la primera.
Como principio general hemos de considerar
siempre que “Un solo antibiótico es mejor
que dos”.
Siguiendo este principio se evitan riesgos tóxicos innecesarios, se reduce el coste del tratamiento, y además disminuye la aparición de
resistencias.
Las respuestas a la asociación de antibióticos
son: sinergia, adición, antagonismo o indiferencia. Es decir, que el hecho de combinar
dos o más antibióticos no nos va a garantizar un efecto adecuado ni sin complicaciones.
Ahora bien, recalcamos5 que situaciones como
las que siguen sí justifican el uso de dos antibióticos:
5
Si en clase esto se repitió es porque es importante…
TEMA 14
BLOQUE 3
5
CMG
CMG
NOTA IMPORTANTE: Adjuntamos diapositivas de clase que consideramos bastante aclarativas y alguna definición útil para la comprensión total de este texto.
Usos de los distintos tipos de antibióticos según el país.
Sarcasmo: es proverbialmente descrito como "la manera más baja del humor pero la más alta manera de ingenio". Es una
burla malintencionada y descaradamente disfrazada.
TEMA 14
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6
CMG
CMG
TEMA 15
ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS, GLICOPÉPTIDOS Y MACRÓLIDOS
12.1 BETALACTÁMICOS
- CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS BETALACTÁMICOS
- PENICILINAS. CEFALOSPORINAS. CARBAPENEMES. MONOBACTAMS
12.2 GLICOPÉPTIDOS
- CONSIDERACIONES GENERALES
- VANCOMICINA
12.3 MACRÓLIDOS
- CARACTERÍSTICAS GENERALES. MECANISMO DE ACCIÓN. MECANISMOS DE RESISTENCIA. ESPECTRO DE ACTIVIDAD
- FARMACOCINÉTICA. APLICACIONES TERAPÉUTICAS
- EFECTOS ADVERSOS. INTERACCIONES
- MACRÓLIDOS/CETÓLIDOS: TELITROMICINA
15.1 BETALACTÁMICOS
1
CARACTERÍSTICAS
GENERALES
DE LOS BETALACTÁMICOS
CONSIDERACIONES GENERALES
Los betalactámicos son antibióticos bactericidas, de primera elección en numerosas infecciones, con escasos efectos adversos y coste relativamente bajo. Bajo esta denominación
se agrupa un número continuamente creciente
de antibióticos cuyo origen se remonta a 1928,
cuando Fleming descubrió que un hongo del
género Penicillium producía una sustancia,
posteriormente denominada penicilina por él
mismo, capaz de inhibir el crecimiento del
Staphylococcus aureus. Actualmente contemplamos 4 grandes familias de antibióticos (especialmente las dos primeras de la siguiente
lista) bajo la denominación de betalactámicos
y son: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes y monobactams.
Podemos decir, que todos los betalactámicos
actúan por el mismo mecanismo de acción,
esto es, inhibiendo la síntesis de la pared
celular bacteriana. Son bactericidas (excepto
contra Enterococcus sp.), teniendo en cuenta
que este efecto es tiempo-dependiente, es
decir, que debemos mantener las concentraciones plasmáticas por encima de la CMI
(concentración mínima inhibitoria) en el intervalo entre dosis, además de tratar durante el
tiempo suficiente, para que sean bactericidas.
Su vida media es corta (no todos), y la eliminación es renal (excepto nafcilina, oxacilina,
ceftriaxona y cefoperazona, por ejemplo). Los
que se eliminan vía biliar se usan para el tratamiento de infecciones de la vía biliar o en
pacientes con insuficiencia renal. Uno de sus
grandes problemas son las alergias cruzadas, excepto con aztreonam.
1
Interfieren la síntesis de la pared celular
bacteriana uniéndose a las proteínas fijadoras de penicilinas (PBPs) que están localizadas en la pared celular de la bacteria.
Los betalactámicos se unen a las PBPs
e inhiben la transpeptidación y la formación
de la pared celular.
Son bactericidas.
TEMA 15
BLOQUE 4
1
CMG
Las bacterias pueden desarrollar mecanismos
de resistencia frente a estos antibióticos. Los
más importantes son:
Producción de beta-lactamasa (el más
importante y más común). Hidroliza el anillo beta-lactámico causando inactivación.
Modificación del sitio de unión a la
PBPs.
Dificultad para llegar a la PBPs.
Presencia bombas de eflujo o extrusión.
o
o
o
o
FARMACOCINÉTICA
La capacidad bactericida es independiente de
la concentración. El tiempo que transcurre por
encima de la CMI2 se correlaciona con su eficacia.
Absorción
Los β-lactámicos, por vía oral, tienen una absorción variable. Los alimentos retrasan su
absorción y además, muchas penicilinas se
degradan por el ácido gástrico. Tendremos en
cuenta que:
-
CMG
Todos los β-lactámicos tienen vida media
corta, excepto unas pocas cefalosporinas
como la ceftriaxona, por lo que una dosis al
día no será suficiente.
CONSIDERACIONES ESPECÍFICAS
Debemos tener presente que algunas preparaciones de administración parenteral contienen sodio, y esto debe ser seriamente considerado en pacientes con insuficiencia renal.
Algunas ilustraciones de ello son las siguientes:
Penicilina G sódica: 2.0 mEq por 1 millón de
unidades
Carbenicilina: 4.7 mEq por gramo
Ticarcilina:
5.2 mEq por gramo
Piperacilina: 1.85 mEq por gramo
Recordar también, que el imipenem se combina con la cilastatina, que es un inhibidor de la
enzima que metaboliza el fármaco en riñón.
PENICILINAS
Penicilina V se absorbe mejor que la penicilina G.
Amoxicilina: los alimentos no afectan a
su absorción, y se absorbe mejor que
ampicilina.
Distribución3
Se distribuyen ampliamente por los tejidos y
fluidos. Pasan al LCR cuando las meninges
están inflamadas. Si no hay inflamación meníngea, no pasarán. Sin embargo, cefalosporinas de 3ª y 4ª generación, administradas vía
parentelal pasan mejor que el resto. Y meropenem, y aztreonam, sí que pasan al LCR.
Eliminación
La eliminación se lleva a cabo principalmente
por vía renal. Por ello, es de vital importancia,
ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal. También debemos de tener en
cuenta que, fármacos como nafcilina, oxacilina, ceftriaxona, cefoperazona y parcialmente
piperacilina, son eliminados por vía hepática.
2
3
Concentración Mínima Inhibitoria.
TEMA 15
Unidades internacionales (UI) de penicilina4
Partiendo de que 1 UI de penicilina es equivalente a 0.6 µg de penicilina G sódica cristalina, tenemos que:
o 1 mg de penicilina G sódica pura son
1667 U.I.
o 1 mg de penicilina G potásica pura son
1595 U.I.
La dosis y la potencia de las penicilinas sintéticas y semisintéticas se expresan en peso (mg
o g).
4
Aunque está en las diapositivas es “cultura general” ☺
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2
CMG
CMG
GENERALIDADES
SOBRE EL ESPECTRO DE ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
GRUPO DE PENICILINAS PENICILINASARESISTENTES O ANTIESTAFILOCÓCICAS
El espectro de actividad antimicrobiana de un
antibiótico hace referencia al número general
de bacterias que son matadas o inhibidas por
el antibiótico en cuestión. Se establece al inicio de los ensayos clínicos de estos fármacos y siguen patrones de susceptibilidad local,
regional y nacional para cada bacteria que
deben ser evaluados puesto que pueden existir diferencias en la actividad antimicrobiana. Si
es posible debe analizarse la susceptibilidad
individualizada para cada bacteria.
Son penicilinas semisintéticas resistentes a la
penicilinasa6 de los estafilococos. Son activas
contra estafilococos, estreptococos e inactivas
contra enterococos, bacterias anaeróbicas y
cocos y bacilos G-. Algunos ejemplos son:
- Oxacilina.
- Cloxacilina.
- Dicloxacilina.
- Nafcilina.
- Meticilina (es nefrotóxica).
CLASIFICACIÓN Y ESPECTRO
PENICILINAS NATURALES (GRUPO PENICILINA G)
Este grupo tiene mayor actividad contra cocos
Gram + y Gram-, bacilos Gram + y anaerobios no productores de betalactamasas.
Algunos ejemplos (sólo vía parenteral) son:
-
Bencilpenicilina o penicilina G (sales
sódicas o potásicas).
Benzilpenicilina Procaína.
Benzilpenicilina Benzatina5.
Estas penicilinas tienen un problema, y es
que se unen mucho a proteínas plasmáticas,
tardando así mucho más tiempo en llegar a la
biofase: difícil acceso a abscesos etc…
CARBOXIPENICILINAS (antipseudomónicas)
Pertenecen a este grupo la carbenicilina y la
ticarcilina. Fueron desarrolladas para incrementar la actividad frente bacterias gramnegativas resistentes. Su espectro es el siguiente:
•
•
Algunas son ÁCIDO RESISTENTES (para uso
oral) como:
-
UREIDOPENICILINAS
Fenoximetilpenicilina o Penicilina V.
Fenoxietilpenicilina o Feneticilina.
Azidocilina.
Resaltamos su uso en el tratamiento de infecciones por estreptococo beta-hemolítico y
sífilis, pero aquí tenemos más indicaciones
terapéuticas según su espectro:
•
•
•
•
Gram-positivos: marginal.
Gram-negativos: Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, algunos E. coli, H. influenzae, Enterobacter sp., Pseudomonas aeruginosa7.
Son penicilinas tales como piperacilina y azlocilina. Desarrolladas para incrementar la actividad frente a bacterias resistentes gramnegativas aerobias, abarcan el siguiente espectro antibacteriano:
•
Gram-positivos: S. aureus penicilínsusceptible, S. pneumoniae penicilínsusceptible, grupo streptococco, Streptococcus viridans, Enterococcus.
Gram-negativos: Neisseria sp.
Anaerobios: Clostridium sp.
Otros: Treponema pallidum (sífilis).
•
•
Gram-positivos: S. viridans, género
Streptococcus y algunos enterococos.
Gram-negativos: Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, E. coli, H. influenzae,
Enterobacter sp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens y algunas
especies de Klebsiella.
Anaerobios: Difícilmente buena actividad.
PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO
Pertenecen a este grupo las llamadas aminopenicilinas como lo son la amoxicilina y la
5
Las sales sódicas o potásicas sirven para aumentar la
absorción. La procaína y la benzatina son inhibidores
enzimáticos y, así, alargan el t1/2.
TEMA 15
6
7
Sinónimo de betalactamasa.
En negrita las principales indicaciones.
BLOQUE 4
3
CMG
ampicilina (también ampicilina benzatínica,
hetacilina, metampicilina, pivampicilina y bacampicilina).
Son penicilinas semisintéticas que retienen el
espectro de las penicilinas y tienen actividad mejorada contra bacilos Gram-negativos. Se pueden usar en infecciones urinarias, otitis, sinusitis e infecciones del tracto
respiratorio inferior. También para tratar enfermedades producidas por neumococo, las
shigellosis (con ampicilina), Salmonella, Listeria, E. coli, H. influenzae y anaerobios.
Son inactivadas por la penicilinasa, se absorben bien por vía oral y se pueden combinar
con penicilinas de espectro dirigido como son
las carboxipenicilinas. La amoxicilina tiene
muy buena biodisponibilidad oral y se absorbe
bien con alimentos.
Para quien quiera tener una visión más amplia
de la clasificación de las penicilinas puede
consultar la siguiente página web:
http://bvs.sld.cu/revistas/act/vol8_1_98/act04198.htm
INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
Ácido clavulánico, tazobactam y sulbactam
son inhibidores de las betalactamasas, también conocidos como inactivadores suicidas.
Son agentes de reserva. De gran utilidad en
infecciones muy específicas. La asociación de
un betalactámico asociado a un inhibidor de
betalactamasa debe realizarse de forma
científica y racional, solo en infecciones causadas por productores de betalactamasas.
Normalmente, la combinación de inhibidores
de betalactamasas con betalactámicos es bien
tolerada, no obstante, presentan algunos efectos indeseables que se dan en el 10% de los
pacientes aproximadamente, y que suelen ser
de tipo gastrointestinal, como son diarrea,
náuseas, vómitos, flatulencias, distensión abdominal, gastritis, estomatitis, elevación de las
transaminasas…Respecto a este último dato,
es debido a que 1 de cada 100.000 presenta
un cuadro de hepatitis colestática que aparece tras dejar el tratamiento. La recuperación
es de 8 a 10 semanas después de finalizar el
tratamiento en los casos leves. Solo se han
descrito dos casos fatales. Por todo esto, estas sustancias no han de utilizarse en ancianos ni en personas con alteraciones hepáticas.
TEMA 15
INDICACIONES DE LAS PENICILINAS.
RAPÉUTICOS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
CMG
USOS
TE-
Meningitis bacterianas (N. meningitis,
S, pneumoniae).
Infecciones óseas o articulares (S. aureus): cloxacilina.
Infecciones cutáneas y de tejidos
blandos (S. pyogenes o S. aureus).
Faringitis
(S.pyogenes),
otitis
(S.pyogenes, H.influenzae).
Bronquitis en pacientes con enfermedad obstructiva crónica, o neumonía
nosocomial sin gravedad (S. pneumoniae).
Infecciones del tracto urinario (E. coli).
Gonorrea: amoxicilina + probenecid,
más otros antibióticos.
Sífilis: penicilina procaína por vía intramuscular.
Endocarditis (S.viridans o Enterococcus
faecalis).
Infecciones graves por Pseudomonas
aeruginosa: piperacilina.
Visto desde otro punto de vista y añadiendo
alguna consideración específica, aunque diciendo lo mismo, aquí se muestran los distintos usos terapéuticos desglosados en referencia al microorganismo responsable de la etiología de la enfermedad:
Infecciones por neumococo: penicilina G es
de elección.
o Neumonía: en especies resistentes
cambiar a una cefalosporina de 3ª generación o a vancomicina.
o Meningitis: asociar vancomicina.
Infecciones por estreptococos:
o Faringitis: (grupo A, beta hemolítico)
penicilina V oral.
o Neumonía, artritis, meningitis y endocarditis: penicilina G.
Otros estreptococos:
o Endocarditis por S. viridans: se tratan
con penicilina G pero empiezan a aparecer resistencias por lo que se asocia
a gentamicina.
Infecciones con anaerobios:
o La mayoría son sensibles excepto Bacteroides fragilis.
Estafilococos: Existen muchas resistencias.
BLOQUE 4
4
CMG
EFECTOS INDESEABLES8
CMG
insuficiencia renal. Producen Irritabilidad,
sacudidas, confusión y convulsiones.
Hipersensibilidad – 3 al10 %
Existe alta incidencia con la administración
parenteral o con procaína.
Producen reacciones alérgicas de intensidad
media a severa presentando desde erupciones a anafilaxia y muerte. Se producen por la
generación de anticuerpos frente a metabolitos o frente a la penicilina. Además, es importante saber que se
da una reactividadcruzada entre todas las penicilinas
e incluso otros βlactámicos.
Estudios actuales demuestran que esta
interacción se produce sólo entre los
βcasos
de
lactámicos con gran
similitud en la cadena lateral: entre penicilina y cefalosporina de
1ª generación se da reacción cruzada, sin embargo entre penicilina y cefalosporina de 2ª o
3ª puede no darse. Por último, la desensibilización es posible aunque hoy en día no suele
hacerse ya que disponemos de un amplio arsenal terapéutico en materia de antibióticos.
Es un riesgo innecesario. Estamos en contacto
con ellos sin que nos los hayan prescrito debido a su presencia en alimentos etc…
Hematológicos
Leucopenia, neutropenia y trombocitopenia en
tratamientos prolongados (>2 semanas).
Son poco frecuentes.
Otros
Flebitis (por inyección intravascular), hipokalemia, sobrecarga de Na+…
CEFALOSPORINAS
CLASIFICACIÓN Y ESPECTRO
Las cefalosporinas se encuentran divididas en
4 grupos llamados “Generaciones”. Esta
división en generaciones esta basada en la
actividad antimicrobiana y en la resistencia a
betalactamasas.
Gastrointestinales
Náuseas, vómitos, diarrea, colitis pseudomembranosa (C. difficile).
Nefritis Intersticial
Infiltración celular en los túbulos renales (reacción de hipersensibilidad tipo IV) caracterizada
por un incremento brusco de la creatinina en
suero. Puede producir un fallo renal. Se produce especialmente con meticilina o nafcilina.
Neurológicos
Especialmente con penicilinas y carbapenémicos (imipenem). Son frecuentes en pacientes que reciben dosis altas en presencia de
Cefalosporinas de primera generación
8
Tienen mejor actividad frente a grampositivos aerobios, con limitada actividad
frente a unos pocos gram-negativos aerobios.
Son el grupo de antimicrobianos que menos efectos
adversos producen.
TEMA 15
BLOQUE 4
5
CMG
Nula actividad frente a anaerobios. Más específicamente, esto es:
•
Gram-positivos: S. aureus meticilínsusceptible, S. pneumoniae penicilínsusceptible, Grupo streptococco, Streptococcus viridans.
•
Gram-negativos: E. coli, K. pneumoniae,
P. mirabilis.
Ampliar el espectro de actividad
o
• Gram-positivos: similar a ceftriaxona
• Gram-negativos: similar a ceftazidima,
incluida Pseudomonas aeruginosa. También cubren los productores de betalactamasas como spp.Enterobacter.
Estabilidad frente a β-lactamasas: No inducen β -lactamasas de amplio espectro
como algunas cefalosporinas de 3ª generación.
o
Cefalosporinas de segunda generación
En general, tienen un poco menos de actividad frente gram-positivos aerobios, pero
son más activas frente gram-negativos aerobios. Muchas de la segunda generación
tienen actividad frente a anaerobios.
•
•
Gram-positivos: S. aureus meticilínsusceptible, S. pneumoniae penicilínsusceptible, Grupo streptococco, Streptococcus viridans.
Solo cefepima y cefonicid están disponibles,
no se deben utilizar a nivel ambulatorio, sólo
en infecciones graves que no responden a
otros tratamientos10.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS11
o
o
Gram-negativos:
E.
Coli,
K.
pneumoniae, P. mirabilis, H. influenzae,
M. catarrhalis, Neisseria sp9.
o
o
Cefalosporinas de tercera generación
o
En general, son aún menos activas frente
aerobios gram-positivos, pero tienen gran
actividad frente a aerobios gram-negativos.
Ceftriaxona y cefotaxima presentan la mejor
actividad frente aerobios gram-positivos dentro
de esta generación, incluidos S. pneumoniae
penicilín-resistente.
Varios compuestos son inductores fuertes de
un espectro amplio de beta-lactamasas
•
•
Gram-negativos aerobios: E. coli, K.
pneumoniae, P. mirabilis, H. influenzae,
M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluyendo productores de beta-lactamasas);
N. meningitidis.
También Citrobacter sp., Enterobacter
sp., Acinetobacter sp., Morganella
morganii, Serratia marcescens, Providencia y Pseudomonas aeruginosa
(ceftazidima y cefoperazona).
Esta nueva generación de cefalosporinas fue
diseñada por dos razones:
De nuevo las principales indicaciones en negrita.
TEMA 15
o
o
Septicemia: cefuroxima, cefotaxima por
vía intravenosa.
Neumonías por microorganismos susceptibles. El neumococo resistente a betalactámicos está causando estragos.
Meningitis: ceftriaxona o cefotaxima por
vía intravenosa.
Infecciones del tracto biliar: Con betalactámicos de eliminación biliar.
Infecciones del tracto urinario (durante
embarazo). Recordemos que los betalactámicos son los antibióticos menos teratogénicos.
Endocarditis por microorganismos susceptibles.
Sinusitis (cefalosporinas por vía oral).
CARBAPENEMES
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
Son el grupo de antibacterianos con un espectro de actividad más amplio. Tienen actividad frente gram-positivos y gram-negativos
aerobios y anaerobios. Las bacterias que no
son sensibles a los carbapenemes incluyen el
MRSA12, VRE13, Staphylococcus coagulasanegativos, C. difficile y Nocardia.
10
Cefalosporinas de cuarta generación
9
CMG
Cremades recalcó mucho que por favor diéramos buen
uso a esta 4ª generación de cefalosporinas, ya que de lo
contrario nos veríamos obligados, ella y nosotros, a tener
que estudiarnos otra dichosa generación más ☺
11
12
MRSA: Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus.
13
VRE: Vancomicin-Resistant Enterococcus
BLOQUE 4
6
CMG
Imipenem (+ cilastatina14)
Es uno de los betalactámicos más efectivos
frente a anaerobios. Hay que tener en cuenta
lo siguiente sobre este fármaco:
• Microorganismos sensibles a imipenem: Campylobacter, Eikenella corrodens, Actinomyces, Moraxella, Brucella y
Legionella.
• Microorganismos resistentes a imipenem: Chlamydia tr., Mycoplasma y Mycobacterium fortuitum.
Existe un antagonismo de imipenem con otros
betalactámicos, ya que actúa induciendo betalactamasas.
Algunos de los efectos adversos de este fármaco son náuseas, vómitos, diarrea, hipersensibilidad, superinfección y convulsiones
(éste último sólo en casos de dosis muy altas
o en pacientes con insuficiencia renal. O si las
meninges están inflamadas y entonces puede
pasar la BHE).
Los usos terapéuticos del imipenem son:
o
o
o
o
o
o
o
o
Infecciones nosocomiales por organismos multirresistentes.
Tratamiento empírico en personas que
recibieron múltiples antibióticos.
Infecciones polimicrobianas: aerobios,
anaerobios, Gram negativos…
Infecciones intrabdominales, de tejidos blandos u osteomielitis.
Infecciones urinarias complicadas (en
lugar de quinolonas).
Neumonías (cuando se sospeche de
Pseudomonas, asociar imipenem a un
aminoglucósido).
Monoterapia en pacientes neutropénicos febriles.
NO USAR IMIPENEM: En infecciones de
la comunidad, profilaxis quirúrgica, infecciones por S. aureus meticilín-resistente
o infección por Pseudomonas no aeruginosa.
CMG
antibiótico que se une preferencialmente a la
PBP 3 de aerobios gram-negativos. Tiene
poca actividad o es inactivo frente grampositivos o anaerobios, por lo que su espectro es:
•
Gram-negativos: E. coli, K. pneumoniae,
P. mirabilis, S. marcescens, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella, Salmonella, Shigella y Pseudomonas aeruginosa.
Si se compara con los aminoglucósidos, a pesar de que el espectro es similar, el aztreonam
presenta múltiples ventajas ya que: es efectivo
en condiciones anaeróbicas, pH ácido, en
abscesos, y además, no produce nefrotoxicidad. Además, en niños desde 3 meses a 2
años penetra en LCR y es útil en pacientes
con inestabilidad hemodinámica, la cual predispone a nefrotoxicidad con los aminoglucósidos. En infecciones mixtas puede combinarse con: eritromicina, clindamicina, metronidazol, penicilina y vancomicina.
15.2 GLICOPÉPTIDOS
La importancia de este grupo de antibióticos
está aumentando en los últimos años como
consecuencia, por una parte, de la mayor incidencia de infecciones estafilocócicas, y, por
otra, al incremento de resistencias de S. aureus a la cloxacilina. Como representantes del
grupo tenemos a la vancomicina y a la teicoplanina. De estos dos, nosotros solo veremos
la vancomicina, ya que su única diferencia con
la teicoplanina es que ésta última tiene una
semivida plasmática más prolongada.
VANCOMICINA
MONOBACTAMS
AZTREONAM. ESPECTRO
ANTIBACTERIANO Y
OTRAS CARACTERÍSTICAS
El representante de la familia de los monobactams que estudiamos es el aztreonam, un
14
¿Recuerdas qué era la cilastatina? (pág. 2 colum. der.)
TEMA 15
BLOQUE 4
7
CMG
CMG
Distribución
Inhibe la síntesis de la pared celular en un
lugar diferente a los beta-lactámicos.
Su mecanismo específico consiste en unirse
firmemente al dipéptido D-alanil-D-alanina de
los precursores de la pared celular. Actuando
de este modo es bactericida (excepto para
Enterococcus, para el que es bacteriostática).
Distribución amplia todos los tejidos y fluidos, incluyendo tejido adiposo. Pasa mal la
BHE, incluso con las meninges inflamadas.
Eliminación
Principalmente en orina, sin metabolizar, por
filtración glomerular.
USOS CLÍNICOS
El uso prolongado e indiscriminado ha dado
lugar a la aparición de resistencias. Éstas son
debidas a modificaciones del dipéptido Dalanil-D-alanina, lugar de unión al peptidoglicano. La modificación consiste básicamente
en que el terminal D-alanina es reemplazado
por D-lactato, perdiéndose así el lugar de
unión y la actividad antibacteriana.
o
o
o
Existen 3 fenotipos de resistencia a vancomicina descritos: vanA, vanB y vanC.
o
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
o
La vancomicina es únicamente efectiva frente bacterias Gram-positivas. No tiene actividad frente gram negativos aerobios o anaerobios. Respecto a su espectro, es:
Bacterias Gram-positivas
•
•
•
•
•
Infecciones por Staphylococcus meticilín-resistente, incluyendo bacteriemia,
endocarditis, peritonitis, neumonía, infecciones de la piel, de tejidos blandos y osteomielitis.
Infecciones por gram-positivos graves
en pacientes alérgicos a β-lactámicos.
Infecciones causadas por bacterias resistentes a diferentes antibacterianos
Endocarditis o profilaxis quirúrgica en algunos casos.
Vancomicina oral para colitis refractaria
por C. difficile.
EFECTOS ADVERSOS
Síndrome del hombre rojo
16
S. aureus meticilín-susceptible y meticilín-resistente y S. coagulasa-negativo.
Streptococcus pneumoniae (incluido
PRSP15), Streptococcus viridans y grupo
Streptococcus.
Enterococcus sp.
Corynebacterium, Bacillus. Listeria, Actinomyces.
Clostridium sp. (incluido C. difficile),
Peptococcus y Peptostreptococcus
FARMACOCINÉTICA
Absorción
No se absorbe por vía oral excepto en pacientes con colitis intensa, por lo que se administra de forma intravenosa para el tratamiento de infecciones sistémicas.
Es un cuadro que
presenta sofocos, prurito, eritema en la cara
y en la parte alta del
dorso, además de dolor
de cabeza, malestar
general, fiebre.... Está
relacionado con la
velocidad de la infusión intravenosa, la
cual debe realizarse como mínimo en 60 minutos. En muchas ocasiones desaparece espontáneamente después de la administración.
Para evitar que aparezca este síndrome podemos alargar el tiempo de infusión (de 2 a 3
horas) o pretratar con antihistamínicos, corticoides o analgésicos en algunos casos.
Nefrotoxicidad y ototoxicidad
Rara vez se dan estos efectos con monoterapia, siendo más común cuando se adminis16
15
PRSP: Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae
TEMA 15
Imagen que sirve de ejemplificación del apartado que
nos atañe. En este caso nos encontramos con un síndrome del hombre rojo (peligroso) ☺
BLOQUE 4
8
CMG
tra la vancomicina con otros fármacos nefro u
ototóxicos. También deben considerarse factores de riesgo previos: alteraciones renales,
terapia prolongada, dosis altas y concentraciones altas en plasma de otros fármacos tóxicos.
Alteraciones dermatológicas
Sólo en terapias prolongadas.
Alteraciones hematológicas
Neutropenia y trombocitopenia con terapia
prolongada.
Tromboflebitis
En el lugar de la inyección.
Inhiben síntesis de proteínas de forma reversible por unión a la subunidad ribosomal
50s. Los macrólidos, típicamente, tienen actividad bacteriostática, pero pueden ser bactericidas a concentraciones altas dependiendo de la especie bacteriana frente a la que
actúan (microorganismos susceptibles), del
tamaño del inóculo, de la fase de crecimiento
en que se encuentren las bacterias y de la
concentración que alcance el antibiótico en el
lugar de la infección (los macrólidos necesitan
3-4 veces la CMI para conseguir la CMB17). Su
actividad es dependiente del tiempo de tratamiento.
A concentraciones subinhibitorias se mantiene
el efecto antibacteriano, conociéndose este
efecto como EFECTO POSTANTIBIÓTICO18,
que es variable para los diferentes macrólidos.
15.3 MACRÓLIDOS
CARACTERÍSTICAS GENERALES
Bajo esta denominación se agrupa una serie
de antibióticos que se caracteriza por la existencia de un anillo lactónico macrocíclico al
que se unen diversos dexosiazúcares. El número de compuestos incluidos en este grupo
ha experimentado un considerable aumento
en los últimos años con el objetivo de:
Mejorar la actividad antibacteriana de la
eritromicina.
Mejorar la absorción oral al obtener productos más estables en medio ácido.
Prolongar la semivida y, por lo tanto, poder
aumentar el intervalo entre dosis.
Disminuir los efectos adversos, especialmente de tipo gastrointestinal.
Reducir el número y la importancia de las
interacciones farmacológicas.
La eritromicina es un macrólido natural derivado del Streptomyces erythreus. Presenta
problemas con su inestabilidad en medio ácido, espectro corto, mala tolerancia gastrointestinal y vida media corta, lo que ha favorecido
que aparezcan derivados de la eritromicina
como son la claritromicina y la azitromicina.
Estos nuevos antibióticos tienen aumentado el
espectro de actividad, poseen mejor biodisponibilidad, y tienen mejor penetración tisular y
vida media más larga, además de ser mejor
tolerados.
TEMA 15
CMG
1. Eflujo activo: el gen mef codifica para
una bomba que bombea al macrólido
fuera de la célula. Confiere bajo nivel de
resistencia a los macrólidos.
2. Alteración en los sitios de unión: codificado por el gen erm, el cual altera el lugar de unión del macrólido al ribosoma.
Confiere alto nivel de resistencia a los
macrólidos.
3. Existe resistencia-cruzada entre todos
los macrólidos.
Gram-Positivos aerobios: eritromicina y claritromicina tienen mejor actividad: (Claritromicina>Eritromicina>Azitromicina):
•
•
•
•
Staphylococcus
aureus
meticilínsusceptible.
Streptococcus
pneumoniae
(solo
PSSP19). Se están desarrollando resistencias.
Streptococcus viridans.
Bacillus sp., Corynebacterium sp.
17
CMB: Concentración Mínima Bactericida
Determinados efectos perjudiciales para las bacterias
persisten después de que la exposición del microorganismo al antimicrobiano ha terminado. Se llama a esto
“efecto post-antibiótico”. Recientemente se ha descubierto que virtualmente todos los antimicrobianos lo
producen en mayor o menor medida.
19
Penicillin-Sensitive S. pneumoniae
18
BLOQUE 4
9
CMG
Gram-Negativos aerobios: Los nuevos macrólidos tienen mayor actividad ante ellos: (Azitromicina>Claritromicina>Eritromicina).
•
•
bución tiene más complicada por ello una acción extracelular.
Eliminación
H. influenzae (para el que no es útil la
eritromicina), M. catarrhalis, Neisseria sp.
NO tiene actividad frente a ninguna Enterobacteriaceae.
Anaerobios: Actividad frente anaerobios de
vías respiratorias altas.
Bacterias Atípicas: Todos los macrólidos tienen actividad excelente frente a éstas:
•
•
•
•
CMG
Legionella pneumophila.
Sp. Chlamydia.
Sp. Mycoplasma.
Ureaplasma urealyticum.
Otras bacterias: Mycobacterium avium complex (MAC – solo A y C), Treponema pallidum,
Campylobacter, Borrelia, Bordetella, Brucella y
Pasteurella.
FARMACOCINÉTICA
La claritromicina es el único macrólido parcialmente eliminado por el riñón (el 18% de lo
inyectado vía parenteral y todos los metabolitos) por lo que requiere un ajuste de dosis
cuando el aclaramiento de creatinina es menor
de 30 ml/min. Todas las demás se eliminan
por vía hepática.
Respecto a los pacientes sometidos a hemodiálisis es MUY IMPORTANTE RECORDAR
que ningún macrólido es eliminado por
hemodiálisis.
La vida media de estos antibióticos es variable (1,4 horas para eritromicina, de 3 a 7 horas
para claritromicina y 68 horas para azitromicina).
APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Los macrólidos son de primera elección en
escasas ocasiones, pero entre ellas se encuentran:
Absorción
o
Eritromicina: Absorción variable (F=1545%). Los alimentos disminuyen su absorción:
Bases: inactivadas por secreciones gástricas por lo que se administran en cápsulas entéricas.
Ésteres y sales de ésteres: más estables en medio ácido.
o
Claritromicina: Estable en ácido, y buena
absorción independiente de la presencia
de alimentos.
Azitromicina: Ácido estable. Los alimentos
disminuyen la absorción de las cápsulas,
las cuales son más económicas.
Distribución
Buena distribución celular. La claritromicina y
la azitromicina penetran extensivamente en
tejidos mientras que la penetración en el LCR
es mínima. Así, la claritromicina funciona bien
en el tratamiento de infecciones intra o extracelulares, no así la eritromicina, que tiene un
volumen de distribución pequeño. La azitromicina, también con un gran volumen de distri-
TEMA 15
Neumonía por Legionella pneumophila y
neumonía por Micoplasmas.
Tos ferina, difteria y gastroenteritis por
Campylobacter jejuni.
Son una buena alternativa en pacientes
alérgicos a penicilina. También pueden sustituir a las tetraciclinas en niños y embarazadas
cuando existe una infección por Chlamydia
trachomatis.
Son eficaces frente Moraxella catarrhalis, Eikenella corrodens y Listeria monocitogenes.
EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinales
Se producen en un porcentaje de casos superior al 33%. Consiste en náuseas, vómitos,
diarreas y dispepsia. Además, hay que señalar que son más comunes con eritromicina y
menos con los nuevos macrólidos.
BLOQUE 4
10
CMG
Hepatitis colestática
Es rara. Se produce cuando se da estolato de
eritromicina20 en un periodo mayor de 1 a 2
semanas de tratamiento.
Tromboflebitis
En tratamientos intravenosos con eritromicina y azitromicina.
Para disminuir este efecto podemos diluir la
dosis y administrarla de forma lenta.
Otros
Ototoxicidad en tratamientos a dosis altas de
eritromicina en pacientes con insuficiencia
renal, prolongación del QT (del electrocardiograma) y alergia.
Haemophilus influenzae. Se presenta con una
potencial ventaja frente a los macrólidos/azálidos en el tratamiento de la neumonía
adquirida en la comunidad causada por microorganismos resistentes. Como efectos adversos tenemos los eventos gastrointestinales,
prolongación del intervalo QT y afectación
hepática. La toxicidad hepática de la telitromicina puede ser grave. Además, este último
macrólido produce otros efectos adversos como son: alteraciones de la visión o pérdidas de
la consciencia, y está contraindicado en personas con miastenia gravis, y en personas
susceptibles a esta enfermedad.
Esquema general detallado del tema: Betalactámicos, glicopéptidos y macrólidos (autoevalúate con él!):
15.1-
INTERACCIONES
La eritromicina y la claritromicina son inhibidores del sistema citocromo p450 en el
hígado, por lo que podrían incrementar las
concentraciones de teofilina (broncodilatador
con un rango terapéutico estrecho), digoxina21
(también con un rango terapéutico estrecho),
carbamazepina, valproato, fenitoína (no se
debe administrar un macrólido a un tratado
con antiepilépticos, y si se da se debe ajustar
la dosis), ciclosporina, astemizol, cisaprida,
warfarina, alcaloides ergoticos…
BETALACTÁMICOS.
-
Características generales de los betalactámicos.
Consideraciones generales.
Mecanismo de acción.
Mecanismos de resistencia.
Farmacocinética.
Consideraciones específicas.
-
Penicilinas.
Unidades internacionales (UI) de penicilina.
Generalidades sobre el espectro de actividad
antimicrobiana.
Clasificación y espectro.
Inhibidores de las β−lactamasas.
Indicaciones de las penicilinas. Usos terapéuticos.
Efectos indeseables.
-
Cefalosporinas.
Clasificación y espectro
Cefalosporinas de primera generación.
Cefalosporinas de segunda generación.
Cefalosporinas de tercera generación.
Cefalosporinas de cuarta generación.
Indicaciones terapéuticas.
-
Carbapenemes.
Espectro antibacteriano.
Imipenem (+ cilastatina).
-
Monobactams.
Aztreonam. Espectro antibacteriano y otras características.
MACRÓLIDOS/CETÓLIDOS: TELITROMICINA
Como ejemplo de este grupo de antibióticos
tenemos la telitromicina. Tienen una mayor
afinidad de unión al ribosoma. Presentan una
actividad mejorada frente a Streptococcus
pneumoniae y es dudoso que también frente
20
El estolato de eritromicina es un éster de eritromicina
para mejorar su absorción oral.
21
La explicación moderna a esta interacción dijo la profesora que no la explicaba, pero que LA PREGUNTARÍA. El mecanismo es el siguiente: Se ha descrito que
algunos antibióticos macrólidos producen inhibición de
la glicoproteína-P renal e intestinal. Esta proteína actúa
como una bomba extractora de la digoxina devolviendo
ésta al tracto digestivo, y produciendo secreción
tubular en el riñón. Así, su inhibición produce aumento
de absorción del fármaco, y disminución de
la eliminación, con lo que aumentan sus niveles plasmáticos enormemente. La teoría obsoleta al respecto explicaba la interacción por la acción bactericida de los macrólidos sobre las bacterias intestinales, lo que intervenía
positivamente en la absorción y reabsorción digestiva de
la digoxina.
TEMA 15
CMG
15.2-
GLICOPÉPTIDOS.
-
15.3-
BLOQUE 4
Consideraciones generales.
Vancomicina.
Espectro de actividad.
Farmacocinética.
Usos clínicos.
Efectos adversos.
MACRÓLIDOS.
-
Características generales.
Espectro de actividad.
Farmacocinética.
Aplicaciones terapéuticas.
Efectos adversos.
Interacciones.
Macrólidos/cetólidos: Telitromicina.
11
CMG
CMG
Seminario I (parte A)
ANTIBIÓTICOS AMINOGLICÓSIDOS, TETRACICLINAS, CLORANFENICOL Y
OTROS ANTIBIÓTICOS
A.1 AMINOGLICÓSIDOS
A.2 TETRACICLINAS
A.3 CLORANFENICOL
A.4 OTROS ANTIBIÓTICOS1: METRONIDAZOL, ESTREPTOGRAMINAS, LIPOPÉPTIDOS, GLICILCICLINAS Y OXAZOLIDINONAS
1
Estreptograminas, lipopéptidos, glicilciclinas y oxazolidinonas sólo se dieron en algunos grupos.
A.1 AMINOGLICÓSIDOS
INTRODUCCIÓN A LOS AMINOGLICÓSIDOS
Son un grupo de antibióticos bactericidas,
derivados de bacterias (por ejemplo el primero
descubierto, la estreptomicina, del Streptomyces griseus), y de espectro reducido, dirigido
fundamentalmente contra bacilos aerobios
Gram-negativos. Pertenecen a esta familia
antibióticos como la gentamicina, tobramicina,
amikamicina, netilmicina, kanamicina, sisomicina, neomicina, estreptomicina…
Contienen aminoazúcares unidos a un anillo
aminociclitol mediante enlaces glucosídicos.
Además son policationes lo que hace que su
absorción oral sea reducida, que alcancen
escasa concentración en LCR y que se excreten por el riñón, lo que es fundamental en el
tratamiento de pielonefritis.
Esta unión interfiere con la elongación de la
cadena peptídica. También causan lecturas
incorrectas del código genético formándose
proteínas anómalas. Algunas de éstas son
proteínas de membrana y el resultado es la
formación de canales que permiten el ingreso
de más cantidad de fármaco en la célula. El
mecanismo de inhibición de la síntesis proteica
no explica la acción bactericida, solamente la
bacteriostática (como en el caso de los macrólidos), por ello se han propuesto mecanismos
de otra índole que explicarían la acción bactericida como: alteraciones en la membrana citoplasmática con salida de elementos intracelulares, y alteraciones en el metabolismo y
respiración celular, además de otros posibles
aún sin aclarar.
Interfieren con la síntesis proteica, pueden
presentar resistencia bacteriana y presentan
unos efectos tóxicos importantes (ototoxicidad
y nefrotoxicidad típicamente). Todo esto y mucho más comentaremos detalladamente a continuación.
Una vez dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen de manera irreversible a la
subunidad 30S del ribosoma bacteriano.
1
CMG
Ototoxicidad: (0.5-5%)
FARMACOCINÉTICA
Absorción
Al ser cationes muy polares, se absorben muy
poco o nada en tracto gastrointestinal, aunque sí lo hacen en presencia de ulceraciones.
Esto propicia que estos fármacos se administren vía i.m o i.v. (no problemas de tromboflebitis). Cabe destacar el uso de neomicina en
infecciones dermatológicas con heridas pequeñas (en pomadas), y en cirugía digestiva
de colón. El motivo de que se administre en
este último caso es que, debido a su escasa
absorción intestinal, el antibiótico pasará barriendo el colon de bacterias antes de la cirugía.
Distribución
Presentan una escasa unión a proteínas
plasmáticas. Alcanzan concentraciones bajas
en tejidos, LCR y secreciones y altas en corteza renal y perilinfa. Pasan la barrera placentaria.
Este tipo de antibióticos requiere ser monitorizado2 debido a su toxicidad (ótica y renal,
principalmente), al igual que otros muchos
fármacos de rango terapéutico estrecho como
la digoxina, la teofilina, antiepilépticos…
Metabolismo
CMG
Debido a su capacidad para alcanzar altas
concentraciones en la perilinfa, como ya se ha
comentado. Además existe cierta especificidad
en la toxicidad: se habla de que la estreptomicina afecta sobre todo a la rama vestibular,
mientras que la neomicina, la kanamicina y la
amikacina producen más sordera y el resto
pueden afectar por igual a ambas ramas. La
ototoxicidad es dosis-dependiente y está
relacionada con tratamientos prolongados.
Bloqueo neuromuscular:
Sólo cuando se alcanzan concentraciones muy
altas en la placa motriz. El mecanismo que
lleva a este acontecimiento es la inhibición de
la liberación de acetilcolina presináptica y el
bloqueo del receptor colinérgico postsináptico.
Otros:
o
o
o
o
o
o
Hipersensibilidad.
Molestias gastrointestinales (cuando se
administran vía oral).
Síndrome de malabsorción (en administraciones crónicas, como en casos de tuberculosis).
Discrasias sanguíneas.
Oto y nefrotoxicidad en el feto.
Neuritis periférica y disfunción del nervio
óptico.
No se metabolizan.
Excreción
Casi totalmente por filtrado glomerular. Por
este motivo, la eliminación se reduce con insuficiencia renal (IR). Gran parte de una dosis parenteral se excreta sin cambios en 24
horas. Además, los efectos tóxicos tienen relación con la concentración del aminoglucósido.
De ahí la importancia de reducir o ajustar la
dosis en una IR.
REACCIONES ADVERSAS
Nefrotoxicidad (5-20%)
Las lesiones se producen a nivel del túbulo
contorneado proximal (TCP) hasta llegar al
nivel glomerular. Suelen ser lesiones reversibles.
CONCLUSIONES
•
•
•
•
•
•
•
Los aminoglucósidos son agentes bactericidas y de espectro reducido, actuando
frente bacilos aerobios Gram negativos.
El prototipo del grupo es la gentamicina.
Presenta efectos tóxicos importantes: ototoxicidad y nefrotoxicidad.
Interacciona de manera importante con
agentes farmacológicos que acentúan sus
efectos colaterales.
Se utilizan para el tratamiento de infecciones por gérmenes Gram-negativos:
La elección del agente depende de la susceptibilidad del germen.
Estreptomicina y kanamicina se usan
frente a Mycobacterium tuberculosis.
2
Control periódico de las concentraciones plasmáticas
del fármaco.
2
CMG
A.2 TETRACICLINAS
Son antibióticos de amplio espectro también
descubiertos en bacterias del género Streptomyces. Bacteriostáticos, ya que inhiben la
síntesis proteica (a nivel de la subunidad ribosomal bacteriana 30s). Penetran primero
por difusión pasiva y posteriormente por transporte activo en la bacteria. Las resistencias
están relacionadas con alteraciones en los
mecanismos de transporte. Las resistencias
van asociadas en la mayoría de casos a presencia de plásmidos. Ejemplos de este grupo
son:
•
•
•
•
•
Distribución
Su distribución es amplia con una unión a
proteínas variable según el fármaco.
Metabolismo
Es hepático y existe circulación enterohepática. La vida media es de 16 a 18 horas en
doxiciclina y minociclina.
Excreción
Se realiza a nivel renal.
USOS
o
o
Tetraciclina clorhidrato
Oxitetraciclina (Terramicina ®3): uso tópico, para heridas cutáneas y cortes.
Doxiciclina (Vibramicina ®)
Minociclina (Minocin ®)
Demeclociclina (la más moderna)
o
o
o
o
o
Es considerablemente amplio:
•
•
•
•
•
•
•
Bacterias anaerobias4 y aerobias, Gram–
y Gram+.
Espiroquetas
Rickettsia spp.
Mycoplasma spp.
Chlamydia y chlamydophila spp.
Actinomyces spp.
Protozoario: Entamoeba hystolitica
FARMACOCINÉTICA
Absorción
Por vía oral es incompleta con variaciones
dependiendo del fármaco del grupo. Es importante conocer que algunos alimentos actúan
como quelantes, impidiendo la absorción del
fármaco si se toman simultáneamente5.
CMG
Brucelosis.
Infección por Chlamydia y Chlamydophila
spp.: psicatosis o linfogranuloma.
Infección por Mycoplasma spp.: Bronquitis o uretritis.
Nocardiosis.
Alternativa (2ª o 3ª elección) en sífilis o
gonorrea.
Cólera.
Acné.
EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinal
Náuseas, vómitos, molestias epigástricas y
alteración de la flora intestinal: candidiasis
bucal, vaginal, enterocolitis y prurito anal.
Dermatológicos
Fotosensibilidad, onicolisis (destrucción de las
uñas) y pigmentación de las uñas.
Hepáticos
Degeneración grasa aguda del hígado.
Tejidos calcificados
Retraso de crecimiento óseo (40%), pigmentación marrón de los dientes permanente en
lactantes, embarazo y menores de 8 años que
supone un problema estético6 e hipoplastia del
empaste dentario.
Renal
3
¡Los nombres comerciales no hay que saberlos!
El mejor antibiótico ante anaerobias es el metronidazol,
que ya veremos con posterioridad.
5
Recordad el ejemplo tipiquísimo de la leche y sus cationes que dificultan su absorción.
4
Albuminuria con empeoramiento en presencia
de fallo renal previo.
6
Problema ya nombrado en el último párrafo del tema 2.
3
CMG
A.3 CLORANFENICOL
Muy utilizado en el pasado, este fármaco descubierto también en otra especie del género
Streptomyces se retiró del mercado debido a
sus debastadores efectos adversos, entre ellos
el síndrome gris del recién nacido. Es bacteriostático, y produce su acción inhibiendo la
síntesis proteica a nivel de subunidad ribosomal 50s. El cloranfenicol podría inhibir también la síntesis proteica de células eucariotas
lo que justificaría su alta toxicidad. Además,
este antibiótico produce inhibición de enzimas microsomales hepáticas pudiendo producir así elevación de las concentraciones
plasmáticas de múltiples fármacos. Ejemplos
comerciales de este fármaco son:
Palmitato de cloranfenicol (Chloromycetin ®) oral.
Succinato de cloranfenicol (Chloromycetin ®) parenteral.
EFECTOS INDESEABLES
Gastrointestinales
Náuseas, vómitos, diarrea, alteración de la
flora intestinal (con posibilidad de candidiasis)
y síndrome gris del recién nacido (el cual
produce la muerte si no se administra un tratamiento rápido).
Hematológicos
Aplasia medular, anemia aplásica (estos dos
se solucionan con transfusiones de sangre),
agranulocitosis, trombocitopenia (que puede
ser idiosincrática), anemia-leucopenia por déficit en la maduración. Estos efectos indeseables son dosisdependiente y se producen en
tratamientos prolongados.
Hipersensibilidad
Rash7, fiebre y angioedema.
USOS
o
o
Es amplio, incluyendo:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Bacterias aerobias y anaerobias, Gram +
y Gram –
Chlamydia y chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Espiroquetas
Actinomyces spp.
Rickettsia spp.
Legionella spp.
Específico para: Salmonella typhi (utilizado en países subdesarrollados)
Bactericida específico para meningitis
causada por Haemophilus influenzae en
asociación a otros antibióticos.
CMG
o
o
Fiebre tifoidea (Salmonella typhi)
Meningitis por H. Influenzae (junto a
ampicilina y quinolonas).
Infecciones anaerobias cerebrales (por
ejemplo bacteroides).
Brucelosis8 (en este caso es de 2ª elección).
A.4 OTROS ANTIBIÓTICOS
ANTIANAERÓBICOS: METRONIDAZOL9
Este antibiótico es un derivado del nitroimidazol con amplio espectro de acción. Es efectivo
como antimicrobiano y antiparasitario. Se da
en las asociaciones de antibióticos para tratar
colecistitis o peritonitis.
FARMACOCINÉTICA
ESPECTRO DE ACCIÓN
◦ Absorción: oral con buena biodisponibilidad
- Bacterias anaerobias: Bacteroides, Fuso-
(en forma de palmitato).
bacterium, Peptococcus y Peptostreptococcus
spp..
◦ Distribución: amplia.
◦ Metabolismo: Es hepático, mediante glucoroconjugación.
◦ Excreción: se realiza a nivel renal.
7
Erupción o sarpullido.
Tanto en éste como en el anterior caso el profesor dijo
que él nunca utilizaría cloranfenicol, aunque lo diga en la
diapositiva...
9
El profesor llegado este punto dijo literalmente: “éste es
el que más me gusta a mí”. Allá cada uno con su interpretación… ☺
8
4
CMG
También efectivo ante Clostridios, Helycobacter pylori (microaerófila) y Gardnerella vaginalis (anaerobia facultitativa).
- Protozoos: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Balantidium
coli.
MECANISMO DE ACCIÓN:
Es un profármaco y su selectividad por la
anaerobiosis se debe a que necesita sufrir
una reducción del grupo 5´nitrito mediante
aceptación de electrones dados por las ferrodoxinas, unas flavoproteínas sólo presentes en
determinados organismos, como las bacterias
anaerobias. Una vez llevado a cabo este proceso de reducción, el metronidazol activo produce la pérdida de función, modificaciones y
rotura del ADN de la célula diana.
FARMACOCINÉTICA
◦ Absorción: buena por vía oral. También se
CMG
ESTREPTOGRAMINAS10
Su uso está reservado para utilización hospitalaria, es decir, para el tratamiento de microorganismos multirresistentes.
Synercid®: fue la primera estretogramina aprobada por la FDA americana en septiembre
de1999. Se desarrolló en respuesta a la necesidad de agentes con actividad frente a
Gram+ resistentes (recordemos el clásico
MRSA y el VISA11). Es una combinación de
dos semi-sintéticos derivados de la pristinamicina en un 30:70 w/w radio: Quinupristin:Dalfopristin.
Cada agente actúa en la subunidad 50s ribosomal para inhibir pasos iniciales y finales
de la síntesis de proteínas.
La acción es bacteriostática en general, aunque bactericida frente a algunas bacterias.
administra vía parenteral.
MECANISMO DE RESISTENCIA
◦ Distribución: eficaz en tejidos y líquidos,
saliva, semen, huesos, bilis y leche. Pasa la
BHE, así como también la placentaria.
Son raros. Se producen por alteraciones en el
lugar de unión al ribosoma y mediante inactivación enzimática.
◦ Metabolismo: a nivel hepático (80%) dan-
EFECTOS ADVERSOS
do metabolitos activos. Su vida media es
aproximadamente de 8 horas.
Irritación venosa, especialmente cuando se administra en venas periféricas.
Gastrointestinales: náuseas, vómitos,
diarrea
Mialgias, artralgias (2%)
Rash
Aumento de la bilirrubina total y no conjugada.
Acidosis láctica, neuropatía periférica,
neuritis óptica…
◦ Excreción: se realiza a nivel renal.
REACCIONES ADVERSAS
Digestivas: son frecuentes.
Hipersensibilidad
Tromboflebitis
Neutropenia
A largo plazo puede producir cáncer, ya
que es mutagénico (debido a su mecanismo de acción sobre el ADN).
Neurológicas: graves, pero son raras.
INTERACCIONES:
Inhibe el metabolismo de los anticoagulantes orales.
Produce un efecto similar al del disulfiram sobre el metabolismo del etanol…
(Ver pág. 5 del tema 3)
Su metabolismo aumenta con drogas inductores enzimáticos
LIPOPÉPTIDOS
La daptomicina es el primero de una nueva
clase de antibióticos, los lipopéptidos cíclicos,
con una rápida acción bactericida frente a las
bacterias gram-positivas más importantes,
10
Estos fármacos y los siguientes hasta el final del tema
no se dieron en mi grupo de prácticas (A), aunque me
han dicho que sí se explicaron en otros grupos, y por
ello se incluyen en la comisión. Echadle un vistazo por si
acaso pero no sería muy ético que los preguntasen…
11
S. aureus resistente a meticilina, y con resistencia
intermedia a vancomicina respectivamente.
5
CMG
incluyendo Staphylococcus aureus. Se inserta
en la membrana citoplasmática de la bacteria. De tal modo que es bactericida frente a
Gram+ multirresistentes.
•
•
Es eficaz frente a bacterias en fase estacionaria.
•
GLICILCICLINAS
La tigeciclina es un nuevo antibiótico que se
administra por vía intravenosa y que tiene una
amplia actividad antimicrobiana, lo que incluye
su actividad frente a Staphylococcus aureus
resistente a la meticilina (MRSA). La aprobación de este fármaco en 2005, el primero de su
clase, llegó en un momento de escasa investigación a nivel mundial en el campo de la antibioterapia y cuando era (y aún sigue siendo)
necesaria la aparición de nuevos antibióticos
para combatir infecciones graves, producidas
con una frecuencia cada vez mayor por microorganismos resistentes.
Se une a la fracción 30s ribosomal y es efectiva frente a Gram (+) multirresistentes.
OXAZOLIDINONAS
Linezolid (Zyvox®) fue el primer agente aprobado por la FDA en Abril de 2000, disponible
vía oral e intravenosa. Se desarrolló también
en respuesta a la necesidad de agentes con
actividad frente a Gram+ resistentes (MRSA,
GISA, VRE12). Es una oxazolidinona semisintética derivada estructural de otro agente de
este grupo.
CMG
•
•
•
•
Bacterias Gram+
Meticilin-Susceptibles, Meticilin-resistentes y Vancomicina-Resistentes: S.
aureus y Staphylococcus coagulasanegativos.
Streptococcus pneumoniae (incluído el
PRSP13), Streptococcus viridans, y resto
del género Streptococcus.
Enterococcus faecium y faecalis (incluidos los VRE)
Bacillus, Listeria y Clostridium sp. (excepto C. difficile), Peptostreptococcus, y
también P. acnes.
Gram- aerobios: relativemente inactivo.
Bacteria atípicas: Mycoplasma, Chlamydia y Legionella.
FARMACOCINÉTICA:
La actividad bactericida es concentraciónindependiente. Tiene efecto postantibiótico en
bacterias Gram+:
- 3 a 4 horas para S. aureus y S. pneumoniae.
- 0.8 horas para Enterococcus.
◦ Absorción: 100% biodisponibilidad oral.
◦ Distribución: en todos los tejidos bien per-
fundidos. En LCR penetración de ≈ 30%. Vida
media: (t½) es 4,4 a 5,4 horas
◦ Eliminación: renal y no renal, principalmente
metabolizado. No necesita ajuste de dosis en
insuficiencia renal; y no es eliminado por
hemodiálisis.
EFECTOS INDESEABLES:
MECANISMO DE ACCIÓN:
Gastrointestinales: náuseas, vómitos y
diarreas (6 a 8 %).
Dolor de cabeza: 6.5%.
Trombocitopenia: 2 a 4% (es el más
grave). Más frecuente con tratamientos
de duración de > 2 semanas. El tratamiento debe ser descontinuado para que
las plaquetas vuelvan a ser normales.
Se une a la subunidad 50s ribosomal, cerca
de la subunidad 30s: causa inhibición del
complejo de iniciación 70S, inhibe la síntesis
de proteínas. Su acción es bacteriostática
(de nuevo bactericida frente a algunas bacterias).
MECANISMO DE RESISTENCIA
Alteraciones en el lugar de unión al ribosoma (es raro). Puede existir resistencia cruzada con otros inhibidores de la síntesis de
proteínas, aunque es poco probable también.
12
GISA: S. aureus con resistencia intermedia a glicopéptidos, y VRE: Enterococcus resistente a vancomicina.
13
PRSP: S. pneumoniae resistente a penicilina.
6
CMG
CMG
Seminario I (parte B)
ANTIBIÓTICOS LINCOSAMINAS, SULFAMIDAS Y QUINOLONAS1
B.1 LINCOSAMINAS
B.2 SULFAMIDAS. (COTRIMOXAZOL: SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIM)
B.3 QUINOLONAS
1
En la guía docente la explicación de los macrólidos se incluye en este seminario, pero este año nos los explicó Cremades en las clases teóricas.
B.1 LINCOSAMINAS
Contienen un aminoácido unido a aminoazúcar. Son buenos antibióticos para patología
dental. Dos fármacos distintos:
- Lincomicina: Apareció en los años 60 del
siglo pasado como tratamiento específico para
osteomielitis. Sin embargo, debido a una nefasta praxis médica, sobre todo por uso masivo por parte de pediatras que la inyectaban
directamente en anginas inflamadas de niñ@s,
se produjeron rápidamente muchas resistencias.
•
No son activos frente enterococos y
bacilos aerobios Gram-.
FARMACOCINÉTICA
◦ Absorción: en la clindamicina es rápida y
completa.
◦ Distribución: amplia en tejidos (tiene gran
afinidad por el hueso), pasa bien la barrera
placentaria y regular la BHE, y tienen una
unión a proteínas que oscila entre 60-95%
(cuidado con la interacción con Sintrom®, acenocumarol, con alta unión a p. plasmáticas).
◦ Metabolismo: Es hepático, con producción
- Clindamicina: Derivado 7-cloro-desoxi de la
lincomicina. Tiene mayor actividad antibacteriana y mejor absorción oral. Es 2-4 veces
más potente que Lincomicina.
de metabolitos activos. El 10% se excreta sin
cambios por orina. Vida media de: 3 horas.
se elimina por hemodiálisis o diálisis peritoneal.
Estos antibióticos inhiben la síntesis proteica
al unirse a la subunidad 50s (al receptor de
eritromicina y cloranfenicol), por lo que se
puede presentar resistencia cruzada entre
lincosamidas, y también con la eritromicina.
Además, favorece fagocitosis en B. fragilis.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
•
•
•
Cocos Gram+: estafilococo sensible a
meticilina, neumococos y otros estreptococos.
Toxoplasma, clamidias, actinomices,
nocardia, campylobacter, leptospira,
plasmodium.
Anaerobios: fusobacterium, peptococcus, petostreptococcus, bacteroides fragilis (no B. difficile)
◦ Eliminación: vías biliar y renal (6-10%). No
REACCIONES ADVERSAS
Son fármacos poco tóxicos en general:
Digestivas importantes: colitis pseudomebranosa por C. difficile (con diarreas
sanguinolientas), que se tratará con vancomicina.
Hipersensibilidad
Tromboflebitis, shock
Hematológicas
Bloqueo neuromuscular
Hepáticas
La clindamicina no se debe administrar
en niños menores de 8 años debido a
su gran afinidad ósea, ya que a esta
edad se están formando los dientes y
puede ocasionar problemas.
1
CMG
-
INDICACIONES
Infecciones y profilaxis en el caso de
anaerobios.
Infección por S. aureus sensible a meticilina.
Toxoplasmosis
B.2 SULFAMIDAS
INTRODUCCIÓN
Las sulfamidas fueron unos de los primeros
antibióticos que existieron. Son quimioterápicos sintéticos, eficaces y bacteriostáticos.
Derivados
del
p-aminobencenosulfonamida, contienen un núcleo benceno, un
grupo amino (NH2) y un grupo amido
(SH2NH2).
De acción intermedia (11-18h): sulfametoxazol y sulfadiacina.
De acción prolongada (24-60h): sulfadimetoxina y sulfametoxidiacina.
No absorbibles (acción intestinal):
-
CMG
Ftalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol,
salazopirina y sulfasalacina.
De uso tópico (en pomadas):
-
Sulfacetamida y sulfadiacina argéntica.
Interfieren en la síntesis del ácido fólico
(vitamina B9) al ser antagonistas del PABA.
El motivo de que no afecten a los humanos
es que nosotros no sintetizamos ácido fólico
(por ello se considera vitamina), lo obtenemos
de la dieta.
Para quien quiera saber más ☺:
Para saber algo sobre la historia de las sulfonamidas, aquí mostramos estos datos:
CLASIFICACIÓN DE LAS SULFAMIDAS
Las sulfonamidas pueden clasificarse de la
siguiente forma:
La enzima dihidropteroil-sintetasa cataliza la
condensación del PABA con el 2-amino, 4hidroxi, 6-hidroximetil dihidropteroil-pirofosfato,
que lleva a la síntesis de ácido dihidropteroico
(una de las fases intermedias de la síntesis del
tetrahidrofólico -THF). El PABA y las sulfamidas son muy parecidas. De hecho, la sulfamida es usada por la enzima como un sustrato
alternativo al PABA. En este caso, la enzima
cataliza una reacción que genera un producto
que no puede actuar como intermediario en los
siguientes pasos de la ruta de síntesis del
THF. Los microorganismos son sensibles a las
sulfamidas porque sus necesidades de THF
las han de satisfacer sintetizándolo a partir de
PABA usando la ruta de la que estamos
hablando. Sin embargo, los animales son resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y
en cambio, se aprovisionan de fólico directamente en su dieta. Pero hay aún más: en teoría el ácido fólico de la dieta del organismo
hospedador podría anular el efecto terapéutico
si fuera captado por la bacteria, pero en la
realidad esto no ocurre, porque el ác. fólico no
puede entra a la célula bacteriana.
Absorbibles por vía oral:
-
De acción rápida (<6h): sulfisoxazol
y sulfatiazol.
2
CMG
CMG
Distribución
Presentan una unión variable a proteínas
plasmáticas (22-90%) y alcanzan buenas
concentraciones en peritoneo, pleura, sinoviales, LCR, placenta y próstata.
Metabolismo
Es hepático (acetilación, hidroxilación y glucuronoconjugación).
Eliminación
Se crean resistencias microbianas frente las
sulfamidas mediante la alteración de la constitución enzimática de la bacteria. Esto es:
-
Alteración de la enzima dihidropterioco
sintetasa.
Incremento de la capacidad de destrucción del fármaco.
Alteración de la vía metabólica para la
síntesis de metabolitos esenciales.
Incremento de la producción de metabolitos esenciales por fármacos antagonistas.
A nivel renal, por filtración glomerular y reabsorción tubular (sulfametoxazol, sulfadiacina) o
por secreción tubular (sulfatiazol)
REACCIONES ADVERSAS
Gastrointestinales
Son las más frecuentes. Incluyen náuseas,
vómitos, diarrea…
Hipersensibilidad
Pueden presentarse como máculas pruriginosas, dermatitis, necrólisis epidérmica, Sd. de
Steven-Jonhson*, estomatitis, fotosensibilidad…
•
Las sulfamidas tienen un amplio espectro antimicrobiano que engloba Grampositivos, Gram-negativos, protozoos
y hongos. El efecto frente a Gramnegativos y hongos es menor.
•
El trimetoprim tiene un espectro más
reducido.
•
El cotrimoxazol (trimetoprim + sulfametoxazol) refuerza la actividad bacteriostática y la eficacia, mejora la tolerancia,
reduce la dosis de sulfamidas y disminuye la resistencia bacteriana.
Hematológicas
Hemólisis, agranulocitosis, leucopenia y trombocitopenia.
Neurológicas
Depresión, ataxia, psicosis, vértigo, convulsiones, mioclonias, neuritis, alucinaciones. Esto
se debe a la interacción con el receptor del
neurotransmisor GABA2.
Renales
Cristaluria.
FARMACOCINÉTICA
Absorción
Hepáticas
Ictericia, necrosis focal o difusa.
Es rápida en estómago e intestino (70-90%),
mientras que es reducida por piel y mucosas.
2
Esto es pregunta de examen según el hombre.
3
CMG
CMG
CONCLUSIONES
•
•
•
•
•
*
INTERACCIONES
Desplaza de su unión a proteínas plasmáticas a la warfarina, antidiabéticos orales
y metotrexato (inmunosupresor).
Potencian la acción de las tiazidas (diuréticos), fenitoína (antiepiléptico) y uricosúricos3 por inhibición de su metabolismo.
Aumentan el metabolismo (disminuyen su
acción pues) de la ciclosporina A, y potencian su nefrotoxicidad.
La procaína (analgésico local) disminuye
su actividad (compiten por el mismo sitio
de acción).
Las sulfamidas son agentes bacteriostáticos.
Interfieren con el PABA (ácido paraamino-benzoico).
Tienen efectos tóxicos muy importantes:
cristaluria nefrotóxica y kernicterus.
Interacciones importantes con agentes
hipoglucemiantes y anticoagulantes.
Se utilizan en el tratamiento de infecciones por Gram-positivos y Gram-negativos como ITUs, infecciones respiratorias, otitis o sinusitis, y en neumonías por
Pneumocystis carinii.
TRIMETOPRIM Y COTRIMOXAZOL
El trimetoprim es un antifólico que inhibe la
dihidrofólico-reductasa de bacterias y protozoos con una sensibilidad 50-100.000 veces
superior a la humana. Este fármaco se asocia
al sulfametoxazol para dar el cotrimoxazol.
INDICACIONES
o
o
o
o
o
o
Neumonía por Pneumocystis carinii
(por vía intravascular).
Infecciones urinarias y en profilaxis.
Infecciones de vías respiratorias (otitis
media aguda, exacerbación de bronquitis
crónica…).
Infecciones intestinales (diarrea del viajero).
Sulfadiacina y pirimetamina en toxoplasmosis.
Sulfasalazina en colitis ulcerosa y en enfermedad de Crohn, ya que es un derivado de AINEs (salacina -> ác. acetilsalicílico) y antibiótico y tiene un efecto antiinflamatorio e inmunorregulador, lo que es
eficaz en estas dos enfermedades inflamatorias intestinales
3
Fármacos que compiten en el túbulo renal con el ácido
úrico. Se usan para el tratamiento de las hiperuricemias.
Un ejemplo es el probenecid.
El cotrimoxazol es una combinación fija de
sulfametoxazol y trimetoprim 5 a 1, con lo
que en sangre se alcanza una relación 20 a 1
por la diferencias en la biodisponibilidad de
ambos. Su acción la ejerce bloqueando la
síntesis de ácido fólico en 2 etapas diferente, de tal modo que, la sinergia entre ambas
sustancias es máxima cuando el germen es
susceptible a ambos fármacos y cuando es
resistente a sulfametoxazol. Así, es fundamental la sensibilidad al trimetoprim.
Son sensibles al cotrimoxazol el 95% de los
microorganismos sensibles a ambos componentes, el 60% de los resistentes al sulfametoxazol y el 45% de los resistentes al trimetoprim.
4
CMG
Las indicaciones terapéuticas son infecciones agudas y crónicas del tracto urinario,
bronquitis, sinusitis y gastroenteritis. Además,
es de elección en el tratamiento de neumonías
por Pneumocystis carinii.
B.3 QUINOLONAS
-
Alteraciones en la capacidad de unión a
la ADN girasa por mutaciones en genes
que codifican para la ADN girasa o topoisomerasa IV. Este mecanismo es el
más importante y más común.
Alteraciones de la permeabilidad de la
pared celular por disminución de la expresión de porinas.
Incremento en el eflujo, que transfiere
las FQs hacia el exterior celular.
Resistencias cruzadas entre FQs.
-
INTRODUCCIÓN A LAS FLUOROQUINOLONAS
-
Las quinolonas representan un grupo nuevo
de antibióticos sintéticos desarrollados en
respuesta al aumento de resistencias. Los
agentes disponibles hoy día son derivados
estructurales del acido nalidíxico.
-
Las fluoroquinolonas (FQs) representan un
gran avance terapéutico debido a que presentan un espectro de actividad amplio, una
buena farmacocinética (buena biodisponibilidad, buena penetración tisular, vida media
prolongada…) y son bastante seguras. Como
inconvenientes tenemos la aparición cada vez
más frecuente de resistencias y su elevado
coste económico4.
Todas tienen el mismo mecanismo de acción,
inhibiendo las topoisomerasas bacterianas,
necesarias para la síntesis de ADN. Éstas son:
ADN girasa – interfieriendo en el superenrollamiento del ADN (en Gramnegativos).
Topoisomerasa IV – la inhiben en
Gram-positivos.
La acción bactericida de las fluoroquinolonas
es concentración-dependiente.
QUINOLONAS DISPONIBLES
Quinolonas antiguas (con actualmente
poco o ningún uso):
-
FQs antiguas:
- Norfloxacino (Noroxin®) v.o.
- Ciprofloxacino (Cipro®) v.o., i.v. e
i.m.
FQs nuevas:
- Levofloxacino (Levaquín®, Tavanic®) v.o. e i.v..
- Gatifloxacino (Tequin®) v.o. e i.v.
- Moxifloxacino (Avelox®) v.o. e i.v.
GRAM-POSITIVOS: Las FQs antiguas tienen
poca actividad frente estos microorganismos.
Las FQs nuevas tienen aumentada su potencia ante éstos:
•
4
Ácido oxonílico.
Ácido nalidixico.
Quinolonas nuevas (fluoroquinolonas):
•
Comentario del profesor: “Marcia Angell era editora
del New England Medical Journal. Publicó un libro que
trataba sobre la manipulación de las compañías farmacéuticas y de que manera engañaban a los pacientes:
“The Truth About the Drug Companies: How They Deceive Us and What to Do About It”, libro no traducido al
castellano. Esto le costó su puesto como editora. Solo
ocupó este puesto desde 1999 hasta 2000, frente a los 10
o 20 años que habían ostentado el cargo sus predecesores. Tras esto volvió a la Universidad de Harvard”. No te
digo na´ y te lo digo to´…
CMG
•
•
Staphylococcus aureus Meticilinsusceptible
Streptococcus pneumoniae (incluido
PRSP)
Streptococcus viridans – actividad limitada.
Sp. Enterococcus. – actividad limitada.
GRAM-NEGATIVOS: Todas las FQs tienen
excelente actividad (cipro=levo>gati>moxi):
•
Enterobacteriaceae – incluido E. coli,
sp Klebsiella, sp Enterobacter, sp Pro-
5
CMG
•
•
teus, sp Salmonella, Shigella, Serratia
marcescens, etc.
H. influenzae, M. catarrhalis, sp
Neisseria.
Pseudomonas aeruginosa – han aparecido cepas resistentes; ciprofloxacino
y levofloxacino tienen mejor actividad.
BACTERIAS ATÍPICAS: Todas las FQs tienen
actividad excelente frente bacterias atípicas,
incluidas:
•
•
•
•
Legionella pneumophila - DOC
Sp. Chlamydia y chlamydophila
Sp. Mycoplasma
Ureaplasma urealyticum
OTRAS BACTERIAS: Mycobacterium tuberculosis o Bacillus anthracis también.
FARMACOCINÉTICA
La eficacia de las FQs es concentracióndependiente.
Absorción
La mayoría de las FQs tienen buena biodisponibilidad después de la administración
oral. Cmáx entre 1 y 2 horas. La coadministración con alimentos retrasa su absorción.
Distribución
Extensiva distribución tisular (próstata,
hígado, pulmón. piel, tejidos blandos, huesos,
tracto urinario…) Tienen poca penetración en
el SNC.
Eliminación
Renal y hepática. No se eliminan con hemodiálisis.
Hepatotoxicidad
Fototoxicidad
Poco corrientes con las nuevas FQs, más común con las antiguas.
Cardiacos
Prolongación variable del intervalo QT, produciendo una arritmia característica conocida
como “torsades du point”.
Daño articular
Artropatía, incluyendo daño del cartílago articular y artralgias. Están contraindicadas en
pacientes pediátricos y mujeres embarazadas. Por ello se deben valorar siempre los
riesgos frente a los beneficios.
Otras reacciones adversas
Ruptura de tendones, disglicemias o hipersensibilidad.
INTERACCIONES
Las FQs pueden interaccionar con:
Cationes divalentes y trivalentes – TODAS las FQs.
-
Gastrointestinales: 5 %
Náuseas, vómitos, diarrea y dispepsia.
Zinc, hierro, calcio, aluminio, magnesio…
Antiácidos, sucralfato o alimentación
enteral.
Alteraciones de la absorción oral, que
pueden dar lugar a fracaso clínico.
Administrar 2 ó 4 horas después.
Teofilina (broncodilatador) y Ciclosporina
(inmunosupresor utilizado en trasplantes) –
ciprofloxacino.
-
EFECTOS ADVERSOS
CMG
Inhibición de su metabolismo, con el
consiguiente aumento de niveles y
aumento de la toxicidad.
Warfarina – idiosincrática, en TODAS las
FQs.
Sistema nervioso central
Dolor de cabeza, agitación, insomnio, mareos,
raramente alucinaciones y convulsiones (mayores). Esto debido a que inhiben el Rc del
GABA.
6
CMG
CMG
Ángel: Chic@s, espero que esta comisión os sea ÚTIL, que
es lo principal, y que al menos en algún momentillo hayáis
tenido ganas de estudiar farma, aunque fuera fácil y el examen estuviera lejos, simplemente porque os parece interesante. Hemos intentado siempre acompañar los temas de
cosillas, por así decirlo “extraescolares” (pocas para no
saturar, y siempre en gris para que quede claro que es ampliación), para hacer más colorido y leve el estudio. Espero
que todos terminéis siendo minichamanes gracias a la farma
☺.Es mi primera vez como comisionista, y me ha resultado
muy fácil porque he tenido dos compañeros geniales: gracias Esther y Rubén!!! Gracias también a los lectorescorrectores de la comi, los aportadores de apuntes, y demás
personas que permiten las comisiones, especialmente a mis
compañeros Toni, Isa y Laura N. ;). Sobre todo gracias a
Celinda. Especial mención a Miguel, tío eres el pulmón,
hígado y todos los órganos logísticos que se te ocurran, de
este sistema de comisiones altruistas, gracias fenómeno☺.
No quería despedirme sin decir que me siento muy orgulloso de pertenecer a esta clase. Desde el primer momento en
que vi que existía gente con ganas de hacer las cosas bien
tuve claro que yo tenía que participar en eso. De nuestro
ímpetu depende el no contagiarnos de la podredumbre de
nuestro alrededor, con esfuerzo, e ilusión por tener una
formación digna y rigurosa. Mucho ánimo, y suerte a tod@s.
Rubén: Bueno, esto se acaba. He de confesar que había
días en que hacer el tema de la comisión se me hacía un
poco cuesta arriba…pero, ¿de qué me quejo? He participado
en la comisión de una asignatura que, acho!!!, ES EL PODER. Si os sabéis bien la farma sois, no Dios, pero si muy
buenos. He aprendido que es una comisión y que implica.
Recomiendo que participéis alguna vez en una y veréis de
otra manera esos folios que muchas veces se bajan (volviendo loco al pobre Miguel, cuya misión de proteger la tasa de
transferencia de la web se convierte estos días en todo un
reto) sin pensar en el trabajo, esfuerzo e ilusión que hay tras
ellos. He tenido la oportunidad de trabajar codo a codo, no
con compañeros sino con amigos. Ángel y Esther….GRACIAS. Tony, Laura e Isa, aunque hemos estado
más distantes por razones logísticas, encantado de haber
participado en algo común. Y ahora, lo más importante, que
mi trabajo, nuestro tabajo, es para vosotros, clase, para todos
los que lo merecen, para aquellos que ven a los demás como
compañeros y amigos y no como otra cosa, para el que tiene
algo y deprisa lo comparte, para los que el trabajo que dedican a los demás ya no se cuenta como anécdotas sino como
horas, días, semanas, meses y casi años, para los que hacen
del día a día un espacio-tiempo mejor, para los que nos
habéis dicho que la comisión os gusta, haciéndonos sentir
útiles y, como la Cocacola, para todos, claro que si, hasta
para los que me odien. Bueno, esto se acaba. He de confesar
que había días en que hacer el tema de la comisión se me
hacía un poco cuesta arriba…pero, qué queréis que os diga,
si volviese atrás, lo volvería a hacer. Suerte en todo, para
adelante y siendo, cada día que pasa, un poquito mejores.
Esther: Tras lo dicho poco queda que añadir. Sólo decir a
mis compañeros, Rubén y Ángel, que ha sido un placer
trabajar con ellos y que espero repetir experiencia. Agradecer a todas las personas que me ofrecieron sus apuntes desde
el primer momento que comenté que formaría parte de esta
comisión. Dedicar mi trabajo a toda la gente que en algún
momento han compartido mis locuras ☺. Y para terminar,
dar las gracias a Lidia por su apoyo en este proyecto y en
todo.
7
CMG
CMG
Seminario II-A1
FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS
II-A1.1. MECANISMOS IMPLICADOS EN LA GÉNESIS DE LA ANSIEDAD
II-A1.2. CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS
II-A1.3. BENZODIACEPINAS
II-A1.4. AGONISTAS PARCIALES DEL RECEPTOR 5-HT1A
II-A1.5. OTROS ANSIOLÍTICOS
II-A1.6. GUÍA TERAPÉUTICA
ESTE TEMA ES LA PRIMERA PARTE DE LA PARTE A DEL SEMINARIO II. LOS PUNTOS SIGUEN EL ORDEN DE LA PRESENTACIÓN DE PRÁCTICAS.
II-A1.1. MECANISMOS IMPLICADOS EN LA GÉNESIS
DE LA ANSIEDAD
A la ansiedad se le asocian toda una serie de
enfermedades. Tales son: trastorno de ansiedad generalizada (TAG), ataques de pánico,
fobias, trastorno obsesivo compulsivo (TOC),
stress postraumático, “pánico de escena”,…
En condiciones normales, la ansiedad constituye uno de los impulsos vitales que motiva
al individuo para realizar sus funciones y
enfrentarse a situaciones nuevas. Se convierte en patológica cuando adquiere tal categoría que, en lugar de favorecer el comportamiento, lo interfiere y cuando alcanza tal protagonismo que el individuo desplaza hacia
ella toda su atención.
Los mecanismos implicados en el desarrollo
de la ansiedad no se conocen con exactitud,
pero parecen estar relacionadas con ciertas
alteraciones bioquímicas en el sistema
límbico. Concretamente se conocen aumentos de actividad del sistema noradrenérgico,
del serotoninérgico y disminuciones en la
actividad del sistema gabaérgico. El tratamiento sería la corrección de estos desequilibrios.
En términos patológicos la ansiedad se define como la vivencia de un sentimiento de
amenaza, de expectación tensa y de alteraciones psicosomáticas, en ausencia de un
peligro real o, al menos, desproporcionado
en relación con el estimulo desencadenante.
Consiste en un desequilibrio psicológico, genético, neurobioquímico y social.
La ansiedad puede transcurrir con:
Ciertos problemas orgánicos pueden agravar o
desencadenar un cuadro de ansiedad. Así
tendremos problemas:
1. Endocrinológicos: Hipo e Hipertiroidismo,
Hipoglucemia, Insuficiencia Adrenal, Feocromocitoma, Menopausia...
2. Cardiovasculares: ICC, Insuficiencia Coronaria, Arritmias...
•
Tensión: temblor, dolor muscular, agitación motora, fatiga...
3. Respiratorios: Asma, EPOC, Neumonías,
Trastornos de Ventilación...
•
Hiperactividad vegetativa: Disnea, palpitaciones, hiperhidrosis, mareo inespecífico, opresión precordial, fatiga, micciones
frecuentes, rubor, cefalea náuseas...
4. Alteraciones metabólicas: Diabetes, Porfiria, Hipoxia, Hipoglucemia, Hiperpotasemia, Hiponatremia...
•
Hipervigilancia: dificultad de concentración y atención, insomnio, irritabilidad...
II-A1
5. Neurológicos: Neoplasia, Disfunción Vestibular, Epilepsia Temporal, Migrañas...
SEMINARIOS
1
CMG
6. Intoxicaciones: Plomo…
o
7. Hematológicas: Anemia, Déficit de B12...
8. Otras: Infección Urinaria en Ancianos,
Síndrome de Fatiga Crónica, Cáncer...
9. Yatrogenia: Antidepresivos (IRS), Anticonvulsivantes (Carbamacepina, Etosuximida), Antimicrobianos (Cefalosporinas,
Ofloxacino, Aciclovir, Isoniazida), Broncodilatadores (Teofilinas, Agonitas β2) Intoxicación Digitálica, Estrógenos, Insulina en
Hipoglucemias, AINES (Indometacina), Antihistamínicos, Antagonistas del Canal del
Calcio (Felodipina), Dopamina, Inotrópicos
(Adrenalina, Noradrenalina), Levodopa,
Corticosteroides, Tiroxina...
10. Drogas: Cafeína, Anfetaminas, Cocaína,
Alcohol…
II-A1.2.
CLASIFICACIÓN
DE LOS FÁRMACOS AN-
CMG
Bloqueantes β-Adrenérgicos: Propranolol. Control manifestaciones somáticas
adrenérgicas (sudoración, palpitaciones, temblor…).
II-A1.3.
BENZODIACEPI-
NAS
Las benzodiacepinas (BZD) se aproximan al
ansiolítico ideal porque, aunque a dosis elevadas producen sedación y sueño, es posible
manejarlas con eficacia y bajo riesgo. (Como dijo la profesora, aunque te tomes una caja
de “lexatines” el riesgo de muerte es bajo a no
ser que se asocien a otros depresores del
SNC).
El núcleo común es el anillo benzodiacepina.
Todos incluyen un radical en posición 7, generalmente Cl (Diazepam, oxazepam, temazepam…) o NO2 (nitrazepam). Mediante la introducción de anillos adicionales se han obtenido
derivados como alprazolam…
SIOLÍTICOS
El fármaco ansiolítico ideal es aquel que alivia
o suprime el síntoma de ansiedad, sin producir
sedación o sueño.
1
Desde un punto de vista funcional, los ansiolíticos se clasifican en:
-
Fármacos moduladores del receptor
GABA: benzodiacepinas
-
Fármacos agonistas parciales de receptores 5-HT 1 A: buspirona, ipsapirona, gepirona.
-
Fármacos con acción antidepresiva:
o
-
DIAZEPAM
Antidepresivos Tricíclicos: Amitriptilina…
o
Inhibidor recaptación 5-HT y NA: Venlafaxina
o
Inhibidores recaptación 5-HT: Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Fluvoxamina
y Citalopram.
o
IMAO-A: Moclobemida (Manerix®).
Otros fármacos:
o
Antihistamínicos: Hidroxicina.
o
Neurolépticos (dosis diarias bajas).
II-A1
4
7
CLASIFICACIÓN
Se distinguen tres grandes grupos (importante, sobre todo las de acción corta hay que
sabérselas todas).
ACCIÓN CORTA
Su semivida efectiva es de menos de 6h. Se
usan como hipnóticos, porque actúan rápido y
se eliminan rápido.
Ejemplos: triazolam (mir), midazolam,
brotizolam, zolpidem y zopiclona.
SEMINARIOS
2
CMG
CMG
los cuales se han clasificado en tipo A
(GABA-A) o el tipo B (GABA-B).
ACCIÓN INTERMEDIA
Semivida efectiva de 6 a 24h.
Ejemplos: alprazolam, lorazepam, temazepam, oxazepam y bromazepam.
4- El aminoácido puede:
ACCIÓN PROLONGADA
Recaptarse.
Ocupar autorreceptores
usualmente son tipo B.
Metabolizarse por la transaminasa del
GABA (GABA-T).
Semivida efectiva mayor de 24h.
Ejemplos: clordiazepóxido, diazepam
(t1/2=20-40 h; t1/2metabolito=60 h), medazepam y clonazepam.
Alprazolam: Es el único de acción intermedia
que tiene metabolismo rápido. Su metabolito no es activo (esto es una excepción en las
benzodiacepinas). Es de las benzodiacepinas
que más se receta por sus características farmacocinéticas.
Las benzodiacepinas actúan a nivel del receptor gabaérgico, por lo que para conocer el
mecanismo de acción de éstas, es necesario
conocer como funciona este receptor.
El GABA es el neurotransmisor inhibidor
predominante del SNC en su parte supraespinal. Se forma a partir de otro aminoácido
también abundante en el cerebro: el glutamato. Paradójicamente, este precursor es, a su
vez, neurotransmisor, pero de carácter excitador.
La enzima que hace esta conversión es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la que se
han encontrado dos formas diferentes; ambas
producen GABA y están codificadas en diferentes genes. La GAD necesita para su funcionamiento de vitamina B6 (fosfato de piridoxal). (En internet se puede comprar un
cóctel antiansiolítico compuesto por Glutamato
y vitamina B6).
Este receptor se encuentra en las
(AR),
que
El receptor benzodiacepínico se distribuye
amplia e irregularmente por todo el SNC y está
asociado física y funcionalmente al complejo receptor GABAA (ionotrópico –canal de Clpostsináptico).
Como respuesta a la activación del GABA se
abren canales de Cloro y aumenta el flujo de
iones cloruro hacia la neurona; ésta se carga
negativamente con respecto al medio, siendo
más difícil de excitar, con lo que las BZD
facilitan la acción inhibitoria del GABA, ya que
aumentan la afinidad del GABA por su receptor.
Esto produce una serie de efectos: Sedativo,
hipnótico,
anticonvulsivante,
relajante
muscular.
Las BZD son exógenas pero tienen su propio
sitio de unión al receptor, por tanto, tendrá
que haber una molécula endógena que se una
a ese sitio y es el DBI: Péptido Inhibidor de la
Unión de Diazepam, que impide la acción de
las BZD si se administra conjuntamente.
El DBI tiene acción ansiogénica per se
(“efecto ansiogénico positivo” porque recordemos que la ansiedad es necesaria para motivar al individuo para realizar sus funciones y
enfrentarse a situaciones nuevas) y proconvulsionante. Puede haber personas con
tendencia a la ansiedad por mayor producción
de DBI (genética).
SINAPSIS GABAÉRGICAS
1- El ácido g-aminobutírico (GABA) se sintetiza a partir del glutamato a través de una
descarboxilasa:
la
glutamatodescarboxilasa (GAD).
2- El GABA puede liberarse hacia el espacio
sináptico directamente o desde almacenes
vesiculares.
3- Una vez fuera de la terminal, el GABA
puede ocupar receptores postsinápticos,
II-A1
SEMINARIOS
3
CMG
al sistema límbico para ejercer su acción.
También atraviesa la placenta (efectos teratogénicos).
TIPOS DE RECEPTORES GABA
GABA-A
GABA-B
- Postsináptico.
- Presináptico.
- Asociado a canal Cl
- Modula la liberación GABA.
- Agonista: BZD
CMG
- Agonista: baclofe- Ansiolítico,
hipnótico,
no.
anticonvulsivante, relajante muscular
- Tratamiento
espasticidad
crónica
y
- 3 subtipos:
esclerosis múltiple.
o TIPO I (w1): Control
de la vigilia (SNC).
Producen una redistribución grasa periférica: efecto más prolongado (obesos, ancianos)
La biotransformación es hepática:
-
Oxidación hepática: metabolitos activos,
t1/2 prolongada (mayor que la de los compuestos originarios).
-
Conjugación con ácido glucurónico:
metabolitos inactivos.
Su eliminación es vía renal.
METABOLISMO
o TIPO II (w2): CONTROL DE LA ANSIEDAD (SNC).
- diazepam clordiacepoxido, flurazepam
Sufren reacciones de fase I (oxidación, es
una vía metabólica susceptible de ser alterada
por factores como la edad, la enfermedad
hepática o los inhibidores metabólicos como la
cimetidina, estrógenos, disulfiram, omeprazol,
etc).
o TIPO III (w3): Periférico. Perfil bioquímico
y farmacológico desconocido.
RECEPTORES GABA Y ANSIEDAD
Al estimularse los receptores se abren los
canales de cloro e hiperpolariza la célula
inhibiendo las neuronas noradrenérgicas y
serotoninérgicas. Como en la ansiedad está
aumentada la actividad noradrenérgica y serotoninérgica, activando los receptores GABAA producimos una disminución de esta actividad.
De estas reacciones quedan metabolitos
activos con prolongada duración de acción.
Por ejemplo: N-DESMETILDIAZEPAM (NDD)
= NORDIAZEPAM tiene una duración de acción de 40-100h.
Para transformar estos metabolitos activos en
inactivos deben darse reacciones de fase II,
donde se conjugan con glucurónico, y ya quedan listos para su eliminación vía renal.
FARMACOCINÉTICA
- alprazolam, midazolam, triazolam
Se absorben bien por vía oral y sublingual
(muy grave, agitación...). Por vía intramuscular
la mayoría de las BZD (clordiazepóxido, diazepam) presentan una absorción errática y
lenta lo cual la desaconseja.
Al igual que los de acción corta, tras las reacciones de fase I quedan metabolitos activos (ahidroxil metabolitos), pero estos son de corta
duración de acción. En las reacciones de
fase II, también se conjugan con glucurónico y
se eliminan vía renal.
Intravenosa en caso de emergencia.
- lorazepam, oxazepam, temazepam
Microenemas de Diazepam (MIR) (por vía rectal, Stesolid®) son de elección en el tratamiento del status epilépticus en niños pequeños,
alcanzándose rápidamente concentraciones
elevadas con actividad anticonvulsivante.
No sufren reacciones de fase I, directamente
se conjugan con glucurónico, con lo que no
quedan metabolitos activos. Ideales para personas con insuficiencia hepática.
Elevada unión a proteínas plasmáticas
(Albúmina). Modelo bicompartimental: redistribución desde compartimento central a compartimento periférico (músculo y grasas), debido a
su liposolubilidad elevada: atraviesa fácilmente barreras como la BHE, tiene que llegar
II-A1
SEMINARIOS
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CMG
CMG
concentraciones plasmáticas de BZD
por inhibición de su metabolismo.
EFECTOS SECUNDARIOS
La hipersedación es el efecto secundario más
habitual, relacionándose directamente con la
dosis, tiempo de administración y edad del
paciente. Los síntomas de hipersedación incluyen somnolencia, déficit de la capacidad de
atención y concentración, alteración de la coordinación motora (ataxia) y de algunas funciones cognitivas. La sedación se manifiesta
principalmente durante la primera semana de
tratamiento. Puede haber alteración de la capacidad del individuo para conducir vehículos.
Pueden presentar depresión del SNC, que se
agrava si se asocia con alcohol u otros depresores del SNC (barbitúricos, antidepresivos…).
-
Fenitoína, Fenobarbital y Rifampicina
inducen el metabolismo del diazepam.
-
El metabolismo de BZD puede verse
incrementado por el consumo de Tabaco.
-
Las BZD disminuyen el efecto antiparkinsoniano de la levodopa.
CONTRAINDICACIONES
Las BZD están contraindicadas o deben emplearse con precaución en:
-
Miastenia gravis están siempre contraindicadas porque estos pacientes sufren
hipotonía muscular. (MIR)
-
Glaucoma de ángulo estrecho, porque aumenta la presión intraocular.
-
Insuficiencia respiratoria severa, Apnea
del sueño.
-
Alcoholismo o toxicomanía.
-
Gestación (especialmente en el primer
trimestre) Evitar administrar diazepam durante el primer trimestre de embarazo (Teratogénesis: Labio leporino). Síndrome de
abstinencia neonatal cuando se utilizan al
final del embarazo.
Efectos paradójicos: irritabilidad, excitación,
agresión… (<1%).
-
Lactancia: Pasan la leche materna pudiendo producir depresión en el lactante.
Por vía intravenosa pueden producir: Hipotensión y depresión respiratoria.
-
Insuficiencia renal grave.
-
Insuficiencia hepática, en este caso se
debe optar por el lorazepam o el oxazepam
ya que sólo sufren reacciones de conjugación.
-
Niños.
-
En pacientes geriátricos el efecto de las
BZD es superior al obtenido en la población adulta. Los ancianos son muy susceptibles a la ataxia y a las caídas. Suele ser
conveniente ajustar la dosis al mínimo necesario en sujetos mayores de 65años.
La depresión respiratoria es inferior a la producida por el resto de fármacos sedantes,
aunque, cuando se administran conjuntamente
con antihistamínicos, barbitúricos, alcohol u
otros depresores centrales; la acción sobre el
centro respiratorio puede ser notoria.
También causan amnesia anterógrada (de
utilidad en la preparación de intervenciones
quirúrgicas o maniobras diagnósticas).
Con las BZD de acción corta pueden aparecer
ocasionalmente fenómenos ansiosos de rebote al cesar el efecto del fármaco
Tienen baja capacidad letal.
INTERACCIONES
•
•
De carácter Farmacodinámico: El efecto
depresor de las BZD es sumatorio con el
de otros sedantes. Son frecuentes cuando se asocian las BZD a otros psicofármacos: Alcohol, barbitúricos, opiáceos, antihistamínicos H1.
De carácter Farmacocinético:
-
Los antiácidos disminuyen la absorción
de BZD.
-
Los ACO (anticonceptivos orales) pueden desplazar a las BZD.
-
Cimetidina,
Disulfiram,
Isoniazida,
Estrógenos y el Alcohol aumentan las
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SEMINARIOS
5
CMG
plejo receptor GABA-BZD y por ello revierte
con flumazenilo.
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA
Tolerancia a los efectos sedantes y anticonvulsivantes. Después del uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse cierta pérdida del efecto sedante e hipnótico,
por lo que siempre se recomiendan tratamientos cortos.
-Dependencia: La administración prolongada
puede llegar a producir también dependencia
psicológica y física con síndrome de abstinencia que se instaura lentamente tras la supresión del fármaco.
El cuadro que se produce es similar a la ansiedad inicial (ansiedad rebote, insomnio, cefalea, irritabilidad, dolor muscular, etc.) y es tanto más acusado cuanto mayor sea la dosis y
duración del tratamiento.
Puede evitarse mediante reducción progresiva de la dosis. El síndrome de retirada es
tanto más grave cuanto menor es la semivida
del fármaco (inversamente proporcional a la
semivida plasmática del fármaco).
En los casos graves puede aparecer despersonalización, hormigueo y calambres en las
extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y
contacto físico, alucinaciones o convulsiones.
SOBREDOSIFICACIÓN
El riesgo de muerte por sobredosis de BZD es
bajo, salvo que se asocien otros depresores
del SNC.
Intoxicación Aguda: Miosis, Ataxia, Somnolencia, Estupor, Relajación Muscular, Depresión de la función respiratoria y Coma. Se revierte con su antagonista (antídoto específico) flumazenilo intravenosa 0.2-0.4 mg
(Anexate®): Antagonista específico de las
BZD.
En la práctica anestésica se usa para revertir
la sedación inducida por BZD y para el tratamiento de la encefalopatía hepática (enfermedad frecuente en cirróticos). La acumulación
de amoniaco, ácidos grasos de cadena corta y
metilmercaptano en la circulación sistémica
produce efectos tóxicos sobre el cerebro, resultando en depresión generalizada del SNC.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE
LAS BENZODIACEPINAS
ACCIÓN ANSIOLÍTICA
Se debe a la capacidad de las BZD de incrementar la actividad inhibidora del GABA.
- Directamente: Actuando en el sistema
límbico.
- Indirectamente: Inhibiendo la actividad
serotoninérgica de los núcleos del rafe
que proyectan hacia la amígdala y el hipocampo.
ACCIÓN SEDANTE-HIPNÓTICA
- Disminuyen el tiempo en que se concilia
el sueño y aumentan la duración del
mismo.
- El efecto hipnótico no depende del efecto
sedante.
ACCIÓN
ANTIEPILÉPTICA
ANTICONVULSIVANTE-
- Convulsiones inducidas por toxinas.
- Convulsiones febriles.
- Convulsiones debidas a síndromes de abstinencia a alcohol o barbitúricos.
- Ausencias y convulsiones infantiles (Diazepam).
- Status epiléptico (Diazepam, Lorazepam).
- Uso crónico (uso exclusivo como Antiepilépticos).
ACCIÓN MIORRELAJANTE
- Relajación de la musculatura esquelética.
- De origen central, tiene lugar a distintos
niveles:
Existe una nueva teoría patogénica: Aumento
de la inhibición de la neurotransmisión mediada por receptores GABA, por exacerbación de
un ligando endógeno, el cual se uniría al com-
II-A1
CMG
SEMINARIOS
En la médula espinal: facilitando fenómenos de inhibición presináptica.
En la formación reticular activadora ascendente.
En los ganglios cerebrales.
En el cerebelo.
6
CMG
II-A1.4. FÁRMACOS AGONISTAS
PARCIALES DEL
RECEPTOR 5-HT1A (BUSPIRONA)
CMG
Reacciones Adversas: Mareo, aturdimiento, cefalea, sudor, nerviosismo que tienden
a desaparecer al continuar el tratamiento.
Síntomas disfóricos, pensamientos suicidas.
Reacciones hipertensivas cuando se asocian con IMAO.
INDICACIONES
Agonista parcial del receptor serotoninérgico
tipo 5-HT1A presinápticos (No relacionado con
el GABA). Facilita la inhibición del sistema
límbico.
FARMACOCINÉTICA
Absorción rápida.
Elevado efecto del primer paso hepático, por lo que tienen baja biodisponibilidad
por vía oral.
Particularmente indicada en pacientes con
antecedentes de abuso de alcohol y en
aquellos en los que la disminución de las
habilidades psicomotoras pudiera suponer
un riesgo (conductores profesionales, manipuladores de maquinaria, etc.
II-A1.5. OTROS ANSIOLÍTICOS
Elevada unión a proteínas plasmáticas.
FÁRMACOS DE ACCIÓN ANTIDE-
Metabolismo hepático. Metabolito activo: N-desmetil buspirona.
PRESIVA
Vida media corta (3-4h).
VENTAJAS
-
Antidepresivos tricíclicos 1ª Generación
(Inhibidores de la recaptación de aminas
biógenas): Amitriptilina, Imipramina, clomipramina, nortriptilina…
Carece de acción hipnótica, anticonvulsivante y miorrelajante.
No alteran la memoria ni provocan trastornos cognitivos o psicomotores.
-
Inhibidores recaptación serotonina y noradrenalina: Venlafaxin.
No interacciona con el alcohol ni otros
depresores del SNC.
-
Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina: Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Fluvoxamina y Citalopram.
No produce dependencia ni tolerancia.
No producen síndrome de Abstinencia.
-
Inhibidores de la enzima monoaminooxidasa-A (IMAO): Moclobemida (Manerix®).
INCONVENIENTES
FARMACOCINÉTICA
Su eficacia ansiolítica es menor que
BZD.
-
Fármacos muy liposolubles se absorben
bien a nivel GI.
Al principio del tratamiento puede producir
mareos, cefalea, sudoración y nerviosismo.
Puede producir insomnio.
-
Elevado efecto del primer paso hepático: Baja Biodisponibilidad.
-
Elevada unión a proteínas plasmáticas.
Iniciar el tratamiento con dosis bajas.
-
Su actividad terapéutica se instaura lentamente (hasta 2 semanas).
Metabolismo hepático. Metabolitos activos
(Nortriptilina,
Desipramina,
Odesmtilvenlafaxina, etc.).
Son poco eficaces en pacientes tratados
previamente con BZD (MIR).
-
Elevado Volumen de distribución.
II-A1
SEMINARIOS
7
CMG
VENTAJAS
-
-
Los ISRS son de elección en los trastornos de pánico por su eficacia demostrada
y menores efectos secundarios.
No producen tolerancia.
INCONVENIENTES
CMG
sudoración, temblor) propias de la ansiedad.
Pueden asociarse a BZD.
ANTICONVULSIONANTES: ÁCIDO
VALPROICO,
CARBAMAZEPINA,
GABAPENTINA Y LAMOTRIGINA.
-
Retraso en el comienzo de la acción (3-8
semanas).
II-A1.6. GUÍA TERAPÉUTI-
-
Exacerbación inicial de la sintomatología
ansiosa.
CA
-
Iniciar el tratamiento con dosis bajas.
-
Las dosis eficaces son mayores a las utilizadas para el tratamiento de la depresión.
La decisión de administrar una u otra BZD se
debe basar en los siguientes principios farmacológicos:
-
Producen síndrome de abstinencia si se
suspende bruscamente el tratamiento
(Vértigos, mareos, náuseas, vómitos, diarrea, ANSIEDAD, agitación, etc) que desaparecen espontáneamente al cabo de
unas semanas.
-
Los IMAO se usan menos debido a los
efectos secundarios y restricciones alimentarias (debido a su interacción con alimentos. Ver en el seminario de antidepresivos).
ANTIHISTAMÍNICOS: HIDROXICINA
Posee propiedades antihistamínicas, anticolinérgicas y sedantes. Produce somnolencia y
sequedad de boca.
- Que el fármaco tenga un índice terapéutico
relativamente alto.
- Un riesgo bajo de interacción con otros
fármacos por inducción enzimática.
- Tasas de eliminación bajas para favorecer
su presencia en el Sistema Nervioso Central.
- Un riesgo de dependencia fisiológica baja
con pocos síntomas de abstinencia.
Las BZD presentan, en general todas, los siguientes efectos adversos, en mayor o menor
medida:
-
Dependencia psíquica y física.
-
Forman Metabolitos activos.
Uso limitado a pacientes proclives a la adicción, alcohólicos o enfermos que no respondan a otros tratamientos.
-
Tienen efectos amnésicos.
-
Son relativamente costosas.
NEUROLÉPTIDOS
-
Potencian los efectos depresores del SNC
de otros fármacos y del alcohol.
A dosis bajas (en comparación a las usadas
en pacientes psicóticos) poseen propiedades
ansiolíticas.
La terapia debe enfocarse a alcanzar los
efectos máximos con los mínimos efectos
adversos. También debemos recordar al paciente que el fármaco produce depresión del
SNC y que las actividades de mucha precisión
y concentración pueden verse comprometidas
Efectos Secundarios: Sequedad de boca, sensación de mareo, discinesia tardía.
Uso en pacientes cuya ansiedad forma parte
de un cuadro esquizofrénico y ancianos con
agitación.
BLOQUEANTES
BADRENÉRGICOS: PROPRANOLOL
Debe advertirse acerca del consumo de alcohol o medicaciones con antihistamínicos
y anticolinérgicos. La terapia con BZD no
debe ser larga por su riesgo adictivo.
Útil para controlar las manifestaciones somáticas de carácter adrenérgico (palpitaciones,
II-A1
SEMINARIOS
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CMG
ENFERMEDAD
TRATAMIENTO
ANSIEDAD GENERALIZADA
(crónica, de más de 6 meses de duración)
Benzodiacepinas o Buspirona,
según criterios
CMG
Alprazolam
ATAQUES DE PÁNICO
(Cuadros súbitos recurrentes de ansiedad aguda con sintomatología
somática muy acusada)
AGORAFOBIA
Es eficaz en dosis de 2-3 mg/día. A dosis
tan altas es frecuente la somnolencia al
principio del tratamiento, y aumenta el
riesgo de adicción y síndrome de retirada.
La suspensión debe ser gradual.
Imipramina (antidepresivo)
Es efectivo, se usa a dosis >150mg/d.
Empezar con dosis bajas. Tarda de 26 semanas en hacer efecto y un 20%
de los pacientes tienen dificultades de
tolerancia por hiperestimulación, pero
no ocasiona problemas de sedación o
adicción.
Alprazolam (hasta 6mg/día)
Difíciles de tratar
Clomipramina (hasta 200 mg/dia)
CUADROS OBSESIVO-COMPULSIVOS
CUADROS DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO
“PÁNICO DE ESCENA”
(Ansiedad antes de hablar en público)
II-A1
La respuesta comienza a las 2-6 semanas
y es máxima las 12 semanas
ADT (Imipramina, Amitriptilina,
Doxepina)
Pueden reducir los recuerdos y pesadillas traumáticas características de ese
cuadro
Propranolol (b-bloqueante) 10-40 mg
1hora antes de la actuación reduce
significativamente la sintomatología
somática y los temores derivados de la
misma.
SEMINARIOS
9
CMG
CMG
Seminario II–A2
HIPNÓTICOS
II-A2.1. SUEÑO
II-A2.2. INSOMNIO
II-A2.3. TIPOS DE HIPNÓTICOS
II-A2.4. USO TERAPÉUTICO DE LOS HIPNÓTICOS
II-A2.5. ASPECTOS RELATIVOS A LOS HIPNÓTICOS ASOCIADOS A SU
ADMINISTRACIÓN PROLONGADA
II-A2.6. HIGIENE DEL SUEÑO
Esto es la segunda parte del Seminario II (parte A) que aparece en la Guía Docente.
II-A2.1. SUEÑO
El sueño se caracteriza por ser un estado fácilmente reversible de disminución de la
conciencia, la actividad motora y la capacidad de respuesta al medio ambiente1.
CICLO DE SUEÑO NORMAL EN EL
HOMBRE
Durante el periodo de sueño se distinguen dos
fases:
-
Es una conducta rítmica en la cual la conciencia oscila en tres estados particulares:
-
-
El estado de vigilia, caracterizado por
un conocimiento permanente de si
mismo y de su entorno. Es una etapa
de actividad.
Un estado de no-vigilia en que no hay
conciencia. Es la etapa de dormir.
Un estado intercalado en el dormir, en
el que se presentan vivencias no
siempre conscientes. Es la etapa de
soñar.
-
Los dos últimos estados se relacionan con una
actividad conductual muy baja que se ha
catalogado como período de reposo.
Sueño NO-REM (70-80%): Sin movimientos oculares rápidos. Percibimos descanso.
Se subdivide en cuatro etapas de profundidad creciente, desde la etapa 1 a la 4:
-
Etapa 1 somnolencia.
-
Etapa 2 sueño ligero (50%).
-
Etapa 3 sueño profundo.
-
Etapa 4 sueño profundo de ondas lentas.
-
Período de sueño REM (movimientos
oculares rápidos) (20%).
Sueño REM (20-30%): Con movimientos
oculares rápidos o con “ensueños”.
1
“Vas cayendo poco a poco en los brazos de Morfeo”, la
profesora estaba poética este día...
II-A2
SEMINARIOS
1
CMG
CMG
La formación reticular del puente contiene grupos específicos de neuronas que, por una parte, reciben información sensorial y, por otra
activan a la corteza cerebral por lo que aparecerían involucradas en diferentes formas de
conducta. También grupos de neuronas de
esa formación parecen modular a sistemas
moduladores, como el locus ceruleus o el
complejo rafé, que regulan la actividad de neuronas de la corteza.
Se ha demostrado que la formación reticular
es necesaria para mantener el estado de vigilia (alerta)4. Así la destrucción de las neuronas
reticulares del cerebro medio produce un estado similar al del sueño no-REM.
Cuando una persona comienza a dormir, su
sueño transcurre sucesivamente por las etapas no-REM, posteriormente aparece el sueño
REM. La alternancia entre el sueño no-REM
y REM se repite 4-5 veces durante el descanso nocturno normal, teniendo cada uno de
estos ciclos una duración de aproximadamente 90 minutos. Este patrón varía con la
edad. Las personas más jóvenes tienen períodos más concentrados de sueño profundo y
las personas mayores tienen más períodos de
sueño REM.
Otra región que participa en los estados del
ciclo dormir-vigilia es el hipotálamo. Patologías
o lesiones específicas en el hipotálamo posterior producen estados de sueños prolongados
mientras que lesiones en el hipotálamo anterior, en la región preóptica, provocan supresión
del sueño. Se ha podido precisar que el área
preóptica centrolateral del hipotálamo tiene
neuronas, aparentemente gabaérgicas que
estarían relacionadas con la aparición del sueño no-REM.
El sonambulismo y los terrores nocturnos
suelen suceder durante la etapa de sueño
profundo. Durante el REM se acelera la respiración, la actividad cardiaca y la tensión
arterial. Los hombres pueden tener erecciones. Si una persona se despierta durante esta
etapa, recordará sueños extraños e ilógicos. Cuando el ciclo de REM se interrumpe se
rompe el ciclo del sueño.
BASES ESTRUCTURALES
SUEÑO2
DEL
Las principales estructuras nerviosas relacionadas con el dormir son la corteza cerebral,
el tálamo, el hipotálamo y el tronco cerebral,
a nivel del puente. La formación reticular
parece tener especial importancia3.
2
La profesora pasó a pijo sacao (que se dice por aquí)
por este tema. No dijo mucho en su día, y en internet
hemos encontrado su esquema (el que puso en clase) más
esta prolija explicación.
3
Puelles dice: “La F.R. modula el ruido de fondo del
SNC”.
II-A2
4
En Prison Beak (serie de TV) sale un tipejo que no
puede dormir porque tiene una desestructuración neuroanatómica del sistema reticular que le impide conciliar el
sueño. Esto trastoca los planes del prota (Scofield, [quinceañeras enloquecidas gritando: uhhhh!!!]).
SEMINARIOS
2
CMG
El tálamo, la corteza cerebral y sus respectivas
interacciones están relacionadas con el sueño
no REM. Parece existir un circuito neuronal de
interconexión entre ambas estructuras cuya
actividad oscilatoria se puede correlacionar
con la aparición de sueño no-REM. Neuronas
del tálamo muestran actividad oscilatoria que
tiende a ser inhibida desde el hipotálamo o
desde la formación reticular. Cuando ello ocurre, las células corticales quedan liberadas a
su propio ritmo, induciéndose las etapas de
sueño REM.
II-A2.2. INSOMNIO
CMG
CONSECUENCIAS “DIURNAS” DEL
INSOMNIO
-
Fatiga.
-
Somnolencia.
-
Irritabilidad.
-
Dificultad para la concentración y el desempeño psicomotor.
-
Disminución del estado de alerta o de vigilia (accidentes en el hogar o lugar de trabajo).
CLASIFICACIÓN DEL INSOMNIO
Trastornos nocturnos que incluyen:
- Una latencia prolongada para el comienzo
del sueño (>30 minutos),
- Una disminución de su duración (<5-6
horas),
- Numerosos despertares nocturnos (>3
despertares) y eventualmente un despertar
precoz en la madrugada con dificultad para
conciliar el sueño.
En todos los casos disminuye el número total de horas dormidas.
DISOMNIAS:
Trastornos
idiopáticos.
intrínsecos:
psicofisiológicos,
Trastornos extrínsecos: mala higiene del
sueño, consumo de drogas.
Relacionadas con el ciclo circadiano.
PARASOMNIAS:
Sonambulismo.
Pesadillas y terrores nocturnos.
DIAGNÓSTICO DE INSOMNIO
Eneuresis nocturna (es el acto de miccionar
durante el sueño típico de los niños).
Según la OMS, para establecer el diagnóstico
de insomnio, deben considerarse esenciales
los siguientes rasgos clínicos:
Bruxismo de sueño (Hábito involuntario de
apretar y rec.hinar los dientes inconscientemente)
-
-
-
Que la alteración se presente por lo menos tres veces a la semana durante al
menos un mes.
ASOCIADOS A AFECCIONES PSIQUIATRICAS
Que exista una preocupación excesiva,
tanto durante el día como por la noche,
sobre el hecho de no dormir y sus consecuencias.
Esquizofrenia.
Que la calidad o cantidad insatisfactorias
del sueño produzcan un malestar general
o interfieran con las funciones sociales
y ocupaciones del enfermo.
VINCULADOS A AFECCIONES NEUROLÓGICAS
Depresión mayor.
Enfermedades cerebrales degenerativas.
Demencias.
Epilepsia nocturna.
II-A2
SEMINARIOS
3
CMG
CMG
Se han establecido los siguientes grupos de
hipnóticos:
II-A2.3. HIPNÓTICOS
Son fármacos que provocan el sueño o la
pérdida parcial del conocimiento.
EL HIPNÓTICO IDEAL DEBE:
1. Inducir el sueño de forma rápida y predecible.
2. Mantener el sueño durante 7-8 horas.
3. Evitar los despertares frecuentes.
4. Preservar la arquitectura del sueño.
5. No inducir efectos adversos.
6. No disminuir su eficacia en administración
prolongada.
En las situaciones clínicas que esté indicado
administrar un hipnótico, el tratamiento se
complementará con una buena “higiene” del
sueño y con terapias conductuales.
CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS HIPNÓTICOS
Triazolam (Halcion®)
Midazolam (Dormicum®)
Semivida Breve y 3º Generación:
Potencia Elevada Zopiclona (Limovan®)
Zolpidem (Stilnox®)
Zaleplón (Sonata®)
Seminida Intermedia y
Potencia Reducida
Seminida Intermedia y
Terapéutica Elevada
Seminida Prolongada Y Terapéutica Reducida
Temazepam (Dasuen®)
Flunitrazepam (Rohipnol®)
Flurazepam (Dormodor®)
BARBITÚRICOS
Ya no se utilizan como hipnóticos debido a:
MECANISMOS DE ACCIÓN
1. Elevada toxicidad por sobredosificación. Muerte por parada respiratoria
Tanto las Benzodiacepinas, propiamente dichas, como sus análogos (Zopiclona, Zolpidem, Zaleplon) ejercen sus efectos sobre el
SNC, a nivel del receptor de benzodiacepinas localizado en el complejo GABA-Canal de
cloruro.
2. Inducción del metabolismo de fármacos administrados concomitantemente.
3. Provocan Farmacodependencia.
4. Rápido desarrollo de tolerancia a su
efecto hipnótico (10-20 días).
En la terapéutica actual, la utilización de barbitúricos queda limitada a:
1. Terapia Antiepiléptica: fenobarbital (Oral)
en prevención de crisis febriles.
Derivados de BZD y Zopiclona se fijan simultáneamente a receptores BZD tipo I (control de
la vigilia) y tipo II (control de la ansiedad).
Zolpidem y Zaleplon (análogos de BZD) se
fijan más selectivamente al receptor tipo I y por
ello son los que más respetan la arquitectura
del sueño.
2. Anestesia quirúrgica: tiopental (IV).
3. Con fines diagnósticos: amobarbital, metohexital.
EFECTO HIPNÓTICO
BENZODIACEPINAS Y ANÁLOGOS (HIPNÓTICOS DE 3ª GENERACIÓN)
Tras su administración oral producen una
disminución de la latencia para el comienzo
del sueño no-REM, disminución del tiempo
de vigilia tras el comienzo del sueño y del
número de despertares con lo que obtenemos un aumento del tiempo total de sueño.
Se utilizan como hipnóticos principalmente las
de semivida de eliminación corta o intermedia.
II-A2
SEMINARIOS
4
CMG
CMG
Las BZD, en general, inducen un sueño distinto del fisiológico: la etapa 1 (somnolencia), la etapa 2 (sueño ligero) y abolición de
las etapas 3 (sueño profundo) y 4 (sueño profundo de ondas lentas).
-
Los hipnóticos de 3ª generación parecen
respetar la arquitectura normal del sueño.
II-A2.4. USO TERAPÉUTICO DE LOS HIPNÓTICOS
Ninguno de ellos modifica significativamente la
fase de sueño REM.
FARMACOCINÉTICA
Se administran por vía oral.
-
Metabolismo hepático.
-
Excreción Renal.
1. INSOMNIO TRANSITORIO: Administración de
un hipnótico con semivida de eliminación
corta o intermedia.
2. INSOMNIO DE CORTA DURACIÓN: Buena
higiene del sueño. Puede asociarse un
hipnótico con semivida de eliminación corta
o intermedia durante menos de 3 semanas.
Ver Seminario II–A2.
-
3. INSOMNIO DE LARGA DURACIÓN (Crónico):
Evaluación Médico-Psiquiátrica.
a) Enfermedad psiquiátrica asociada:
Fármacos específicos de la misma.
Mejorará el cuadro clínico y el insomnio
REACCIONES ADVERSAS
-
Somnolencia.
-
Sedación.
-
Ataxia.
-
Disartria (trastorno del habla por perturbación de la articulación de las palabras).
-
Diplopía (visión doble).
-
Vértigo.
-
Reacciones Paradójicas: Hiperexcitabilidad, Ansiedad, Agitación, Alteraciones
afectivas, Problemas de conducta (agresión) y SONAMBULISMO.
CONTRAINDICACIONES
-
Apnea (ausencia de respiración durante
más de 10 seg) del sueño.
-
Alcohólicos crónicos.
-
Mujeres Embarazadas.
b) Sin enfermedad psiquiátrica asociada: higiene del sueño + Terapia psicológico-conductual (relajación muscular
progresiva) + Hipnótico de semivida de
eliminación corta-intermedia (durante
menos de 3-4 meses).
II-A2.5. ASPECTOS RELATIVOS A LOS HIPNÓTICOS
ASOCIADOS A SU ADMINISTRACIÓN PROLONGADA
1.- TOLERANCIA AL EFECTO HIPNÓTICO: Tras 12 meses de iniciado el tratamiento.
2.- Rebote Del Insomnio: Si se suprime bruscamente la administración de hipnóticos benzodiacepínicos.
3.- Sindrome De Abstinencia: Si se retira
bruscamente el hipnótico que se venía administrando diariamente durante semanas, meses o años. Reducir las dosis siempre progresivamente, o bien, asociar Imipramina o Carbamazepina durante el periodo de retirada del
hipnótico.
UTILIZAR CON PRECAUCIÓN
-
Edad avanzada.
-
Afecciones respiratorias (EPOC).
-
Antecedentes de depresión o tendencia a
la autoadministración de fármacos.
II-A2
Conductores, maquinistas, pilotos, controladores y operadores de máquinas potencialmente peligrosas.
SEMINARIOS
5
CMG
CMG
II-A2.6. HIGIENE DEL SUEÑO
-
Evitar alcohol, cafeína, tabaco y comidas
abundantes por la noche.
-
Actividad física regular en el día.
-
Ejercicios de relajación.
-
Adquirir un horario estricto para acostarse
y levantarse.
-
Escoger un ambiente confortable para
dormir.
II-A2
SEMINARIOS
6
CMG
CMG
Seminario II (parte B)
FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS Y ANTIMANÍACOS
II-B.1. BASES BIOLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD DEPRESIVA
II-B.2. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS
II-B.3. FARMACOS ANTIMANÍACOS. SALES DE LITIO
La depresión y la manía representan los dos
polos opuestos de los trastornos del humor.
Son enfermedades psiquiátricas en las que
las emocionales se alternan en periodos prolongados de DEPRESIÓN o de EUFORIA
(MANÍA) excesivos. Son polos opuestos. La
tristeza y el júbilo son parte de las experiencias normales de la vida diaria muy diferentes
de estos trastornos.
La enfermedad maniaco-depresiva o trastorno bipolar es un trastorno afectivo en el
que se alternan periodos de depresión con
otros de manía.
BASES BIOLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD
DEPRESIVA
tes es posible que se haya suicidado (esto lo
dijo así la profesora, aunque suene un poco
frío).
Se consideran varios factores causantes de
depresión:
a. Factores genéticos: Existe una secuencia
en el brazo corto del cromosoma 11, región autosómica del gen para la TH. La
TH es una enzima que limita la síntesis
de catecolaminas, pues permite el paso
de tirosina a dopa.
Tirosina Dopa Catecolaminas:
NA, A, Dopamina.
También se han sugerido alteraciones en
el brazo largo del cromosoma X (según la
profesora teoría con un componente machista).
II-B.1.
DEPRESIÓN: Es un trastorno afectivo muy
común que cursa con: Melancolía, trastorno
del sueño, trastornos alimentarios, alteraciones vegetativas (SNA), sentimiento de culpa,
inhibición sexual, tendencia al suicidio, falta de
concentración, ANGUSTIA VITAL y APATÍA.
Después de la Ansiedad, la depresión es el
trastorno psiquiátrico más frecuente.
Tipos de depresión:
Depresión Reactiva/endógena.
Depresión Primaria/secundaria.
Depresión unipolar/ bipolar.
La depresión va a tener efectos sobre la
mente y el cuerpo y efectos a largo plazo. En
casos de depresión crónica, el paciente no
llega a tener efectos a largo plazo porque an-
II-B
b. Teoría Monoaminérgica: Alteraciones en
NTs como NA, Serotonina, Dopamina y en
el GABA. Se desarrolla a continuación
c. Teoría psicosocial: Divorcio, Desempleo,
Muerte de un ser querido, Accidente, Adquisición de una discapacidad.
TEORÍA MONOAMINÉRGICA
Según este punto de vista la depresión se produce por un fallo en los mecanismos homeostáticos específicos de los neurotransmisores NA, serotonina y dopamina.
Esta teoría tiene su origen en las acciones de
los fármacos utilizados tradicionalmente en el
tratamiento de la depresión: IMAO y ADT. Estos fármacos actúan sobre los receptores de
NA, de serotonina (5-HT) y de dopamina (DA).
SEMINARIOS
1
CMG
Los experimentos que se hacían con animales
consistían en inyectarles reserpina1, y así los
dejaban sin aminas biógenas. Cuando se
empleaban fármacos que aumentaban el nivel
de aminas mejoraba el humor. La cocaína y
las anfetaminas elevan los niveles de monoaminas.
Fundamentos de esta hipótesis.
•
Sustancias Deplectoras de Monoaminas
producen depresión en los seres humanos.
•
Los Antidepresivos (ADT, IMAO) aumentan la biodisponibilidad de Catecolaminas en el espacio sináptico.
•
Sustancias que aumentan la biodisponibilidad de monoaminas (Cocaína, Anfetaminas) producen “Mejoría del estado de
animo”.
•
Algunos pacientes deprimidos, muestran
disminución marcada de ciertos metabolitos de las Monoaminas (MHPG, 5HIAA).
En los pacientes deprimidos no sólo está disminuída la concentración de catecolaminas en
el espacio sináptico, sino que además, está
alterado su metabolismo. A continuación se
exponen monoaminas y sus metabolitos:
-
NA (SNC) MHPG (metabolito principal):
se puede medir, si está disminuído porque
ha disminuído la NA.
-
NA (SNP) NMN: también se puede medir.
-
5-HT 5-HIAA: está disminuído en la depresión.
Los fármacos antidepresivos deberán aumentar la biodisponibilidad de aminas.
VÍAS SEROTONINÉRGICAS
El circuito serotoninérgico está conformado por
fibras que nacen en el núcleo del rafe dorsal y
se dirigen hacia la corteza, el sistema límbico,
el tálamo, el hipotálamo y los ganglios basales.
Allí ejercen efectos notorios sobre el ánimo y
otras funciones corporales (apetito, sueño y
temperatura corporal).
La gente que toma Prozac adelgaza porque
este fármaco disminuye el apetito.
1
CMG
Reductil® es un fármaco adelgazante. Disminuye la recaptación de NA y serotinina y activa
los receptores β3, por lo cual tiene efecto termogénico.
Sinapsis Serotoninérgica
Existen diferentes receptores de serotonina
que ejercen efectos intracelulares, mediados
por segundos mensajeros. La modificación de
tales receptores tiene enormes implicaciones
en la génesis de la depresión.
La depresión puede deberse a una disminución de catecolaminas en el espacio sináptico
o a que esté alterado su metabolismo. Si la
causa de la depresión es la disminución de
NA y 5-HT damos fármacos que aumenten la
receptación e inhiban la metabolización, de
modo que aumente el nivel de aminas en le
espacio sináptico.
La cantidad de aminas en plasma se mide
por cromatografía líquida de alta resolución.
En la depresion existe un desequilibrio
quimico cerebral, pero tambien se han decubierto alteraciones anatomicas en regiones especificas del cerebro. Estos hallazgos
cambian la interpretación patogénica de la
enfermedad y pueden conducir a nuevos y
más eficientes tratamientos.
Se observa una reducción en la expresión de
BDNF en el hipocampo de ratas sometidas a
stress, pudiendo conducir a la atrofia de las
neuronas hipocampales. El efecto es revertido por agentes antidepresivos.
Sustancia deplectora de monoaminas.
II-B
SEMINARIOS
2
CMG
El BDNF es un péptido que cuando disminuye,
como ocurre en la depresión, hace que las
neuronas se atrofien. Las personas con depresión, normalmente no lo reconocen y son
reacias a buscar un tratamiento la depresión
se establece en un tiempo mínimo y mientras
evoluciona las neuronas se atrofian. Por eso,
cuando administramos el tratamiento, al principio las neuronas no responden bien porque están atrofiadas.
CMG
II-B.2. CLASIFICACIÓN DE
LOS ANTIDEPRESIVOS
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
(ADT)
-
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
RECAPTACIÓN
DE SEROTONINA
(ISRS)
-
INHIBIDORES DE
LA MAO-A
-
OTROS
-
Estimulación
AMPc
PKA
+TH
+ catecolaminas
+ BDNF tiene tropismo sobre las neuronas
y remodelan su arquitectura.
II-B
ANTIDEPRESIVOS
(ADT)
CREBP
Fosforilado actúa
sobre el ADN regulando la expresión
y síntesis de proteínas como el BDNF.
imipramina
desimipramina
amitriptilina
nortriptilina
fluoxetina
paroxetina
sertralina
citalopram
iproniazida (Irreversible)
fenelzina (Irreversible)
tranilcipromina
(Irreversible)
moclobemida (Selectivo y Reversible)
venlafaxina
bupropión
mianserina
TRICÍCLICOS
•
Los ADT inhiben la recaptación de aminas biógenas (NA, Serotonina y Dopamina), actuando sobre los tres receptores.
Son los que más afectos secundarios
tienen dentro del grupo de fármacos antidepresivos.
•
Aumentan la biodisponibilidad de estos
NT en el espacio sináptico.
•
Antagonizan los receptores histamínicos y muscarínicos, por lo que tienen
efectos secundarios.
•
No actúan sobre la MAO (de Perogrullo).
FARMACOCINÉTICA:
•
Se absorben bien por vía oral.
•
Sufren primer paso hepático elevado Baja biodisponibilidad VO.
•
Se unen a proteínas plasmáticas (90%)
•
Elevada liposolubilidad Pasan la BHE
y la BP (placentaria).
SEMINARIOS
3
CMG
•
•
Se unen a depósitos grasos aumentando su vida media.
o
Metabolismo hepático. La mayoría de
ellos presentan metabolitos activos (Imipramina Desimipramina*).
•
Se conjugan con ácido glucurónico originando metabolitos inactivos que se excretan por vía renal.
•
También pueden excretarse a través de
la leche materna.
Alteraciones Cardiacas. (Taquiarritmias,
disminuyen el intervalo ST en el ECG y
prolongan el espacio QT, además producen acoplamiento de la onda T) Siempre
hemos de asociar este tipo de fármacos
con alteraciones cardiacas. MIR!!!
de
receptores
a1-
Hipotensión ortostática.
INTERACCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Interacciones farmacodinámicas
-
Potencian las acciones farmacológicas de
la NA.
-
Potencian la acción de los IMAO (efectos
neurotóxicos, aunque pueden administrase conjuntamente bajo control).
-
Potencian los efectos del alcohol (Muerte
por depresión respiratoria).
EFECTOS SECUNDARIOS
-
Sedación/Somnolencia.
Por bloqueo
adrenérgicos
-
CMG
Interacciones farmacocinéticas
-
Son desplazados de su unión a proteínas plasmáticas por: Fenitoína, AAS, fenotiazinas, etc. Si los tomamos con otros
fármacos como el AAS, que tiene más afinidad por las proteínas plasmáticas como
la albúmina, quedarán más ADT libres y
por lo tanto su efecto será mayor que si diéramos solamente el ADT.
-
Hipotensión postural.
-
La MIANSERINA es de elección en casos
de cardiopatía, en la enfermedad de
Párkinson y en ancianos.
-
Náuseas y Vómitos.
-
Efectos anticolinérgicos (Boca seca,
estreñimiento, retención urinaria, midriasis).
-
Los ADT desplazan de su UPP a los Anticoagulantes Orales e inhiben su metabolismo (riesgo de hemorragias).
-
Intoxicación aguda: Arritmias + Convulsiones + Síntomas anticolinérgicos.
-
Sufren Inducción enzimática (Fenobarbital).
-
Relacionados con la Acción Antidepresiva:
-
Pueden sufrir Inhibición enzimática (Cimetidina).
o
o
Por Inhibición de la Recaptación de NA
-
Taquicardia
-
Temblor
-
Ansiedad/Agitación
Por Inhibición de la Recaptación de Serotonina
-
-
Náuseas
No Relacionados con la Acción Antidepresiva:
o
II-B
-
Infarto Agudo de Miocardio reciente (ABSOLUTA!).
-
Arritmias cardiacas.
-
Hipertrofia benigna de próstata.
-
Glaucoma de ángulo abierto.
-
Embarazo (MIR!).
-
Evitar fármacos con efecto anticolinérgico (Histamina), depresores del SNC (Alcohol, BZD) y antihipertensivos centrales
(Metildopa, MIR! Clonidina).
-
Evitar también Hidantoínas (MIR!!) o tiroxina (MIR!!).
Por bloqueo de receptores de Ach
-
o
Contraindicados en:
Efectos Anticolinérgicos: Sequedad
de boca, estreñimiento,
retención urinaria, palpitaciones, taquicardia, arritmias…
Por bloqueo de receptores de Histamina
SEMINARIOS
4
CMG
INTOXICACIÓN
•
Elevada Toxicidad.
•
Exacerbación de los efectos secundarios:
Toxicidad Cardiovascular Taquicardia, Fibrilación Ventricular y Muerte
Súbita
•
Se absorben vía oral y se metabolizan en
hígado.
•
Aumentan la biodisponibilidad de Serotonina en el espacio sináptico.
•
No actúan sobre la MAO.
•
En Estados Unidos existe comercializado
el L-triptófano como adyuvante del tratamiento antidepresivo en casos con complicaciones.
Toxicidad Neurológica Excitación,
Convulsiones, Depresión Respiratoria y
Coma
Síntomas pronunciados derivados de
sus efectos anticolinérgicos
CMG
FARMACOCINÉTICA
•
Tratamiento de la Intoxicación:
•
Se metabolizan en el hígado.
Alteraciones Cardiovasculares: FENITOINA
(IV), Lidocaína, Bloqueantes-b-Adrenérgicos y
Fisostigmina.
•
Metabolitos activos: Fluoxetina, Sertralina
y Citalopram
•
Inhiben el metabolismo de otros fármacos que se matabolizan a través del
cit.P450 (ADT, b-bloqueantes…).
•
Convulsiones: Fenitoina y Diazepam.
APLICACIONES TERAPEÚTICAS
•
Síndromes Depresivos: como segunda
elección.
•
Ansiedad (Pánico, Agorafobia y Bulimia).
•
Síndrome de hiperactividad (en niños):
no se sabe bien porqué. Dan resultado y
punto, por eso se emplean2.
•
Enuresis Nocturna: niños de 9-10 años
que se orinan en la cama. Normalmente
antes de administarar ADT se dan análogos de la hormona antidiurética.
•
Dolor Neurogénico (Dolor del miembro
fantasma, dolor artrítico, dolor oncológico,
cefaleas…). En los pacientes oncológicos,
los fármacos ADT potencian el efecto de
los analgésicos opioides, sobre todo los
ADT de 3ª geenración.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
RECAPTACIÓN DE SEROTONINA
(ISRS)
•
•
La Serotonina se sintetiza a partir del aminoácido esencial Triptófano.
Los ISRS inhiben selectivamente la recaptación de Serotonina.
2
Esa actividad tan científica que es la medicina… En mi
pueblo les metemos dos ****ones bien daos, mano de
santo, oiga. No sabemos porqué funciona, pero la cuestión es que lo hace.
II-B
REACCIONES ADVERSAS
Fluoxetina y Paroxetina inhiben sistemas
oxidativos de los microsomas hepáticos
(cit. P450) que participa en el metabolismo de
fármacos como: ADT, Antiarrítmicos, Bloqueantes-b-Adrenérgicos, etc.
Al ser inhibidores de fármacos que se metabolizan a través del citocromo P450, por lo que
como inhibidores enzimáticos son muy importantes.
Contraindicados en cardiopatías, embarazo,
paciente con HTA, insuficiencia renal, etc.
APLICACIONES TERAPEÚTICAS.
•
Depresión mayor o atípica (De primera
Elección)
•
Anorexia/Bulimia
•
Ansiedad
•
TOC
INTOXICACIONES
Los ADT son los más tóxicos, sin embargo
los IRSA producen la tríada característica en
caso de intoxicación: convulsiones, arritmias
y coma.
SEMINARIOS
5
CMG
INHIBIDORES DE LA MAO-A
-
Fármacos que inhiben la monoamino oxidasa, enzima localizada en las mitocondrias en
el SNC, hígado e intestino y encargada del
metabolismo de las aminas biógenas (NA,
Serotonina y Dopamina).
Son los que están más en desuso por sus
efectos secundarios, aunque se han ido compensando.
•
•
El efecto terapéutico tarda 10-14 días en
aparecer.
•
Se metabolizan abundantemente en el
hígado.
•
Acetiladores rápidos y lentos: Iproniazida,
Hidralzina.
Por ejemplo, el alcohol se metaboliza por acetilación. Si se metaboliza rápido es porque se
acetila rápido, y por lo tanto se eliminará rápido.
En anestesia es preciso hacer pruebas de acetilación si el fármaco anestésico se metaboliza
de esta forma.
•
•
Interaccionan con muchos medicamentos
(Levodopa, ADT, anfetaminas y cafeína a
grandes dosis, así como con simpáticomiméticos (Efedrina, Fenilefrina…) y con alimentos
(Quesos fermentados, gruyere, emmenthal,
brie, camembert, salazones, embutidos curados, extractos y concentrados de carne, pasa
e higos secos, habas, chocolate, cerveza, vinos aromáticos y tintos y grandes cantidades
de café o té). La interacción puede producirse
hasta dos semanas después de haber suspendido el tratamiento.
INTERACCIONES
•
MAO-A: Metaboliza NA, 5-HT. IMAO-A: Moclobemida, Befloxatano.
-
Insomnio.
-
Hepatotoxicidad.
-
Crisis adrenérgica o hipertensiva.
II-B
-
ADT 1-2 Semanas IMAO
-
ISRS 5 Semanas IMAO
•
Inhiben el metabolismo de otras sustancias: Alcohol, antihistamínicos, anestésicos
generales, anticolinérgicos, analgésicos
opioides (en particular petidina).
•
Por interacción farmacodinámica (Potenciación de efectos simpáticos comunes)
con otros simpáticomiméticos (MIR!!), como Efedrina o Fenilpropanolamina (Ojo
con los anticatarrales).
EFECTOS SECUNDARIOS
Hipotensión ortostática.
Pueden interaccionar tanto con ADT como con ISRS, la pauta a seguir es la siguiente:
Nunca se empieza un tratamiento antidepresivo por IMAO, por ello los tiempos sólo
hacen referencia a cuando se aplica IMAO
como segunda elección.
MAO-B: Metaboliza DA y FEA (feniletilamina).
IMAO-B: Deprenilo, fármaco empleado en le
tratamiento del Parkinson.
-
Moclobemida tiene menor riesgo de desarrollar crisis hipertensivas (HTA, diaforesis, taquicardia, temblor, hipertermia…)
Son fármacos muy tóxicos. La capacidad de
los IMAO de inhibir de forma total y no selectiva la MAO favorece la acumulación en el organismo de aminas vasopresoras exógenas
pudiendo dar lugar a crisis hipertensivas.
Los primeros IMAO que inhibían de forma
total la enzima tenían mayores efectos secundarios por la gran acumulación de aminas.
La Moclobemida se absorbe bien por VO.
Primer paso hepático saturable (elevadas
dosis aumentan considerablemente su semivida plasmática). Semivida 1-2 horas.
Hay dos tipos de MAO, A y B. Ahora se emplean los MAO-A porque son más seguros.
Además producen una inhibición o inactivación
reversible.
CMG
¡Los anticatarrales son simpaticomiméticos (vasoconstrictores) nunca los damos
con IMAO!
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6
CMG
APLICACIONES TERAPEÚTICAS:
•
Están prácticamente en desuso.
•
Los más utilizados son los IMAO-A selectivos y reversibles: MOCLOBEMIDA…
•
De primera elección en depresiones
atípicas refractarias a otros tratamientos.
•
Trastornos psíquicos con importante componente ansioso.
•
De segunda elección en: Depresión mayor,
TOC y crisis de pánico.
II-B.3.
FARMACOS ANTIMANÍACOS. SALES DE LITIO.
momento te viene a la cabeza que la profesora
dijo que el período de latencia era de 7-10
días, por lo que en una situación como esta no
servirían las sales.
FARMACOCINÉTICA
•
Buena Absorción por VO.
•
La absorción VO está sujeta a variaciones
interindividuales MONITORIZACIÓN DE
NIVELES PLASMÁTICOS (0.6-1,2 mEq/l)
Estrecho margen terapéutico.
•
Vida media de eliminación 24 horas.
•
Excreción Renal (Cuidado pacientes con
insuficiencia renal: Aumenta la toxicidad).
•
Se reabsorbe en el túbulo contorneado
proximal compitiendo con el Na+, por lo
que en situaciones de hiponatremia (Sudoración excesiva, diuréticos, dietas hiposódicas) se favorece la intoxicación por litio
(Hay menos sodio con el que competir y se
reabsorbe más litio), por ello se deben ingerir muchos líquidos (MIR!!). Cuando el
paciente este tomando las sales (Plenur ®)
hay que decirle que beba abundante líquido y que añada más sal a las comidas.
MANÍA: Es el extremo opuesto de la Depresión se caracteriza por actitudes exultantes:
- Entusiasmo no relacionado con las circunstancias.
- Confianza excesiva en sí mismo.
- Sentimiento de euforia extrema que es
muy desproporcionada en relación a cualquier acontecimiento positivo.
Se presenta más frecuentemente como parte
de una enfermedad maniaco-depresiva
(Trastorno Bipolar).
En el tratamiento de la manía y en la profilaxis
del trastorno bipolar están indicadas las sales
de litio. También se emplean las sales de
litio asociados a antidepresivos en el tratamiento de la depresión unipolar.
REACCIONES
•
Ataxia.
•
Somnolencia.
•
Convulsiones y Alteraciones en el ECG
(MIR).
•
Nefrotoxicidad tubular (MIR). Ya que se
elimina por el riñón pudiendo producir nefrotoxicidad.
•
Alteración de la función tiroidea Peligro
de Bocio (sobre todo hipotiroidismo)
•
Diabetes Insípida (Por reducción de la acción de la Vasopresina).
•
CI en embarazadas por posible teratogénesis
•
Trto. de la Intoxicación: Sodio IV, Diuréticos Osmóticos (Manitol), Hemodiálisis.
La digoxina inhibe la bomba NA+/K+. La
intoxicación con digoxina se trata con K+,
que revierte la bomba, mientras que la de
litio con Na+. Los dos tienen un estrecho
margen terapéutico.
No se conoce bien.
•
A través de
Dependientes.
•
canales
Sodio-Voltaje-
Potenciación de los sistemas serotoninérgicos centrales.
•
No tiene efecto en Sanos.
•
Posee un periodo de latencia de 7-10 días
(MIR!!). Muy importante!
Por ejemplo, llega un mendigo a Urgencias, y
resulta de que es un maníaco, y piensas: - le
doy sales de litio, pues NO!, porque en ese
II-B
ADVERSAS (Fármaco muy Tóxi-
co)
SALES DE LITIO (PLENUR®)
•
CMG
SEMINARIOS
7
CMG
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
•
Trastorno Bipolar y Ciclotomía (Tratamiendo de los dos episodios (maniacodepresivo)
•
Profilaxis de los mismos.
•
En la Manía Aguda el litio tiene un mayor
grado de especificidad que los neurolépticos (MIR) aunque su efecto es más lento
(MIR). El litio es más específico de la manía, pero el tratamiento de elección en una
crisis son los neurolépticos (acordaos del
mendigo, Litio no, Neurolépticos sí!).
•
Trastornos Esquizoafectivos.
OTROS ANTIMANÍACOS
• Neurolépticos: Haloperidol Tratamiento
de elección en los ataques agudos de manía en ocasiones asociados al litio.
• Antiepilépticos: Carbamazepina y Valproato sódico De interés para pacientes maniacos y depresivos que no mejoran con litio.
Bueno compañer@s aquí va el último
tema, espero que os haya gustadoservido la comisión, y perdonad si ha
habido algún error, pero es que con tanto
nombre de fármaco nos hemos vuelto
más de una vez un poco locos. Muchas
gracias a todos los que habáis colaborado, y como ya he escrito suficiente sobre
fármacos estos últimos meses os dedico
estas palabras:
El hombre que se rinde a sí mismo es un
miserable; el que labora para los demás,
gozando y viviendo interiormente, ése es
feliz. J.G.Herder. Que seáis felices...
Laura
CMG
Aquí acaba la comisión. Vaya temas de
seminarios que han salido, aún no me he
puesto a estudiarlos (pues estoy escribiendo esto, como puedes imaginar), pero
mientras los hacía pensaba que eran cosas insufribles. Recomiendo encarecidamente hacerse con exámenes de otros
años para valorar cómo se pregunta en
los exámenes y si es necesario memorizar muchos bonicos nombres de fármacos.
Esto es lo que ocurre cuando los profesores, en lugar de dar clase, se dedican a
leer diapositivas. Yo estoy con Pedro, hay
que volver a la pizarra y a la tiza, así no te
meten cosas que ni ellos mismos saben.
A lo que vamos, le agradezco a Isa de
Lorca y a Laura Novella su trabajo, ya que
sin su esfuerzo yo estaría aún haciendo el
tema 2 o el 4. También le quiero agradecer a Esther la mano que me echó al principio con no sé qué tema; y a Ángel el
apoyo moral y técnico. A Miguel le quiero
agradecer sus plantillas. Al bibliotecario
su interés en explicarme, cada vez que
me saqué el Flórez, que era una versión
muy desfasada y que no le traían la nueva.
Luego quisiera dedicar esta comisión a
los Pepitos, al buen Rock ☺, a la crepes,
al descubrimiento del año: Paco de Lucía,
a la Estrella de Levante y la Sandy, a la
reflexión de Life is what happens to you
when you’re busy making other plans, a
los de la Alcaina, a los de pueblo, a los
del Campeón de Liga y a los de todas las
comisiones (de apuntes o no). Mención
especial ha de llevarse JM, por su fuerza
para pelear contra todo aquello que es
injusto, cosa rara hoy en día; aunque me
parece triste tener que felicitarlo, puesto
que esto es lo que se debe esperar de
cualquier persona de bien. El año que
viene puede ser un gran año ;-).
Toni - Paz y amor.
MIR: ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el litio y su utilización en el tratamiento farmacológico de la fase maníaca de la enfermedad maníaco-depresiva, NO es cierta?
1) Tiene mayor grado de especificidad que los neurolépticos
2) Tiene un fácil control mediante los niveles en plasma
3) Tiene un inicio de acción más rápido que los neurolépticos
4) Los niveles inferiores a 0,4 mEq/l habitualmente no se han asociado a respuesta terapéutica
5) Los niveles superiores a 1,5 mEq/l habitualmente se han asociado a efectos secundarios
*El tratamiento fundamental de la crisis maniaca en situación aguda son los neurolépticos, justamente
por su rapidez de acción
II-B
SEMINARIOS
8
CMG
CMG
Práctica: DM e Insulina
FARMACOLOGÍA HORMONAL I: DIABETES-INSULINA
1.1.
DIABETES MELLITUS. TIPOS DE DIABETES. PERFIL CLÍNICO.
ABORDAJE TERAPÉUTICO.
1.2.
INSULINA. MECANISMOS DE ACCIÓN Y EFECTOS. FARMACOCINÉTICA. TIPOS DE INSULINA. EFECTOS ADVERSOS. INDICACIONES.
1.3.
HIPOGLUCEMIANTES ORALES.
1.1 DIABETES MELLITUS
TIPO 2- DM2:
Conjunto de síndromes caracterizados por la
objetivación de hiperglucemia crónica asociada a alteraciones concomitantes del metabolismo lipídico y proteico. Esta producida
por una disfunción en la acción de la hormona insulina. Síndromes que se acompañan
evolutivamente de complicaciones vasculares y sistémicas. La hiperglucemia crónica es
su signo clínico más característico y es la causante de la glucotoxicidad que acaba por producir las alteraciones vasculares y estructurales: vasculopatía diabética.
Las lesiones causadas por esta vasculopatía
se clasifican en microangiopatía y macroangiopatía. En la primera, las lesiones en los
vasos de menor calibre desembocan en nefropatías, neuropatías y retinopatías. En la
segunda, la lesión característica es la ateromatosis en los vasos de mayor calibre.
La insulina puede encontrarse dentro del rango de la normalidad, puede encontrarse aumentada, o bien, disminuida. Esto es así, porque el problema radica en los receptores
insulínicos, que no son funcionales. Los
pacientes son individuos obesos, adultos y
con bajo riesgo de cetoacidosis. Son tratados
con Insulina, si fuera necesario, y con hipoglucemiantes orales.
Ambos tipos de DM son una enfermedad con
prevalencia elevada. Concretamente la DM2,
cuya prevalencia está aumentando en países
consumistas. Los pacientes con DM2 tienden
al coma hiperosmolar.
La DM es uno de los principales factores de
riesgo cardiovasculares. La tipo 2 se considera en el mismo nivel de riesgo que un paciente con enfermedad coronaria ya diagnosticada. Hay que realizar prevención secundaria, mantenimiento de las cifras LDL en un
nivel bajo, control de la tensión…
TIPOS DE DIABETES
TIPO 1- DM1:
PERFIL CLÍNICO
Se caracteriza por un déficit absoluto de insulina; por lo que los receptores a la misma
pueden ser perfectamente funcionales. El paciente suele ser un niño o un joven, delgado,
con alto riesgo de sufrir cetoacidosis. El tratamiento de la DM1 es la insulina.
DM e Insulina
-
Ceguera: 1-2 %
-
Proteinuria, fallo renal crónico.
-
Polineuropatia sintomática.
-
Disfunción eréctil.
-
Enfermedades cardiovasculares: IAM lo
más frecuente, Insuficiencia cardiaca, ictus
y enfermedad vascular periférica.
PRÁCTICAS
1
CMG
-
Úlceras en las piernas.
-
Amputaciones.
beta y es más resistente a la hidrólisis que la
insulina).
ABORDAJE TERAPÉUTICO
El objetivo de control de los pacientes con DM
es mantener la glucemia y las cifras de Hb
glicosilada en un intervalo normal.
GLUCEMIA
Ayunas
Postpandrial
HbA1c1
BUENO
<110
<140
<6.5%
REGULAR
<140
<180
<7.5%
MALO
>140
>180
>7.5%
UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS, 1998) ha demostrado
que mantener la glucemia lo más cerca posible
del valor normal, disminuye la incidencia de
complicaciones
microvasculares/macrovasculares (tanto en la DM1 como
en la 2).
Al paciente diabético se le pauta una dieta
específica, la práctica recurrente de ejercicio
y se le aplica un determinado tratamiento a
base de insulina y antidiabéticos orales.
1.2 INSULINA. MECANISMOS
EFECTOS. FARMACOCINÉTICA. TIPOS. EA.
INDICACIONES.
DE
ACCIÓN
Y
La insulina es una hormona polipeptídica, en
su estructura terciaria se pliega merced a
puentes disulfuro. La humana es similar a la
bovina y la porcina, por lo que estas se utilizaban en terapéutica. Ahora se utiliza la humana
biosintética 100 % pureza, obtenida por técnicas de recombinación genética.
Biosíntesis de la insulina:
Preproinsulina proinsulina insulina + péptido C.
Insulina y péptido C son liberados en cantidades equivalentes, por lo que puede ser un
indicativo del nivel de actividad de la célula
1
CMG
La secreción de insulina es dependiente de
canales de potasio ATP-dependientes presentes en la membrana de la célula β. En condiciones normales están abiertos y contribuyen
a mantener el potencial de membrana. Cuando
se capta glucosa al interior de la célula aumenta el nivel endógeno de ATP y se cierra
el canal de potasio, se despolariza la membrana y se abren canales de calcio. Entonces
se libera insulina por exocitosis.
Hay fármacos que actúan sobre el canal de
potasio. Estos canales tienen 4 subunidades
alrededor de un poro. Disponen de un sitio de
unión para las sulfaminureas.
La liberación de insulina está sometida a control:
- Químico. La glucosa, aminoácidos y ácidos
grasos estimulan su secreción por las células beta del páncreas. Inhibición por sulfaminureas.
- Nervioso: el SN simpático inhibe la secreción de insulina mediante la activación de
receptores alfa-2 y la estimula mediante los
receptores beta. El SN parasimpático estimula su secreción por receptores muscarínicos.
- Hormonal: glucagón, hormonas gastrointestinales estimulan su secreción y la somatostatina la inhibe.
MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS DE LA INSULINA
Es un factor anabólico muy importante. La
activación de receptores específicos, con actividad enzimática tirosinkinasa propia, produce una variación de la transcripción génica y expresión de enzimas del metabolismo
glucídico, lipídico y proteico y por tanto
promoviendo las siguientes acciones:
- Disminución de la glucemia (efecto principal, es la principal hormona reguladora de
la glucemia).
- Captación de glucosa por los tejidos,
favoreciendo el almacenamiento.
- Disminuye la gluconeogénesis.
HbA1c: Hemoglobina glicosilada. Es un buen indicador
de la glucemia en las últimas 4 o 6 semanas.
DM e Insulina
PRÁCTICAS
2
CMG
- Aumenta el glucógeno, ya que disminuye
la glucogenolisis.
- A más largo plazo favorece el crecimiento
celular.
- También favorece la captación de potasio
en las células, por lo que dosis altas de insulina pueden producir edema.
Según el órgano y el tipo de nutriente esencial,
los efectos de la insulina son muy variados. Se
desarrollan a continuación.
HEPATOCITOS
1. H
DE C: Aumenta la glucólisis, la
glucogénesis; disminuye la gluconeogéneis
y la glucogenolisis.
2. LÍPIDOS: Aumenta lipogénesis y disminuye
CMG
PRINCIPALES HORMONAS CONTRARREGULADORAS
Son hormonas cuyos efectos son contrarios
al de la insulina. Son el glucagón, las catecolaminas, los glucocorticoides y la hormona
del crecimiento.
Glucagón
Aumenta glucogenolisis.
Aumenta gluconeogénesis.
Catecolaminas
Aumenta glucogenolisis.
Disminuye la captación de
glucosa.
Glucocorticoides
Aumenta gluconeogénesis.
Disminuye captación y
utilización de glucosa.
Hormona del cre- Disminuye la captación de
cimiento
glucosa.
la lipólisis.
3. PROTEÍNAS: Disminuye la proteolísis.
FARMACOCINÉTICA
ADIPOCITOS
1. H DE C: Aumenta la captación de glucosa
y la síntesis de glicerol (para la síntesis de
TAG).
- No se absorbe vía oral porque es hidrolizada en el tracto gastrointestinal. Se administra vía subcutánea. Intravenosa para urgencias.
- Perspectivas de :
2. LÍPIDOS: Aumenta la síntesis de AG, de
- Insulina inhalada. No todos los pacientes se podrían beneficiar (fumadores).
TAG y disminuye la lipólisis.
- Bombas de implantación subcutánea
(están en fase III de ensayos clínicos),
indicadas en pacientes que no consiguen
un buen control de la glucemia. Tienen
complicaciones y requieren extrema vigilancia.
TEJIDO MUSCULAR
1. H DE C: Aumenta la captación de glucosa,
la glucólisis y la glucogénesis.
2. PROTEÍNAS: Aumenta la captación de aas,
y aumenta la síntesis proteica.
Estos efectos están todos orientados a aumentar el anabolismo y disminuir la glucemia.
- Tiempo de vida media: 10 minutos, es corto pero su acción biológica dura mucho más
tiempo, debido a que actúan en receptores
que acaban por modificar la transcripción
génica.
FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIÓN
- pH (neutro).
- Tipo de preparación (soluble).
- Tamaño de los cristales.
- Concentración.
- Profundidad de la inyección.
DM e Insulina
PRÁCTICAS
3
CMG
- Flujo sanguíneo subcutáneo.
- Se absorbe mejor si se inyecta en el abdomen, seguido de brazos, nalgas y muslo.
Para la administración antes se usaban jeringuillas de 40 unidades (1 ml). En la actualidad
existen para ello unos dispositivos que se denominan “plumas”2.
•
Natural. Es soluble.
•
Insulinas Retardadas (lentas). Son de dos
tipos:
o
•
los jugos gástricos que habían impedido históricamente la administración oral de la insulina.
La diabetes se diagnostica midiendo la glucemia matinal, pero debemos tener en cuenta
que la hiperglucemia matinal puede deberse a
un aumento de hormonas contrarreguladoras,
o como compensación de una hipoglucemia
nocturna.
DD: Se administran dos inyecciones de insulina regular antes de desayuno, comida y cena,
combinadas con una inyección de insulina
lenta. Se valora la glucemia.
TIPOS DE INSULINA
o
CMG
Insulina con protamina; tienen un
inicio de la acción menos rápido y
una mayor duración de la acción.
Insulina con Zinc: Forman cristales. A mayor tamaño más lentitud.
Combinaciones.
El mayor problema del tratamiento con insulina
es el hecho de que los pacientes tengan que
inyectarse periódicamente. Por eso, las nuevas insulinas tienden a combinar los distintos
tipos de insulina para mantener una acción
prolongada en el tiempo. Esto es, primero actuará una insulina de acción rápida que poco a
poco va dejando paso a otra de acción lenta.
De esta forma (o con más tipos de insulina) se
preparan verdaderos coktails que pretenden
mantener los niveles correctos de insulina minimizando las inyecciones.
ANÁLOGOS DE LA INSULINA
Insulina glargina (Lantus)
Se cambia el aminoácido asparragina por
glicina. Así precipita en el tejido celular subcutáneo y se va absorbiendo poco a poco. No
se producen picos. Neutraliza el pH en tejido
celular subcutáneo.
Insulina lispro e Insulina Aspart
Se cambia el aminoácido lisina por prolina o
por aspártico. La absorción es más rápida
porque se disgrega antes en monómeros y su
efecto dura menos.
EFECTOS ADVERSOS
•
Insulinas regulares (rápidas): Como actrapid y humulina regular.
•
Insulinas intermedias como:
Humulina NPH, Insulatard NPH.
•
Insulinas combinadas: Mixtard 10, 20, 30,
40, 50; Humulina 10/90, 20/80.
El que se produce con mayor frecuencia es la
hipoglucemia. Los síntomas son: temblor,
taquicardia, sudor, ansiedad, mareo, hambre,
visión alterada, debilidad, cefalea, irritabilidad
(cuidado con pacientes que están siendo tratados con β-bloqueantes porque enmascaran
los síntomas). Se trata con glucosa (vía oral
o intravenosa si es grave) o con glucagón
(intramuscular). El glucagón es muy utilizado
en traslados de pacientes con este problema,
del ambulatorio al hospital.
Actualmente se dispone de un nuevo tipo de
insulina, la insulina inhalada, que a pesar de
ser igual de eficaz que la tradicional, elimina la
necesidad de inyectarse al paciente.
Las reacciones alérgicas han disminuido
mucho porque ya casi no se usan insulinas de
origen animal, aunque pueden aparecer por
la protamina.
Científicos de la India desarrollaron en el año
2004 una cápsula de gelatina que contenía
insulina en su interior, protegiendo a esta de
Resistencia por creación de anticuerpos antiinsulina.
Así tenemos:
2
Isófana,
Lipodistrofias en el sitio de inyección por su
efecto lipogénico.
Que interesante información, verdad? xD
DM e Insulina
PRÁCTICAS
4
CMG
CMG
INDICACIONES DE LA INSULINA
•
De elección en paciente con DMNID no
obeso.
- DM tipo 1.
•
Actúan bloqueando los canales de potasio, así facilitan la secreción de insulina.
- DM tipo 2 cuando fallan los antidiabéticos
orales.
- Diabetes gestacional (no controlable con
dieta).
- Cetoacidosis diabética. Por la urgencia de
esta situación ha de administrarse por vía
I.V. según la tabla que sigue:
Glucemia
(mg/dl)
60 – 150
151 – 200
201 – 250
251 – 300
301 – 350
351 – 400
Dosis Insulina regular
(unidades)
0
2
4
6–8
8 – 10
10 – 12
Primera generación de Sulfonilureas: Tolbutamida y Clorpropamida.
Segunda generación: Glibenclamida (Gliburide), Gliclacida, Glipicida, Gliquidona, Glimepirida, Glisolamida y Glisoxepida.
Hay diferencias entre la primera y la segunda
generación de sulfonilureas en la velocidad de
absorción (farmacocinética), en la potencia...
Administrados 15-30 minutos antes de las comidas se favorece su absorción. Tienen elevada unión a proteínas plasmáticas. Su metabolismo es hepático-renal (precaución en pacientes con IH o IR). En IH leve se usa Glipizida y en IR leve, Gliquidona.
En pacientes con DM2, la intervención terapéutica consistirá en dieta y ejercicio (es lo
más importante), monoterapia oral, combinaciones orales (si fracasa lo anterior) insulina
con o sin fármacos orales (ídem).
Efectos Secundarios
- Hipoglucemia.
- Aumento de peso. Por esto es de elección en
pacientes no obesos.
- Hiperinsulinemia.
1.3 HIPOGLUCEMIANTES
ORALES
- Alteraciones hematológicas (muy raras).
- Alteraciones cutáneas, gastrointestinales...
(3%)
1. Facilitadores de la secreción de insulina
(Secretagogos): Sulfonilureas y derivados
de la metiglidina.
Interacciones3
2. Facilitadores de la captación: Biguanidas
y Tiazolidindionas (glitazonas).
- Desplazamiento de la unión a proteínas
por salicilatos, sulfamidas y pirazolidindionas (fenilbutazona).
3. Inhibidores de la absorción de glucosa:
Inhibidores de la α-glucosidasa.
Para que estos
fundamental que
FUNCIONANTE.
fármacos actúen es
el PÁNCREAS SEA
•
Derivan de las sulfonamidas.
•
Efecto hipoglucemiante: estimulan la secreción de insulina pancreática (necesidad
de páncreas funcional).
Disminución HbA1c : 1-2 %
DM e Insulina
- Secreción renal inhibida por salicilatos,
probenecid, pirazolidindionas.
Contraindicaciones
SULFONILUREAS
•
- Inhibición del metabolismo por cloranfenicol y pirazolidindionas.
-
DM tipo 1
-
Embarazo y lactancia: atraviesan placenta y se excretan en la leche materna.
3
Como veis, interacciona siempre con pirazolidindionas,
puede ser una pregunta de examen.
PRÁCTICAS
5
CMG
-
Hepatopatía y nefropatía: hay que tener
cuidado y utilizar, como ya hemos señalado antes Glipicida en IH leve y Gliquidona
(excreción biliar) en IR leve.
CMG
BIGUANIDAS
•
Reducen la producción hepática de glucosa.
•
Disminución HbA1c 1-2 %
Fracaso
•
Producen pérdida de peso.
FRACASO PRIMARIO (20-30%): algunos pacientes no responden de entrada a las sulfonilureas.
•
NO hiperinsulinemia: menor riesgo de
hipoglucemia que SUs.
•
Diminución niveles lipídicos.
FRACASO SECUNDARIO (5-10%): pacientes
que con el tiempo dejan de responder (fracaso del páncreas) y, por tanto, del fármaco.
Recordemos que para que estos fármacos
ejerzan efecto el páncreas debe ser funcional.
•
Reduce complicaciones macrovasculares
de la diabetes.
•
Primera elección en pacientes DM2 obesos.
•
Otros:
Soluciones: combinación SU + biguanida, insulinización temporal del paciente…
1. Activación receptor insulina y aumento
transportador GLUT4.
MEGLITINIDAS
2. Aumento captación de glucosa muscular.
•
Mecanismo similar SU. Requieren presencia de glucosa.
3. Inhibición lipólisis (dudoso).
•
Disminuyen HbA1c: 1.5 - 2%.
•
Inicio acción rápido y duración corta:
bueno para hiperglucemias postpandriales.
Se puede dar inmediatamente antes de
comer.
•
Menos episodios de hipoglucemia que SU.
•
Eficacia terapéutica similar a SU.
•
Bloquea canales de potasio, pero dependen de la glucosa para ello. Si los
administramos con SU, presentan distinta
farmacocinética.
•
Los derivados de la metiglinida son: repaglinida y nateglinida.
-
Hipoglucemia
-
Aumento de peso
-
Efectos gastrointestinales
DM e Insulina
Buformina (Siluben Retard®).
Fenformina: retirada por la mayor incidencia
de acidosis láctica.
FARMACOCINÉTICA
Se pueden dar en IR porque se metabolizan en el hígado.
Efectos Secundarios
Metilformina (Dianben®, Metformina, Géminis®).
•
Absorción intestinal rápida.
•
No sufren biotransformación.
•
Excreción renal ( 90% ).
•
Semivida 2-6 h.
EFECTOS SECUNDARIOS
Molestias gastrointestinales: diarrea, náuseas, vómitos, (administración junto con comida).
Riesgo de acidosis láctica: muy rara con
metilformina (1 caso por 30.000 habitantes /
año).
PRÁCTICAS
6
CMG
CONTRAINDICACIONES
•
IR (creatinina sérica >1.4 mg / dL):
•
ICC
•
Alcoholismo
•
Hepatopatía crónica
CMG
-
Hepatotoxicidad: baja incidencia con Rosiglitazona y Pioglitazona.
-
Cefaleas.
-
Mialgias (Pioglitazona)
INHIBIDORES DE LA α GLUCOSIDASA (AGIS)
TIAZOLIDINEDIONAS (TZD)
Producen su acción sobre receptores nucleares: “receptores activados por proliferación de
peroxisomas” (PPAR-gamma)
que se encuentran presentes en el tejido adiposo, músculo esquelético e hígado. Disminuyen la resistencia periférica a insulina.
Inhiben al enzima a-glicosidasa: disminuyen la absorción intestinal hidratos de carbono. Esto se ha observado en pacientes con
DM tipo 1 y DM tipo 2.
Eficacia menor que SU y MET.
HbA1c: disminuye en 0,7 - 1 %
La activación de los PPAR-gamma aumenta
la transcripción genes implicados en metabolismo de hidratos carbono y lípidos.
No se le conocen efectos sistémicos (no
asociados a hipoglucemia ni ganancia de peso).
Promueven la maduración de los adipocitos,
inhibiendo la lipólisis, con lo que disminuyen los ácidos grasos (AG) libres y aumenta la captación de glucosa.
Miglitol (Diastabol®; Plumarol®)
-
No estimulan la célula beta: no hiperinsulinemia.
-
Disminuyen HbA1c entre 0.5 -1.5 %
-
Perfil lipídico (disminuyen TG, aumenta
LDL y aumenta en mayor cantidad HDL).
-
Respuesta inicial 4 semanas. Efecto
máximo 6 meses después del inicio de tratamiento.
-
Mejoran la función endotelial.
-
Reducen la presión sanguínea.
-
Aumentan fibrinólisis.
-
Estudios actuales prueban que aumentan
la mortalidad por IAM.
Acarbosa (Glucobay®; Glumida®)
EFECTOS SECUNDARIOS
Efectos gastrointestinales: flatulencia, dolor
abdominal, diarrea consecuencia de fermentación de azúcares en el intestino.
Troglitazona (Rezulin ®): retirada por hepatotoxicidad en marzo 2000.
Rosiglitazona.
Pioglitazona.
EFECTOS SECUNDARIOS
-
Aumento de peso.
-
Edema (contraindicadas en la ICC).
-
Anemia.
DM e Insulina
PRÁCTICAS
7

farmacocinética

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