Artículo de revisión - Erdheim-Chester Disease Global Alliance

Transcripción

Artículo de revisión
Directrices de consenso para el diagnóstico y el tratamiento clínico
de la enfermedad de Erdheim-Chester
Eli L. Diamond1, Lorenzo Dagna2, David M. Hyman3, Giulio Cavalli2, Filip Janku4, Juvianee Estrada-Veras5,
Marina Ferrarini6, Omar Abdel-Wahab7, Mark L. Heaney8, Paul J. Scheel9, Nancy K. Feeley9, Elisabetta Ferrero6,
Kenneth L. McClain10, Augusto Vaglio11, Thomas Colby12, Laurent Arnaud13, y Julien Haroche13
1
Department of Neurology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; 2Unidad de Medicina e Inmunología Clínica, Istituto di Ricovero
e Cura a Carattere Scientifico, Instituto Científico San Raffaele, Milán, Italia; 3Developmental Therapeutics Unit, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,
New York, NY; 4Department of Investigational Cancer Therapeutics (Phase I Clinical Trials Program), The University of Texas MD Anderson Cancer Center,
Houston, TX; 5Medical Genetics Branch, Office of the Clinical Director, National Human Genome Research Institute, and Hematology Section, Department
of Laboratory Medicine, National Institutes of Health, Bethesda, MD; 6Departamento de Oncología, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico,
Instituto Científico San Raffaele, Milán, Italia; 7Human Oncology and Pathogenesis Program and Leukemia Service, Memorial Sloan Kettering Cancer
Center, New York, NY; 8Division of Hematology/Oncology, Columbia University Medical Center, New York, NY; 9Division of Nephrology, The Johns Hopkins
University School of Medicine, Baltimore, MD 10Texas Children’s Cancer and Hematology Centers, Baylor College of Medicine, Houston, TX; 11Hospital
Universitario of Parma, Parma, Italia; 12Mayo Clinic-Arizona, Laboratory Medicine and Pathology, Scottsdale, AZ; y 13Departamento de Medicina Interna,
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Centro francés de referencia para enfermedades autoinmunitarias, Hôpital Pitié-Salpêtriere, París, Francia
La enfermedad de Erdheim-Chester
(EEC) es una rara histiocitosis de tipo no
Langerhans. Datos recientes indican que
la EEC es un trastorno clonal, caracterizado por mutaciones BRAFV600E recurrentes en > 50% de los pacientes, donde
la inflamación crónica no controlada es
un mediador importante en la patogenia
de la enfermedad. Aunque hasta la fecha
se han descrito en la bibliografía médica
~ 500 a 550 casos, la creciente concienciación de los médicos con respecto a su
existencia ha provocado un espectacular
aumento de los diagnósticos de EEC
en el último decenio. La EEC a menudo
afecta a múltiples órganos y sistemas
e históricamente ha carecido de tratamientos eficaces. Dadas sus variadas
manifestaciones clínicas y la falta de una
estrategia consensuada de tratamiento,
presentamos aquí las primeras directrices multidisciplinarias de consenso
para el tratamiento clínico de la EEC.
Estas recomendaciones se formularon
en el Primer Simposio Médico Internacional sobre la EEC, en el que participó un
amplio grupo internacional de investigadores con experiencia en la fisiopatología
y el tratamiento de la EEC. Se presentan
recomendaciones detalladas acerca de la
evaluación clínica, analítica y radiológica
inicial de los pacientes con EEC, además
de recomendaciones terapéuticas basadas en la valoración crítica de la literatura
científica y de la experiencia clínica. Cabe
esperar que estas descripciones formalizadas de consenso faciliten la investigación actual y futura sobre este trastorno.
(Blood. 2014;124(4):483-492)
Introducción
La enfermedad de Erdheim-Chester (EEC) es una rara histiocitosis de tipo no Langerhans descrita por Jakob Erdheim y William
Chester en 19301. Aunque se han descrito 500 a 550 casos, el
número ha aumentado espectacularmente en los últimos 10 años
debido a un mejor diagnóstico de la enfermedad. Históricamente,
la EEC se ha considerado como un trastorno histiocítico de agresividad variable y de origen poco claro con mala respuesta al
tratamiento. No obstante, la reciente identificación de la naturaleza clonal del trastorno, con al menos una mutación somática
oncógena recurrente de importancia terapéutica, ha reformulado
nuestro conocimiento de la patogenia y el tratamiento clínico de la
enfermedad2. En la actualidad no hay directrices aceptadas de
forma unánime para el diagnóstico y el tratamiento de la EEC y
los pacientes acuden a diversos especialistas médicos. Dada esta
diversidad clínica, se hace necesario formalizar recomendaciones
para este trastorno.
Métodos
Enviado el 10 de marzo de 2014; aceptado el 4 de mayo de 2014. Publicado
previamente en Internet como Blood Primera edición en papel, 21 de mayo
de 2014 DOI 10.1182/blood-2014-03-561381.
L.A. y J.H. han contribuido por igual a este estudio.
E.L.D. y L.D. han contribuido por igual a este estudio.
En este número de Blood hay un comentario sobre este artículo.
BLOOD, 24 DE JULIO DE 2014 • VOLUMEN 124, NÚMERO 4
Un amplio grupo multidisciplinario de científicos y médicos comprometidos en la investigación y el tratamiento de la EEC convinieron en establecer
recomendaciones de consenso para el diagnóstico y el tratamiento de esta
enfermedad. Esta reunión tuvo lugar en el Primer Simposio Médico Internacional sobre la EEC celebrado el 31 de octubre de 2013, organizado por
la ECD Global Alliance, una organización dedicada a este trastorno. Hay
una lista de expertos y centros de referencia de EEC en las páginas web
de la ECD Global Alliance (http://www.erdheim-chester.org/) y Euro-Histio-Net (http://www.eurohistio.net/index_eng.html). El National Human
Genome Research Institute de los National Institutes of Health también
está realizando un estudio sobre la evolución natural de los pacientes con
EEC; este estudio proporcionará una evaluación completa con estadificación radiológica, historia clínica detallada y exploración física.
Las recomendaciones se formulan basándose en el grado de comprobación científica y de acuerdo entre expertos, según se describe en la Tabla 1
La versión en Internet de este artículo contiene un suplemento de datos.
483
484 DIAMOND y cols.
484
DIAMOND et al
BLOOD, 24 DE JULIO DE 2014 x• VOLUMEN 124, NÚMERO 4
BLOOD, 24 JULY 2014 VOLUME 124, NUMBER 4
Table
Tabla1.1.Grades
Gradosof
derecommendation
recomendación
Level of evidence
Grado de comprobación científica
Level
of de
agreement
Grado
acuerdobetween
entre
experts
expertos
(A) Meta-analyses, high-quality systematic
(2) 100% agreement between all
(A) M
etanálisis, revisiones sistemáticas de (2) 1
00% de acuerdo entre todos
reviews,
or randomized
trials
experts
gran calidad
o ensayoscontrolled
aleatorizados
los expertos
(B) Systematic
reviews of case control or
(1) $80% agreement between all
y controlados
cohort studies
(B) Revisiones sistemáticas de estudios
(C) Nonanalytic
such
ascohortes
case
de casos y studies
controles
o de
reports, case series, and small
(C)retrospective
Estudios no studies
analíticos como casos
clínicos, series de casos y estudios
(D) Expert opinion
retrospectivos pequeños
experts
(1) ≥ 80% de acuerdo entre todos
(0) Divergence
los expertosof opinion (,80%
agreement between all experts)
(0) Divergencia de opinión (< 80%
de acuerdo entre todos los
expertos)
(D) Opinión de experto
discovery of BRAFV600E mutations in LCH by Badalian-Very et al7 yielded
the
identification
of a bona
fide oncogenic
alteration
this disorder.
y sefirst
aplica
en las directrices
publicadas
para adultos
coninhistiocitosis
de
3
Estimates
of BRAFV600E
mutation
frequencies
in ECD se
currently
células de Langerhans
(HCL)
. Nuestras
recomendaciones
refieren range
espebetween
38%a and
68% in
most reports,
with one
report
that
cíficamente
adultos,
aunque
se resumen
por recent
separado
lossuggesting
escasos datos
nearly
100%
(18/18)
ECD
haveEstas
the mutation
if sufficiently
sensitive
existentes
acerca
de la
EECpatients
pediátrica.
directrices
presentan las
expe7-11
addition, ande
oncogenic
was
techniques
are used.en
riencias unificadas
elIntratamiento
la ECC NRASQ61R
por médicosmutation
investigadoidentified
in
an
ECD
furthermás
highlighting
importance
of mitogenres cuya experienciapatient,
se extiende
allá de lathe
literatura
científica
actual
activated
protein
kinase signaling to ECD pathogenesis.12
(Tabla 2 del
suplemento).
In parallel to these observations supporting the clonal nature of ECD,
Diagnóstico
características
clínicas
ECD
histiocytesy have
been found to
express a pattern of proinflammatory
cytokines and chemokines responsible for local activation and recruitment of
Patogenia.13Durante
mucho tiempo
haof
dudado
acerca dehave
la causa
subyaAlso, analyses
of the se
sera
ECD patients
identified
a
histiocytes.
cente deinflammatory
la EEC, quecytokine
ha sido considerada
como un trastorno
inflamatorio
This conunique
signature characteristic
of ECD.14
4‑6
no neoplásico
y también
un trastorno
. El
reciente
sists
of elevated
levels ofcomo
interferon
(IFN)-a,neoplásico
interleukinclonal
(IL)-12,
monocyte
descubrimiento
de mutaciones
BRAFV600E
la HCL
porpatients
Badalian-Very
chemotactic
protein-1,
and decreased
IL-4 anden
IL-7
in ECD
relative
7
y cols.
permitió
por primera
veznow
unabealteración
to
controls.
Based identificar
on these studies,
ECD can
defined asoncógena
a clonal
auténticamarked
en estaby
enfermedad.
Los cálculos de
frecuencia de laprotein
mutadisorder
frequent hyperactivation
of la
mitogen-activated
kinase
signaling in which
an inflammatory
milieu is entre
important
in the
ción BRAFV600E
en la EEC
oscilan actualmente
el 38%
y elpatho68%
genesis
and clinical
manifestations
of the
disease. reciente ha indicado que
en la mayoría
de las
publicaciones;
un informe
cerca
del 100%
(18/18) de
los pacientes
conofECC
tienen
la mutación
si se
Important
questions
regarding
the cell
origin
of ECD,
the somatic
7‑11
utilizan alterations
técnicas lopresent
bastante
. Además,
un pacientemutations,
con EEC
genetic
in sensibles
ECD patients
without en
BRAFV600E
se identificó
una mutación
oncógena
NRASQ61R,inlo
quehave
resalta
la
and
the proximate
cause of immune
dysregulation
ECD
yetaún
to bemás
fully
answered. Furthermore, the relationship between ECD and LCH is yet to
importancia
de laasseñalización
proteína cinasa
activada
mitógenos
be
understood,
syndromes deoflaECD-LCH
overlap
havepor
been
clearly
12
en la patogenia
la ECC
documented
andde
occur
in as.many as 12% of ECD cases.15-19
En paralelo con The
estasmajority
observaciones
apoyo are
de ladiagnosed
naturaleza
clonal
Epidemiology.
of ECDenpatients
between
de la
EEC,
se and
ha observado
quelargest
los histiocitos
en esta
enfermedad
exprethe
ages
of 40
70 years. The
investigation
of the
epidemiology
of
san uncomes
patrónfrom
de citocinas
y quimiocinas
proinflamatorias
responsables
ECD
a series of
53 patients evaluated
at Pitie-Salpêtrière
de su activación
y reclutamiento
local13. Además,
los análisis
del suero
Hospital,
where the
mean age of diagnosis
was 55 years
with a range
of 60 de
to
20con EEC han identificado una citocina inflamatoria exclusiva
pacientes
80 years. Based on this series, ECD appears to have a male predominance of
20
característica
de la enfermedad14, que consta de concentraciones elevadas
73%.
de interferón
(IL)‑12,
proteína
1 quimiotáctica
de
Diagnostic(IFN)‑α,
criteria.interleucina
The diagnosis
of ECD
is made
by identifying
monocitos,histopathological
y disminución defindings
IL‑4 e IL‑7
en los
pacientesclinical
con EEC
resdistinctive
in the
appropriate
andcon
radiopectocontext.
a los controles.
estudios,infiltration
la EEC seofpuede
definir
ahora
logic
LesionalSegún
tissue estos
demonstrates
typically
foamy
or
como un trastorno
clonal
caracterizado
hiperactivación
frecuente
la
lipid-laden
histiocytes
with
admixed orpor
surrounding
fibrosis
(Figure de
1E).
señalización
proteína
cinasapresent.
activada On
por immunohistochemical
mitógenos en la que un medio
Touton
giantdecells
are often
(IHC)
inflamatorio
importanteare
enpositive
la patogenia
y las (Figure
manifestaciones
clínicas
staining,
ECDeshistiocytes
for CD68
1F), CD163,
and
de la enfermedad.
Factor
XIIIa, and negative for CD1a and Langerin (CD207). Positivity for
noobserved
se obtenido
respuestas
definitivas aECD
preguntas
importantes
S100Todavía
has been
rarely.
This differentiates
from LCH,
where
relativas a lacells
célula
origenfor
deCD1a,
la EEC,
las and
alteraciones
Langerhans
are de
positive
S100,
Langeringenéticas
(Table 2).somáECD
ticas presentes
los pacientes de
EEC
sin mutaciones BRAFV600E
la
histiocytes
are en
morphologically
and
immunohistochemically
identicaly to
causa ininmediata
de la disregulación
inmunitaria
la EEC.
Además,
aún
those
juvenile xanthogranuloma
(JXG),
and it hasenbeen
posited
that ECD
is
21
por conocer
la relación
entre EEC
y HCL, ya que
se han documentado
Table 2
afalta
variant
JXG with
predominantly
noncutaneous
involvement.
sin lugar athe
dudas
síndromes
de superposición
de ambas enfermedades
hasta
describes
shared
and differentiating
pathological,
clinical, and radioen el 12%
de losamong
casos de
EEC15‑19
.
graphic
features
systemic
histiocytic
disorders affecting adults.
Epidemiología.
La mayoría
de losthe
pacientes
con EEC
se of
diagnostican
In
addition to histological
features,
radiographic
finding
symmetric
entre los 40 and
y losmetaphyseal
70 años. La investigación
más
epidemiología
diaphyseal
osteosclerosis
in extensa
the legsdeisla nearly
always
de la EEC
procede
de una
serieThis
de is
53 pacientes
evaluados
en el Hospital
present
in ECD
(Figure
1A-D).
best visualized
by radiotracer
uptake
Pitié-Salpêtrière,
mediaand
de the
edad
en el momento
diagnóstico
in
the distal ends donde
of the la
femurs
proximal
and distaldeltibia
by bone
era deand
55 años,
con unos límites
de 60 aemission
80 años20tomography
. Según esta (PET).
serie, laBone
EEC
scan,
less sensitively
by positron
20
parece tener
en varones
.
lesions
may un
bepredominio
visualized del
on 73%
computed
tomography
(CT) or magnetic
Criterios
diagnósticos.
diagnóstico
EEC se establece
la
resonance
imaging
(MRI)Elbut
are oftende missed
on plain mediante
films.22,23
identificación de 4%
datos
distintivos
en el contexto
clínico
Approximately
of histopatológicos
ECD patients lack
radiographic
findings of
osteo-y
radiológico
adecuado.
El In
tejido
muestra
infiltración
theselesional
cases, the
diagnosis
of ECDdeishistiocitos
based on
sclerosis
of the
femurs.15
característicamente
espumosos
o cargados
de grasa,
con fibrosis
entremezhistopathology
and other
classic organ
involvement.
Second,
dense infiltration
clada
o circundante
(Figura 1E).
menudo
hay células
gigantes
de Touton.
of
perinephric
fat, described
as a A
“hairy
kidney”
based on
its appearance
on
En laistinción
inmunohistoquímica
histiocitos
de la EEC son
posiCT,
a highly
prevalent (68% of(IHQ),
cases)los
and
iconic radiographic
finding
22 (Figura 1F), CD163 y factor XIIIa, y negativos para CD1a
tivos para
CD68
Even in circumstances with highly suggestive clinical and
(Figure
2A).
y Langerin
(CD207).
En israras
ocasiones
se ha observado
positividad
para
imaging
features,
biopsy
necessary
to confirm
the diagnosis
and establish
BRAF mutational status (Grade 2C).
Figura 1. Datos histopatológicos y radiológicos
característicos de la EEC. (A) Imagen de PET y (B)
99m
TC que
muestra la captación
diametafisaria
siméFigure
1. Characteristic
histopathologic
and radio99m
graphic
of ECD.
PET and
(B) de
trica del findings
radiotrazador
en los(A)
huesos
largos
las
Tc
piernas (flechas)
que se
observadiametaphyseal
habitualmente raen
imaging
demonstrating
symmetric
diotracer
uptake
in EEC.
the long
bones el
of lado
the legs
(arrows)
los pacientes
con
R indica
derecho
del
commonly
seen
in ECD patients.
the patient’s
paciente. (C)
Imágenes
de TC R
y indicates
(D) RM que
revelan
right
side.escleróticas
(C) CT and (D)
revealing
sclerotic
lesiones
deMRI
las scans
metáfisis
del fémur
y la
lesions
of the metaphyses
of femur
and
tibia (arrows).
tibia (flechas).
(E) Biopsia
de una
lesión
de EEC
(E)
Hematoxylin-eosin–stained
of ECD
teñida
con hematoxilina-eosinabiopsy
que section
revela histiocilesion
revealing
histiocytesde
characteristic
tos cargados
de lipid-laden
grasa característicos
la EEC. (F)
of
ECD.IHC
(F) IHC
forque
CD68
revealing
positivity
of
Tinción
parastain
CD68
revela
positividad
de los
histiocytes.
histiocitos.
DIRECTRICES DE CONSENSO PARA LA ENFERMEDAD DE ERDHEIM-CHESTER 485
Tabla 2. Trastornos histiocitarios sistémicos en el adulto: EEC, HCL y ERD (enfermedad de Rosai y Dorfman)
EEC
HCL
ERD
Características histopatológicas
CD68
+
+
+
CD163
+
+
+
CD1a
–
+
–
CD207
–
+
–
+
S100
- o débilmente +
+
Factor XIIIa
+
–
–
Células gigantes de Touton
+
–
–
Otros signos característicos
de los histiocitos lesionales
Características xantomatosas
Fibrosis
Gránulos de Birbeck en la microscopia
electrónica.
Linfocitos intracitoplásmicos
(emperipolesis)
Piel24,95
Xantelasma
Placas amarillas o de color rojo-marrón
Zonas eritematosas descamatorias
Pápulas firmes e induradas
Corazón15
Derrame pericárdico
Infiltración miocárdica, masa auricular
derecha
Revestimiento periaórtico
(“aorta tapizada”)
Descrito, pero no característico
Pulmones43,96
Engrosamiento septal interlobular,
opacidades vitrales o centrolobulares
en la TC
Alteraciones nodulares y quísticas
en los lóbulos superior y medio.
Retroperitoneo
Infiltración perinéfrica
Hígado y bazo
Raro
Ósea33
Fémures y tibias
Dolor óseo
Poco frecuente, pero constituye
enfermedad de alto riesgo.
Ganglios linfáticos
Publicado, pero no característico
Poco frecuente, pero constituye
enfermedad de alto riesgo.
Ganglios linfáticos cervicales,
axilares, inguinales, paraaórticos o
mediastínicos
SNC48,97,98
Lesiones cerebelosas o del tronco
encefálico
Lesiones en la duramadre
Lesiones parenquimatosas cerebrales
Lesiones cerebelosas o del tronco
encefálico
Lesiones parenquimatosas cerebrales
Neurodegeneración no infiltrativa
Afectación de órganos y sistemas
Huesos craneofaciales, porción
proximal de las extremidades, pelvis,
escápula
Los hallazgos muy específicos de la enfermedad se muestran en negrita.
S100. Esto diferencia a la EEC de la HCL, donde las células de Langerhans
son positivas para CD1a, S100 and Langerin (Tabla 2). Los histiocitos en la
EEC son, desde el punto de vista morfológico e inmunohistoquímico, idénticos a los del xantogranuloma juvenil (XGJ), y se ha planteado que la EEC
es una variante del XGJ con afectación predominantemente no cutánea21.
En la Tabla 2 se describen las características compartidas y diferenciadoras
de los trastornos histiocíticos sistémicos que afectan al adulto.
Además de las características histológicas, en la EEC está casi siempre
presente el hallazgo radiológico de osteoesclerosis diafisaria y metafisaria
simétrica en las piernas (Figura 1A-D). La mejor visualización se obtiene
mediante captación de radiotrazadores en las extremidades distales de los
fémures y en las porciones proximal y distal de las tibias en la gammagrafía
ósea y, con menos sensibilidad, mediante la tomografía de emisión de positrones (PET). Las lesiones óseas se pueden visualizar mediante tomografía
computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), pero a menudo pasan
desapercibidas en las radiografías simples22,23. En el 4% aproximadamente
de los pacientes faltan los signos radiológicos de osteoesclerosis de los
fémures15. En estos casos, el diagnóstico de EEC se basa en la histopatología
y en la afectación de otros órganos clásicos. En segundo lugar, la infiltración
densa de grasa perinéfrica, descrita como “riñón peludo” por su aspecto en
la TC, es un signo radiológico muy prevalente (68% de los casos) e icónico
(Figura 2A)22. Pero incluso en circunstancias de características clínicas y de
imagen muy sugerentes, es necesaria la biopsia para confirmar el diagnóstico
y establecer el estado de mutación de BRAF (grado 2C).
Características clínicas y radiográficas. En la Figura 3 se presentan
las frecuencias estimadas de los hallazgos clínicos y radiológicos en los
pacientes con EEC según la experiencia más extensa en un solo centro
hasta la fecha15. Es frecuente el diagnóstico retrasado o erróneo, y desde el
comienzo de los síntomas hasta el diagnóstico pueden transcurrir meses o
incluso decenios. Como se ha mencionado, la EEC comparte características
clínicas con la HCL (Tabla 2) pero guarda poca semejanza clínica con otras
histiocitosis no HCL, con la excepción de la histiocitosis sinusal con adenopatías masivas (enfermedad de Rosai-Dorfman)24,25. Aunque en la EEC se
ha descrito infiltración de casi todos los sistemas orgánicos26‑31, los tejidos
afectados con más frecuencia son los siguientes: esqueleto, retroperitoneo
y órbita, además de los sistemas cardiovascular, pulmonar, neurológico y
endocrino (Figura 3). Más adelante hay un comentario sobre los órganos
y sistemas afectados en la EEC, con una consideración sobre el diagnóstico
diferencial en cada presentación regional.
Manifestaciones óseas. A pesar de que los huesos largos están casi
siempre afectados en la EEC, solo el 50% de los pacientes refieren dolor
óseo32. La distribución de las lesiones escleróticas en la EEC difiere de la
observada en la HCL en que esta última afecta habitualmente a cráneo,
huesos faciales, porción proximal de extremidades, pelvis y escápula y no a
la porción distal de las extremidades como en la EEC33.
Manifestaciones cardiovasculares. La afectación cardiovascular es
frecuente, pero a menudo asintomática y detectada casualmente mediante
TC o RM34,35. La anomalía más frecuente es el revestimiento circular de la
aorta torácica y abdominal y de sus ramas por tejido blando, visible en
la TC, la denominada “aorta tapizada”, presente hasta en dos tercios de los
pacientes (Figura 2A)15,36. Si se afectan las arterias renales puede aparecer
hipertensión renovascular que finalmente obliga a la colocación de stents.
Se ha descrito enfermedad coronaria causante de infarto de miocardio36‑38.
Se produce enfermedad pericárdica en el 40% a 45% de los pacientes, que
largest single-center experience to date.15 Delayed or erroneous diagnosis is
common, and from symptom-onset to diagnosis can span from months to
decades. As mentioned, ECD shares clinical features with LCH (Table 2) but
bears little clinical similarity to other non-LCH histiocytoses, with the exception DIAMOND
of sinus histiocytosis
with massive lymphadenopathy (Rosai-Dorfman
486 y cols.
disease).24,25 Although infiltration of nearly every organ system has been
neurologic, and endocrine systems (Figure 3). Below is a discussion of the
organ systems affected by ECD with a consideration of the differential
diagnosis for each regional presentation.
Osseous manifestations. Despite the near universality of long bone
32
The disinvolvement in ECD,
only24
50%
of patients
describe
bone pain.
BLOOD,
DE JULIO
DE 2014
• VOLUMEN
124, NÚMERO
4
tribution of sclerotic lesions in ECD differs from that of LCH in that the latter
Figura 2. Hallazgos radiológicos en los órganos
y sistemas habitualmente afectados en la EEC.
(A)
TC axial
del abdomenfindings
de un paciente
conorgan
EEC
Figure
2. Radiographic
of internal
en
el quecommonly
se observaaffected
infiltración
de Axial
la grasa
systems
by densa
ECD. (A)
CT
perinéfrica,
habitualofenanesta
y conocida
scan of abdomen
ECDenfermedad
patient demonstrating
como
enof“riñón
peludo”fat
(flecha
roja). seen
Revesdenseaspecto
infiltration
perinephric
commonly
in
timiento
portotejido
de la aorta
torácica
ECD andcircular
referred
as a blando
“hairy kidney”
appearance
observado
un subgruposoft-tissue
de pacientes
con EEC
y
(red arrow).en
Circumferential
sheathing
of the
thoracic aorta
a subset (flecha
of ECDazul).
patients
conocido
comoseen
“aortaintapizada”
En Band
se
referred to
asmasa
a “coated
(blue
arrow). (C)
Right
atrial
observa
una
en laaorta”
aurícula
derecha.
Infiltramassparenquimatosa
is demonstrated
in B. (C)
ción
pulmonar
en Lung
la TCparenchymal
de tórax de
infiltration
in en
an T1
ECD
Axial
un
pacienteon
conchest
EEC. CT
La RM
axialpatient.
posgadolinio
postgadolinium
in (D)expansivo
demonstrates
expansile
muestra
en (D) T1
un MRI
refuerzo
de las
paquienhancement
of the
pachymeninges
(thick arrow)
as
meninges
(flecha
gruesa)
y masas orbitarias
(flecha
well as
orbital
masses (thin
arrow)enand
enhancing
fina)
y en
(E) lesiones
realzadas
los(E)
núcleos
denlesionsdel
in cerebelo.
the dentate
(F)
tados
(F) nuclei
La RMofenthe
T1cerebellum.
sagital posgaSagittalmuestra
postgadolinium
T1 MRIyshows
and
dolinio
engrosamiento
realcethickening
del tallo de
la
enhancement of the pituitary stalk.
hipófisis.
puede presentarse con pericarditis, derrame e incluso taponamiento32,39,40.
Hay infiltración mural pseudotumoral de la aurícula derecha hasta en un
tercio de los pacientes, que se visualiza claramente en la RM como una
masa (Figura 2B), que rara vez causa disfunción valvular y anomalías de la
conducción34,35. Se ha descrito infiltración difusa del miocardio o del tabique interauricular, causante en ocasiones de insuficiencia cardíaca41,42. Se
ha observado, aunque no se ha publicado, afectación de las venas intrahepáticas causante de hipertensión portal, así como de los vasos mesentéricos
con la consiguiente isquemia.
Manifestaciones pulmonares. Puede haber afectación pulmonar
radiológica hasta en la mitad de los casos, en el parénquima pulmonar o
la pleura (Figura 2C)15,43. Las radiografías simples son habitualmente normales, pero la TC de alta resolución puede mostrar engrosamiento de los
tabiques interlobulares, opacidades en vidrio esmerilado u opacidades centrolobulillares22. Las condensaciones manifiestas son poco frecuentes. El
líquido del lavado broncoalveolar, si se obtiene, puede contener macrófagos
A Hallazgos clínicos
0%
e histiocitos espumosos. La afectación pulmonar es a menudo asintomática, aunque en alguna ocasión se puede manifestar como tos o disnea. La
espirometría puede mostrar características restrictivas y disminución de
la capacidad de difusión.
Manifestaciones en el sistema nervioso central, orbitales y neuroendocrinas. La frecuencia de afectación del sistema nervioso central (SNC)
en la EEC oscila entre el 25% y el 50%22,44. Las lesiones parenquimatosas
del SNC son una causa importante de discapacidad funcional en la EEC y
en una serie se ha observado que son un factor de predicción independiente
de la muerte45. Pueden producirse infiltraciones del neuroeje, tanto en los
compartimentos intraaxial como extraaxial. Puede haber lesiones expansivas realzadas con gadolinio en las paquimeninges que recubren los hemisferios cerebrales o en la tienda del cerebelo (Figura 2D). Tales lesiones
pueden tener un aspecto semejante a los meningiomas, las enfermedades
granulomatosas o la infiltración meníngea de la enfermedad de Rosai-Dorfman o de la HCL32,33. Las lesiones cursan con síntomas focales atribuibles
10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
SNC
Dolor óseo
Xantelasma
Exoftalmos
Diabetes insípida
B Anomalías radiográficas
Osteoesclerosis en fémures y tibias
Filamentos perinéfricos (“riñón peludo”)
Infiltración periaórtica
Parénquima pulmonar
Engrosamiento y derrame pericárdico
Infiltrado retroperitoneal de tipo fibroso
Infiltración de toda la aorta toracoabdominal
(“aorta tapizada”)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Figura 3. Frecuencias de hallazgos clinicorradiológicos recurrentes en pacientes con EEC. Frecuencia de hallazgos clínicos (A) y radiológicos (B)
recurrentes en la EEC según un estudio observacional de cohortes multicéntrico realizado entre 1981 y
201020. La frecuencia de pacientes con hallazgo descrito se reseña en el eje de abscisas.
a la compresión de estructuras locales o, cuando la enfermedad es difusa
y extendida, con deterioro generalizado de la cognición y de la marcha.
Intraaxialmente, la EEC se manifiesta con más frecuencia en los núcleos
dentados del cerebelo o en la protuberancia, y causa síntomas cerebelosos
progresivos como ataxia y disartria, así como síntomas del tronco encefálico (Figura 2E)22,25,46. Estas anomalías tienden a realzarse con gadolinio
y pueden confundirse con tumores primarios o metastásicos, enfermedad
desmielinizante, procesos inflamatorios o leucodistrofias28,29. Se han descrito lesiones intracraneales similares en el XGJ47. Las lesiones infiltrantes
del SNC en la HCL tienen una distribución y aspecto radiológico similares
a las lesiones en la EEC, con la excepción de las lesiones meníngeas, que
son más expansibles en la EEC, y de la médula espinal, que está preservada
en la HCL. Un proceso atrófico degenerativo de la fosa posterior es una
manifestación poco frecuente pero bien descrita de la HCL48; los fenómenos neurodegenerativos en la EEC siguen sin estar definidos.
Se produce infiltración unilateral o bilateral de las órbitas en ~ 25% de
los pacientes, que puede presentarse como exoftalmos, dolor retroorbitario,
parálisis oculomotoras o ceguera15,49. Es necesario hacer el diagnóstico diferencial de estas lesiones pseudotumorales con procesos como enfermedad
de Graves, enfermedades granulomatosas, linfomas y arteritis de células
gigantes.
La diabetes insípida es una característica que comparten la EEC y la
HCL y que aparece en ~ 25% de los pacientes con EEC, aunque se han
descrito varias endocrinopatías, como hiperprolactinemia, insuficiencia de
gonadotropinas e hipotestosteronismo15. Radiológicamente, la hipófisis, el
tallo y el hipotálamo pueden ser normales; otras veces es posible apreciar
en la RM aumento de tamaño y realce anormal, con o sin endocrinopatía
acompañante (Figura 2F)50.
Manifestaciones retroperitoneales. Es frecuente una infiltración de los
tejidos perinéfricos que da origen al “riñón peludo”, al igual que la hidronefrosis y la estenosis ureteral (Figura 2A). Además, ~ 30% de los pacientes
con ECC presentan características de imagen indicativas de fibrosis retroperitoneal; sin embargo, a diferencia de la fibrosis retroperitonal idiopática,
los uréteres pélvicos y las venas cavas inferiores están habitualmente preservados15. En caso de que la hidronefrosis se acompañe de insuficiencia
renal puede ser necesaria la colocación de stents ureterales.
Manifestaciones cutáneas. La lesión cutánea más frecuente en la EEC
es el xantelasma, que se presenta como placas de color amarillo en los párpados en un tercio aproximadamente de los pacientes15. Otras localizaciones son cara, cuello, axila, tronco e ingles, donde pueden aparecer pápulas
de color amarillo o rojo-marrón que surgen en las placas. Es imposible
distinguir entre EEC y XGJ del adulto basándose exclusivamente en las
lesiones cutáneas aunque, a diferencia de la EEC, la XGJ es con menos
frecuencia una enfermedad multisistémica25.
Categorías de enfermedad propuestas. Se ha comunicado que los
pacientes con enfermedad del SNC tienen una evolución adversa con el
tratamiento basado en interferón en comparación con los pacientes que presentan otras localizaciones de la enfermedad, lo que respalda la idea de que
Tabla 3. Propuesta de clasificación de la EEC
Gravedad clínica y órgano y sistema predominante
EEC asintomática o mínimamente sintomática
Enfermedad de predominio cutáneo
Enfermedad ósea mínima o asintomática
EEC sintomática
Predominio en el SNC
Predominio cardíaco
Predominio retroperitoneal
Predominio orbital-craneofacial
Predominio neuroendocrino
Predominio pulmonar
Multisistémica
las localizaciones afectadas influyen en el pronóstico20. Una localización
de la enfermedad puede dominar la presentación clínica y requerir un tratamiento focalizado además del tratamiento de la EEC subyacente. Rara
vez, algunos pacientes tienen una enfermedad poco activa y asintomática
que justifica un control expectante en lugar de un tratamiento activo. En
consecuencia, proponemos clasificar la EEC en asintomática y sintomática
(Tabla 3). La EEC sintomática se puede clasificar a su vez como de predominio en el SNC, predominio cardíaco, predominio vascular, predominio
endocrino, predominio retroperitoneal, predominio pulmonar y multisistémica. La afectación intensa de prácticamente cualquier órgano y sistema
constituye una enfermedad de “alto riesgo”; por tanto, el órgano más afectado fisiopatológicamente es el que mejor caracteriza el fenotipo clínico de
cada paciente. Creemos que esta clasificación potencia la descripción
de esta enfermedad multiforme, facilita el tratamiento adecuado y es útil
para el desarrollo de nuevos tratamientos.
Evaluación basal y valoración de la mutación BRAF V600E
Evaluación basal. En la Tabla 4 se presenta la evaluación inicial recomendada de los pacientes. En todos los pacientes se recomienda TC de tórax,
abdomen y pelvis, PET con (18F)-fluorodesoxiglucosa (FDG) de todo el
organismo, incluido el cerebro y la porción distal de las extremidades, RM
cerebral con gadolinio y RM cardíaca (grado C2). Pueden ser convenientes
otros estudios para evaluar hallazgos clínicos o analíticos o para definir
anomalías de imagen de forma detallada (grado C1). Aunque la gammagrafía ósea con 99mTc facilita el diagnóstico de EEC al demostrar las lesiones
icónicas, la sensibilidad de la PET en la afectación extraósea ha convertido
a la PET-FDG en el estudio de medicina nuclear de elección para la evaluación de la carga global de la EEC51‑53. Se realizan estudios analíticos
para evaluar la existencia de insuficiencia renal, citopenias, marcadores de
inflamación y signos de endocrinopatía (grado C1). El objetivo de esta evaluación basal integral es caracterizar la carga de la enfermedad y detectar
anomalías que pueden surgir clínicamente en el futuro.
Obtención de tejido lesional. La selección del lugar de la biopsia y la
confirmación histopatológica de ECC son complicadas. La biopsia por raspado de lesiones cutáneas como el xantelasma es el procedimiento menos
invasivo y a menudo proporciona tejido diagnóstico adecuado. Con independencia del sitio de biopsia, se intentará obtener varias muestras, ya que
el rendimiento de una única biopsia puede ser bajo, dado que las alteraciones varían de un campo a otro. Además, para la interpretación histopatológica es preciso descalcificar las muestras óseas, lo que deja el material
inservible para análisis genéticos; por tanto, es fundamental obtener un gran
número de muestras y conservar material fresco sin descalcificación para la
extracción de ADN.
Los datos histopatológicos clásicos de la EEC ya se han comentado;
sin embargo, es preciso señalar que el tejido lesional a menudo no muestra
el clásico infiltrado histiocítico espumoso. Con frecuencia se detectan una
serie de hallazgos, como inflamación inespecífica con fibrosis entremezclada o incluso fibrosis aislada con escasos histiocitos (Figura 4).
Estudio de la mutación BRAF V600E. Dadas las posibles consecuencias terapéuticas de la mutación BRAFV600E, es importante detectarla con
exactitud (grado C2). El contenido sumamente variable de histiocitos presente en muchas muestras de biopsia influye en los resultados del estudio de
la mutación BRAF11. Además, la frecuencia de las biopsias óseas en la EEC
supone un problema adicional para la identificación de las mutaciones BRAF.
Por estas razones, es muy aconsejable confirmar la negatividad de la prueba
de BRAF V600E en la EEC utilizando > 1 modalidad de genotipificación o
la genotipificación de > 1 localización anatómica (en particular cuando se
encuentra que las lesiones óseas son de tipo BRAF natural) (grado C1).
Hay numerosas pruebas moleculares para determinar la existencia
del genotipo BRAF (revisadas recientemente)54. Además de los estudios
moleculares, es posible el análisis IHC de cortes en parafina utilizando el
anticuerpo específico del BRAFV600E mutante (VE1). En varias comparaciones de estudios mutacionales de BRAF empleando IHQ frente a la curva
de disociación de alta resolución y el análisis de secuenciación de Sanger
en muestras de melanoma incluidas en parafina, la IHQ tuvo una sensibilidad y una especificidad > 95%55,56. Siempre que sea posible, la tinción con
VE1+IHQ debe confirmarse con estudios moleculares (grado D1).
488 DIAMOND y cols.
Tabla 4. Recomendaciones para la evaluación clínica basal de los pacientes diagnosticados de EEC.
Historia clínica
Síntomas generales: fiebre, sudores
nocturnos, cansancio
Cabeza y ojos y ORL: visión doble,
dolor retrorbitario
Cardiovasculares: disnea, ortopnea
Pulmonares: disnea, tos
Osteomusculares: dolor óseo
Dermatológicos: xantelasma,
exantema
Endocrinos: polidipsia/poliuria,
ginecomastia, disminución de la
libido
Neurológicos: ataxia, disartria,
disfagia, deterioro cognitivo
Psiquiátricos: depresión,
desinhibición, risa o llanto
488inadecuados
DIAMOND et al
Evaluación radiológica
Todos los pacientes
TC de tórax, abdomen y pelvis
PET/TC con inclusión de la porción
distal de las extremidades
RM cerebral con contraste y exploración
detallada de la silla turca
RM cardiaca
Pacientes seleccionados según los
síntomas o la afectación orgánica
RM orbitaria con contraste
Ecografía de arterias renales
TC de tórax de alta resolución
Pruebas de función pulmonar
Ecografía testicular
Electromiografía
Figura 4.
histopatológicos
heterogéneos
tejido
lesional
de la Brain
EEC.
Figure 4.Hallazgos
Heterogeneous
histopathologic
findingsen
in el
ECD
lesional
tissue.
La
biopsia
cerebral
en la
EEC lamellar
proporcionó
principalmente
tejido
fibrótico
laminar (B)
(A)
biopsy
in ECD
yielded
mostly
fibrotic
tissue (A) with
only
small regions
con
pequeñas
regiones (yellow
(B) con arrows)
histiocitos
cargados
lípidos
(flechas
withsolo
lipid-laden
histiocytes
and
Toutonde
giant
cells
(blue amarillas)
arrow). (C)y
células
(flechademonstrated
azul). (C) Otraamuestra
de una lesión delinfiltrate
SNC reveló
Anothergigantes
sample de
of aTouton
CNS lesion
florid lymphohistiocytic
with
un
infiltrado
linfohistiocitario
florido con(inset).
regiones
histiocitos
pálidos, and
no espumosos
regions
of pale,
nonfoamy histiocytes
(D)de
Reactive
astrocytes
Rosenthal
(recuadro).
En in
una
de biopsia
del same
mismocase.
caso se
fibers were(D)
seen
a muestra
separateseparada
CNS biopsy
from the
(E)observaron
Biopsy of
astrocitos
reactivos
y fibras
de Rosenthal.
(E)demonstrates
La biopsia del infiltrado
bajo
perinephric
infiltrate
on low
power view
perirenalperinéfrico
fat with asepta
aumento
muestra
grasa
perirrenal
con
tabiques
ensanchados
por
tejido
fibroso
e infilwidened by fibrous tissue and scant inflammatory infiltrate. The stranding apparent
trado
escaso.
El aspecto
filamentoso
a bajo
aumento guarda
relación
con in
el
at lowinflamatorio
power correlates
with
the known
radiographic
appearance.
(F) Higher
power
conocido
(F)cell
El aumento
más alto en(G)
estePericardial
caso muestra
unashows
célula
this case aspecto
shows aradiográfico.
Touton giant
but few histiocytes.
biopsy
gigante
degranular
Touton pero
pocos histiocitos.
(G) La
biopsia pericárdica
muestra
histiocitos
pale and
histiocytes
without foamy
appearance.
Occasional
lymphocytes,
pálidos
granulosos
sin aspectoare
espumoso.
hayfrom
linfocitos,
células
plasplasma ycells,
and eosinophils
present. En
(H) ocasiones
Lung biopsy
the same
patient
máticas
y eosinófilos.
(H) La biopsiaseptal
de pulmón
delwith
mismo
paciente
simultáneataken concurrently
demonstrates
fibrosis
scant
cellulartomada
infiltrate
including
mente
demuestra
con
escaso
infiltrado
celularhistiocytes.
en el que hay histiocitos. A
histiocytes.
Higherfibrosis
powerseptal
(inset)
shows
pale
(nonfoamy)
mayor aumento (recuadro) se observan histiocitos pálidos (no espumosos).
ECD was noted in 2005,58 and later the outcome of .60 ECD patients treated
with some form of IFN-a has been described.59-62 In the largest single series, a
Exploración física
Cabeza y ojos y ORL: xantelasma,
exoftalmos
Cardíaca: hipertensión arterial, pulso
irregular, cardiomegalia, soplos,
anomalías ECG
Pulmonar: disminución de la aireación,
estertores
Neurológica: mirada desconjugada,
parálisis de pares craneales, marcha
atáxica o magnética, hiperreflexia
Psiquiátrica: afectación pseudobulbar
Evaluación analítica
Hemograma completo con fórmula
leucocitaria
Análisis metabólicos completos
Velocidad de eritrosedimentación
Proteína C-reactiva
Osmolalidad de la orina matinal
Cortisol sérico matinal
TSH y T4 libre
Prolactina, testosterona (varones), LH,
FSH
Concentraciones de vitamina B12,
tiamina
Genotipificación de BRAF V600
BLOOD, 24 JULY 2014 x VOLUME 124, NUMBER 4
beenDadas
foundlas
to be
more effective
in sustaining
response
the treatment de
of
dificultades
de acceso
a las lesiones
y la in
heterogeneidad
hepatitis
C atde
135
to 185en
mg/wk
compared
with IFN-a
9 mIU/wk.
IFN-a
las
muestras
biopsia
la EEC,
es importante
señalar
opciones63comerand PEG-IFN-a
havemutacional
several potential
toxicities, including
ciales
para la prueba
de BRAFV600E
utilizando constitutional
ADN libre de
57
(fever, circulantes
fatigue, flu-like
symptoms,
and arthralgias),
. Están
en fase demyalgias,
investigación
otras pruebasneuropsyde ADN
células
chiatric,
and gastrointestinal
symptoms,
and pruritus,
transaminitis,
libre
de células
en comparación
con la alopecia
genotipificación
del ADN
derivado
andtejido
myelosuppression.
del
en la EEC. Side effects were not significantly different between
dose levels of IFN-a in the above-mentioned series,62 although PEG-IFN-a
is generally thought to be better tolerated. The consensus recommendation is in
Tratamiento
favor of PEG-IFN-a, with the dosage determined by the severity and organ
dominance
of disease.
Se
han realizado
pocos estudios terapéuticos prospectivos y ningún ensayo
Anticytokine
directedsobre
therapy
(anakinra,
infliximab,
aleatorizado
y controlado
la EEC.
En general,
en todostocilizumab).
los pacientes
se
recomienda
en lugar
de laeffects
observación,
con la excepción
Because
IFN-a el
is tratamiento
thought to exert
beneficial
by suppressing
the effect
poco
frecuente
de with
los pacientes
enfermedadIL-1R
asintomática
(Grado
D1).
of IL-1,
treatment
anakinra,con
a recombinant
antagonist,
has been
Se
resumeand
la demostración
científica
de varias
y
attempted
found effective
in a small
numberestrategias
of reportedterapéuticas
patients and
de
apoyo
Tabla 1
del suplemento).
la escasez
many
more(Tabla 5;
unreported
experiences.
ReductionDada
in disease
burdendeasestudios
well as
prospectivos
y loscytokines
pocos datos
los tratamientos,
proinflammatory
has que
beenrespaldan
observedlaineficacia
5 singlede
patient
case reports
64-67
se
en anakinra
todos losatpacientes,
que sea posible,
que el trataTreatment
was
of recomienda
treatment with
doses of 1siempre
to 2 mg/kg/day.
miento
se aplique
el contextoefficacious
de un ensayo
clínico.
well tolerated
and en
particularly
for bone
pain and constitutional
67 modaliInterferón‑α‑2a
e interferón‑α
pegilado.
although
symptoms.
Cardiac disease
was successfully
treatedActualmente,
in one patient,la
dad
terapéutica
con
más
apoyo
de
datos
científicos
en
la
EEC
es
IFN‑α e
successful treatment of CNS ECD has not been reported with anakinra.
IFN‑α
pegilado
(PEG‑IFN‑α)
(grado C2).
La
eficaciaheadache,
de IFN‑α arthralgias,
en la EEC
Common
side effects
include
injection
site
reactions,
se
en 200558 Currently,
y luego sethere
ha descrito
el resultado
en > 60 pacientes
andobservó
nasopharyngitis.
is less evidence
to support
anaknira’s
con EEC tratados con alguna forma de IFN‑α59‑62. En la serie aislada más
use as first-line treatment than IFN-a, but it is reasonable therapy for many
amplia, un estudio observacional de cohortes prospectivo, no aleatorizado
patients, especially those without CNS involvement and with prominent
y con 53 pacientes con EEC, la supervivencia global mejoró significativaosseous or constitutional symptoms (Grade D1).
mente en 46 pacientes tratados con IFN‑α o PEG‑IFNa en comparación con
Additional anticytokine directed therapies have been investigated in
otros tratamientos, y fue un factor de predicción independiente de mejoría
ECD, including infliximab and tocilizumab. Four patients
with cardiac disease
de la supervivencia en el análisis multivariante45. Aunque no se ha estarefractory to IFN-a had clinical improvement and reduction in circulating
blecido la dosis óptima de IFN‑α/PEG‑IFN‑α, se ha demostrado repetidas
cytokine levels when treated infliximab, an anti-tumor necrosis factor-a
veces que 3 millones de unidades (mUI) 3 veces/semana de IFN‑α disminuantibody. Although further study of this therapy is necessary, it may be
yen la carga de lesiones (grado C1)58‑60. En una serie
de casos de 8 pacientes
considered as second-line treatment (Grade D1).68 A phase II clinical trial
con enfermedad grave, incluida afectación del SNC y cardíaca, la dosis
of tocilizumab, a humanized monoclonal antibody against the IL-6
“estándar” 61 de IFN‑α fue ineficaz y la dosis alta de IFN‑α (IFN‑α > 18
receptor (NCT01727206), is currently underway.
mUI/semana o PEG‑IFN‑α > 180 μg/semana) tuvo mayor eficacia. La duraCorticosteroids, cytotoxic chemotherapies, radiotherapy, and surgery.
ción óptima del tratamiento con IFN‑α tampoco está clara en la EEC, pero
Prior
the discovery
of IFN-ase
as observó
ECD treatment,
many therapeutic
regimens
en unto
estudio
de 24 pacientes
que el tratamiento
a “largo
plazo”
involving
cytotoxic
chemotherapies
were(9 mUI
reported
in small series,[v/sem])
includingo
(hasta
3 años)
con dosis
altas de IFN‑α
3 veces/semana
vinca alkaloids,
anthracyclines,
cyclophosphamide,
andcon
high-dose
chemoPEG‑IFNa
(180 μg/semana)
era más
eficaz en pacientes
EEC, con
esta69-76
Corticosteroids
may
therapy with
autologous
bilización
o mejoría
en elstem
64%cell
de latransplantation.
enfermedad del SNC
y en el 79% de
la
62 for example in severe exophthalmos, but are not
reduce edema
acutely,
enfermedad
cardiaca
. No se ha identificado con claridad la equivalencia
considered
effective
(Grade
purine analog
cladribine
de
dosis entre
IFN‑αmonotherapy
y PEG‑IFN‑α,
pero D2).
se haThe
observado
que PEG‑IFN‑α
hassido
beenmás
usedeficaz
in the treatment
multisystem
LCH andmantenida
both newlyendiagnosed
ha
en lo queofrespecta
a respuesta
el trataand refractory
ECD, although
published
of its efficacy
few.3,77,78
miento
de la hepatitis
C en dosis
de 135reports
a 185 μg/semana
en are
comparación
Use IFN‑α
in the second-line
should be63considered
D1). Atienen
prospective
con
en dosis desetting
9 mUI/semana
. IFN‑α y (Grade
PEG‑IFN‑α
varios
clinical trial
of combined
with sirolimus
and(fiebre,
prednisone
is currently
efectos
tóxicos
posibles,treatment
como síntomas
generales
cansancio,
sínunderway
(ACTRN12613001321730).
Radiotherapy
to ECD has been
tomas
pseudogripales,
mialgias y artralgias),
síntomas neuropsiquiátricos
y
reported, digestivos,
although it has
yielded
no response
or, at best,
short-term palliation
síntomas
alopecia
y prurito,
transaminitis
y mielosupresión.
Los
of surgical
debulking
is
with disease
progression
within significativamente
months.79,80 The role
efectos
secundarios
no fueron
diferentes
entre
las dosis
limited in ECD to severe orbital lesions or surgically resectable intracranial
lesions.
Serine/threonine kinase inhibitors: vemurafenib and imatinib. To
date, treatment of 3 ECD patients has been reported with vemurafenib,
Tabla 5. Recomendaciones de tratamiento para los pacientes con EEC
Tratamiento
Ensayo clínico
(tratamiento
de primera
o segunda línea)
Primera línea
Segunda línea
Fármaco
Dosis y pauta
Grado de
recomendación*
Comentario
Vemurafenib (NCT01524978) 480-960 mg por vía oral
dos veces al día†
Grado C2
Eficacia espectacular descrita en 3 casos81 y experiencia
ocasional con su uso extraoficial. La inclusión
en ensayos clínicos prospectivos es esencial para
documentar su eficacia y sus posibles efectos tóxicos,
así como para determinar la duración del tratamiento.
Tocilizumab (NCT01727206)
Según la directriz del ensayo
clínico
Grado C2
Se está realizando un ensayo clínico en fase II
de este anticuerpo anti-IL‑6 en la EEC, justificado
por la elevación sistémica de IL‑6 demostrada
en los pacientes con EEC14.
Sirolimús y prednisona
Según la directriz del ensayo
(ACTRN12613001321730)
clínico
Grado C2
Ensayo prospectivo en curso basado en el concepto
de interferir en la disrregulación inmunitaria presente
en la EEC. Además, la reciente identificación
de mutación RAS activadora en la EEC12 justifica
la inhibición de mTOR por sirolimús en ciertos
pacientes con EEC.
PEG-IFNα15
135 μg SC/sem (dosis
estándar) o 180 μg SC/sem
(dosis alta)
Grado C2
Actualmente el tratamiento con mayor grado
de comprobación científica en la EEC59‑62. Varias
series de casos clínicos han demostrado un efecto
beneficioso en la supervivencia con el uso de alguna
forma de IFN‑α45. IFN‑α en dosis altas indicado para
los pacientes con afectación cardiaca o del SNC61.
IFN‑α15
3 mUI SC 2 v/sem (dosis
estándar) o 6‑9 mUI SC
2 v/sem (dosis alta)
Grado C2
Duración óptima del tratamiento desconocida, aunque
se ha descrito su uso durante períodos de hasta
3 años62.
Anakinra65,98
100 mg SC diarios
Grado C1
En una serie de casos clínicos se describe la eficacia
de anakinra en el tratamiento de los síntomas
generales en la EEC64‑66. Parece ser menos eficaz
que IFN‑α para el tratamiento de los pacientes
con afectación cardiaca o del SNC.
Cladribina3,77
6 mg/m2 IV diarios durante
5 días cada 4 semanas
Grado C1
Utilizado a menudo en el tratamiento clínico de la HCL
y la EEC sistémicas, aunque los informes publicados
sobre su eficacia son escasos.
Imatinib83,85,99
400 mg diarios por vía oral
Grado C0
Los resultados en 7 pacientes con EEC tratados
con imatinib han sido variables, pero parece
que puede ser más eficaz en las formas menos
avanzadas o graves de la enfermedad84,85.
Infliximab68
5 mg/kg IV cada 6 semanas
Grado C1
Cuatro pacientes con cardiopatía resistente
al tratamiento con IFN‑α experimentaron una mejoría
clínica al recibir infliximab68,100.
VO, por vía oral; SC, subcutáneo.
*Las definiciones de grado y nivel de recomendación se reseñan en la Tabla 1.
†
960 mg dos veces al día es la dosis de vemurafenib aprobada por la FDA para el melanoma; sin embargo, ocasionalmente, en la mayoría de los pacientes con EEC,
la dosis de 480 mg dos veces al día es mejor tolerada y ha sido eficaz.
de IFN‑α en la serie mencionada anteriormente62, aunque en general se considera que PEG‑IFN‑α es mejor tolerado. La recomendación de consenso
es favorable a PEG‑IFN‑α, y la dosis viene determinada por la gravedad y
el predominio del órgano en la enfermedad.
Tratamiento dirigido con anticitocinas (anakinra, infliximab, tocilizumab). Como se considera que IFN‑α ejerce un efecto beneficioso al
suprimir el efecto de IL‑1, se ha intentado el tratamiento con anakinra, un
antagonista recombinante de IL‑1R, que resultado eficaz en un pequeño
número de pacientes con resultados publicados y en muchas más experiencias no publicadas. Se ha observado reducción de la carga de la enfermedad,
así como de citocinas proinflamatorias, en 5 casos clínicos de tratamiento
con anakinra en dosis de 1 a 2 mg/kg al día64‑67. El tratamiento fue bien tolerado y particularmente eficaz para el dolor óseo y los síntomas generales.
La cardiopatía se trató con éxito en un paciente67, pero anakinra no ha resultado útil en el tratamiento del SNC en la EEC. Entre los efectos secundarios
habituales figuran reacción en el lugar de la inyección, cefalea, artralgias
y nasofaringitis. Actualmente hay menos datos científicos que respalden
el uso de anakinra como tratamiento de primera línea en lugar de IFN‑α,
si bien es un tratamiento razonable en muchos pacientes, especialmente
aquellos sin afectación del SNC y con predominio de síntomas óseos o
generales (grado D1).
Se han investigado otros tratamientos anticitocinas en la EEC, entre
ellos infliximab y tocilizumab. Cuatro pacientes con cardiopatía resistente
a IFN‑α experimentaron una mejoría clínica y una reducción de las concentraciones de citocinas circulantes al recibir infliximab, un anticuerpo
anti-factor de necrosis tumoral. Aunque es necesario estudiarlo más a
fondo, puede considerarse un tratamiento de segunda línea (grado D1)68.
En la actualidad se está realizando un ensayo clínico en fase II de tocilizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de IL‑6
(NCT01727206).
Corticosteroides, quimioterapias citotóxicas, radioterapia e intervención quirúrgica. Antes del descubrimiento de IFN‑α como tratamiento
para la EEC se describieron muchas pautas terapéuticas con quimioterapias citotóxicas en pequeñas series, entre ellos alcaloides de la vinca,
antraciclinas, ciclofosfamida y quimioterapia en dosis altas con autotrasplante de células progenitoras69‑76. Los corticosteroides pueden reducir el
edema de forma inmediata, por ejemplo, en el exoftalmos grave, pero no
están considerados como un tratamiento eficaz (grado D2). El análogo de
la purina cladribina se ha utilizado en el tratamiento de la HCL multisistémica y en la EEC tanto de reciente diagnóstico como resistente, pero
los informes publicados sobre su eficacia son escasos3,77,78. Debe considerarse su uso en el contexto de tratamiento de segunda línea (grado D1).
Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de tratamiento
combinado con sirolimús y prednisona (ACTRN12613001321730). Se ha
descrito el uso de radioterapia en la EEC, aunque con una respuesta nula
o, como máximo, una respuesta paliativa a corto plazo, con progresión de
490 DIAMOND y cols.
la enfermedad en unos meses79,80. La utilidad de la reducción quirúrgica en
la EEC se limita a las lesiones orbitarias graves o a lesiones intracraneales
resecables quirúrgicamente.
Inhibidores de la serina/treonina cinasa: vemurafenib e imatinib.
Hasta la fecha se ha descrito el tratamiento de 3 pacientes de EEC con
vemurafenib, un inhibidor del BRAF portador de la mutación V600E,
con una mejoría clínica y radiológica espectacular y sin precedentes81. La
experiencia clínica con vemurafenib en la EEC está aumentando rápidamente, tanto en estudios clínicos prospectivos (NCT01524978 y un estudio en el Hôpital Pitié-Salpêtrière, París, Francia) como en administración
extraoficial para indicaciones no autorizadas. Las respuestas publicadas a
vemurafenib en la EEC con mutación BRAF indican que debe utilizarse el
tratamiento con un inhibidor de BRAF en el contexto de un ensayo clínico
en todos los pacientes con EEC que requieran tratamiento y que alberguen
la mutación BRAFV600E (grado C2). En la actualidad no hay suficientes datos clínicos para excluir a todos los pacientes sin BRAFV600E del
tratamiento con los inhibidores del RAF existentes en la actualidad, pero
todavía no se ha intentado. Los efectos tóxicos frecuentes consisten en cansancio, artralgias, cefalea y múltiples complicaciones cutáneas, entre ellas
la aparición de carcinomas espinocelulares. Dado que vemurafenib no está
aprobado actualmente por la FDA para las enfermedades histiocíticas, se
aconseja su inclusión en estudios clínicos en lugar de su uso extraoficial.
Cuestiones fundamentales, como la duración óptima del tratamiento, las
secuelas de la suspensión del fármaco y los posibles efectos a largo plazo de
vemurafenib, se desconocen en el momento actual y son motivos importantes para que el fármaco se administre en el contexto de un ensayo clínico.
El mesilato de imatinib se ha utilizado con éxito en casos clínicos de
otros trastornos histiocíticos82,83. Aunque ningún trastorno histiocítico tiene
mutaciones conocidas en KIT, ABL o PDGFR, algunas lesiones histiocíticas
en la EEC y enfermedades relacionadas parecen tener una gran expresión
de PDGFR-β84. Los resultados en 7 pacientes tratados con imatinib han sido
variables, pero es una estrategia terapéutica razonable cuando fracasan los
tratamientos de primera línea (grado C0)84,85.
EEC pediátrica. Dado que la EEC es extremadamente poco frecuente
en los niños, los datos relativos a su tratamiento se limitan a casos clínicos. Se han descrito buenos resultados con tratamientos a base de IFN en
casos aislados y con anakinra en un paciente66,86,87. En dos ocasiones se han
obtenido buenos resultados con corticosteroides en monoterapia88,89. Es de
señalar que la aplicación directa de los tratamientos del protocolo de HCL a
niños con EEC tuvo éxito en 2 casos66,90.
Vigilancia de la enfermedad, duración del tratamiento
y pronóstico
Debe realizarse una PET-FDG cada 3 a 6 meses en todos los pacientes después del inicio del tratamiento (grado C0), y el intervalo entre las
exploraciones puede aumentarse una vez que se haya estabilizado la enfermedad91. El estudio de imagen específico de los órganos afectados debe
realizarse cada 3 meses inicialmente después de comenzar el tratamiento,
cada 6 meses una vez estabilizada la enfermedad, o antes si así lo indica
alguna modificación del estado clínico o de las cifras analíticas, como las
de función renal (grado C2). No hay biomarcadores séricos específicos de
la enfermedad; La proteína C-reactiva está elevada en el 80% de los casos
en el momento del diagnóstico, y el seguimiento de su concentración puede
ser útil para controlar el tratamiento (Grado D1)15.
En la actualidad se recomienda continuar el tratamiento de forma indefinida si es tolerado; no obstante, puede ser razonable, valorando caso por
caso, tratar de suspender el tratamiento en los pacientes con una carga de
enfermedad mínima o estable durante un período prolongado (grado D2).
El tratamiento indefinido mediante inhibición del BRAF es potencialmente
poco seguro, dato el riesgo de acelerar lesiones neoplásicas premalignas
mediadas por RAS92, aunque hasta la fecha no se ha definido la evolución
del tratamiento con vemurafenib en la EEC.
El pronóstico publicado de la EEC es desfavorable, con una supervivencia del 43% de los pacientes después de un seguimiento promedio de
32 meses93. En informes recientes en los que se describe la supervivencia
de pacientes tratados de modo uniforme con interferón se indica una supervivencia global a los 5 años del 68% en esta enfermedad45. La experiencia
informal de los autores es que la supervivencia a largo plazo es en la actualidad incluso más prometedora, pero esta impresión no se ve reflejada en la
literatura científica reciente.
Conclusiones
La EEC es un raro trastorno multisistémico que requiere una colaboración multidisciplinaria para su diagnóstico y tratamiento.
Estudios recientes han permitido avanzar en la redefinición de la
patogenia de este trastorno y en el establecimiento de tratamientos dirigidos sobre bases moleculares e inmunológicas. Para establecer el diagnóstico es necesaria una biopsia que demuestre las
características histopatológicas típicas además de las características clinicorradiológicas, casi siempre afectación esclerosante de
los huesos largos. Además del diagnóstico se requiere una serie
de estudios analíticos y radiológicos para determinar la extensión
basal de la enfermedad. Asimismo, en todos los pacientes con EEC
es fundamental un análisis de mutaciones que demuestre el estado
mutacional de BRAF y RAS, incluso si ello requiere una biopsia
adicional, ya que tiene consecuencias para el tratamiento mediante
inhibición del BRAF. Se recomienda tratamiento en el momento
del diagnóstico en todos los pacientes, excepto en aquellos con
enfermedad mínimamente sintomática. Se recomienda encarecidamente el envío a un centro médico docente con experiencia en el
tratamiento de la EEC, dada la escasa experiencia clínica con este
trastorno. Los ensayos terapéuticos prospectivos son fundamentales para impulsar el progreso terapéutico en la EEC.
Agradecimientos
Deseamos mostrar nuestro agradecimiento a Kathy Brewer, Christina Baker y otros miembros de la Erdheim-Chester Disease Global
Alliance, así como a todos los pacientes que han contribuido al
conocimiento esencial para formular estas directrices.
J.H., L.A., E.D., O.A.-W. y D.H. han recibido financiación de la
ECD Global Alliance. L.D. ha recibido financiación del Ministerio
Italiano de Salud (GR-2009-1594586). E.D., O.A.-W. y D.H. están
patrocinados por la Geoffrey Beene Cancer Research Foundation.
Autoría
Contribución: Todos los autores participaron en el bosquejo
del manuscrito y proporcionaron el grado de recomendación de
experto; E.L.D., D.M.H. y O.A.-W. redactaron el manuscrito, con
aportaciones importantes de L.A. y J.H.; todos los autores contribuyeron posteriormente a la corrección del manuscrito; T.C.
proporcionó las figuras histopatológicas y E.L.D., las imágenes
radiológicas.
Declaración de conflictos de intereses: J.H. ha recibido honorarios de Glaxo Smith Kline por el asesoramiento a pacientes con histiocitosis sobre los tratamientos dirigidos. Todos los demás autores
declaran no tener conflictos de intereses económicos.
Correspondencia: Eli L. Diamond, Department of Neurology,
Box 52,1275 York Ave, New York, NY 10065; correo electrónico:
diamone1@ mskcc.org.
cytogenetic
abnormalities
in Erdheim-Chester
GlaxoofSmith
Kline
for counseling
of patients
histiocytosis
28. Circulation.
Provenzano
E, Barter with
SJ, Wright
PA, Forouhion
P,
2009;119(25):e597-e598.
of Health (GR-2009-1594586).
E.D.,
O.A.-W.,
andare
D.H.
analyses are needed upon
diagnosis
to Ministry
Langerhans cell
histiocytosis
skin
bothare
disease. Am J Surg Pathol. 2007;31(2):319-321.
Allibone R, Ellis remaining
IO. Erdheim-chester disease
the
treatments
with targeted
35. therapies.
Haroche J, The
Amoura Z, Dion E,authors
et al. declare
monoclonal:
a rare
case
with
human androgenCancer
Research
Foundation.
of disease. In addition, mutational supported by the Geoffrey Beene
presenting as bilateral clinically malignant breast
7. Badalian-Very G, Vergilio J-A, Degar BA, et al.
Cardiovascular involvement, an overlooked
receptor gene analysis.no
J Am
Acad Dermatol.
competing
financial interests.
nd RAS mutational
status
is BRAF
critical
Acknowledgments
masses. Am J Surg Pathol. 2010;34(4):584-588.
Recurrent
mutations in Langerhans cell
feature of Erdheim-Chester disease: report of 6
2010;63(2):284-291.
Correspondence: Eli 29.
L. new
Diamond,
Department
of Neurology,
histiocytosis.
Blood. 2010;116(11):1919-1923.
this requires an additional
biopsy,
Pan
A,
Doyle
T,
M, Lubcke
R,
Schultz M.
cases
and
aSchlup
literature
review.
Medicine
18. Naruse H, Shoda H, Okamoto A, Oka T,
Unusual
manifestation
of
Erdheim-Chester
Box
52,
1275
York
Ave,
New
York,
NY
10065;
e-mail:
diamone1@
thank
Kathy
Baker,
and other
members
of
(Baltimore).
2004;83(6):371-392.
8.
Arnaud
L, JULIO
Bach Brewer,
G,
D,
et al. Whole-body
or therapy withWe
BRAF
BLOOD,
24inhibition.
DE
DEZeitoun
2014 •Christina
VOLUMEN
124, NÚMERO
4 Yamamoto
DIRECTRICES
DE
CONSENSO
PARA
LA
ENFERMEDAD
DE
ERDHEIM-CHESTER 491
K. A case of osteoarthropathy due
disease. BMC Gastroenterol. 2011;11:77.
MRI in Erdheim-Chester
disease.
Rheumatology
mskcc.org.
Erdheim-Chester
Global
Alliance as well
as all of the disease
to Erdheim-Chester
with overlapping
36. Serratrice J, Granel B, De Roux C, et al. “Coated
diagnosis in all the
patients,
except for Disease
Authorship
(Oxford). 2012;51(5):948-950.
30. aorta”:
Sheu SY,
Wenzel
Kersting C, Merten
R,
Langerhans’ cell infiltration. Intern Med. 2010;
a new
sign RR,
of Erdheim-Chester
disease.
y symptomatic disease. Referral to
F, Schmid
KW. Erdheim-Chester
49(12):1225-1228.
JOtterbach
Rheumatol.
2000;27(6):1550-1553.
9. Satoh T, Smith A, Sarde A, et al. B-RAF
Contribution:
All
authors
participated
in
outlining
the
manuscript
with expertise References
in
treating
ECD
is
disease: case report with multisystemic
mutant alleles associated with Langerhans cell
Bibliografía
19. Caoduro C, Ungureanu CM, Rudenko B, et al.
37. Fink MG, Levinson DJ, Brown NL, Sreekanth S,
manifestations including testes, thyroid, and
and providing
expert recommendation
E.L.D.,
and
histiocytosis, awith
granulomatous
pediatric disease.
the sparse clinical experience
18F-fluoride grading;
PET/CT aspect
of anD.M.H.,
unusual case
Sobel GW. Erdheim-Chester disease. Case
lymph nodes,
and a review ofM,literature.
J Clin
PLoS ONE.
2012;7(4):e33891.
23. Mazor
RD, autopsy
Manevich-Mazor
Shoenfeld
Y.
chemokine
network
infrom
three
patients
1. Chester
W. Lipoidgranulomatose.
of
Erdheim-Chester
disease
withL.A.
histologic
O.A.-W.Virchows
wrote theArch
manuscriptand
with
substantial
input
andwith
J.H.;
report with
findings. Arch
Pathol Lab
peutic trials are essential
to furthering
Pathol. 2004;57(11):1225-1228.
Erdheim-Chester
Disease: a comprehensive
disease:
forClin
Anat.
1930;279:561-602.
features of Langerhans
cellimplications
histiocytosis.
10. Pathol
Sahm F,
Capper
D, Preusser
M, et al.
Med. 1991;115(6):619-623.
all authors
then contributed toErdheim-Chester
editing
of
the
manuscript;
T.C.
provided
literature.
Orphanet
J Rare Dis. C,
pathogenesis.
Arthritis Rheum. 2006;54(12):
31. review
Cavalli of
G,the
Guglielmi
B, Berti
A, Campochiaro
Nucl Med. 2013;38(7):541-542.
BRAFV600E
mutantF,protein
2. Haroche
J, Charlotte
ArnaudisL,expressed
et al. High in
38. Loeffler AG, Memoli VA. Myocardial involvement
histopathologic
figures;
and E.L.D.
provided radiographic images.
2013;8(1):137.
4018-4022.
Sabbadini MG, Dagna L. The multifaceted
cells of variable
maturation
in Langerhans
cell
prevalence
of BRAF
V600E mutations
in Erdheim20. Arnaud L, Hervier B, Néel A, et al. CNS
in Erdheim-Chester disease. Arch Pathol Lab
clinical presentations
manifestations
of
histiocytosis.
Blood.
Conflict-of-interest
disclosure:
honoraria
Chester
disease
but not2012;120(12):e28-e34.
in other
non-Langerhans cell
14. Arnaud
L,J.H.
Gorochov
G, Charlotte
F, et al. from
24. Weitzman
S, Jaffe R. and
Uncommon
histiocytic
involvement
andreceived
treatment
with
interferon-a
Med. 2004;128(6):682-685.
Erdheim-Chester
disease: comprehensive
Blood. 2012;120(13):2700-2703.
Systemic
perturbation
of
cytokine
and
disorders:
the
non-Langerhans
cell
are independent
prognostic
factors
in
Erdheim11. histiocytoses.
Cangi MG, Biavasco
R,Glaxo
Cavalli Smith
G, et al.Kline for counseling
of patients with histiocytosis on
39. Vaglio
Corradi
D, Maestri
R,
S, Ann
review A,
of the
literature
and ofCancer.
10 Callegari
new2005;45(3):
cases.
chemokine
networks
in Erdheim-Chester
histiocytoses.
Pediatr Blood
Chester disease:
a multicenter
survival analysis
BRAFV600E-mutation
is Castillo
invariably
present
and
3. Girschikofsky
M, Arico M,
D, et
al. with
Buzio
Salvarani
C. Pericarditis heralding
the
treatments
targeted therapies.
TheBlood.
remaining
authors
declare
RheumC,Dis.
2013;72(10):1691-5.
disease:
a
single-center
series
of
37
patients.
256-264.
of
53
patients.
2011;117(10):2778-2782.
associated
to
oncogene-induced
senescence
Management of adult patients with Langerhans cell
Erdheim-Chester disease. Circulation. 2008;
no competing
Blood. 2011;117(10):2783-2790.
32. Caputo
HarocheR,J,Marzano
Arnaud L,
Amoura
Z. E,
Erdheimin Erdheim-Chester
disease
[published
online
histiocytosis:
recommendations
from an expert
25.
AV,
Passoni
Berti E.
21. Breuil V, Brocq O, Pellegrino C, Grimaud A,
118(14):e511-e512.
Chester disease.
2012;24(1):53-59.
ahead
of
print
Mar
26,
2014].
Ann
Rheum
Dis.
panel on behalf of Euro-Histio-Net.
Orphanet J Rare Eli15.
Correspondence:
L. Haroche
Diamond,
Department
of
Neurology,
J, Arnaud
L, Cohen-Aubart
F, et al.
Unusual
variants of
non-Langerhans cell
Euller-Ziegler
L.
Erdheim-Chester
disease:
x VOLUME 124, NUMBER 4
BLOOD,
24
JULY
2014
40.
Vega
J,
Cisternas
M,
Bergoeing
M,
et
al. ErdheiDis.
2013;8:72.
Erdheim-Chester
disease.
Rheumdiamone1@
DisaClin
2007;57(6):1031-1045.
33. histiocytoses.
Wilejto M, Abla
O. Langerhans cell histiocytosis
typical
radiological
bonee-mail:
features
for
rareNorth
Diamond
EL, Abdel-Wahab
Pentsova
E, et al.Ave, New
1275 York
York,
NY 10065;
istina Baker, and12.
other
members
of BoxO,52,
Chester disease: report of one case. Rev Med
Am.
2013;39(2):299-311.
and
Erdheim-Chester
disease.
Curr
Opin
xanthogranulomatosis.
Ann Rheum Dis. 2002;
Detection
of an NRAS
mutation
inetErdheim4.
Chetritt
J,
Paradis
V,
Dargere
D,
al.
Chester26. Haroche
J, Amoura Z, Touraine P, et al. Bilateral
Chil. 2011;139(8):1054-1059.
Global Alliance as well
as all
of theBlood.mskcc.org.
Rheumatol. 2012;24(1):90-96.
61(3):199-200.
Chester
disease.
2013;122(6):
Erdheim disease: a neoplastic disorder. Hum
16. Furmanczyk PS, Bruckner JD, Gillespy T III,
1089-1091.
1999;30(9):1093-1096.
BP.J,knowledge
An
unusual
case
of Z.
Erdheim-Chester
to the
essential
in drafting
mmunologically basedPathol.
targeted
thera- patients who have contributed
22. Rubin
Haroche
Arnaud
L, Amoura
Erdheimdisease
features
Langerhans
cell 2012;
Chester with
disease.
CurrofOpin
Rheumatol.
13.
Stoppacciaro
Salmaggi
et al.
5. Gong
L, He
XL,A,LiFerrarini
YH, etthese
al.M,Clonal
statusC,
and
guidelines.
characteristic histopathologic
features
histiocytosis.
24(1):53-59. Skeletal Radiol. 2007;36(9):
Immunohistochemical
of a cytokine
clinicopathological
featureevidence
of Erdheim-Chester
J.H.,
L.A.,
E.D.,
O.A.-W.,
and
D.H.
are
supported
by
funding
from
phic features, most often
sclerosing
885-889.
disease.
Pathol Res
Pract. in
2009;205(9):601-607.
and chemokine
network
three patients with
e. Virchows Arch
23. Mazor RD, Manevich-Mazor M, Shoenfeld Y.
the
ECD
Global
Alliance.
L.D.
is
supported
by
funding
from
the
Italian
red to establish a diagnosis.
A
number
17.
Tsai
JW,
Tsou
JH,
Hung
LY,
Wu
HB,
Chang
Erdheim-Chester
disease:
implications
forClonal
Erdheim-Chester Disease: a comprehensiveKC.
6. Vencio
EF, Jenkins
RB, Schiller
JL, et al.
Combined
Erdheim-Chester
disease
and
Ministry
of
Health
(GR-2009-1594586).
E.D., O.A.-W.,
and
D.H.
analyses
are
needed
upon
diagnosis
to
pathogenesis.
Arthritis
Rheum.
2006;54(12):
review of the
literature.
Orphanet
J Rare
Dis.are
cytogenetic
abnormalities
in
Erdheim-Chester
et al. High
Langerhans
cell histiocytosis of skin are both
4018-4022.
2013;8(1):137.
disease.
Am
J
Surg
Pathol.
2007;31(2):319-321.
supported
by
the
Geoffrey
Beene
Cancer
Research
Foundation.
of
disease.
In
addition,
mutational
ions in Erdheimmonoclonal: a rare case with human androgenn-Langerhans
cell
14.
Arnaudis
L, critical
Gorochov
G, J-A,
Charlotte
etetal.al.
7. status
Badalian-Very
G, Vergilio
Degar F,
BA,
24. receptor
Weitzman
S, Jaffe
R. Uncommon
nd
RAS mutational
gene
analysis.
J Am Acadhistiocytic
Dermatol.
:2700-2703.
Systemic BRAF
perturbation
of cytokine
and cell
Recurrent
mutations
in Langerhans
disorders: the non-Langerhans cell
2010;63(2):284-291.
this requires an additional
biopsy,
chemokine networks
in Erdheim-Chester
histiocytosis.
Blood. 2010;116(11):1919-1923.
histiocytoses. Pediatr Blood Cancer. 2005;45(3):
D, et al.
18. Naruse
H, Shoda H, Okamoto A, Oka T,
disease:
single-center
series
37Whole-body
patients.
therapycellwith 8.
BRAF
inhibition.
256-264.
hor
Langerhans
Arnaud
L,aBach
G, Zeitoun
D, etofal.
Yamamoto
K. A case of osteoarthropathy due
Blood.
2011;117(10):2783-2790.
om
an expert in all patients,
MRI
inexcept
Erdheim-Chester
disease. Rheumatology
diagnosis
for Authorship
25. to
Caputo
R, Marzano disease
AV, Passoni
E, Berti E.
Erdheim-Chester
with overlapping
Orphanet
J
Rare
15.
Haroche
J,
Arnaud
L,
Cohen-Aubart
F,
et
al.
(Oxford).
2012;51(5):948-950.
Unusual
variants
of non-Langerhans
cell2010;
Langerhans’ cell infiltration.
Intern Med.
y symptomatic disease. Referral to
Erdheim-Chester
disease.
Rheum
Dis Clin North
histiocytoses. 2007;57(6):1031-1045.
49(12):1225-1228.
9.
Satoh
T,
Smith
A,
Sarde
A,
et
al.
B-RAF
Contribution:
All
authors
participated
in
outlining
the
manuscript
with expertise in treating
ECD is
Am. 2013;39(2):299-311.
, et al. Chestermutant
alleles associated with Langerhans cell
26. Caoduro
Haroche C,
J, Amoura
Z, Touraine
P, et al.B,Bilateral
19.
Ungureanu
CM, Rudenko
et and
al.
and providing
expert recommendation
grading;
E.L.D.,
D.M.H.,
the sparse
isorder.
Hum clinical
histiocytosis,
awith
granulomatous
16. experience
Furmanczyk PS,
Bruckner JD,pediatric
Gillespy disease.
T III,
adrenal infiltration
in Erdheim-Chester
disease.
18F-fluoride
PET/CT
aspect of an unusual
case
O.A.-W.
wrote the manuscriptof
with
substantial
input
from
L.A.
and
J.H.;
PLoS
2012;7(4):e33891.
Rubin
BP.
An
unusual case
of Erdheim-Chester
Report
of
seven
cases
and
literature
review.
peutic trials are essential
toONE.
furthering
Erdheim-Chester disease with histologic
disease
features
ofall
Langerhans
cell contributed tofeatures
Jediting
Clin Endocrinol
Metab.cell
2007;92(6):2007-2012.
authors
then
the manuscript;
T.C. provided
ofofLangerhans
histiocytosis.
Clin
al status and
10. Sahm
F, with
Capper
D, Preusser
M, et al.
histiocytosis.
Skeletal
Radiol.
2007;36(9):
Nucl
Med.
2013;38(7):541-542.
eim-Chester
BRAFV600E mutant protein
is expressed in
27.E.L.D.
Yamamoto
T, Mizuno
K. Erdheim-Chester
histopathologic
figures;
and
provided
radiographic
images.
885-889.
05(9):601-607.
cells of variable maturation in Langerhans cell
diseaseL,with
intramuscular
lipogranuloma.
20. Arnaud
Hervier
B, Néel A,
et al. CNS from
disclosure:
J.H.
received
honoraria
Blood.
2012;120(12):e28-e34.
17. histiocytosis.
Tsai JW, Tsou
JH, Hung
LY,Conflict-of-interest
Wu HB, Chang KC.
Skeletal Radiol.
JL, et al. Clonal
involvement
and 2000;29(4):227-230.
treatment with interferon-a
Combined
disease
Smith
of patients
with
histiocytosis
on
heim-Chester
independent
prognostic
factors
in Forouhi
Erdheim11. Cangi
MG, Erdheim-Chester
Biavasco R,Glaxo
Cavalli
G,
et and
al. Kline for counseling
28. are
Provenzano
E, Barter
SJ, Wright
PA,
P,
Langerhans cell histiocytosis
of skinpresent
are both
7;31(2):319-321.
Chester
a multicenter
survival
analysis
BRAFV600E-mutation
isthe
invariably
andtargeted therapies.
treatments
with
remaining
authors
declare
Allibone disease:
R, The
Ellis IO.
Erdheim-chester
disease
monoclonal:toaoncogene-induced
rare case with human
androgenof
53
patients.
Blood.
2011;117(10):2778-2782.
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senescence
gar BA, et al.
no
competing
receptor
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L. Schlup
Erdheim-Chester
29. Euller-Ziegler
Pan A, Doyle T,
M, Lubckedisease:
R, Schultz M.
18.
Naruse
H,EL,
Shoda
H, Okamoto
A, 1275
Oka T,York
Box
52,
Ave,
New
York,
NY
10065;
e-mail:
diamone1@
istina
Baker,
and
other
members
of
typical
radiological
bone
features
for a rare
12.
Diamond
Abdel-Wahab
O,
Pentsova
E,
et
al.
Unusual manifestation of Erdheim-Chester
t al. Whole-body
YamamotoofK.
ANRAS
case of
osteoarthropathy
due
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, et al.
et al. High in
expressed
ions in Erdheimangerhans
cell
n-Langerhans
2):e28-e34. cell
:2700-2703.
G, et al.
D, et
al.
bly
present
and
h
d Langerhans
senescencecell
om
an expert
blished
online
Orphanet
Rare
nn
RheumJDis.
entsova E, et al.
,inetErdheimal. Chesterisorder. Hum
22(6):
al
statusC,
and
lmaggi
et al.
eim-Chester
of a cytokine
05(9):601-607.
JL, et al. Clonal
heim-Chester
7;31(2):319-321.
gar BA, et al.
gerhans cell
1919-1923.
t al. Whole-body
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angerhans cell
ediatric disease.
, et al.
expressed in
angerhans cell
2):e28-e34.
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Z. ErdheimOtterbachJ,F,
Schmid
Erdheim-Chester
Chester
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Drier A,
Haroche
Savatovsky
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Otterbach
Schmid
KW. Erdheim-Chester
facial, and F,
orbital
involvement
in Erdheimdisease:
case report
Chester disease:
CT with
and multisystemic
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G, Guglielmi
B, Berti
A, in
Campochiaro
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prognostic
factors
Erdheim- C,
Sabbadini
MG, Dagna
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Chester disease:
a multicenter
survival analysis
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presentations
and manifestations of
of 53 patients.
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PautasofE,the
Chliterature
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Rheum
54. Ziai J,
practice
127-13
55. Long G
Immun
specific
mutatio
37(1):6
56. Busam
A, Jung
of BRA
metast
mutatio
antigen
2013;3
57. Abdel-W
Detecti
plasma
diagno
disorde
Americ
IL June
58. Braiteh
Succes
disease
with int
2992-2
59. Esmae
Kurzroc
infiltrati
disease
945-94
60. Suzuki
Erdheim
involve
alpha.
61. Haroch
in the e
Cheste
involve
Rheum
62. Hervier
Treatm
long-te
Rheum
63. Pockro
PEGAS
and saf
alpha-2
chronic
control
1298-1
64. Aouba
Rationa
in Erdh
116(20
65. Aubert
Lavialle
radiolo
Cheste
Joint B
66. Tran T
Taoufik
Erdheim
targetin
4031-4
50. Sedrak P, Ketonen L, Hou P, et al. Erdheim25. Haroche
Caputo R,J,Marzano
Passoni
Berti E.
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Z. E,
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x VOLUME
Report
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x VOLUME
BLOOD,
24 JULY
124, NUMBER
4 52.
CONSENSUS
GUIDELINES
E. FDG
PET/CT
biopsy
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53. Lin
Steňov
á E, Ste
ňo B, for
Povinec
P,guidance
Ondriaš in
F,
resonance
and2014
computed
tomographic
scan
Skeletal in
Radiol.
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Erdheim-Chester
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Ellis
IO. Z,
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35. resonance
Haroche
J, and
Amoura
Dion
E, et al. disease
69.
computed
tomographic
scan
53. Steňová E, Steňo B, Povinec P, Ondriaš F,
presenting as bilateral
clinically
breast
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Ziai J, HuiáP.
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in clinical
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anmalignant
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imaging
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of Erdheim-Chester
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specific
for
the
detection
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V600E
BRAF
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RR,
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Fink
MG,case
Levinson
Brown
Sreekanth
S,
Immunohistochemistry is highly sensitive and
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J, Granel DJ,
B, De
RouxNL,
C, et
al. “Coated
manifestations
including testes,
thyroid,Case
and
56. specific
Busam KJ,
Hedvat
C, Pulitzer
M, von
Deimling
Sobel
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disease
treated
FOR
E
e115-e
Dagna
necros
FOR
E
inflamm
Jendro
rationa
Schwa
inflixim
diseas
with vin
Jendro
Rheum
Schwa
Brocco
disease
orbital
with
vin
12 wee
Rheum
chemo
Brocco
literatu
orbital
Boisse
12
wee
of refra
chemo
double
literatu
transpl
Boisse
844-84
of refra
Jeon
doubleIS
interfer
transpl
diseas
844-84
745-74
Rampalová J. FDG-PET in the Erdheim-Chester
Schwarz
Improvement
of Erdheim-Chester
Taoufik
Y,A.
Meinzer
U. Treatment
of pediatric
disease:
diagnostic
andP,
follow-up
role.
disease in two patients
sequential
treatment
50. Sedrak
P,its
Ketonen
L, Hou
et al. Erdheim83. Montella L, Insabato L, Palmieri G. Imatinib
Erdheim-Chester
diseasebywith
interleukin-1Rheumatol
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70. Killu
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Stefoni
V, Faccioli
L, et al. Bilateral
e: report of 6
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AM, A,
Liang
JJ, Jaffe
AS. Erdheim-Chester
127-138.
orbital Erdheim-Chester
disease treated
with
Medicine
84.DEHaroche
J, Amoura
Z, Charlotte124,
F, etNÚMERO
al. Imatinib
51. Namwongprom
S, Núñez R, Kim EE, Macapinlac
disease
with cardiac involvement
successfully
492 DIAMOND y cols.
BLOOD, 24
JULIO DE
2014 • VOLUMEN
4
12 weekly
of VNCOP-B
Tc-99m
MDP
scintigraphy
mesylate for platelet-derived growth factor
with
anakinra.
J Cardiol.
69. treated
Jendro
MC,administrations
Zeidler H,Int
Rosenthal
H,2013;167(5):
Haller H,
53.
Ste
ňov
á E,Wilmott
Ste
ňo bone
B,
Povinec
P,D,Ondriaš
F,
phic scan
55. HA.
Long
GV,
JS,
Capper
etand
al. positron
chemotherapy:
a case report
and a review of
receptor-beta-positive Erdheim-Chester
emission
tomography/computed
tomography
e115-e117.
Schwarz
A. Improvement
of Erdheim-Chester
Rampalov
á J. FDG-PETisinhighly
the Erdheim-Chester
37
patients.
sensitive and
et al.
“Coated
literature.
Rheumatol
Int.
(PET/CT)
imaging
in Erdheim-Chester
disease.
histiocytosis. Blood. 2008;111(11):5413-5415.
disease
two patients
by2012;32(7):2209-2213.
sequential
treatment
disease:
its
diagnostic
andoffollow-up
role.
98.
specific for
the detection
V600E BRAF
ester disease.
68. Dagna
L,inCorti
A, Langheim
S, et al. Tumor
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Rheumatol
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mutation
inInt.
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71. necrosis
Boissel
N,
Wechsler
Leblond
V. Treatment
53.
factor
aand
as mycophenolate
aB,
master
regulator
of Clin
85. Janku F, Amin HM, Yang D, Garrido-Laguna I,
l.
Rheumatol.
492 Trent
DIAMOND
et al R. Response of histiocytoses
37(1):61-65.
of refractory2004;23(1):52-56.
Erdheim-Chester
disease
with
inflammation
in
Erdheim-Chester
disease:
52.
E.
for biopsytesting
guidance
in
JC, Kurzrock
54. Lin
Ziai
J, FDG
Hui P.PET/CT
BRAF mutation
in clinical
erlooked
Sreekanth S,
double autologous
hematopoietic
forStefoni
the treatment
of patients
disease.
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to imatinib mesylate: fire to ashes. 2010;28(31):
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70. rationale
Broccoli
A,
V,
Faccioli
L, etstem-cell
al.with
Bilateral
e: report
56. Erdheim-Chester
Busam KJ,
Hedvat
C,
Pulitzer
M,
von
Deimling
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127-138.
orbital
Erdheim-Chester
disease
with
Medicine
A, Jungbluth AA. Immunohistochemical analysis
Pathol
Lab
844-845.
12
weekly
administrations
of
VNCOP-B
of
BRAF(V600E)
expression
of
primary
and
tomograph
86. Song SY, Lee SW, Ryu KH, Sung SH. Erdheim55. Long GV, Wilmott JS, Capper D, et al.
a case
and a review and
of
metastatic melanoma and
comparison
with
72. chemotherapy:
Jeon IS, Lee SS,
Lee report
MK. Chemotherapy
than in the
Chester disease with multisystem involvement in
is highly
sensitive
and
et involvement
al. “Coated
al
literature.
Rheumatol
Int.
2012;32(7):2209-2213.
mutation
status
and
melanocyte
differentiation
interferon-alpha
treatment
of
Erdheim-Chester
Erdheim-C
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37(1):61-65.
of refractory Erdheim-Chester disease with
92. Callahan M
87. Tran TA, Fabre M, Pariente D, et al. ErdheimSreekanth
allegari
S, S,
hematopoietic
stem-cell
57. Busam
Abdel-Wahab
AO, Diamond
M, et al.
73. double
Bourkeautologous
SC, Nicholson
AG, Gibson
GJ.
Progressio
Chester disease in childhood: a challenging
56.
KJ, Hedvat
C, PulitzerEL,
M, Patel
von Deimling
se.
Case
heralding
transplantation.
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2001;135(9):
Detection
of AA.
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mutations in urine and
Erdheim-Chester
disease:
pulmonary
infiltration
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Jungbluth
Immunohistochemical
analysis
Pathol
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plasma
cell-free DNA:
application
to theand
responding to cyclophosphamide and
367(24):23
Oncol. 2009;31(10):782-786.
of
BRAF(V600E)
expression
of primary
diagnosis and
management
of histiocytic
prednisolone.
Thorax.
2003;58(11):1004-1005.
metastatic
melanoma
and comparison
with
72. Jeon
IS, Lee SS,
Lee MK.
Chemotherapy and
93.
Veyssier-B
88.
Sohn
MH,
Kim
MW,
Kang
YH,
Jeong
HJ.
Tc-99m
l, et
involvement
disorder status
patients.
Abstract
presented
at
al. Erdheimutation
and
melanocyte
differentiation
treatment
of Erdheim-Chester
74. interferon-alpha
Wu Z, Yan J, Hong
W, Yuan
Y, Dai L. A case of
D, et al. E
MDP bone and Ga-67 citrate scintigraphy of
Pathol
AmericanofSociety
of Clinical
se.
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antigens
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lesions.Oncology.
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llegari
S,
58.
Braiteh
F,
Boxrud
C,
Esmaeli
B,
Kurzrock
R.
Bhalla S.
163-167.
57. Abdel-Wahab AO, Diamond EL, Patel M, et al.
73. Bourke
SC, Nicholson AG, Gibson GJ.
94. Munn S, C
89. Joo CU, Go YS, Kim IH, Kim CS, Lee SY.
heralding
Successful
treatment
of
Erdheim-Chester
ratrial septum
Detection of BRAF mutations in urine and
disease:
pulmonary
infiltration
75. Erdheim-Chester
Yano S, Kobayashi
K, Kato
K, Tokuda
Y, Ikeda
of the skin
Erdheim-Chester disease in a child with MR
on. 2008;
disease,cell-free
a non-Langerhans-cell
012;27(5):
plasma
DNA: applicationhistiocytosis,
to the
responding
to cyclophosphamide
and
T, Takeyama
H. A case of Erdheim-Chester
12(2):269imaging showing regression of marrow changes.
with
interferon-alpha.
Blood.
2005;106(9):
diagnosis and management of histiocytic
prednisolone.
Thorax.
2003;58(11):1004-1005.
disease effectively treated by cyclophosphamide
Skeletal Radiol. 2005;34(5):299-302.
2992-2994.
95. Suri HS, Y
disorder
patients. Abstract presented at
al. Erdheietetal.
andZ,prednisolone.
Kokyuki
Gakkai
Zasshi.
74. Wu
Yan J, HongNihon
W, Yuan
Y, Dai
L. A case
of
Pulmonary
90. Clerico A, Ragni G, Cappelli C, Schiavetti A,
Society
of A,
Clinical
Chicago,
e. Rev Med
59. American
Esmaeli B,
Ahmadi
TangOncology.
R, Schiffman
J,
mplete
2007;45(1):43-48.disease with bilateral orbital
Erdheim-Chester
Orphanet
Gonfiantini M, Uccini S. Erdheim-Chester
IL
June 2, R.
2014.
Kurzrock
Interferon therapy for orbital
heim-Chester
Yan KeP,Xue
Bao. 2001;17(3):
disease in a child. Med Pediatr Oncol. 2003;
76. involvement.
Gaspar N, Boudou
Haroche
J, et al. Highinfiltration
secondary
to
Erdheim-Chester
96.
Lachenal
58. Braiteh F, Boxrud C, Esmaeli B, Kurzrock R.
Bhalla S.
492 163-167.
DIAMOND
et al followed by autologous
BLOOD, 24 JULY
41(6):575-577.
dose
chemotherapy
disease. Am
J Ophthalmol.
2001;132(6):
et al. Neu
Successful
treatment
of Erdheim-Chester
atrial
ry C, septum
et al.
hematopoietic
stemK,
cell
transplantation
forIkeda
adult
75.
Yano
S,
Kobayashi
Kato
K,
Tokuda
Y,
945-947.
neuroradio
91.
Arnaud
L,
Malek
Z,
Archambaud
F,
et
al.
disease, a non-Langerhans-cell histiocytosis,
12;27(5):
m-Chester
histiocytic
disorders
with
central
nervous
system
T, Takeyama H. A case of Erdheim-Chester
Chester d
18F-fluorodeoxyglucose-positron emission
interferon-alpha.
2005;106(9):
60. with
Suzuki
HI, Hosoya N,Blood.
Miyagawa
K, et al.
hirty-four
involvement.
Haematologica.
2006;91(8):
effectively
bySung
cyclophosphamide
systemati
tomography scanning is more useful in followup
86. disease
Song SY,
Lee SW,treated
Ryu KH,
SH. Erdheim2992-2994.
Erdheim-Chester
disease:
multisystem
ure.
Arthritis
1121-1125.
t al.
and
prednisolone.
Nihon
Kokyuki Gakkai
Zasshi.
1267-127
than in the initial assessment of patients with
Chester
disease with
multisystem
involvement
in
involvement
and management
with
interferon59.
Esmaeli
B,
Ahmadi
A,
Tang
R,
Schiffman
J,
mplete
77. 2007;45(1):43-48.
C, Sloper
L, Tighe
PJ, 2012;42(5):
et al. Treatment
Erdheim-Chester disease. 2009;60(10):3128aMyra
4-year-old.
Pediatr
Radiol.
alpha. Leuk
Res. 2010;34(1):e21-e24.
Kurzrock
R.
Interferon
therapy
for
orbital
heim-Chester
97. Kitai R, Ll
et
al. Cerebral,
of Erdheim-Chester
with
3138.
632-635.
76. Gaspar
N, Boudou P,disease
Haroche
J, cladribine:
et al. Highsecondary
to Trad
Erdheim-Chester
61. infiltration
Haroche J,
Amoura Z,
SG, et al. Variability
T. Mening
rdheima rational
approach.followed
Br J Ophthalmol.
2004;
dose
chemotherapy
byetautologous
92.
Callahan
MK,
Rampal
R,
Harding
JJ,
et
al.
87.
Tran
TA,
Fabre
M,
Pariente
D,
al.
Erdheimdisease.
Am
J
Ophthalmol.
2001;132(6):
in the efficacy of interferon-alpha in Erdheimthree cas
ging
88(6):844-847.stem cell transplantation for adult
ry C,findings.
et al.
hematopoietic
Progression
of
RAS-mutant
leukemia
during
Chester
disease
in
childhood:
a
challenging
945-947.
Chester disease by patient and site of
Pathol. 20
-Chester
histiocytic
disorders
with
central
nervous
system
78.
Adam
Z,
Sprl
ákov
á
A,
Reh
ák
Z,
et
al.
RAF
inhibitor
treatment.
N
Engl
J
Med.
2012;
diagnosis
and
treatment.
J
Pediatr
Hematol
involvement:
results
eight patients.
60. Suzuki
HI, Hosoya
N,inMiyagawa
K, et Arthritis
al.
irty-four
involvement.
Haematologica.
2006;91(8):
CNS
Partial
regression
of
CNS
lesions
of
Erdheim367(24):2316-2321.
Oncol.
2009;31(10):782-786.
98.
Courcoul
Rheum. 2006;54(10):3330-3336.
Erdheim-Chester
disease: multisystem
ure.
Arthritis
1121-1125.
erferonare
Chester disease after treatment with
Successf
93. Veyssier-Belot C, Cacoub P, Caparros-Lefebvre
88. Sohn MH, Kim MW, Kang YH, Jeong HJ. Tc-99m
and management
62. involvement
Hervier B, Arnaud
L, Charlottewith
F, etinterferonal.
Erdheim2-chlorodeoxadenosine
and
their
remission
disease b
77. Myra
Sloper
Tighecitrate
PJ, et
al. full
Treatment
D, et al. Erdheim-Chester disease. Clinical and
MDP C,
bone
and L,
Ga-67
scintigraphy
of
alpha.
Leuk
Res.
2010;34(1):e21-e24.
Treatment
of
Erdheim-Chester
Disease
with
analysis
following
treatment with
lenalidomide.
Klin
protein. J
tvival
al. Cerebral,
of
Erdheim-Chester
disease
cladribine:
radiologic characteristics of 59 cases. Medicine
Erdheim-Chester
disease
in with
a child.
Clin Nucl
long-term
high-dose
interferon-a.
Semin
Arthritis
61. Haroche J, Amoura Z, Trad SG, et al. Variability
-2782.
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Vidailhet
M,
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Mascalchi
Nencini
P, Kim
NistriCS,
M, Lee
SartiSY.
C,
94. Munn S, Chu AC. Langerhans cell histiocytosis
89.
Joo
CU, GoM,YS,
Kim IH,
Imatinib m
by patient
and site of
63. Chester
Pockrosdisease
PJ, Carithers
R, Desmond
P, et al;
ester
Santoni
R.
Failure
of
radiation
therapy
for
brain
78.
Adam
Z,
Sprl
ákov
á
A,
Reh
ák
Z,
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involvement:
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Efficacy
hCNS
progressive
involvement
in
Erdheim
Chester
disease.
Partial
regression
of
CNS
lesions
of
Erdheim12(2):269-286.
imaging showing regression of marrow changes.
Chester h
Rheum.
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of two-dose regimens of peginterferon
e
J
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erferonare
Chester
disease
after
treatment
with
Skeletal Radiol. 2005;34(5):299-302.
5415.
alpha-2a
interferon
in
95. Suri HS, Yi ES, Nowakowski GS, Vassallo R.
62. Hervier
B,compared
Arnaud L, with
Charlotte
F, etalpha-2a
al.
nance
Erdheim2-chlorodeoxadenosine
and
their
full
remission
80. Clerico
Miller RC,
Villà S,G,Kamer
S, C,
et al.
Palliative
chronic hepatitis
C: a multicenter,
randomized
Pulmonary langerhans cell histiocytosis.
90.
A, Ragni
Cappelli
Schiavetti
A,
Treatment
of Erdheim-Chester
Disease
with
ychiatry.
100.
Ferrero E
vival
analysis
following
treatment
with
lenalidomide.
Klin
treatment ofM,Erdheim-Chester
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involvement
in
Erdheim
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86. alpha-2a
Song
SY,compared
Lee SW, Ryu
Sung SH.
Erdheimwith KH,
interferon
alpha-2a
in
ance cell
hans
disease
and
Langerhans
cell
histiocytosis
80. Miller
à S,assessment
Kamer S, etofal.patients
Palliative
than inRC,
theVill
initial
with
Chester
disease
multisystem
1267-1277.
C:A,aDeshayes
multicenter,
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65. chronic
Aubert hepatitis
O,
Aoubawith
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disease
involvement
with
anakinra.
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R, Harding
et al. as
87. Aouba
Tran
TA,
Fabre
M,
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