fenitoina

FAMACOLOGIA I
QUINTO SEMESTRE
PROFESOR:
ROLFFY RUBEN ORTIZ ANDRADE
MONOGRAFIA DE LA FENITOINA
ELABORADO POR:
ALVARADO FARJAT GILBERTO
Fecha de entrega: 18 de Octubre de 2010
FENITOINA
La fenítoina es eficaz contra todos los tipos de convulsiones parciales y
tonicoclónicas, pero no contra las crisis de ausencia.
Anticonvulsivante derivado de la hidantoína. Inhibe la propagación de la
actividad eléctrica desde el foco epileptógeno al resto del cerebro. Los
mecanismos
celulares
de
fenitoína
responsables
de
sus
acciones
anticonvulsivantes incluyen una modulación de los canales de sodio voltajedependientes de las neuronas, una inhibición del flujo de calcio a través de las
membranas neuronales, una modulación de los canales del calcio voltajedependientes de las neuronas y un aumento de la actividad ATPasa sodiopotasio neuronal y de las células gliales. La modulación de los canales de sodio
puede constituir un mecanismo anticonvulsivante primario, ya que esta
propiedad es compartida por otros anticonvulsivos, además de la fenitoína.
La farmacocinética de la fenitoína es bastante peculiar y viene condicionada
por su escasa solubilidad en agua. La absorción es extraordinariamente lenta y
depende de la dosis y de la forma farmaceútica. La concentración plasmática
máxima (Cmáx) después de una sola dosis se puede producir entre las 3 y 12
horas. Una vez absorbida la fenitoína se distribuye rápidamente en todos los
tejidos, de modo que las concentraciones en plasma y en cerebro se igualan de
inmediato. Los niveles plasmáticos de fenitoína están sometidos también a
variaciones según la hora del día a que se administre.
La fenitoína se une en gran extensión a proteínas plasmáticas, en torno al 90%.
Una fracción mayor permanece libre en el neonato, en pacientes con
hipoalbuminemia, y en los urémicos. Su volumen aparente de distribución es de
unos 0.6 a 0.7 l/kg, aunque sería mayor si se calculase sobre el fármaco libre.
El 95% de la dosis administrada se metaboliza por acción de enzimas
microsomales hepáticas, siendo el principal metabolito el derivado phidroxifenílico, que es inactivo y que como todos los metabolitos hidroxilados se
conjuga en gran parte con ácido glucurónico. El producto conjugado se excreta
inicialmente
por
bilis
y
luego
por
orina.
Otros
metabolitos
son
el
dihidroxicatecol, su derivado 3-metoxi y el dihidrodiol. Importancia vital tiene en
la farmacocinética de la fenitoína el hecho de que la reacción de hidroxilación
se satura o es inhibida por metabolitos a concentraciones de fenitoína que
corresponden al rango terapéutico, de modo que el metabolismo del fármaco
sigue una cinética de Michaelis-Menten para dosis terapéuticas; es decir a
concentraciones muy bajas de fármaco el metabolismo sigue una cinética
lineal, pero al saturarse pasa a tener cinética de orden cero. Esto significa que
no puede establecerse una relación lineal entre la dosis administrada y el nivel
alcanzado; con dosis bajas el aumento de los niveles plasmáticos es pequeño,
pero cuando estas se aproximan al rango terapéutico un ligero aumento de
dosis puede provocar un gran aumento de nivel plasmático y producir
intoxicación.
La fenitoína tiene, al igual que el fenobarbital gran capacidad de inducción de
enzimas microsomales hepáticas, por lo que reduce los niveles plasmáticos de
otros fármacos, como se indica al final de esta monografía, debiendo tenerse
en cuenta la posibilidad de interacción farmacocinética.
La semivida plasmática (t1/2) de la fenitpína es muy variable, y se ha estimado
en 8 a 60 horas en los adultos y en 12 a 22 en los niños. La concentración
plasmática de fenitoína en el equilibrio se alcanza aproximadamente tras una
semana de administración. Se acepta generalmente que el intervalo terapéutico
de este fármaco es de 10-20 mg/ml, aunque debe establecerse para cada
paciente.
Las dosis utilizadas en clínica son 4-6 mg/kg/día en adultos y 5-8 mg/kg/día en
niños y 3-4 mg/kg/día en ancianos. Debido a la saturación de su metabolismo
el ajuste de las dosis para obtener la concentración plasmática deseada debe
ser cuidadosa.
Las formas farmacéuticas más frecuentes en las que se puede encontrar este
medicamento son las cápsulas de uso oral de 30 y 100 mg y la solución estéril
para uso parenteral de 50 mg/ml. Existen diferencias significativas de
biodisponibilidad entre los diferentes preparados de fenitoína, de modo que los
pacientes deben tratarse con productos de un solo fabricante.
Su biodisponibilidad es del 80-100%, variando de unas preparaciones a otras.
La absorción es lenta pero casi completa (Tmax=4-12 h). Los alimentos
favorecen la absorción, especialmente los de naturaleza grasa. El tiempo
preciso para que aparezca la acción es de 1 semana como se menciono
anteriormente. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 86-93%. Es
metabolizado principalmente en el hígado. El grado de metabolismo hepático
parece estar sujeto a polimorfismo genético. Se elimina mayoritariamente con
la orina en forma de metabolitos conjugados con ácido glucurónico (60-75%) y
en forma inalterada en muy pequeña proporción (menos del 5%). Presenta una
cinética de eliminación dosis-dependiente. A dosis pequeñas su semivida de
eliminación es de 6-12 h, dosis elevadas saturan el mecanismo mayoritario de
metabolización hepática (hidroxilación), o es inhibida por sus metabolitos, por lo
que la semivida de eliminación puede llegar a alcanzar valores entre 12-60 h.
En la tabla 1 se resumen las características farmacocinéticas de la fenitoína.
Tabla 1. Propiedades farmacocinéticas de la fenitoína.
Fracción absorbida (%)
Tmáx (h)
Volumen de distribución (l/kg)
Unión a proteínas (%)
LCR/plasma (%)
Plasma fetal/materno (%)
Cerebro/plasma (%)
Fracción excretada por vía
renal (%)
Semivida (h): adultos
Niños
Intervalo de administración (h)
Tiempo para alcanzar el estado
estacionario (días):
Adultos
Niños
Metabolitos activos
Relación dosis/nivel
Intervalo terapeútico (µg/mL)
Rango de dosis (mg/kg/dia)
Adultos
Niños
85-90
4-12
0.5-0.8
90-93
10
100
75-150
1-5
8-60
12-22
12-24
1.5-12.5
No
Mala
10-20
5
5,8
TOXICOLOGÍA
Las
reacciones
adversas
de
la
fenitoína
dependen
de
la
vía
de
administración y de la duración de la exposición. Algunas están relacionadas
con la dosis y otras son independientes de esta:
1)
Son
efectos
dosis
dependientes
los
signos
neurológicos,
preferentemente relacionados con el cerebelo y el sistema vestibular,
como nistagmus, ataxia, diskinesias, estupor y coma, que suelen
aparecer con siempre con niveles plasmáticos de fármaco superiores a
20 µg/mL.
2) Efectos sin relación aparente con la dosis son por ejemplo la
hiperplasia gingival, que aparece aproximadamente en la mitad de los
pacientes tratados y cuya etiopatogenia no está clara. Hay reacciones
idiosincráticas de intolerancia al fármaco, raras pero a veces muy
graves, cuya presentación obliga a la retirada de la medicación; estas
son, hepatotoxicidad con hepatomegalia, anorexia, mialgias, artralgias,
edema facial, displasia medular con anemia megaloblástica, signos
cutáneos. Ha sido publicada la presentación de signos linfoproliferativos:
así se ha descrito un caso de gammapatía monoclonal con amiloidosis y
casos de pseudolinfoma cutáneo con aspecto de micosis fungoide,
habiéndose alertado sobre el riesgo de desarrollo de linfoma maligno. El
diagnóstico de la hipersensibilidad al fármaco debe hacerse mediante el
test de estimulación linfocitaria.
Por vía
intravenosa
rápida
la
fenitoína
provoca
arritmias
cardiacas,
acompañadas o no de hipotensión o depresión del SNC. La sobredosificación
por vía oral provoca signos cerebelo-vestibulares. La intoxicación aguda puede
provocar hipoperfusión cerebral, como lo demuestran estudios efectuados con
tomografía de emisión de fotón simple, SPECT. Los efectos crónicos son
también preferentemente cerebelo-vestibulares, estando relacionados con la
dosis. También pueden ocurrir cambios en la conducta y aumento en la
frecuencia de las crisis.
La fenitoína produce ciertas alteraciones analíticas como aumento sérico de
enzimas
hepáticas,
como
transaminasas,
fosfatasa
alcalina,
lactato
deshidrogenasa; asimismo produce aumento del tiempo de protrombina. Son
reacciones pasajeras y pueden deberse a la inducción enzimática de sistemas
microsomales hepáticos; en ningún caso obligan a suspender el tratamiento.
La fenitoína presenta capacidad teratogénica. Se ha descrito el denominado
síndrome hidantoínico fetal en un 10-30% de las mujeres que reciben 100-800
mg/kg del fármaco en el primer trimestre del embarazo; este síndrome cursa
con malformaciones cráneofaciales, déficits en el crecimiento, retraso mental y
mal desarrollo de las extremidades. También se han descrito defectos
congénitos como labio leporino, paladar hundido y cardiopatía en la
descendencia de madres tratadas con fenitoína. Los datos sobre desarrollo
neurocomportamental son limitados. Sin embargo la epilepsía de por sí es ya
un factor de riesgo para el feto y no se ha demostrado que de la suspensión del
tratamiento se deriven mayores beneficios que de la presencia del fármaco.
INTERÉS DE SU MONITORIZACIÓN
La fenitoína es un fármaco que debe monitorizarse de rutina como puede
deducirse de todo lo dicho anteriormente. Podemos resumir como sigue las
razones que obligan a la monitorización:
1) Se administra en tratamientos crónicos que pueden durar toda la vida del
paciente.
2) Las concentraciones plasmáticas y la respuesta clínica están sometidas
a una amplia variabilidad interindividual.
3) La saturación de su metabolismo dentro del intervalo terapeútico hace
que leves incrementos de la dosis produzcan aumentos notables de las
concentraciones plasmáticas.
4) Es un fármaco muy susceptible de interaccionar con otros, de modo que
sus concentraciones plasmáticas pueden alterarse en tratamientos
conjuntos, bien sea por inhibición de las enzimas que metabolizan la
fenitoína (disulfirán, isoniazida, cloramfenicol), o por desplazamiento de
la unión a proteínas plasmáticas (valproato, salicilatos, bilirrubina) con lo
que aumenta la fracción libre del fármaco. Por ambos mecanismos los
niveles plasmáticos pueden llegar a ser causantes de toxicidad aguda.
5) Incluso a dosis terapéuticas la fenitoína posee un efecto depresor
miocárdico, que debe ser vigilado.
Podemos resumir la relación entre niveles plasmáticos y efectos de la fenitoína
de la siguiente forma:
0-5
µg/mL:
la
eficacia
del
fármaco
es
escasa
o
nula.
5-10 µg/mL: puede observarse mejoría atribuible al fármaco. La toxicidad
predecible es prácticamente nula.
10-15 µg/mL: aumenta la proporción de pacientes que responden al
tratamiento, aunque persisten pacientes en los que no se observa mejoría.
Empiezan a observarse efectos secundarios.
15-25 µg/mL: la mayor parte de los pacientes están controlados. Estos niveles
pueden ser necesarios para controlar a los pacientes con mayor frecuencia de
crisis. Los efectos secundarios son más frecuentes y aparecen efectos tóxicos
de grado medio.
Con más de 30 µg/mL no está demostrado que la eficacia terapéutica sea
mayor. Aumenta la frecuencia de efectos tóxicos de grado medio y aparecen
efectos tóxicos severos. En los pacientes que no responden a estos niveles
deberá modificarse el tratamiento. Niveles plasmáticos en torno a los 100 mg/l
se consideran letales.
TECNICAS ANALÍTICAS PARA SU MONITORIZACIÓN
Como es lógico el espécimen más usado para monitorizar la fenitoína es el
suero sanguíneo. Sin embargo se ha utilizado la monitorización en saliva,
mostrándose buena correlación entre niveles plasmáticos y niveles salivares y
como los episodios convulsivos en pacientes tratados tendían a ocurrir cuando
los niveles salivares del fármaco descendieron12. La monitorización en saliva
tiene la ventaja de ser incruenta y permitir la colección de grandes cantidades
de muestra.
Como en otros fármacos podemos dividir los métodos para monitorizar la
fenitoína en dos grupos de técnicas: I) métodos cromatográficos y II) métodos
inmunoanalíticos.
Con respecto a los métodos cromatográficos hay que decir que el más utilizado
es el de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), aunque también
puede utilizarse la cromatografía de gases. Como cualquier cromatografía el
HPLC es un método fundamentalmente separativo, que permite resolver
mezclas complejas. Pero además es un método cuantitativo de gran
sensibilidad y especificidad, con un límite de detección del orden de
nanomoles. Aunque no es método de rutina, porque existen otros más rápidos
y de más fácil manejo, debe considerarse el método de referencia para el
análisis de fármacos.
Los inmunoensayos son técnicas basadas en la utilización de anticuerpos
especifícos frente a la molécula del fármaco. Los más usados son: I) el
inmunoanálisis
de
polarización
de
fluorescencia
(FPIA).
II)
el
enzimoinmunoensayo homogéneo conocido como EMIT ( enzyme mediated
inmunoassay technique) y III) el radioinmunoensayo (RIA).
1) El método más utilizado en la actualidad en la rutina de laboratorio de
farmacocinética o clínica es el FPIA. Se trata de un inmunoensayo
homogéneo de tipo competitivo, en el cual la fenitoína está marcada con
un compuesto fluorescente(fluorocromo). Se basa en la medida del
grado de polarización de un haz de luz por las moléculas del fármaco
marcado con el fluorocromo unido al anticuerpo específico. Así el
complejo fenitoína fluorescente-anticuerpo polariza la luz, emitiendo un
haz fluorescente que es detectado. Existe una relación inversa entre la
concentración de fenitoína del especímen y la señal fluorescente.
2) En el EMIT la fenitoína se marca con un enzima como puede ser la
fosfatasa alcalina. Cuando el anticuerpo se une al fármaco marcado con
la enzima disminuye la actividad enzimática, al bloquearse el acceso del
sustrato al sitio catalítico del enzima. La fenitoína de la muestra
problema compite con la marcada enzimáticamente por su unión al
anticuerpo, de modo que existe una relación directa entre la actividad
enzimática medida y la concentración de fármaco problema.
3) Con el RIA se emplea fenitoína marcada isotópicamente, de modo
que se establece una competición entre la fenitoína del especímen y la
radiactiva por la unión al anticuerpo específico. Se efectúa un lavado
para eliminar el fármaco radiactivo no ligado al anticuerpo y se mide la
radiactividad resultante, que se relaciona con la concentración de
fenitoína problema de modo inverso.
INTERACCIONES
La fenitoína destaca por su poder de inducir enzimas microsomales hepáticos
responsables del metabolismo de numerosos fármacos, por lo que podrá
disminuir sensiblemente la semivida de estos últimos, con posible inhibición de
su efecto, durante la administración conjunta y continuada. Hay estudios en los
que se ha registrado esta interacción para los siguientes fármacos:
Antagonistas del calcio (felodipina, nimodipina, verapamilo), anticonceptivos
orales (estrógenos conjugados, etinilestradiol, noretisterona, norgestrel),
antidiabéticos orales (tolazamida, tolbutamida), bloqueantes neuromusculares
(atracurio, pancuronio, rocuronio, suxametonio, tubocurarina, vecuronio),
busulfan,
cafeína,
corticoides
(cortisol,
dexametasona,
fludrocortisona,
metilprednisolona, prednisolona), ciclosporina A, clozapina, desipramina,
digitálicos
flunarizina,
(digoxina),
furosemida,
disopiramida,
haloperidol,
doxiciclina,
indinavir,
etosuximida,
itraconazol,
fentanilo,
ketoconazol,
levodopa, mebendazol, metadona, mianserina, nomifensina, ondansetron,
paclitaxel, paracetamol, paroxetina, quetiapina, quinidina, tenipósido, vitamina
D, voriconazol.
Inductores enzimáticos (alcohol etílico, clofazimina, mexiletina, nitrofurantoína,
piridoxina, rifampicina, teofilina, virus gripales inactivos): hay estudios en los
que se ha registrado disminución en los niveles plasmáticos de fenitoína, con
posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.
Inhibidores enzimáticos (alopurinol, amiodarona, anfetaminas (metilfenidato),
antagonistas del calcio (diltiazem, nifedipina), carbamazepina, cimetidina,
ciprofloxacino, claritromicina, cloranfenicol, clorfenamina, dextropropoxifeno,
disulfiramo, felbamato, fenobarbital, fenotiazinas (clorpromazina, tioridazina),
fluconazol, fluoxetina, gabapentina, imipramina, isoniazida, metilfenidato,
miconazol, omeprazol, sulfinpirazona, tacrolimo, tamoxifeno, trimetoprim,
viloxazina, voriconazol): hay estudios en los que se ha registrado un aumento
de los niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción
y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
Otros mecanismos:
Aciclovir: hay algún estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles
plasmáticos (67%) de fenitoína, por reducción de su absorción, con posible
inhibición de su efecto.
Ácido acetilsalicílico: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los
niveles plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de su acción y/o
toxicidad por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): hay estudios en los que se
ha registrado variaciones en los niveles plasmáticos del anticoagulante. Puede
existir inducción de su metabolismo hepático, desplazamiento de la unión a
proteínas plasmáticas e incluso la fenitoína puede alargar el tiempo de
protrombina en algunos de los pacientes.
Antineoplásicos (bleomicina, carboplatino, carmustina, cisplatino, doxorubicina,
metotrexato, vinblastina, vincristina): hay estudios en los que se ha registrado
reducción de la absorción oral de fenitoína, con posible inhibición de su efecto,
por alteración de la mucosa gástrica.
Acetazolamida: hay algún estudio en el que se ha registrado posible
potenciación de la toxicidad de fenitoína con acidosis sistémica y riesgo.
Benzodiazepinas: hay estudios con algunas benzodiazepinas (clobazan,
clonazepam, diazepam, oxazepam) en los que se ha registrado descenso de
los niveles plasmáticos de benzodiazepina por inducción de su metabolismo
hepático. Por el contrario, hay estudios con algunas benzodiazepinas
(clonazepam, clordiazepóxido, diazepam, nitrazepam) en los que se ha
registrado descenso de los niveles plasmáticos de fenitoína por inducción de su
metabolismo.
Carbón activado: hay estudios en los que se ha registrado disminución en la
absorción de fenitoína, con posible inhibición de su efecto. Se recomienda
espaciar la dosificación.
Cinromida: hay un estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles
plasmáticos (18%) de fenitoína.
Cloxacilina: hay un estudio en el que se ha registrado posible descenso de los
niveles plasmáticos de fenitoína.
Diazóxido: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición
mutua de sus efectos, por comportarse ambos como inductores enzimáticos.
Dopamina: hay algún estudio en el que se ha registrado potenciación de la
toxicidad de ambos fármacos, con presencia de hipotensión.
Etopósido: hay algún estudio en el que se ha registrado incremento del
aclaramiento (170%) de etopósido, con posible inhibición de su acción. No se
conoce el mecanismo.
Ácido Fólico: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición
mutua de sus efectos, por comportarse ambos como inductores enzimáticos.
Halotano: hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la
toxicidad a nivel hepático de ambos fármacos.
Hormonas tiroideas (tiroxina): hay estudios en los que se ha registrado
aumento de los niveles séricos de tiroxina libre, con posible potenciación de su
acción y/o toxicidad por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.
Ibuprofeno: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles
plasmáticos de fenitoína, con posible potenciación de la toxicidad (aunque otros
estudios lo contradicen).
Insulina: hay algún estudio en el que se ha registrado posible inhibición del
antidiabético, por reducción de la secreción de insulina en el páncreas.
Lidocaína: hay estudios en los que se ha registrado posible aumento del
aclaramiento de lidocaína, por desplazamiento de su unión a proteínas
plasmáticas y aumento de su metabolismo, y posible potenciación de la
toxicidad por adición de sus efectos inotrópicos negativos.
Litio, carbonato: hay algún estudio en el que se ha registrado posible
potenciación de la toxicidad del litio, aunque sus niveles plasmáticos no se
alteran.
Loxapina: hay un estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles
séricos de fenitoína. No se conoce mecanismo.
Orina: reducción (interferencia analítica) de glucosa.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFÍCAS
Laurence L. Brunton. Goodman y Gilman. Manual de Farmacología y
Terapéutica. Edición 2009.
P. Lorenzo. A. Moreno. J. C. Leza. Velázquez. Farmacología Básica y Clínica.
17ª Edición. Editorial Panamericana.
Jesús Flores. Farmacología Humana. 4ª Edición. Editorial Masson.
H. P. Rang. M. M. Dale. Rang y Dale. Farmacología. 6a Edición. Editorial El
Sevier.
Nicandro Mendoza Patiño. Farmacología Médica. Edición 2008. Editorial
Panamericana.
www.neuropediatria.com.py/book/medicamentos/Antiepilepticos/fenitoina.pdf