Diabetes Insípida – Diagnóstico y Manejo

Diabetes Insípida – Diagnóstico y Manejo

Minireview del Hormone Research in Paediatrics
(con permiso)
MINIREVISIÓN PUBLICADA EN HORMONE RESEARCH IN PAEDIATRICS
TRADUCIDA DEL IDIOMA INGLÉS AL ESPAÑOL
Este artículo es una traducción del original en Inglés, publicado en Horm Res
Paediatr 2012;77:69-84. Para leer la versión en Inglés ir a www.karger.com/hrp.
La publicación de esta traducción ha sido autorizada por S KARGER AG, Basel.
Traducida por M. A. Rivarola y A. Belgorosky.
Mini Revisión
Horm Res Paediatr 2012;77:69–84
Diabetes Insípida – Diagnóstico y Manejo
Natascia Di Iorgi a, Flavia Napoli a, Anna Elsa Maria Allegri a, Irene Olivieri a,
Enrica Bertelli a, Annalisa Gallizia a, Andrea Rossi b, Mohamad Maghnie a,
Departamentos de a Pediatría y b Pediatría Neuroradiológica, IRCCS G. Gaslini,
Universidad de Génova, Génova, Italia
Resumen
La diabetes insípida central (DIC) es el resultado final de un número de
condiciones que afectan al sistema hipotalámo-neurohipofisario. Las causas
conocidas incluyen los germinomas/craneofarengiomas, histiocitosis de células de
Langerhans (HCL), enfermedades inflamatorias locales, autoinmunes o
vasculares, trauma quirúrgico o por accidente, sarcoidosis, metástasis y
malformaciones craneales o de la línea media del cerebro. En casos raros, la
causa subyacente puede ser defectos genéticos en la síntesis de vasopresina que
se heredan en forma autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al X. El
diagnóstico de la condición subyacente es un desafío y crea preocupación en los
pacientes y sus padres porque demanda un seguimiento prolongado. El
diagnóstico etiológico apropiado requiere una serie de pasos que comienzan con
observaciones clínicas y luego progresan a herramientas más sofisticadas.
Específicamente, la identificación por RMN de una hiperintensidad hipofisaria en la
parte posterior de la silla turca, considerada ahora un marcador claro de integridad
funcional neurohipofisaria, junto con un análisis cuidadoso de la forma y tamaño
del tallo hipofisario han contribuido en forma notoria al diagnóstico y comprensión
de algunas formas DIC. La MRI STIR es una tecnología prometedora para la
identificación temprana de la CDI dependiente de HCL.
Definición/Clasificación
La diabetes insípida es una enfermedad en la cual se excretan grandes volúmenes
de orina diluida (poliuria) debido a deficiencia de vasopresina (AVP) [diabetes
insípida central (DIC)], resistencia a AVP [diabetes insípida nefrogénica (DIN)], o
ingesta de agua excesiva (polidipsia primaria). La poliuria se caracteriza por un
volumen urinario en exceso de 2 L/m2/24 h, o aproximadamente 150 ml/Kg/24 h al
nacimiento, 100-110 ml/Kg/24 h hasta la edad de 2 años y 40-50 ml/Kg/24 h en
niños mayores y adultos.
Etiología
En muchos pacientes, la DIC está causada por la destrucción o degeneración de
neuronas que se originan en los núcleos supraóptico y paraventricular. Las causas
conocidas de estas lesiones incluyen enfermedades locales autoinmunes o
inflamatorias, enfermedades vasculares, histiocitosis de células de Langerhans
(HCL), sarcoidosis, germinoma/craneofaringeoma, trauma resultante de cirugía o
accidente y malformaciones de línea media cerebrales o craneales [1]. En casos
raros, las causas subyacentes son defectos genéticos en la síntesis de AVP,
heredados en forma autosómica dominante, autosómica recesiva, o recesiva
ligada al X. La DIN recesiva ligada al X es secundaria a mutaciones del receptor
de AVP 2 (AVPR2), que resulta en pérdida de función o desregulación del AVPR2
renal. Las anormalidades del gen del canal de agua acuaporina 2 (AQP2),
localizado en el cromosoma 12 a nivel q13, son responsables de formas
autosómicas familiares, recesivas y dominantes, de DIN.
Epidemiología
La diabetes insípida es una enfermedad rara con una prevalencia reportada de 1:
25,000 [2]. Menos de 10% de la diabetes insípida puede atribuirse a formas
hereditarias [3]. En particular, la DIN ligada al X (OMIM 3048000) representa el
90% de los casos de DIN congénita y se encuentra con una frecuencia de 4-8 por
millón de nacimientos de varones vivos, mientras que la DIN autosómica (OMIM
125800) constituye aproximadamente el 10% de los casos restantes [4]. No hay
diferencias de género en las otras formas. Aunque ha sido reportado que la
prevalencia del síndrome de Wolfram es 1-9 en 1,000,000 (www.orpha.net) la
frecuencia de la DIC aún se desconoce.
Patogénesis y Patología
Anatomía
La hipófisis posterior está formada por neuronas magno-celulares que producen
AVP y/u oxitocina. Los cuerpos celulares de las neuronas magno-celulares están
localizados en los núcleos paraventricular y supraóptico y sus axones se
proyectan a la neurohipófisis desde donde las hormonas se segregan al torrente
sanguíneo. Estos axones almacenan suficientes cantidades de AVP como para
sostener una liberación basal durante 30-50 días, o permitir una antidiuresis
máxima por 5-10 días [5]. Mientras que la circulación sanguínea de la hipófisis
anterior se realiza vía el sistema porta hipotalámico-hipofisario desde las arterias
suprahipofisarias, la vascularización de la hipófisis posterior es directa desde las
arterias hipofisarias inferiores.
Biosíntesis de AVP
El gen AVP-neurofisina II (AVP-NPII) está localizado en el brazo corto del
cromosoma 20 (20p13). Cubre 2,5 kb y comprende 3 exones. El exón 1 codifica el
péptido señal de 19 residuos aminoacídicos, el nonapéptido AVP y la región N-
terminal de NPII (9 residuos aminoacídicos). El exón 2 codifica para la altamente
conservada región central del péptido NPII (67 residuos de aminoácidos). El exón
3 codifica para la región C-terminal del NPII (17 residuos de aminoácidos) y un
glucopéptido de 39 aminoácidos llamado copeptina {6}. El producto del gen AVPNPII, la preprehormona se co-traduce y dirige al retículo endoplásmico (RE),
donde el péptido señal se libera por acción de una peptidasa y el copéptido se
glicosila en su núcleo. El AVP y el copéptido se asocian luego del clivaje por la
señal-péptidasa y entonces forman el tetrámero que aumenta la afinidad de unión
de AVP con NPII. Luego de la formación de uniones 7 disulfuro dentro de NPII y
una dentro de AVP y luego de glicosilación del copéptido, el proprecursor se
empaqueta en los gránulos neurosecretorios y se cliva a los productos peptídicos
durante el transporte axonal hacia la hipófisis posterior [6]. La neurofisina sirve
para estabilizar a la hormona durante el trasporte y almacenamiento, mientras que
datos recientes sugieren que la copeptina podría jugar un rol importante en la
formación estructural correcta del precursor de AVP como un prerrequisito para su
maduración proteolítica eficiente {7}. La AVP y su proteína trasportadora NPII son
liberadas de la hipófisis posterior cuando el axón es despolarizado por los
estímulos de osmoreceptores o baroreceptores (Fig. 1).
Fisiología de la homeostasis del agua.
El mantenimiento del balance de agua en los humanos sanos se logra
principalmente por tres determinantes interrelacionados: la sed, la AVP y la
función renal. Recientemente, se ha aislado la apelina de extractos de estómago
bovino, un péptido bioactivo (como en el caso de la ghrelina, es otra asociación
estómago-hipotálamo). Se expresa en los núcleos supraóptico y paraventricular y
ejerce su acción en receptores específicos localizados en neuronas
vasopresinérgicas. La apelina actúa como un neuropéptido diurético potente que
contrarresta las acciones de AVP a través de la inhibición de su actividad neuronal
y liberación. La coexistencia de apelina y AVP en las neuronas magnocelulares,
junto con sus efectos biológicos contrapuestos es probable que jueguen un rol
clave en el mantenimiento de los fluidos corporales [8]. La AVP actúa sobre su
órgano blanco mayor, el riñón, donde aumenta la osmolaridad de la orina. Se une
a los receptores V2 en la membrana basolateral del tubo colector renal y activa el
sistema Gs-adenil ciclasa, aumentando los niveles intracelulares de 3´,5´adenosina monofosfato cíclico (cAMP). Este último activa a la proteína kinasa A, la
que a su vez fosforila al canal de agua AQP2 preformado y localizado en vesículas
intracelulares [9]. La fosforilación promueve el tráfico a la membrana apical,
seguido de inserción exocítica de las vesículas AQP2 en la membrana celular. La
inserción de AQP2 hace que el tubo colector se vuelva permeable al agua,
permitiendo el libre movimiento de agua desde el lumen del nefrón al interior de
las células del tubo colector y generando un gradiente osmótico, es decir
concentrando la orina. La síntesis de los canales AQP2 y su movimiento es
regulada por la estimulación de AVP. La acuaporina 3 y la acuaporina 4
responsables del pasaje subsiguiente de agua desde el interior de las células al
intersticio, están presentes en forma constitutiva en la membrana basolateral [10].
Figura 1. Representación esquemática de la biosíntesis de AVP. CO = Copeptina;
NP = neurofisina
Patogenia
Se produce un aumento de la poliuria cuando se dañan más del 80% de las
neuronas que segregan AVP. La destrucción extensa puede ser causada por
varios procesos patológicos, incluyendo causas genéticas. Por estudios de
autopsia se conoce que luego de la sección del tallo hipofisario (TH) por
traumatismo se produce una gran pérdida de las células neurosecretorias en los
núcleos hipotalámicos. Esto se produce dentro de las 4-6 semanas, con mayor
daño para las lesiones a nivel del infubdíbulo o por encima de éste [11]. La
autopsia de pacientes con una forma familiar de diabetes insípida muestra una
pérdida selectiva de neuronas del núcleo paraventricular asociada a una gliosis
moderada y una preservación relativa de células neurosecretoras pequeñas [12],
sugiriendo que la alteración es secundaria a la degeneración de estas neuronas
hipotalámicas;
Formas genéticas de DIC
Hasta el momento se han identificado más de 55 mutaciones diferentes que
resultan en una pro-hormona deficiente y una deficiencia de AVP en la DIC familiar
neurohipofisaria [6, 13]. Casi todas tienen un característica hereditaria autosómica
dominante, pero se han reportado seis pacientes con una mutación homocigota
sin sentido en la región que codifica para el dominio AVP que muestran una
característica de herencia autosómica dominante [14, 15]. Si bien posee algunas
similitudes con la forma dominante, los síntomas en estos casos parecen deberse
a una actividad biológica reducida del péptido AVP mutado. Esta hipótesis se
apoya en los niveles elevados de hormona circulante, la ausencia de hormona
AVP normal en el estado homocigota, y en la ausencia de anormalidades clínicas
o subclínicas en portadores heterocigotas. No se encontró mutación en la región
codificante, la región intrónica o la región de 1,5-kb corriente arriba del sitio de
iniciación de la transcripción del gen AVP-NPII en una familia china con un patrón
de herencia autosómico dominante de DIC severa [16]. El análisis de linkage
indicó que los gene(s) responsable(s) de la forma autosómica dominante en esta
familia estaba(n) localizado(s) en un intervalo de 7 cM definido por dos
marcadores cortos en tándem en el cromosoma 20. Esto sugiere la presencia de
heterogeneidad del locus genético de la DIC autosómica dominante e implica una
diversidad genética en las causas de la DIC.
La herencia autosómica dominante de esta enfermedad puede ocurrir por varios
mecanismos incluyendo actividad negativa dominante por interacción del
precursor salvaje y mutado, acumulación de precursor mutado en el retículo
endoplásmico (ER) que lleve a una respuesta de estrés proteico y autofagia y
toxicidad celular por mecanismos aun no definidos completamente. El estudio del
tráfico y procesamiento de la prohormona AVP mutada in vitro ha demostrado que
la mutación elimina la salida y procesamiento de la prohormna AVP en el RE
resultando en una morfología endoplásmica aberrante y posiblemente disfunción y
muerte celular [6]. La presencia de autofagia citosólica sugiere muerte no
apoptótica [17-19]; sin embargo, no se puede excluir la muerte celular programada
[20]. Las mutaciones que involucran al péptido señal disminuyen su habilidad para
iniciar el adecuado procesamiento de la prepro-AVPNPII [21]. Los precursores
mutados también impiden el tráfico intracelular del precursor salvaje formando
heterodímeros y de esta manera reduciendo la biodisponibilidad de la AVP activa
por medio de un mecanismo “no tóxico”, esto es, un efecto dominante negativo
[19, 22]. La demostración de dos vías de degradación (vía el lumen del ER y
directamente en el citosol) involucrando tanto la prohormona salvaje como la
mutada sugiere que el efecto citotóxico podría resultar de procesos que son
cuantitativamente, pero no fundamentalmente diferente de aquellos que suceden
en las células que expresan la proteína salvaje [21, 23].
Formas Adquiridas de CDI
CDI Idiopática
Aunque 20-50% de los casos son considerados “idiopáticos”, la identificación de
anticuerpos contra las células secretorias de AVP (anti-cAVP) por una parte, y los
avances recientes en las técnicas de imágenes [24] por otra, han arrojado nuevas
luces sobre los aspectos patofisiológicos de la DIC, haciendo que la forma
idiopática se vuelva una condición muy poco común.
Varias observaciones clínicas sugieren que la inmunidad tiene un rol importante en
la patogénesis de la DIC. La poliendocrinopatía autoinmune y la DIC se asocian
con una imagen de engrosamiento del TH sugiriendo que comparten una etiología
común [1, 25, 26]. Debido a que hay una relación temporal entre una infección
viral (disparador) y el comienzo de DIC en aproximadamente un cuarto de los
pacientes con DIC idiopática [1], ésta participación de la hipófisis anterior en la
evolución de la DIC idiopática hace altamente sospechosa la existencia de una
base neurohipofisaria autoinmune, lo que se ajusta muy bien con la demostración
de infiltración linfocítica en el TH [27]. Esta hipótesis se ve reforzada por el hecho
de que la glándula hipofisaria es susceptible de autoinmunidad mediada por
células T CD8, desencadenada por un modelo autoantígeno de especificidad
celular [28], así como también por el desarrollo de hipofisitis autoinmune luego de
la inmunización del ratón SJL/J con extractos de hipófisis de ratones [29]. Sin
embargo, la identificación de anti-cAVP en sujetos que tienen DIC idiopática, HCL
o germinoma indica que este hallazgo no puede ser considerado un marcador
completamente confiable de DIC idiopática [24]. Por lo tanto, para asegurar un
diagnóstico etiológica definitivo, se necesita un cuidadoso seguimiento clínico y
con RMN, ya que la presencia de anti-cAVP podría enmascarar a un germinoma o
a una HCL.
El proceso subyacente de engrosamiento del TH en la DIC idiopática no se
comprende completamente. El término “infundíbulo-hipofisitis linfocítica” fue
propuesto para distinguir entre los niños y adolescentes con DIC, deficiencia
hormonal hipofisaria, reducción del tamaño de la hipófisis anterior, engrosamiento
del TH transitorio o persistente y pacientes adultos con hallazgos en el TH
similares en la RMN, pero hipófisis anterior de tamaño y función normales [30]. La
identificación por parte de Mirocha y co. [31] de dos mecanismos patogénicos
potenciales diferentes, uno potencialmente dirigido a contra auto-antígenos
(dominación de T helper) y otro no (post-infección) ambos induciendo hipofisitis
primaria agrega otra pieza al rompecabezas de esta intrigante condición. Los
pacientes con hipofisitis secundaria a autoinmunidad se beneficiarían con
esteroides u otro tratamiento inmunosupresor, mientras que la inmunosupresión
podría exacerbar condiciones que no son auto-inmunes. Vale la pena señalar que
localizaciones extra-hipofisarias de la HCL, incluyendo el tórax o el hígado pueden
aparecer luego del comienzo de la DIC [32]. Raramente, mutaciones de novo del
gen AVP-NPII son responsables de algunas formas idiopáticas de DIC asociadas
con tamaño normal del TH [33, 34].
DIC vascular
La DIC puede ser causada por un daño vascular cerebral, pero la patofisiología de
este mecanismo nunca ha sido comprendida con precisión. En un grupo de
pacientes con DIC idiopática y función hipofisaria anterior normal, la RMN
estándar mostró una glándula de tamaño normal con TH normal [35]. Más aún,
estudios de RMN dinámica luego de la inyección de medio de contraste revelaron
ausencia de refuerzo del lóbulo posterior de la hipófisis, mientras que hubo
refuerzo normal en la hipófisis anterior. La falta de refuerzo del contraste del lóbulo
de la hipófisis posterior sugiere un daño vascular selectivo de las arterias
hipofisarias inferiores que podría ser la causa de la DIC. No se ha definido cual es
el mecanismo que podría afectar el flujo sanguíneo de la hipófisis posterior, pero la
posibilidad de que una alteración congénita del desarrollo del sistema vascular de
la hipófisis posterior (sin evidencias de anormalidades macroscópicas de la
glándula hipofisaria en la RMN o cambios secundarios del flujo vascular
secundarios a procesos inflamatorios locales, por ejemplo, vasculitis), no puede
ser descartada.
Histiocitosis de Células de Langerhans
La DIC es la manifestación de la HCL en el SNC, con una frecuencia de 10-50%
[36, 37]. Un análisis multicéntrico retrospectivo de pacientes con HCL mostró que
el riesgo de desarrollar DIC, luego del diagnóstico y terapia específica, era 16% a
los 5 años de edad y 20% a los 15 años de edad, respectivamente, y que
correlacionaba fuertemente con la presencia de enfermedad multisistémica
seguida de lesiones en el área craneofacial [36]. Algunos pacientes con DIC y
endocrinopatías parecen estar en riesgo de enfermedad neurodegenerativa del
SNC de larga evolución, aunque participación del cerebro y la pineal puede ser
diagnosticada precozmente luego del inicio de la DIC. La deficiencia de hormona
de crecimiento es el déficit adicional más frecuente, estando presente en el 42%
de los casos de DIC e HCL. La incidencia acumulativa de deficiencia de hormona
de crecimiento en 10 años entre pacientes con DIC del estudio francés sobre HCL
en todo el país fue de 54% [38]. La identificación de anti-cAVP en pacientes con
HCL y su tendencia a la desaparición espontánea [24, 25] sugiere que estos
anticuerpos podrían ser un epifenómeno relacionado con la HCL.
El engrosamiento del TH puede ser encontrado en aproximadamente 50-70% de
los pacientes con HCL a la presentación o en el seguimiento [1, 39] y puede aún
estar presente antes del comienzo de la DIC. El tamaño de la hipófisis anterior
puede estar normal, reducido o, raramente, aumentado [1, 36, 40]. Se recomienda
la búsqueda de lesiones extracraneales (dermatológicas, óseas, en radiografías
de tórax, y en el examen de garganta, nariz y oído) sugestivas de HCL en
pacientes con engrosamiento del TH ya que podría reducir la necesidad de la
biopsia intracraneal.
Tumores
Germinomas
Los tumores germinales intracraneales comprenden el 7,8% de los tumores
pediátricos de cerebro [41]. Los hallazgos de RMN sugieren que los germinomas
supraselares y neurohipofisarios derivan primariamente desde la hipófisis posterior
al infundíbulo [42].
En un 78-100% de los casos se detecta engrosamiento parcial o completo del TH
a la presentación y puede llegar a ser el único hallazgo en germinomas pequeños
[42]; su presencia aumenta el riesgo de malignidad a alrededor de 15-17%,
mientras que el riesgo disminuye a 3% en los pacientes con un TH de tamaño
normal.
La realización de RMN de cerebro con contraste seriada en pacientes afectados
por DIC con TH engrosado (cada 3-6 meses durante los primeros 2 años) puede
reducir el tiempo de diagnóstico del germinoma hasta en 1 año [1]. Sin embargo,
el engrosamiento del TH ha sido reportado hasta 5 años después del comienzo de
la DIC, precedida por infiltración linfocitaria del tejido como reacción de huésped a
la presencia de germinoma, lo que puede enmascarar el diagnóstico [43]. Como
excepción, el germinoma puede simular una HCL multisistémica, con compresión
vertebral, infecciones del oído recurrentes, engrosamiento del TH, agrandamiento
de la glándula pineal y marcadores de tumor de células germinales negativos en
suero y líquido céfaloraquídeo, como se ha demostrado en una niña de 9 años de
edad [44]. El rol de la determinación de gonadotrofina coriónica humana (hCG) y
otros marcadores tumorales en el diagnóstico precoz del germinoma no está bien
comprendido. Un resultado negativo de hCG en líquido cefaloraquídeo no descarta
el diagnóstico de germinoma [1]. La presencia de anti-cAVP en la circulación en
estos pacientes antes del tratamiento [24] puede también enmascarar el
diagnóstico de germinoma y requerir confirmación adicional. La biopsia de de TH
es mandatoria en presencia de un engrosamiento progresivo de la lesión hasta
más de 6,5-7 mm y/o agrandamiento de la hipófisis. La detención del crecimiento y
la deficiencia hipofisaria múltiple son hallazgos tempranos y frecuentes (casi el
100% de los casos en el seguimiento), pero la deficiencia hormonal no es
necesariamente predicción de germinoma.
Craneofaringeoma y DIC post-cirugía.
El craneofaringeoma es un tumor benigno que se origina en los nidos de células
escamosas de la bolsa de Rathke primitiva. Constituye aproximadamente el 6-9%
de los tumores intracraneanos en los niños y es el neoplasma supraselar más
frecuente en la población pediátrica, alrededor del 54% de los casos [41]. Las
presentaciones clásicas incluyen alteraciones visuales, debida a la compresión del
quiasma y atrofia óptica bilateral; los síntomas sistémicos relacionados con el
aumento de la presión intracraneana se presentan en el 60-75% de los casos [41].
En varias series pediátricas grandes, se reportan signos y síntomas de disfunción
de la hipófisis anterior en alrededor del 20-70% de los casos. La DIC y la
deficiencia hipofisaria múltiple son complicaciones comunes en el
craneofaringeoma de la niñez. La frecuencia de la DIC pre-quirúrgica varía
alrededor de 16-55%, mientras que la frecuencia post-quirúrgica y permanente se
onserva en hasta el 80% de los casos; La DIC transitoria se ha reportado en el
13% de casos afectados [45]. Luego de la sección del TH, un resultado predecible
es la deficiencia de la función de la hipófisis posterior, caracterizada por la
respuesta trifásica del volumen urinario. La fase inicial de DIC (1-4 días) es
seguida por una segunda fase de oliguria que podría reflejar la degeneración y
muerte de las neuronas neurosecretorias con la liberación de AVP almacenada a
la circulación (4-7 días), y una tercera y última fase de DIC permanente. El
diagnóstico de la DIC se hace frecuentemente unas pocas horas después de la
cirugía, aunque las anormalidades de la secreción de AVP y del balance de los
líquidos comienza frecuentemente en el período intra-operatorio [45]. Un estudio
reciente demostró que la respuesta trifásica luego de la cirugía primaria por
craneofaringeoma en niños se puede predecir en las cirugías de larga duración
[46].
Diagnóstico de Diabetes Insípida
Manifestaciones Clínicas. Síntomas y Signos
El examen clínico puede proveer claves importantes al posible diagnóstico
subyacente. La edad en que aparecen los síntomas junto con las características
de la ingestión de líquidos puede influir sobre la investigación de diabetes insípida
subsiguiente. Los síntomas primarios son poliuria y polidipsia, y los niños
pequeños pueden tener deshidratación severa, vómitos, constipación, fiebre,
irritabilidad, trastornos del sueño, falta de progreso de peso y retardo de
crecimiento. La nocturia de los niños se presenta frecuentemente como enuresis.
Una deshidratación severa de comienzo temprano en varones es altamente
sugestiva de DIC; se ha reportado algún retardo mental, probablemente causado
por una deshidratación no reconocida antes de que el diagnóstico haya sido
establecido. En una cohorte grande de pacientes con DIC de diferentes etiologías
[1], 40% de los pacientes tenían síntomas aparte de poliuria y polidipsia a la
presentación; mientras que la cefalea no era discriminatoria, los defectos visuales
se asociaron a tumor intracraneal. El retardo de crecimiento no fue
significativamente más común en pacientes con tumores del SNC, en contraste
con reportes previos que indicaban que estos retardos sugerían fuertemente que
un tumor intracraneal era la causa de la DIC. Además, los pacientes que no tenían
tumor intracraneal, eran significativamente menores de 5 años de edad [1]. En la
DIC autosómica dominante, el comienzo de la enfermedad típicamente varía entre
1 y 6 años de edad, pero se han reportado varios casos de comienzo temprano o
tardío [47]. Habitualmente, los síntomas empeoran con la edad en pacientes con
comienzo temprano de poliuria y polidispsia especialmente antes de los 10 años
de edad, pero es también posible que la DIC completa se exprese desde el
período neonatal [41]. La gran variabilidad en la edad de comienzo y en la
severidad de la deficiencia de AVP entre los pacientes con la misma mutación
puede atribuirse a diferencias individuales entre estos pacientes, tales como la
cantidad de producción del precursor mutado, la intensidad de la estimulación
neurohipofisaria, la susceptibilidad a los efectos tóxicos del precursor mutado, la
capacidad de degradar precursores mutados y las variaciones en la capacidad de
reserva secretoria o en el desarrollo de la glándula misma.
En el síndrome de Wolfram, se ha reportado que la diabetes mellitus es
usualmente el primer síntoma que se presenta a una edad media de 6 años,
seguida por el comienzo de atrofia óptica a una edad media de 11 años [48]. La
correlación fenotipo-genotipo en una serie de 9 familias con síndrome de Wolfram
muestran una edad promedio de comienzo de diabetes mellitus de 8,4 años, en
concordancia con otros estudios [49, 50]. El desarrollo de poliuria y/o enuresis
puede indicar diabetes insípida, y el momento del comienzo varía
considerablemente, pero generalmente no aparece hasta la segunda o tercera
década de la vida [39, 46]; la DIC puede ser inicialmente parcial. La frecuencia de
DIC varía entre publicaciones entre 48 y 78% [51].
Medición de la Osmolaridad
Mientras que la tonicidad y osmolaridad del sodio y otros electrolitos son idénticas,
la urea y la glucosa muestran gran variación entre la presión osmótica
determinada por disminución del punto de congelamiento y la osmolaridad efectiva
in vivo. La precisión de la medición de la osmolaridad del plasma en los
laboratorios hospitalarios de rutina, evaluada por disminución del punto de
congelamiento, no es habitualmente alta como para satisfacer los criterios de
calidad requeridos (coeficiente de variación de 1% a 290 mosm/Kg H2O),
especialmente cuando la osmolaridad es determinada en suero o plasma
congelado. Pero la osmolaridad extracelular y la plasmática pueden
razonablemente considerarse que se corresponden con las sales de sodio. Por lo
tanto, la osmolaridad del plasma en (mosm/Kg H2O) puede ser groseramente
calculada como el doble de la concentración de sodio (en mEq/l). Sin embargo, la
contribución de otros dos solutos, glucosa y urea, debería ser incluida para estimar
con más precisión la osmolaridad del plasma: 2 [Na+] + [glucosa en sangre] +
[urea]. El peso molecular de la glucosa es 180 y el de nitrógenos en la urea de 28.
El contenido en plasma de ambos se expresa habitualmente como mg/dl (en lugar
de mg/l), de tal manera que los pesos moleculares deben dividirse por 10. Por lo
tanto, la glucosa se puede estimar por el contenido de glucosa del plasma (en
mg/dl)/18, y la urea por el nitrógeno de urea en sangre (BUS en inglés; en
mg/dl)/2,8. Es obvio que los laboratorios que usan unidades SI no deben hacer los
cálculos mencionados anteriormente. Finalmente, una buena manera de estimar la
osmolaridad del plasma dentro del 1-3% (por ejemplo 9 mosm/Kg H2O) de lo que
es determinado directamente por osmometría [11], puede obtenerse con la fórmula
siguiente:
P= 2[Na+]+(glucose/18)+(BUN/2,8).
Test de Deprivación y desafío con Desmopressin
Es esencial completar una colección de orina de 24 horas y medir su volumen
antes de confirmar la presencia de poliuria. Para un diagnóstico correcto se
requiere una serie de investigaciones básicas incluyendo electrolitos en plasma, la
osmolaridad en plasma al azar, y la osmolaridad urinaria, así como una evaluación
de la función renal. En ausencia de un diagnóstico inmediato, se debe estudiar con
mayor detalle la ingesta y eliminación de líquidos. Se debe establecer la capacidad
del SNC de producir AVP y la del riñón de responder a ésta utilizando el test
formal de privación de agua y la respuesta a la desmopressina (DDAVP) [52].
Generalmente es suficiente con un test 7 horas (o menos) de privación de agua
para el diagnóstico, excepto en casos de polidipsia primaria donde a veces se
requiere un tiempo mayor. El test debe ser interrumpido si la pérdida de peso
excede 5% del peso inicial y/o el N+ plasmático supera el valor de 143 mEq/l y/o la
osmolaridad del plasma supera el valor de 295 mosm/kg H2O, y/o la osmolaridad
en orina aumenta a lo normal (tabla 1). Es importante tener los resultados
rápidamente, por lo que se necesita una colaboración estrecha con el laboratorio.
El diagnóstico de DIC se basa en la demostración de hiperosmolaridad plasmática
(>300 mosm/l) asociada a hipoosmolaridad urinaria (<300 mosm/l o una relación
osmolaridad urinaria/plasmática <1), y poliuria (volumen urinario >4-5 ml/kg/h
durante 2 horas (consecutivas) luego de la cirugía. La deficiencia de ACTH puede
enmascarar los signos de DIC parcial, y la poliuria sólo manifestarse luego de la
terapia de reemplazo con corticoides [45]. La administración de DDAVP ayuda a
hacer el diagnóstico diferencial entre DIC y DIN. Recientemente, la copeptina y la
AQP2 también han sido usadas en el diagnóstico diferencial de CDI versus DIN
[53, 54]. La aquaporina se sintetiza en el riñón y es excretada en la orina en
respuesta a la AVP. Los paciente con DIC no muestran aumento de AQP2 con la
deshidratación, pero su excreción aumenta en respuesta a DDAVP, sugiriendo
que la expresión de AQP2 persiste en pacientes con DIC. Por lo tanto, el principal
valor de la AQP2 en el diagnóstico diferencial de la diabetes insípida sería indicar
un diagnóstico de DIN cuando no hay ningún incremento en la excreción de AQP2
luego de la administración de DDAVP.
Tabla 1. Interpretación del test de deprivación
y del test de DDAVP
Osmolaridad urinaria,
mosm/kg
Post deprivación de agua
˂300
˂300
˃750
300-750
Osmolaridad urinaria,
mosm/kg
Post DDAVP
˃750
˂300
--˂750
DIAGNOSTICO
DIC
DIN
PP
DIC parcial ?
DIN parcial ?
Polidipsia primaria
?
Estudios de Imágenes
Una vez que se ha establecido el diagnóstico de DIC, son obligatorios otros
estudios para buscar la causa, incluyendo marcadores tumorales, búsqueda de
lesiones esqueléticas (en la HCL, la lesión del cráneo está presente hasta en un
85% de los casos), y especialmente neuroimágenes del cerebro [13]. En la RMN la
hipófisis anterior puede verse como una señal hiperintensa en la imagen sagital
con peso de T1 en condiciones basales (Fig. 2). La falta de señal hiperintensa
(aunque no específica) es una marca clásica de trastorno hipótalmicohipófisoposterior y puede significar presencia temprana de tumor local oculto (Fig.
3). En la DIC dominante, la identificación de la hiperintensidad de la hipótesis
posterior no indica necesariamente integridad funcional del eje hipotalamoneurohipofisis [1, 13, 39, 55]. Cuando está presente inicialmente, la señal
desaparece en forma regular durante el seguimiento. El engrosamiento del TH o
infundíbulo, definido por exceder 3-mm comparado con la parte distal, aunque no
es específico (a veces la parte proximal del tallo tiene menos de 3 mm de espesor
comparando con la parte distal) se observa en aproximadamente un tercio de los
niños con DIC (Fig. 4). El tamaño del TH al inicio es variable y puede cambiar con
el tiempo (Fig. 5). En dos grandes series pediátricas de pacientes con DIC
idiopática, se encontró engrosamiento del TH en aproximadamente 50-60% de los
sujetos [1, 40]. La evolución espontánea del TH engrosado fue similar en ambos
reportes, de sin cambios (30%), a reducción (30-50%), o
aumento mayor (10-20%) del tamaño del tallo. Entre los pacientes con DIC
idiopática y un TH engrosado, un 90-94% de ellos desarrollaron deficiencias de las
hormonas de la hipófisis anterior, de las que la deficiencia de la hormona de
crecimiento representó el 60% de los casos. La deficiencia de hormonas
hipofisarias múltiple estuvo presente en 30-50% de los pacientes con
engrosamiento hipofisario mientras que solamente el 10% de 19 pacientes con TH
normal tuvieron déficits hormonales adicionales [1]. Es importante el examen del
cerebro para descartar localizaciones en el SNC, así como si existe otitis media
recurrente, o disnea para descartar enfermedad multiorgánica (Fig. 6). Se necesita
un seguimiento clínico, radiológico y de estudios endócrinos. En particular se
recomienda seguimiento con RMN en todos los pacientes con engrosamiento del
TH (cada 3-6 meses) y biopsia del TH si la RMN revela agrandamiento de la lesión
del TH (>6,5 mm) o de la glándula hipofisaria posterior (el tamaño de la hipófisis
anterior es dependiente de la edad), o afectación del tercer ventrículo (Fig. 7, tabla
2) [1, 13, 27, 40-42, 56, 57]. La RMN dinámica puede ayudar a identificar casos de
DIC y tamaño normal del TH asociada a irrigación sanguínea anormal de la
hipófisis posterior [33, 58]. En las figuras 8 y 9 se muestran esquemas
diagnósticos para la DIC.
a
b
c
Fig. 2. Hallazgos normales en la RMN. a. Imagen sagital en T1 que muestra una hipófisis anterior
normal (flecha ancha), hiperintensidad hipofisaria posterior, conocida como “punto brillante”
(cabeza de flecha), y TH normal (flecha angosta). Imágenes en T1 post contraste b sagital y c
coronal, que muestran incremento normal de la imagen del TH (flechas angostas), cuyo espesor no
excede 3 mm en ambos planos. La hipófisis anterior en b también se intensifica (flecha angosta, b)
a
b
c
Fig. 3. DIC. a. Imagen sagital en T1 que muestra ausencia de hiperintensidad de hipófisis posterior,
hipófisis anterior normal y TH normal (flecha). Imágenes en T1 post contraste sagital (b) y coronal
(c) que muestran espesor normal del TH intensificado (flechas). La glándula hipófisis está también
intensificada.
a
b
c
d
Fig. 4. DIC con tallo engrosado. a. Imagen en T1 sagital que muestra ausencia de
hiperintensidad hipofisaria posterior e hipófisis anterior normal. b. Imagen en T1 sagital
post contraste que muestra un TH (flecha) engrosado e intensificado. Imágenes coronales
en T2 (c) y en T1 (d) confirmando el engrosamiento del TH (flechas).
a
b
c
Fig. 5. DIC: evolución de los hallazgos. a. Imagen sagital en T1 post contraste que muestra
engrosamiento del TH (flecha). Imágenes sagitales en T1 post contraste obtenidas luego de 6 (b) y
12 (c) meses que muestran reducción progresiva en tamaño (flechas)
a
b
c
d
Fig. 6. HCL con compromiso del SNC. a. Imagen sagital en T1 que muestra hipófisis anterior pequeña, ausencia de hipófisis posterior, y engrosamiento del TH (flecha). b. Imagen sagital en
T1 post contraste que muestra intensificación del TH engrosado (flecha angosta). Se ve la glándula
pineal normal (flecha ancha). c. Imagen sagital en T1 post contraste obtenida luego de 1 año que
muestra normalización del tamaño del TH (flecha angosta). La glándula pineal ha aumentado de
tamaño (flecha ancha). d. Imagen axial FLAIR que muestra hiperintensidades que involucran al
tallo cerebral y a la sustancia blanca del cerebelo (cabeza de flechas).
a
b
c
d
Fig. 7. Germinoma. Imágenes sagitales en T1 (a) y coronal en T2 (b) que muestran engrosamiento
del tallo y de la glándula hipofisaria (flechas). El punto brillante posterior no está visible. El quiasma
óptico está comprimido y desplazado hacia arriba (cabezas de flecha). c Imagen sagital en T1 post
contraste que muestra al tejido patológico extenderse al lóbulo posterior de la hipófisis (cabeza de
flechas). El lóbulo anterior está desplazado hacia adelante en la fosa hipofisaria y es visible como un
área de mayor intensidad (flecha ancha).d. Imagen coronal en T1 post contraste confirma tejido
patológico (flecha) que causa engrosamiento del tallo e invade la fosa pituitaria.
Tabla 2. Criterios para la biopsia del TH
Primer autor Año
ETH y hCG en
LCR
Mootha [42]
1997
+
Leger [40]
1999
+
Maghnie
2000/2007
+/[1,13]
Al-Agha [56] 2001
+
Alter [57]
2002
+
ETH: engrosamiento tallo hipofisario
ETH
ETH
aumento
aumento
aumento
7 mm
>6,5 mm
Otros hallazgos
> hipof. anterior
Calcif. Pineal
3er.ventr.afectado
aumento
aumento
___________________________________________________________________________
Historia relevante. Signos y
síntomas.
Examen clínico.
Confirmar poliuria y polidipsia:
Balance de agua de 24 horas
Colección de orina (en 1ª infancia
cateterización)
Volumen urinario mayor de:
50-60 ml/kg/24 h (0-10 años
de edad ?
40-50 ml/kg/24 h (más tarde ?)
Examen clínico.
Si
No
Considerar otras hipótesis
diagnósticas
Examen de orina/sangre (Na, osmP,
osmU)
Na+ Plasma > 143 mEq/l
osmP >295 mosm/kg
agua
osmU < Posm
osmU sugestiva en 1a
infancia
Plama Na+ < 143
mEq/l
Posm <295 mosm/kg
agua
Uosm < Posm
a
Prueba de deprivación de agua:
Duración hasta 7 horas (o más)
Monitoreo: Peso, Na+, osmP, osmU, AVP
Interrumpir: perdida peso 3-5%, Na+ Plasma >
143 mEq/l,
osmP > 295 mosm/kg H2O, aumento normal
osmU,
b
AVP/copeptina al interrumpir cuando disponible
osmU <
osmU >
osmP
osmP
AVP/copeptinb
normal
Diabetes insípida
parcial
Prueba de DDAVP:
osmP ?
DICSi
No
osmU >
DIN
c
Polidipsia
primaria
Restricción de
agua
Fig. 8. Cuadro de flujo diagnóstico para la poliuria-polidipsia (relación normal osmU/osmP 1-1,5).
osmP = osmolaridad plasmática; osmU = osmolaridad urinaria. a Laboratorio, b Confirmatorio
especialmente en la diabetes insípida parcial, c La polidipsia primaria tiene una característica
diferente de Na+ y osmP que no alcanza el cut-off de reportado.
__________________________________________________________________________________
Edad al comienzo, historia familiar, traumatismo de cerebro. Síntomas y signos de poliuria y polidipsia
aparte: cefalea, alteraciones visuales, dolor óseo, convulsiones, signos neurológicos, erupciones, artritis,
tos.
Buscar signos clínicos de lesiones extracraneales: hueso, torax, piel, oído (otitis), ojos (uveítis), hígado
(colestasis), nódulos linfáticos.
Estudios endocrinológicos
RMN
Masa sugestiva
Citologia del LCR, marcadores,
pleiocitosis.
Biopsia – confirmación histológica
no necesaria en germinoma doble
Terapia específica
Sintomas adicionales:
Opciones:
Recuperación espontánea
Anti-AVPc (si disponible)
Tecnecio 99mRMN-STIR
Rayo-X/TC torax
Rayo-X hueso
Biopsia extracraneal.
Otras evoluciones.
Recuperación espontánea
Proceso autoimmune
Anti-AVPc (si disponible)
HCL
Neurosarcoidosis
Scan Tecnecio-99m
RMN-STIR
Biopsia-terapia
específica
Rayo-X/TC torax
Seguimiento
prolongado
Espesor del TH <6,5-7 mm
SHHP ausente
HA normal o reducida
Déficits de HA +/-
*TH normal
SHHP ausente/presente
HA normal o descendida
Déficit de HA +/-
RMN cada 4-6 meses
por 2 años luego cada año
por 3 años
Estudio endocrino
Progresión de la lesión
(>6,5-7 mm) y/o
del tamaño de la HA
(germ. neurohipofisario)
3er. Ventrículo involucrado
Citología LCR, marcadores.
Proteínas, pleiocitosis.
Marcadores tumorales áreas
selectas (hCG, PLAP, c-kit)
LCR
negativo
LCR
positivo
Tamaño normal de
HP/HA
Función de HA normal
Anti-cAVP (si disponible)
RMN dinámica
Enfermedad vascular?
Idiopática?
Otra condición?
biopsia
Terapia
específica
Fig. 9. Esquema de flujo diagnóstico para la DIC. PLAP = Fosfatasa alcalina placentaria;
SHHP = señal hiper-intensa de la hipófisis posterior (HP); AH = hipófisis anterior
La DIC y las anomalías de la sed
Los trastornos adípsicos se caracterizan por una falta de sed inapropiada, con la
falla de bebida para corregir la hiperosmolaridad. Se ha reportado recientemente
que la incidencia de anomalías de la sed post-operatorias es de aproximadamente
1/3 de los pacientes con craneofaringeoma [59]. La DIC adipsica se caracteriza
por escores anormalmente bajos de sed ausencia de respuesta de sed a la
hipertonicidad marcada durante la infusión de solución salina. Los pacientes con
craneofaringeoma que desarrollan un síndrome de adipsia y DIC post operatoria,
fracasan en elevar la AVP del suero en respuesta a hipotensión inducida por
drogas; más aún, no expresam sensación de sed ni luego de la hipotensión arterial
ni luego de la infusión salina, indicando que están involucradas ambas vías,
osmótica y no-osmótica [45]. La falla en la secreción de AVP en respuesta a
hipotensión e hipovolemia podría aumentar el riesgo de deshidratación e
hipernatremia con riesgo de vida. En los pacientes adípsicos debe establecerse
una ingesta fija de fluídos, apropiada para el peso al cual se sabe que el paciente
está eunatrémico y euvolémico. Debe administrarse DDAVP a una dosis y
frecuencia capaz de conseguir una flujo de orina apropiado y un balance de
líquidos equilibrado, calculando las pérdidas insensibles; es obligatorio el control
adecuado del peso y de los niveles de sodio en suero.
Aunque se sabe poco de cómo el cerebro orquesta los sistemas de
osmoregulación, se han hecho recientemente avances nuestra comprensión de los
mecanismos moleculares, celulares, y de las redes funcionales que median el
control central de la homeostasis osmótica en los mamíferos [60]. A pesar del
hecho de que los osmoreceptores cerebrales tienen un rol determinante en el
control de las respuestas osmoreguladoras, los osmoreceptores periféricos
también contribuyen al balance de fluídos. En efecto, pacientes con anormalidades
complejas de la línea media del SNC, tales como la displasia septo-óptica
principalmente tienen defectos en la osmoregulación de la AVP más que franca
DIC [61], lo que sugiere que la disrupción de los mecanismos de los
osmoreceptores contribuye significativamente a la etiología de este trastorno
homeostático.
Manejo
Tratamiento de la DIC
El medicamento de elección para el tratamiento de la diabetes insípida es la
DDAVP, un análogo sintético de la hormona endógena AVP arginina, pero con un
efecto vasopresor 2000 a 3000 veces menor. La DDAVP puede ser administrada
por vía oral, intranasal o parenteral. Dada por vía intranasal u oral, las
concentraciones máximas se alcanzan en 40-55 minutos. La vida media de la
droga es de 3,5 horas. Generalmente, el flujo de orina disminuye 1 o 2 horas
después de la administración y la duración de la acción varía entre 6 a 18 horas.
Hay una amplia variación individual en la dosis requerida para controlar la diuresis.
Las dosis con las preparaciones orales (20 veces menos potente que la forma
intranasal) varían desde 100 a 1200 µg, dividida en tres dosis, para la preparación
intranasal aproximadamente entre 2-40 µg (una o dos veces por día), y para la
parenteral 0,1-1 µg. Se debe iniciar con una dosis baja y aumentar según las
necesidades. En la primera infancia una estrategia posible es dar solamente
hidratación. Para el tratamiento de lactantes con DDAVP frecuentemente se
administran dosis diluidas. Una alternativa segura es dejar pasar un tiempo corto
de diuresis entre dos dosis. Debido a que la DDAVP se reduce cuando es diluida,
estas preparaciones no deben guardarse por más de una semana. En niños de
más edad, el spray intranasal y la forma oral son las formas más usadas en la DIC
(5-20 µg una o dos veces por día). La DDAVP oral es especialmente conveniente
en la niñez. Sus características positivas incluyen mejor absorción, menores
complicaciones, y, debido a la fácil ruta de administración, buen cumplimiento de
la medicación entre niños y adolescentes. La hiponatremia dilucional sintomática
es el único riesgo potencial cuando la DDAVP se administra en exceso durante un
período de tiempo prolongado. Los síntomas de hiponatremia incluyen cefalea,
nausea, vómitos y convulsiones. Si no se tratan, estos síntomas pueden llevar al
coma y a la muerte. Sin embargo, también puede ocurrir una hiponatremia
asintomática. Debe tenerse especial cuidado en casos de terapias múltiples, por el
riesgo de mielinosis extrapontina [62].
La administración por vía intranasal de DDAVP tiene efectos secundarios raros
que incluyen irritación ocular, dolor de cabeza, mareos, rinitis o epistaxis, tos,
enrojecimiento, nausas, vómitos, dolor abdominal, dolor de pecho, palpitaciones y
taquicardia [63]. La evidencia disponible hoy es que el uso de DDAVP durante la
gestación es seguro y no está relacionado con efectos adversos en la madre ni en
el feto/niño [64]. En presencia de adipsia o hipodipsia, la diabetes insípida
presenta un desafío dificultoso e inicialmente es mejor manejarse ajustando la
dosis de DDAVP y la ingesta de fluidos en el ámbito de una internación
hospitalaria. El peso diario puede ser usado como índice de balance de fluidos,
pero también se requiere un monitoreo regular de los electrolitos.
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