presentación en pdf

Pros y contras del manejo de
fármacos biológicos en la
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Raquel Vicente Lidón
Médico Adjunto Aparato Digestivo
Hospital de Alcañiz
5 de octubre de 2011
Enfermedad Inflamatoria
Intestinal
Definición
– Etiología es desconocida
– Curso clínico está caracterizado por fases
recidivantes de agudización y de quiescencia
– Evolución clínica difícil de predecir
– Tratamiento no es específico
– Pronóstico condicionado por la cronicidad
Etiología
  Desconocida………
  Teoría
más aceptada
Predisposición
genética
EIIC
Factores
ambientales
(Flora intestinal,
infecciones..)
Alteración
sistema
inmunitario
Concepto
 
Expresión mantenida y autoperpetuada de una
síntesis anormal de mediadores de la inflamación
(TNF, , IL-12, ……….)
 
Afecta a individuos genéticamente predispuestos
 
Iniciada por factores ambientales parcialmente
Identificados
 
Produce inflamación y ulceración grave de la
pared intestinal, a menudo asociadas a fenómenos
inflamatorios sistémicos
Clasificación
Colitis Ulcerosa
Recto +/- colon
Continua /difusa
Simétrica
Mucosa
Enfermedad de Crohn
Boca hasta el ano
Discontinua/segmentaria
Asimétrica
Transmural: fisuras,
fístulas, abscesos.
Colitis inclasificable/Indeterminada 10 %
J.E. Lennard‐Jones. Scand J Gastroenterol 1989
Clasificación de la colitis ulcerosa
según su localización y gravedad
 
E1) Proctitis ulcerosa
 
E2) Colitis izquierda o colitis distal
 
E3) Colitis extensa (pancolitis)
 
S0) Colitis en remisión (Colitis silente): no hay síntomas
S1) Colitis leve: cuatro o menos deposiciones al día
con sangre, sin fiebre etc.
S2) Colitis moderada: criterios intermedios entre leve y grave
S3) Colitis grave: seis o más deposiciones diarias con
sangre, fiebre, leucocitosis, taquicardia, anemia y aumento de la VSG, a
menudo con signos de afectación (“toxicidad”) sistémica grave.
 
 
 
Silverberg .Can J Gastroenterol 2005
Clasificación de la Enfermedad de
Crohn
Edad al diagnóstico (A)
• A1 16 años o menos
• A2 17‐40 años
• A3 >40
 
Localización (L)
• L1 Íleon terminal
L1+L4 (ileon terminal+tracto digestivo alto)
• L2 Colon
L2+L4 (colon+tracto digestivo alto)
• L3 Ileocólica
L3+L4 (ileocólica+tracto digestivo alto)
• L4 Tracto digestivo alto
 
Patrón clínico (B)
• B1 Inflamatorio
B1p (inflamatorio y perianal)
• B2 Estenosante
B2p (estenosante y perianal)
• B3 Fistulizante
B3p (fistulizante y perianal)
 
Silverberg .Can J Gastroenterol 2005
Síntomas de la CU
 
 
 
 
 
 
Síndrome rectal
Tenesmo
Urgencia
Falsas deposiciones
Mucorrea sanguinolenta
Rectorragia
Emisión de moco
Diarrea (estreñimiento)
Dolor abdominal
Afectación sistémica
◦  Fiebre
◦  Astenia, anorexia, pérdida peso
 
Manifestaciones extraintestinales (pioderma gangrenoso,
sacroiteintis , uveitis….)
Endoscopia en la CU
Síntomas de la Enfermedad de
Crohn
  Astenia
  Diarrea
crónica con dolor abdominal (10%
sin diarrea).
Manifestaciones clínicas más
  Rectorragia poco frecuente
variables que en la CU por la
  Pérdida de peso (retraso pondo-estatural en
afectación
niños)
transmural
y la variabilidad
de
  Afectación
sistémica
(fiebre, astenia,
la extensión
anorexia, pérdida
peso)
  Enfermedad perianal (absceso o fístula)
  Masa abdominal (plastrón o absceso
intrabdominal)
Endoscopia en la EC
Términos importantes
Respuesta
•  Disminución de los síntomas de la enfermedad
•  Puede ser clínica , endoscópica y/o histológica
Remisión
•  Desaparición de los síntomas de la enfermedad
•  Puede ser clínica, endoscópica y/o histológica
Recidiva
(brote)
Recurrencia
•  Reaparición de los síntomas después de un
periodo de quiescencia o inactividad
•  Tiene gravedad variable
•  Reaparición de nueva enfermedad macroscópica
después de una resección quirúrgica “curativa”
Evolución de la CU
 
Sin tratamiento médico continuado, la tendencia es
que un 50‐80% de pacientes presente recidivas al año
 
Algunos pacientes tienen actividad crónica mantenida
a pesar de tratamiento adecuado
 
Entre un 20‐30% de pacientes presentan brotes de
extensión
 
La necesidad de colectomía es del 25‐30% a los 10
años
 
La CU se asocia a un mayor riesgo de cáncer de
colon
Evolución de la enfermedad de
Crohn
 
Patrón clínico variable a lo largo del tiempo
 
Brotes frecuentes y necesidad de cirugía (sobre todo
en patrón fistulizante)
 
Evolución natural hasta un 80% requieren cirugía en
algún momento
 
Cirugía no curativa : Recurrencia postquirúrgica
frecuente
◦  30 % a los 3 años
◦  60 % a los 10 años.
Objetivos del tratamiento
  Reducir
la inflamación
  Inducir y mantener la remisión
Mejorar
la
CALIDAD
  Cicatrización completa y mantenida de la
mucosa DE VIDA de los
  Reducir el uso
de corticoides, hospitalización
pacientes
y cirugía
manteniéndola
en
el
  Evitar complicaciones (fístulas, abscesos,
malabsorción, tiempo
estenosis)
  Tratar de manera eficaz las manifestaciones
extraintestinales
Plan de tratamiento
Inducir la remisión de forma rápida
Mantener la remisión en el tiempo (prevenir las recidivas)
Evitar y controlar complicaciones
Mínimo
riesgo
Máxima
eficacia
Fármacos utilizados en la EII
Aminosalicilatos
•  Salazopirina
•  Mesalazina (Claversal ,Pentasa, Mezavant, lixacol )
Antibióticos
•  Metronidazol
•  Ciprofloxacino
Corticoides
•  Prednisona/metilprednisolona (Dacortin, Urbason)
•  Budesonida/Beclometasona (Entocord, Clipper)
Inmunomoduladores
•  Azatioprina (Imurel)
•  Metrotexate
Biológicos (agentes
antiTNF)
•  Infliximab (Remicade)
•  Adalimumab (Humira)
Estrategia de tratamiento
Más
grave
BIOLOGICOS
CIRUGÍA
Año 1999
Inmunomoduladores
(Azatioprina,
Metrotexato)
Menos
grave
Aminosalicilatos/
corticoides/ antibióticos
Eficacia del tratamiento
convencional
  Limitada
◦  Brote agudo de EC y CU:
Fármacos clásicos NO siempre
  Un tercio no controlado por corticoides >30%
pueden impedir las
  Inmunomoduladores ¡¡acción lenta!!
consecuencias más graves de la
◦  Mantenimiento:enfermedad
  50% de los pacientes no mantienen la remisión con
Inmunomoduladores
¡Importante repercusión en la
  Corticoides no
sirvende
para
mantenimiento
calidad
vida!
  Además de : mala tolerancia (15-30 % para AZA) y
efectos secundarios.
Fármacos biológicos
 
Agentes de diseño con gran especificidad de acción
 
Múltiples estrategias en investigación
 
Actualmente en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria
intestinal se utilizan agentes biológicos “inhibidores del
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)”
 
Son anticuerpos monoclonales IgG1 anti-TNF que bloquean
la acción del TNF-alfa, una sustancia producida por nuestro
cuerpo que genera inflamación.
 
Al inhibir al TNF-alfa disminuye la inflamación intestinal
reduciendo así los síntomas.
Fármacos biológicos (antiTNF)
Fármacos aprobados en España para la
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Certolizumab y Natalizumab: eficaces no disponibles en España
Fármacos biológicos: Indicaciones
Infliximab y Adalimumab
•  Inducción a la remisión en la EC activa de patrón inflamatorio en pacientes con
enfermedad grave corticorrefractaria.
•  EC con patrón fistulizante (fístulas cutáneas o enfermedad perianal) no
controlada con inmunosupresores y/o antibióticos.
•  EC ante fracaso o contraindicación de tratamiento inmunosupresor.
•  Tratamiento de mantenimiento en la enfermedad inflamatoria fistulizante si no
existen otras alternativas más válidas (inmunosupresores o cirugía).
•  Manifestaciones extraintestinales: pioderma gangrenoso, espondilitis
anquilosante.
•  EC del reservorio ileoanal.
EC y CU activa grave corticorresistente
- EC y CU corticodependiente sin respuesta o
con intolerancia a inmunosupresores
-EC fistulizante sin repuesta a antibióticos e
inmunosupresores
-Manifestaciones extraintestinales
Indicación exclusiva para Infliximab
Para CU sólo Infliximab
•  Inducción a la remisión en la CU activa con enfermedad grave
corticorrefractaria, como alternativa a la ciclosporina, tacrólimus y cirugía.
•  CU corticodependiente ante fracaso o contraindicación de tratamiento
inmunosupresor.
Pros de los agentes
biológicos
¡¡EFICACIA!!
Múltiples estudios con biológicos tanto
para EC como para CU (ACCENT I y II,
ACT I y II, CLASSIC I y II,CHARM,
GAIN…)
Fármacos biológicos: eficacia
I.
Enfermedad
de
Crohn:
ENFERMEDAD
LUMINAL
◦  Inducción a remisión
INFLIXIMAB (REMICADE)
• EC, doble ciego, aleatorizado ,
controlado con placebo, 108 pctes con
EC moderada-grave (CDAI>220),
resistentes a tratamiento con
corticoides y/o IMM
•  Remicade 5 mg/Kg o placebo
A las 4 semanas:
- Respuesta clínica (descenso
CDAI 70 puntos):
- Infliximab 65% vs Placebo: 17%
- Remisión (CDAI< 150):
Infliximab : 33% vs Placebo 4%
Targan et al. N Eng J Med. 1997
108 pacientes
EC
(CDAI>220)
Remicade
5 mg/ Kg (una
dosis)
Respuesta
65 %
Remisión 33%
Placebo
Respuesta 17%
A las 4 semanas
(p<0.01)
Remisión 4 %
Fármacos biológicos: eficacia
ENFERMEDAD
LUMINAL
 
• 
• 
Inducción a remisión
ADALIMUMAB (HUMIRA)
EC , doble ciego, aleatorizado controlado
con placebo, 299 pacientes
Se les administra Humira o placebo
CLASSIC I
299 Pacientes
EC
(CDAI>220)
- Remisión (CDAI < 150):
 
 
• 
 
 
 
Adalimumab: 36% vs Placebo: 12%
CLASSIC I. Hanauer SB.
Gastroenterol 2006
Humira 160/80
(semanas 0 y 2)
Placebo
Fase abierta estudio CHARM
- Respuesta clínica (descenso CDAI
70 puntos).
Adalimumab: 58 %
CHARM. Colombel J. Gastroenterol.
2007.
Remisión 36%
Remisión 12%
A las 4 semanas
Fármacos biológicos: eficacia
  Mantenimiento
ENFERMEDAD
LUMINAL
335 pacientes con
respuesta a 1 dosis
(de 580)
•  Casi el doble de pacientes
mantienen la repuesta respecto a
placebo
•  Claro efecto ahorrador de
esteroides
Semana 30
(2.5 años)
Semana 54
(4.5 años)
Remicade 5 mg/Kg.
3 dosis de
inducción y cada 8
semanas
Placebo misma
pauta
Mantenimiento de
la remisión 43%
Mantenimiento de
la remisión 17%
Mantenimiento de
la remisión 28%
Infliximab : ACCENT I
Fármacos biológicos: eficacia
  Mantenimiento
ENFERMEDAD
LUMINAL
Adalimumab
Remisión del 79 % en semana 56 vs placebo 44 %. CLASSIC II.
Sabdborn WJ. Gut 2007
499 pacientes. Remisión en semana 56 36 % vs 12 % placebo
  CHARM Colombel elal. Gastro 2007
 
 
 
•  Respuesta: 60-65% y
¡¡ Cifras de inducción
•  Remisión: 35%
•  Mantenimiento
de ambos
mantenimiento, similares
con
remisión > 4 años: 30%
biológicos!!
Fármacos biológicos: eficacia
  Present
DH. N Engl J Med. 1999
◦  94 pacientes con EC y fístulas
ENFERMEDAD
FISTULIZANTE
  Aleatorizados a Infliximab o placebo
  Respuesta al tratamiento: ausencia de drenaje en al
menos 50 % de las fístulas
  Respuesta completa: cierre de todas las fístulas
Respuesta parcial
en:
60 % Infliximab
26% placebo
  ACCENT
Sin tratamiento se mantenían
cerradas 3 meses
II. Sands BE. N Eng J Med. 2004
◦  Remisión en semana 54 (CUATRO AÑOS Y MEDIO)
  36% Infliximab
  19% Placebo
Fármacos biológicos: eficacia
II. Colitis ulcerosa
Sólo Infliximab
 
ACT I y ACT II:
◦  Comparan eficacia de infliximab frente a placebo en CU
moderada-grave sin respuesta a tto habitual.
◦  Respuesta clínica en semana 8: 69 % con Remicade y 37 % con
placebo
◦  2/3 mejoría relevante (remisión , respuesta clínica y
endoscópica) frente a 1/3 con placebo
 
¨Jarnerot G et al. Gastroenterology 2005
◦  Reducción tasa de colectomías a los 3 meses (RR: 0.44)
 
Lawson MM. Cochrane Database Syst Rew 2006. Revisión
sistemática eficaz en CU moderada a grave refractaria a
corticoides e inmunomoduladores.
Fármacos biológicos: eficacia
Antes de tratamiento con Infliximab
Tras tratamiento con infliximab
Contras de los
agentes biológicos
Efectos secundarios
Perdida de efectividad
Coste
Agentes antiTNF: Efectos
secundarios
Reacción alérgica
  Reactivación de Tuberculosis (TBC)
  Infecciones (bacterianas, oportunistas,
víricas)
  Neoplasias
  Otros: Desmielinización, empeoramiento
de la insuficiencia cardiaca, enfermedades
autoinmunes
 
Agentes antiTNF: Efectos
secundarios
 
 
Reacción alérgica:
◦  Durante la infusión (Remicade)/ local en punto de inyección
(Humira)
◦  Habitualmente leves (5%) (rash cutáneo, urticaria ,
broncoespasmo)/otras graves que contraindican continuar
(< 1%)
◦  Relacionadas con formación de anticuerpos antifármaco
◦  “Prevenibles”: tratamientos mantenidos, uso con
inmunomoduladores, premedicación antes de la infusión.
Reactivación TBC:
◦  Aumento de incidencia de TBC en primeros años de tratamiento
con biológicos
◦  Más en personas mayores, edad media 57 años (reactivación).
◦  Medidas de prevención eficaces (Guías consenso de prevención)
Agentes antiTNF: Efectos
secundarios
  Infecciones
víricas)
(bacterianas, oportunistas,
◦  Tasa de infecciones graves: 4% con Infliximab, 3.6%
con adalimumab (ACCENT I y II y CHARM),
¡¡similares a observadas en placebo!!
◦  Revisión sistemática (Bongartz T. JAMA 2006) riesgo
multiplicado por 2
◦  Factor determinante, uso concomitante con
corticoides (registro TREAT, RR: 2.3)
◦  Conocimiento adecuado de enfermedades
infecciosas, prevención (vacunación) y tratamiento
◦  Reactivación de Hepatitis B (prevención según
serología)
Agentes antiTNF: Efectos
secundarios
 
Neoplasias:
◦  En ensayos clínicos: casos aislados
◦  En registro TREAT, no claro aumento. Linfoma RR: 1.3 incrementado
ligeramente pero no significativo
Linfoma: ¡¡ Especial incidencia entre los 55-80 años en la población
general)
◦  Linfomas T hepatoesplénicos: jóvenes en tto con AZA+ Infliximab
CONTRAINDICACIONES:
– Infección activa
–el Neoplasia
(< 5años)
  150 casos en
mundo
  17 en pacientes tratados con AntiTNF
  Prácticamente
asociado
a AZA
– todos
ICC
III‐IV
Enfermedades desmielinizantes
  Otros efectos–adversos:
◦  Reactivación o desarrollo de enfermedades desmielinizantes
(esclerosis
múltiple, neuritis óptica….)
◦  Emperoramiento de Insuficiencia Cardiaca
◦  Positivización de Ac ANA+ y anti-DNA bicatenario (Lupus –like?)
Agentes antiTNF: pérdida de
efectividad
 
Formación de anticuerpos humanos anti-infliximab (ATI)
(13%) en relación con una posible disminución de la
actividad biológica del fármaco
 
Pérdida de efectividad obligando a:
◦  Intensificación del tratamiento (aumento de dosis,
acortamiento del intervalo de administración)
◦  Cambio de tratamiento anti TNF
Agentes antiTNF: coste
  Fármacos
caros
  Precio por dosis:
◦  INFLIXIMAB (Remicade®): 615.88 Euros
  Tratamiento durante 1 año en paciente de 60 Kg:
14781 Euros + gastos hospitalarios
◦  ADALIMUMAB (Humira ®): 563.78 Euros
  Tratamiento durante un año: 16350 Euros
Agentes anti TNF: Aspectos a tener
en cuenta
 
Indicación adecuada
 
Respetar al máximo las contraindicaciones
Screening TBC (PPD, booster, Rx tórax) y
profilaxis/tratamiento si procede
 
 
Serologías (VHB y otras) y vacunación si procede
 
Premedicación (hidrocortisona, anti‐H1)
 
Manejo pérdida de respuesta:
‐ Aumentar dosis/acortar intervalo
‐ Cambiar a otro fármaco
Agentes anti TNF: Conclusiones
 
Bien tolerados
 
Sin aumento de la mortalidad atribuida al fármaco
 
Las tasas de infecciones graves son comparables a
las tasas en pacientes tratados con placebo en
ensayos clínicos
 
El riesgo de malignidad es bajo con tasas similares
a las esperadas de la población general
 
La relación riesgo-beneficio debe ser sopesado y
con buen juicio clínico
Agentes anti TNF: seguridad
Indicación adecuada (buena
selección del paciente que se va
a tratar)
Respetar
contraindicaciones
Seguimiento de la guías
clínicas: Profilaxis de
infecciones (TBC,
VHB), vacunaciones
Mínimo
riesgo
Máxima
eficacia
Muchas Gracias