PRINCIPIOS DE REGULACIÓN METABÓLICA

PRINCIPIOS DE REGULACIÓN METABÓLICA
MANTENIMIENTO DE HOMEOSTASIS A NIVEL MOLECULAR
FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS
1.  MODULACIÓN POR CAMBIO EN EL NÚMERO DE MOLÉCULAS DE ENZIMA
2.  MODULACIÓN POR CAMBIO EN ACTIVIDAD CATALÍTICA
INSULINA, EPINEFRINA,
ACETILCOLINA
FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS
1. MODULACIÓN POR CAMBIO EN EL NÚMERO DE MOLÉCULAS DE ENZIMA
PROTEÍNAS TIENEN UN LARGO DE VIDA FINITO QUE PUEDE VARIAR ENTRE
MINUTOS Y DÍAS
“TURNOVER”: ENERGÉTICAMENTE COSTOSO. PROTEÍNAS CON LARGO DE VIDA CORTO ALCANZAN SU ESTADO ESTABLE MAS RÁPIDO
FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS
1. MODULACIÓN POR CAMBIO EN EL NÚMERO DE MOLÉCULAS DE ENZIMA
CAMBIOS GLOBALES EN EXPRESIÓN GENÉTICA IMPACTAN NIVELES DE ENZIMAS
TRANSCRIPTOMA  PROTEOMA  METABOLOMA
FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS
2. MODULACIÓN POR CAMBIO EN ACTIVIDAD CATALÍTICA
REGULACIÓN DE ACTIVIDAD POR CAMBIOS EN CONCENTRACIÓN DE SUSTRATO
RELACIÓN ENTRE [S] Y Km ES IMPORTANTE PORQUE LAS CONCENTRACIONES INTRACELULARES DE SUSTRATOS POR LO GENERAL
ESTÁN DEBAJO DEL Km
FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS
2. MODULACIÓN POR CAMBIO EN ACTIVIDAD CATALÍTICA
REGULACIÓN DE ACTIVIDAD POR EFECTORES ALOSTÉRICOS
CAMBIOS PEQUEÑOS EN CONCENTRACIÓN DE UN FACTOR ALOSTÉRCO = GRAN IMPACTO EN TASA DE REACCIÓN
FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS
2. MODULACIÓN POR CAMBIO EN ACTIVIDAD CATALÍTICA
REGULACIÓN DE ACTIVIDAD POR MODIFICACIONES COVALENTES
BALANCE FOSFORILACIÓN/DEFOSFORILACIÓN ES CLAVE EN LA REGULACIÓN DE UNA MULTIPLICIDAD DE PROCESOS
FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS
1.  MODULACIÓN POR CAMBIO EN EL NÚMERO DE MOLÉCULAS DE ENZIMA
2.  MODULACIÓN POR CAMBIO EN ACTIVIDAD CATALÍTICA
INSULINA, EPINEFRINA,
ACETILCOLINA
REACCIONES LEJOS DE EQUILIBRIO EN LA CÉLULA SON PUNTOS
COMUNES DE REGULACIÓN
ESTADO ESTABLE DINÁMICO
REACCIONES LEJOS DE EQUILIBRIO EN LA CÉLULA SON PUNTOS
COMUNES DE REGULACIÓN
ESTADO ESTABLE DINÁMICO
Q = MASS-ACTION RATIO
NUCLEÓTIDOS DE ADENINA JUEGAN UN PAPEL IMPORTANTE EN LA REGULACIÓN METABÓLICA
EFECTO DE [ATP] EN VELOCIDAD DE REACCIÓN
Km típico= 0.1–1 mM , [ATP] 5–10 mM
NUCLEÓTIDOS DE ADENINA JUEGAN UN PAPEL IMPORTANTE EN LA REGULACIÓN METABÓLICA
CONCENTRACIÓN DE AMP ES MAS SENSITIVA A CAMBIOS
ENERGÉTICOS
ADENILATO KINASA
NUCLEÓTIDOS DE ADENINA JUEGAN UN PAPEL IMPORTANTE EN LA REGULACIÓN METABÓLICA
AUMENTO EN [AMP] ACTIVA LA PROTEÍNA KINASA ACTIVADA POR AMP (AMPK)
ACTIVAR GLICÓLISIS Y SUPRIMIR PROCESOS QUE REQUIERAN ENERGÍA
ANÁLISIS DE CONTROL METABÓLICO
CONTRIBUCIONES DE CADA ENZIMA AL FLUJO A TRAVÉS DE LAS VÍAS METABÓLICAS
HOMEGENIZADO DE HÍGADO DE RATAS + ENZIMAS AÑADIDAS
ANÁLISIS DE CONTROL METABÓLICO
COEFICIENTE DE CONTROL DE FLUJO, C, EN UNA VÍA METABÓLICA RAMIFICADA
CONTRIBUCIÓN RELATIVA DE CADA ENZIMA EN EL FLUJO DE METABOLITOS (FLUJO = J)
C: VALORES ENTRE 0–1 , TOTAL DE TODAS LA ENZIMAS=1
VALORES DE C PARA ENZIMAS GLICOLÍTICAS:
HEXOKINASA: 0.79
PFK-1: 0.21
ISOMERASA DE FOSFOHEXOSA : 0.0
ANÁLISIS DE CONTROL METABÓLICO
COEFICIENTE DE ELASTICIDAD, ε
EXPRESIÓN CUALITATIVA DE LA RESPUESTA DE UNA ENZIMA A CAMBIOS EN CONCENTRACIÓN DE
METABOLITO O UN REGULADOR ANÁLISIS DE CONTROL METABÓLICO
COEFICIENTE DE RESPUESTA, R
EXPRESA CAMBIOS EN EL FLUJO CUANDO HAY CAMBIOS EN ALGÚN PARÁMETRO
R= C  ε
ANÁLISIS DE CONTROL METABÓLICO
CONTROL DE SÍNTESIS DE GLUCÓGENO DE LA GLUCOSA EN LA SANGRE
REGULACIÓN = MANTIENEN CONCENTRACIÓN DE METABOLITOS
CONTROL= ALTERAN EL FLUJO
CONTROL
REGULACIÓN
COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
ISOENZIMAS DE HEXOKINASA EN LOS MÚSCULOS Y EL HÍGADO
MÚSCULOS = CONSUMEN GLUCOSA
HÍGADO = CONSUME O PRODUCE GLUCOSA
NO ESTA INHIBIDA POR
SU PRODUCTO G6P
COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
HEXOKINASA IV ES REGULADA AL SER SECUESTRADA LA NÚCLEO
HÍGADO = HEXOKINASA IV (GLUCOKINASA)
TAMBIÉN ES REGULADA POR TRANSCRIPCIÓN (NIVEL DE PROTEINA)
COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
REGULACIÓN ALOSTÉRICA DE FOSFOFRUCTOKINASA-1 (PFK-1)
CITRATO = INTERMEDIARIO DE OXIDACIONES AERÓBICAS, SEÑAL INTRACELULAR QUE LA CÉLULA ESTA
CUMPLIENDO SUS NECESIDADES ENERGÉTICAS
PASO DE COMPROMISO A GLICÓLISIS
COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
COORDINACIÓN RECÍPROCA DE FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATASA (FBPASE-1)
PASO CORRESPONDIENTE EN GLUCONEOGENESIS COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
FRUCTOSA 2,6-BIFOSFATADA COMO MEDIADOR EN RESPUESTA A CAMBIOS
HORMONALES
GLUCAGÓN =SEÑAL DE BAJO NIVEL DE AZÚCAR EN LA SANGRE (LIBERACIÓN DE GLUCOSA DEL HIGADO)
INSULINA =SEÑAL DE ALTO NIVEL DE AZÚCAR EN LA SANGRE
COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
FRUCTOSA 2,6-BIFOSFATADA ES UN POTENTE REGULADOR ALOSTÉRICO DE
PFK-1 Y FBPASE-1
COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
REGULACIÓN DE NIVELES DE FRUCTOSA 2,6-BIFOSFATADA POR PFK-2 Y
FBPASE2, DOS FUNCIONES ENZIMÁTICAS EN UN SOLO PÉPTIDO
COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
XYLULOSA 5-FOSFATADA ES UN IMPORTANTE REGULADOR DEL METABOLISMO
DE GRASAS Y CARBOHIDRATOS
PRODUCTOS DE LA VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATADAS
ACTIVA FOSFOPROTEÍNA FOSFATASA 2ª (PP2A)
COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
REGULACIÓN DEL DESTINO DE LOS PIRUVATOS POR ACETÍL-COA
COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS POR TRANSCRIPCIÓN
CAMBIO EL EL NÚMERO DE MOLÉCULAS DE ENZIMA
REGULACIÓN DE EXPRESIÓN GENÉTICA POR INSULINA (MAS DE 150 GENES!)
COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS POR TRANSCRIPCIÓN
CHREBP (CARBOHYDRATE RESPONSE ELEMENT BINDING PROTEIN: COORDINA LA TRANSCRIPCIÓN DE GENES
DE
ENZIMAS NECESARIAS PARA LA SÍNTESIS DE CARBOHIDRATOS Y GRASAS
FOXO1 (FORKHEAD BOX OTHER): ESTIMULA TRANSCRIPCIÓN DE ENZIMAS DE GLICÓLISIS; INHIBIDO POR GLUCOSA
COORDINACIÓN DE REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS
REGULACIÓN DE GLICÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS POR TRANSCRIPCIÓN
REGIÓN DEL PROMOTOR DE PEP CARBOXIKINASA INTEGRA UNA MULTIPLICIDAD DE SEÑALES