GIGANTE DA BEIRA RIO

GIGANTE DA BEIRA RIO
SCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA (FSGS))
CLOTILDE DRUCK GARCIA [email protected]
TENGO NINGÚN CONFLICTO DE INTERESES EN ESTA PRESENTACIÓN
FSGS
CAUSA IMPORTANTE DE ENFERMEDAD RENAL TERMINAL
DEFECTOS GENÉTICOS DE PODOCITOS
PUEDE RECURRIR DESPUÉS DEL TRASPLANTE
EXISTEN CASOS CORTICO-DEPENDENCIA GRAVE
FSGS NO ES UNA ENFERMEDAD, SINO UNA LESIÓN.
ES UNA PODOCITOPATIA
GENETICA
IMUNOLOGICA
VIRAL
DROGAS
ADAPTATIVA
SCLEROSIS FOCAL Y
SEGMENTARIA
1. CAUSAS GENETICAS
2. RECORRENCIA FSGS
TRANSPLANTE
3. FSGS
CORTICODEPENDENTE GRAVE
FSGS CAUSAS GENETICAS
GENES, SE LOCALIZAN EN LOS PODOCITOS. CODIFICAM
PROTEINAS ESENCIALES PARA EL MANTENIMIENTO DE LA
ARQUITECTURA CELULAS PODOCITARIAS Y FENDA DIAFRAGMA
LAS MUTACIONES GENÉTICAS CAUSAN CAMBIOS
ESTRUCTURAL Y / O FUNCIONAL EN PODOCITOS
PODOCITO
BARREIRA ULTRAFILTRAÇÃO GLOMERULAR
U
U
S
S
U
S
S
S
S
S
Capilar glomerular normal
Processos podais
S
S
.
Membrana
basal
S
S
S
S
S
Hemáceas
S
Leucócitos
Proteínas
Plaquetas
Arteríola
eferente
Célula mesangial
Matriz mesangial
S
Arteríola aferente
CORTESIA OLBERES ANDRADE
LRE
LD
LRI
U
CELULA EPITELAL ALTAMENTE DIFERENCIADA
Processos podais
MBG
Fenda
diafragmática
S
Poro celular endotelial
CORTESIA OLBERES ANDRADE
Fosfolipase CE1
WT1
Espaço urinário
-actinina-4
TRPC6
F-actina
Podocina
Integrina
3
4
Processos podais
CD2AP
Nefrina
Laminina-2
MBG
Endotélio
Sangue
CORTESIA OLBERES ANDRADE
NPHS3/PLCE1
Fosfolipase CE1
EMD/GESF
WT1 EMD
WT1
Sd Denis-Drash
Sd Frasier
GESF/Tu Wilms
Integrina
ITGB4
3
4
GESF-AR
Mutações genéticas
-actinina-4
F-actina
GESF-AD
F-actina
Espaço urinário
TRP6
TRPC6
GESF-AD
NPHS2
Podocina
GESF-AR
Processos podais
CD2AP
CD2AP
GESF-AR
NPHS1Nefrina
SNF
Laminina-2
Laminina-2
Sd. Pierson - GESF
MBG
Endotélio
Sangue
CORTESIA OLBERES ANDRADE
Mutações genéticas
GESF
Espaço urinário
Proteinúria
Processos podais
MBG
Endotélio
Sangue
CORTESIA OLBERES ANDRADE
ACTA PEDIATRICA 2013
IMPLICACIONES TERAPEUTICAS DE MUTACIONES GENÉTICAS
•
MUTACIONES EN NPHS2, NPHS1, WT1, LAMB2 Y TRPC6
GENERALMENTE ESTÁN ASOCIADOS CON RESISTENCIA A
LOS ESTEROIDES Y AL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
CON CICLOFOSFAMIDA, CICLOSPORINA, TACROLIMO,
AZATIOPRINA O MICOFENOLATO.
•
EN ALGUNOS PACIENTES CON MUTACIONES EN WT1,
PLCE1 Y NPHS2 SE HAN OBSERVADO RESPOSTA PARCIAL A
CICLOSPORINA. ALTAS Y REPETIDAS DOSIS, Y LOS
TRATAMIENTOS DE LARGA DURACIÓN DEBEN SER
EVITADOS
FSGSl =83
FSGS/NPHS2 =53
ACTA
): PEDIATRICA 2013
MUTACIONES EN NPHS2
PODOCINA
• no responden a la terapia
estándar con esteroides
• menor riesgo de
recurrencia posttrasplante de la FSGS .
MUTACIONES EN NPHS1
NEFRINA
• SN Congenita
• FSGS lactantes
• no responden a la terapia
estándar con esteroides
• recurrencia?
MUTACIONES EN WT1
• FSGS + Tumor Wilms
• EMD – Denis Drash
• Frasier -- Gonadoblastoma
FSGS
QUANDO CONSIDERAR TESTE GENÉTICO
HISTÓRIA FAMILIAR DE SINDROME NEFRÓTICA
SURGIMIENTO PRECOCE < 1 ANO
SEM RESPOSTA A ESTEROIDE
SEM RESPOSTA A IMUNOSSUPRESSORES
SINDROME NEFROTICO Y REDUCION DA FUNCION RENAL
ASSOCIADO A OUTRAS SINDROMES
CORTESIA VANDREA SOUZA
PIERRE COCHAT
WT1
RVU/FSGS
Tumor de Wilms pós-TX
Esclerose Mesangial Difusa
Tumor de Wilms
FENOTIPO FEMININO
AMENORRÉIA
FSH ELEVADO
46XY
FRASIER: MENINA 46XY
GESF - WT1 GONADOBLASTOMA
RELATO DE 3 CASOS DE FRASIER
AMENORREA
TANNER M3/P3
Genitália normal, clitoris aumentado (2/3)
FSH: elevado(3/3)
GONADOBLASTOMA BILAT ASSOCIADO DISGERMINOMA
DISGENESIA GONADAL
CARIÓTIPO 46 XY
MUTAÇÃO
WT1
FRASIER: IVS9+5
MENINAG>A
XY no gen
GESF-WT1
GONADOBLASTOMA
FSGS FAMILIAR
TRANSPLANTADOS SIN RECURRENCIA
TRANSPLANTADOS CON RECURRENCIA
FSGS
NPHS1
NPHS2
WT1
TESTES GENÉTICOS
TESTES GENÉTICOS
AMERICA LATINA
EUROPA
ESTADOS UNIDOS
DIFICIL
ROTINA
PESQUISA
FACIL CONSEGUIR
CONSORCIOS
Síndrome nefrótica
córtico-resistente
TRANSPLANTE RENAL
FSGS
FISIOPATOLOGÍA
LESIÓN RENAL INDUCIDA POR PROTEINURIA
INICIO
AMPLIFICACION
PROGRESSION
RIM TERMINAL
ccc
¿CUÁL ES EL TRATAMIENTO DE UN NIÑO
CON FSGS QUE EVOLUCIONA PARA ESRD?
FSGS Y TRASPLANTE
ALTA RECURRENCIA POSTRASPLANTE
30-60%
DESCRITA POR PRIMERA VEZ POR HOYER JR 1972
FATORES DE RIESGO PARA RECURRENCIA
< 6 ANOS
CAUCASIANOS
PROGRESSION RAPIDA
PROTEINURIA CARREGADA ANTES TX
FSGS Y TRASPLANTE
FACTOR CIRCULANTE
RESPONSABLE DE LA
RECURRENCIA
FSGS Y TRASPLANTE
diffuse podocyte foot process effacement by electron microscopy
is usually the only finding in early graft biopsies
FSGS Y TRASPLANTE
FACTOR CIRCULANTE
RESPONSABLE DE LA
RECURRENCIA
SUPAR
2010?
Espaço urinário
uPAR: receptor celular de urokinase
Proteinúria
Processos podais
Fusão
de podócitos
↑ motilidade
podocitária
Ativação
C2C42
Ativação
Rac
Fosforilação
VASP
Ativação 3 integrina
uPAR
Receptores
de Protease
Ativados
MBG
?
Endotélio
Sangue
suPAR
Hemopexina
Outras
Proteases
CORTESIA OLBERES ANDRADE
FATOR CIRCULANTE FSGS
ESTRATEGIAS PARA EL TRATAMIENTO
Decrease
Transplant Proc 2006: 38: 1904–1905.
DIAGNOSTICO PRECOCE
3 PULSOS DE METILPREDNISOLONA
AUMENTO DOSE CYA /TACROLIMO
10 ciclos de PP (3 ciclos/semanais)
Iniciado pós-recorrência (n=10)
PP VOLUME PLASMÁTICO 1,5L
REPOR ALBUMINA 5%
Transplant Proc 2006: 38: 1904–1905.
10 ciclos de PP
N=10
Resposta total
Resposta parcial
Sem resposta
N=5 (50%)
N=1
N=4 (40%)
Vinai : Ped Transplant 2010: 314
PP
RESPOSTA
57-100%
PLASMAFERESIS EN FSGS PÓS
TRASPLANTE
• ES EFICAZ MAS:
• ES INVASIVO
• REQUIERE ACCESO
VASCULAR
• PREDISPONE A
INFECCIONES
• TRATAMIENTO EN LA
UCI
• CARO
• MÍNIMO DE 10 CICLOS
Vinai : Ped Transplant 2010: 314
46
2007
Vinai : Ped Transplant 2010: 314
47
RITUXIMAB
• además de su depleción de células B parece
estabilizar una proteína importante que regula
lipideos en membrana de los podocitos llamada
esfingomielina fosfodiesterasa (SMPDL-3b )
–estabiliza el citoesqueleto de actina
–previene la apoptosis podocitos.
RITUXIMAB
TRATAMENTO DA RECIDIVA DE GESF PÓS
TRANSPLANTE COM RITUXIMABE
Início em 2007 no HCSA
• Pulso com metilprednisolona (3x)
• Rituximabe: 375mg/m2 , 1 vez/semana, 1 a 4
doses
• Se não há resposta ao Rituximabe:
– plasmaferese.
• Sulfametoxazol-Trimetoprim Profilático
– Mai Sato et al, Pediatr Nephrol (2013) 28:145–149
53
USO DE RITUXIMAB PÓS GESF NO TX
14 pacientes com
recidiva de
GESF
C
Parcial
N=l
Alb=4
Prot 1g
Sem Resposta
Resposta total
ou Parcial
N=12
N=2
(3 PP)
Sem resposta
N=1
Nefrótico
Cr= 0,6
1 PP
Recidiva em 1
Paciente 1
Paciente 2
RITUXIMAB
RESPUESTA TARDIA
31,4
3
27,4 26,8
15,6
1,75
1,7
1,6
Paciente 1
Paciente 2
1,15
I P/C
6,3
1
2
3
4
0,92
0,86
0,42
3,34
Tx
0,98 0,9
5
1,8
0,08
0,2 0,2 0,04 0,02
12 18 24 36
6
Tx
1
2
3
4
5
6
12
Paciente 3
44,2
14,5 13,4
13,1
12
8,5
5,5
2,7
Tx
1
2
3
4
5
6
12
18
0,38 0
24
24
36
3
1
Paciente 3
18
2
PLASMAFERESE X RITUXIMABE
Tratamento
Número de pacientes
Remissão P ou C
%
plasmapheresis
10
60
rituximabe
14
86
x
SNCD
grave
Ciclosporina/TAC
con esteróides en
altas dosis
RITUXIMAB
TRATAMIENTO SINDROME NEFRÓTICO GRAVE CORTICO-DEPENDIENTE
LANCET JUN 2014
Rituximab for Childhood-onset Refractory Nephrotic Syndrome (RCRNS) Study Group
• início SN > 2anos <18 anos
• SNCD OU SNRF no momento sin proteinuria
• RITUXIMAB una dosis intravenosa de 375 mg / m2 (máximo 500 mg) una
vez por semana durante 4 semanas ou PLACEBO
Rituximab for Childhood-onset Refractory Nephrotic Syndrome (RCRNS) Study Group
LANCET JUN 2014
PACIENTES SEM RECORRRENCIA FREQUENTE
EFETOS ADVERSOS MÍNIMOS
ESTEROIDE DEPENDENTE
N=135
ADVERSE EVENTS
LEUCOPENIA TRANSITORIA
HEMATURIA, TACPNÉIA,
PERITONITE
VARICELA E MALARIA
RESISTENTE A ESTEROIDES
Y IMUNOSSUPRESSORES
N=58
RITUXIMABE NA SINDROME NEFRÓTICA
CÓRTICO-DEPENDENTE GRAVE
EM PEDIATRIA
Clotilde Druck Garcia ; Alvaro Andrés Vila Claro ; Roberta W Rohde ;
Vandrea de Souza; Viviane Barros Bittencourt
NÚMERO DE DOSES DE RITUXIMABE
n
%
1
7
54
2
3
24
3
2
14
5
1
8
TOTAL
13
100
Ciclos RTX
Resultados
TEMPO SEM RECIDIVA SEM PREDNISONA APÓS
RITUXIMABE
Número de Ciclos
0-6 meses
6- 12 meses
> 12 meses
Ciclo 1
1
3
3
Ciclo 2
1
-
2
Ciclo 3
-
1
1
Ciclo 5
Total (%)
1
2 (15)
5 (39)
6 (46)
INVESTIGAR CAUSAS GENÉTICAS
INÍCIO < 1 ANO
RESISTENTE TRATAMENTO
HISTORIA FAMILIAR
RECORRENCIA POS TRANSPLANTE
DIAGNOSTICO PRECOCE
TRATAMENTO PP RITUXIMAB
CORTICODEPENDENCIA GRAVE
RITUXIMAB
[email protected]
GABRIEL GARCIA