FOLFOX4 - Journal of Clinical Oncology

FOLFOX4 - Journal of Clinical Oncology

VOLUMEN 13 • NÚMERO 1 • ENERO 2011
J ournal of C linical O ncology
O R I G I N A L
R E P O R T
Ensayo fase III aleatorizado de panitumumab
con fluorouracilo en infusión, ácido folínico y oxaliplatino
(FOLFOX4) frente a FOLFOX4 solo como tratamiento
de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal
metastásico sin tratamiento previo: Estudio PRIME
Jean-Yves Douillard, Salvatore Siena, James Cassidy, Josep Tabernero, Ronald Burkes, Mario Barugel,
Yves Humblet, Gyb’rgy Bodoky, David Cunningham, Jacek Jassem, Fernando Rivera, Ilona Kocdkova,
Paul Ruff, Maria Blasinska-Morawiec, Martin Smakal, Jean-Luc Canon, Mark Rother, Kelly S. Oliner,
Michael Wolf y Jennifer Gansert
Center Rene Gauducheau, Nantes,
Francia; Ospedale Niguarda Ca’Granda,
Milán, Italia; The Beatson West of
Scotland Cancer Centre, Glasgow; The
Royal Marsden National Health Service
Foundation Trust, Londres, Reino Unido;
Hospital Universitario Vall d’Hebron,
Barcelona; Hospital Universitario
Marqués de Valdecilla, Santander,
España; Mount Sinai Hospital, Toronto;
The Credit Valley Hospital, Mississauga,
Ontario, Canadá; Hospital
de Gastroenterología, Buenos Aires;
Universite Catholique de Louvain,
Bruselas; Grand Hopital de Charleroi,
Charleroi, Bélgica; Szent Laszlo Hospital,
Budapest, Hungría; Universidad Médica
de Gdansk, Gdansk; Wojewodzki Szpital
Specjalistyczny, lm. M. Kopernika, Lodz,
Polonia; Masarykuv Onkologicky Ustav,
Brno; Institut Onkologie a Rehabilitace
na Plesi s.r.o., Nova Ves pod Plesl,
República Checa; University of the
Witwatersrand, Johannesburgo,
Sudáfrica; y Amgen, Thousand Oaks, CA.
Enviado el 17 de diciembre de 2009;
aceptado el 4 de agosto de 2010;
publicado en formato electrónico antes
que impreso en www.jco.org el 4 de
octubre de 2010.
Financiado por Amgen, Thousand Oaks,
CA.
La declaración de posibles conflictos de
intereses y las contribuciones de los
autores figuran al final de este artículo.
Enlace con el fondo de ensayos clínicos
disponible en JCO.org.
Autor para el envío de correspondencia:
Jean-Yves Douillard, MD, PhD, Centre
René Gauducheau, Bd J Monod, 44805
St-Herblain, Francia; correo electrónico:
[email protected].
© 2010 por la American Society of
Clinical Oncology
0732-183X/1 0/2831-4697/$20.00
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Objetivo
Panitumumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que mejora la supervivencia libre de progresión (SLP), está aprobado en monoterapia para los pacientes con cáncer colorrectal metastático (CCRm) resistente a la quimioterapia. El estudio PRIME (Panitumumab Randomized Trial in Combination
With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy) se diseñó para
evaluar la eficacia y la seguridad de panitumumab más fluorouracilo en infusión, ácido folínico y oxaliplatino (FOLFOX4) frente a FOLFOX4 sólo como tratamiento inicial del CCRm.
Pacientes y métodos
En este ensayo fase III multicéntrico se aleatorizaron pacientes con CCRm sin tratamiento
previo con quimioterapia, con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group
de 0 a 2 y con tejido disponible para análisis de biomarcadores, en una proporción 1:1 a
recibir panitumumab-FOLFOX4 o FOLFOX4. El objetivo principal fue la SLP; la supervivencia
global (SG) fue un objetivo secundario. Los resultados se analizaron de forma prospectiva
en la población por intención de tratar en función del estado del gen KRAS en el tumor.
Resultados
Se dispuso de los resultados de KRAS del 93% de los 1.183 pacientes aleatorizados. En el
estrato de KRAS de tipo natural (TN), panitumumab-FOLFOX4 mejoró significativamente la
SLP comparado con FOLFOX4 (mediana de SLP, 9,6 frente a 8,0 meses, respectivamente;
hazard ratio [HR], 0,80; IC del 95%, 0,66 a 0,97; P = 0,02). También se observó un aumento
no significativo de la SG con panitumumab-FOLFOX4 frente a FOLFOX4 (mediana de SG,
23,9 frente a 19,7 meses, respectivamente; HR, 0,83; IC del 95%, 0,67 a 1,02; P= 0,072). En el
estrato de KRAS mutante, la SLP se redujo significativamente en el brazo de panitumumabFOLFOX4 con respecto al de FOLFOX4 (HR, 1,29; IC del 95%, 1,04 a 1,62; P = 0,02) y la
mediana de SG fue de 15,5 y 19,3 meses, respectivamente (HR, 1,24; IC del 95%, 0,98 a 1,57;
P = 0,068). Las tasas de acontecimientos adversos fueron, en general, similares entre los
brazos con la excepción de la toxicidad asociada al tratamiento con anti-EGFR.
Conclusiones
Este estudio demostró que panitumumab-FOLFOX4 fue bien tolerado y mejoró significativamente la SLP en pacientes con tumores con KRAS TN y recalca la importancia de analizar el gen KRAS en los pacientes con CCRm.
J Clin Oncol 28:4697-4705. © 2010 por la American Society of Clinical Oncology
DOI: 10.1200/JCO.2009.27.4860
INTRODUCCIÓN
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer
más frecuente en los varones y las mujeres de
Estados Unidos, con unos 175.000 casos nuevos
www.jco.org
Journal
of Clinical
Oncology, Vol 28, N.º 31 (Noviembre 1), 2010: pp. 4697-4705 anualmente1. En todo el mundo se producen
más de un millón de casos nuevos de CCR cada
año2. Sobre la base de su intervención en la
patogénesis del CCR, se ha demostrado que el
receptor del factor de crecimiento epidérmico
17
Douillard y cols.
(EGFR) es una diana clínicamente significativa para los anticuerpos monoclonales (AcM) con eficacia confirmada en todas las
líneas de tratamiento del CCR metastásico (CCRm) 3-9.
Panitumumab es un AcM humano que actúa sobre el EGFR.
En estudios analizados de manera retrospectiva se identificó
la mutación en KRAS en los tumores como factor predictivo
negativo para panitumumab y cetuximab en cuanto a aumento
de la tasa de respuesta (TR), la supervivencia libre de progresión
(SLP) y la supervivencia global (SG)10-16. En septiembre de 2007,
un análisis retrospectivo definido de manera prospectiva del
ensayo fase III fundamental de panitumumab en monoterapia
para el tratamiento del CCRm aportó evidencia de que el beneficio clínico era específico de los pacientes con tumores con KRAS
de tipo natural (TN)17.
El estudio PRIME (Panitumumab Randomized Trial in
Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer
to Determine Efficacy) es un ensayo fase III, abierto, aleatorizado
y multicéntrico en el que se investigó de manera prospectiva el
uso de panitumumab más fluorouracilo en infusión, ácido folínico y oxaliplatino (FOLFOX4) frente a FOLFOX4 solo como
tratamiento de primera línea del CCRm en pacientes con tumores con KRAS TN. Diseñado originalmente para comparar el
efecto del tratamiento en todos los pacientes aleatorizados, el
estudio se modificó para que se centrara de manera prospectiva
en comprobar la hipótesis del estudio en el subgrupo con KRAS
WT.en un
día 1 y de una infusión IV de ácido folínico 200 mg/m2 (o equivalente)
IV seguido de un bolo IV de fluorouracilo 400 mg/m2 y de una infusión
continua durante 22 horas de 600 mg/m2 los días 1 y 2. El tratamiento se
administró hasta la aparición de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (Fig. 1A).
La respuesta tumoral objetiva se evaluó mediante una revisión
radiológica centralizada enmascarada, según los Criterios de evaluación
de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) modificados18 en todos los
pacientes con enfermedad medible basal a tenor de la revisión centralizada. Se evaluó a los pacientes cada 8 semanas hasta la progresión. Las
respuestas se confirmaron un mínimo de 4 semanas después. Las resecciones de metástasis se describieron como completas o parciales; el estado de los bordes quirúrgicos no se determinó específicamente. Se observó a los pacientes para comprobar la seguridad 30 días después de
la última administración del fármaco del estudio y para comprobar la
supervivencia cada 3 meses. Los acontecimientos adversos (AA) se graduaron mediante los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (versión 3.0) con modificaciones respecto a la toxicidad específica relacionada con la piel y las uñas. Los resultados de
seguridad se resumieron para los pacientes que recibieron al menos una
dosis del tratamiento del protocolo. Se midieron resultados comunicados por los pacientes que se presentarán por separado. Un comité de
A
S
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e
c
c
i
ó
n
PACIENTES Y MÉTODOS
Pacientes
Los pacientes elegibles tenían ≥ 18 años, un adenocarcinoma metastásico de colon o recto no tratado previamente y un estado funcional
(EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2. Se permitió la quimioterapia adyuvante basada en fluorouracilo en caso de que se
produjera recidiva de la enfermedad en los seis meses siguientes a su
finalización; sin embargo, no se permitió el uso previo de oxaliplatino.
Se exigió al menos una lesión mensurable (≥ 20 mm). Debía haber tejido
tumoral incluido en parafina procedente del tumor primario o de metástasis disponible para realizar análisis centralizados de biomarcadores.
No se exigió la expresión de EGFR ni el estado del gen KRAS a la entrada
en el estudio. El protocolo fue autorizado por los comités éticos de los
centros participantes. Todos los pacientes firmaron un consentimiento
informado antes de realizar ningún procedimiento relacionado con el
estudio.
Diseño del estudio y régimen de tratamiento
Se trató de un ensayo fase III, abierto y multicéntrico en el que se
comparó la eficacia de panitumumab-FOLFOX4 con la de FOLFOX4
solo en pacientes con CCRm no tratado previamente con arreglo al estado del gen KRAS en el tumor. Se aleatorizaron los pacientes en una proporción 1:1 a recibir panitumumab-FOLFOX4 o FOLFOX4. La aleatorización se estratificó en función de la región geográfica (Europa
occidental, Canadá y Australia frente al resto del mundo) y el EF del
ECOG (0 o 1 frente a 2).
Panitumumab se administró por vía intravenosa (IV) durante 1
hora a una dosis de 6 mg/kg cada 2 semanas el día 1 antes de la quimioterapia FOLFOX4. En caso de ser tolerado, las infusiones posteriores
pudieron administrarse durante 30 minutos. FOLFOX4 se administró
cada 2 semanas en forma de una infusión IV de oxaliplatino 85 mg/m2 el
18
R
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c
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t
a
m
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t
o
F
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n
a
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Panitumumab
6,0 mg/kg c 2 sem
FOLFOX4 c 2 sem
d
e
l
t
r
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t
a
m
i
e
n
t
o
FOLFOX4
c 2 sem
Hasta la aparición de progresión
de la enfermedad o intolerancia
B
S
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n
t
o
a
l
a
r
g
o
p
l
a
z
o
Evaluados en cuanto
a elegibilidad (N = 1.378)
Excluidos
(no cumplieron
los criterios
de inclusión)
(n = 195)
Aleatorizados (n = 1.183)
Panitumumab 6,0 mg/kg
c 2 sem + FOLFOX4 c 2 sem
(n = 593)
FOLFOX4 c 2 sem (n = 590)
Muestra tumoral disponible
y análisis de KRAS realizado
(n = 546)
Muestra tumoral disponible
y análisis de KRAS realizado
(n = 550)
KRAS TN
panitumumab
+ FOLFOX4
(n = 325)
KRAS MT
panitumumab
+ FOLFOX4
(n = 221)
KRAS TN
FOLFOX4
(n = 331)
KRAS MT
FOLFOX4
(n = 219)
Fig. 1. (A) Esquema del estudio PRIME (Panitumumab Randomized Trial in
Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to
Determine Efficacy). (B) Asignación del tratamiento según el estado del gen
KRAS. c 2 sem, cada 2 semanas; FOLFOX4, fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino en infusión; TN, tipo natural; MT, mutante.
Journal of Clinical Oncology
Panitumumab-FOLFOX4 como tratamiento inicial del CCRm
monitorización de los datos independiente revisó los análisis interinos
de eficacia y un análisis interino descriptivo de la SLP.
Análisis de KRAS y de anticuerpos
El análisis de KRAS se llevó a cabo en un laboratorio central enmascarado mediante una reacción en cadena de la polimerasa específica de
alelos (DxS, Manchester, Reino Unido), según se ha descrito ya17. El análisis se inició una vez incluida la población del estudio y se completó 3
meses antes del análisis principal (Fig. A1 del apéndice, exclusivamente
en Internet). Los anticuerpos séricos contra panitumumab se analizaron
según ha sido descrito previamente19.
Análisis estadístico
El objetivo principal de este estudio era evaluar el efecto terapéutico de la adición de panitumumab a FOLFOX4 sobre la SLP (revisión
radiológica centralizada enmascarada) como tratamiento inicial del
CCRm en pacientes con tumores con KRAS TN y también en pacientes
con tumores con KRAS mutante (MT). Diseñado originalmente para
evaluar el efecto del tratamiento en todos los pacientes aleatorizados
(N = 900), el estudio se modificó para comparar la SLP (objetivo principal) y la SG (objetivo secundario) con arreglo al estado del gen KRAS
antes de los análisis de la eficacia. El tamaño de la muestra se incrementó a 1.150 con el fin de garantizar una potencia estadística suficiente
para evaluar la SLP en la población con KRAS TN. No se efectuaron
ajustes por multiplicidad respecto a objetivos diferentes de la SLP y la
SG. No hubo análisis interinos previstos según el estado del gen KRAS
después de la enmienda, ya que no cabía esperar que se dispusiera del
estado del gen KRAS hasta aproximadamente el momento del análisis
principal. Una comparación entre los tratamientos de la SG en el estrato de KRAS TN y la SLP en el estrato de KRAS MT estuvo supeditada a
la demostración en primer lugar de una diferencia significativa en
cuanto a SLP (P < 0,05) en el estrato de KRAS TN. Una comparación
entre los tratamientos de la SG en el estrato de KRAS MT estuvo supeditada a la demostración de una diferencia significativa en cuanto a SLP
en el mismo estrato. El análisis principal de la SG estaba previsto cuando al menos el 50% de los pacientes de ambos brazos de tratamiento
hubiera fallecido en el estrato de KRAS TN y se utilizó un nivel de significación P = 0,0499 para tener en cuenta un análisis interino previsto de
la SG.
Se empleó una prueba del rango logarítmico estratificada por los factores de aleatorización para comparar la SLP y la SG. En el estrato de
KRAS TN se postuló una hazard ratio (HR) de 0,714 (panitumumabFOLFOX4 frente a FOLFOX4). A fin de conseguir una potencia estadística
del 90% con un nivel de significación bilateral P = 0,05 en el estrato de
KRAS TN, se precisaba un total de 380 episodios de SLP (progresión
radiológica conforme a los criterios RECIST modificados según una revisión centralizada enmascarada, o muerte) y un tamaño de muestra de
1.150 pacientes con independencia del estado del gen KRAS. Los efectos
del tratamiento sobre la SLP y la SG se calcularon mediante modelos de
riesgos proporcionales de Cox estratificados y el método de Kaplan-Meier.
Se calculó un IC del 95% exacto para una odds ratio estratificada en relación con la TR objetiva. Los factores de aleatorización se utilizaron para la
estratificación de los análisis. Se planificaron análisis descriptivos de los
efectos del tratamiento en subgrupos identificados de manera prospectiva. Tras la enmienda del protocolo, se mantuvo un análisis interino de la
SLP después de 258 episodios en todos los pacientes aleatorizados (dado
que aún no se disponía de los resultados de KRAS tumoral) para parar el
estudio por unos resultados inferiores dada una HR calculada ≥ 1,28. En el
momento del análisis principal de la SLP se utilizó un nivel de significación nominal P = 0,001 para comparar la SG en un análisis interino en los
estratos de KRAS TN y MT. Los resultados interinos de SG se comunicaron junto con los resultados del análisis principal de la SLP (después de la
fecha de corte para el análisis principal de la SG)20. Se ha previsto un análisis final especificado de antemano, que incluirá la SG, después de un
período de seguimiento mínimo de 2,5 años.
www.jco.org
RESULTADOS
Pacientes
Entre agosto de 2006 y febrero de 2008 se aleatorizaron 1.183
pacientes de 133 centros de 19 países; 593 (50%) se asignaron a
panitumumab-FOLFOX4 y 590 (50%) a FOLFOX4 (Fig. 1B). De
ellos, 1.096 (93%) presentaron resultados disponibles del estado
del gen de KRAS tumoral; 656 (60%) tenían tumores con KRAS
TN y 440 (40%), tumores con KRAS MT.
Las características demográficas y de la enfermedad basales
estaban equilibradas, en general, en cada brazo de tratamiento y
estrato de KRAS (Tabla 1), a excepción de que había más pacientes con tres o más focos de enfermedad, con antígeno carcinoembrionario basal elevado y con lactato deshidrogenasa elevada en
el brazo de panitumumab-FOLFOX4 que en el de FOLFOX4 en
el estrato de KRAS MT. Para el análisis principal de la SLP, la
mediana de seguimiento entre la aleatorización y el corte de los
datos en el estrato de KRAS TN fue de 13,2 meses (intervalo, 0 a
25,2 meses) en los pacientes que recibieron panitumumab-FOLFOX4 y de 12,5 meses (intervalo, 0 a 24,7 meses) en los que recibieron FOLFOX4. La mediana de seguimiento fue de 10,8 meses
(intervalo, 0,7 a 22,4 meses) en los pacientes con KRAS MT que
recibieron panitumumab-FOLFOX4 y de 12 meses (intervalo,
0,2 a 23,1 meses) en los que recibieron FOLFOX4.
Eficacia
SLP. En el estrato de KRAS TN hubo 414 episodios de progresión o muerte: 199 (61%) en el brazo de panitumumab-FOLFOX4
y 215 (65%) en el de FOLFOX4. Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la SLP con panitumumab-FOLFOX4 comparado con FOLFOX4 (HR = 0,80; IC del 95%, 0,66 a 0,97; P = 0,02,
prueba del rango logarítmico estratificada; Fig. 2A). La mediana de
SLP fue de 9,6 meses (IC del 95%, 9,2 a 11,1 meses) con panitumumab-FOLFOX4 y de 8,0 meses (IC del 95%, 7,5 a 9,3 meses) con
FOLFOX4. A partir de los análisis de subgrupos previstos en relación con la SLP en el estrato de KRAS TN, la HR para todos los
subgrupos fue inferior a 1 (panitumumab-FOLFOX4 frente a
FOLFOX4), con la excepción de los pacientes ≥ 65 años, las mujeres
y los pacientes con un EF del ECOG de 2 (Fig. 3A).
En el estrato de KRAS MT, hubo 324 episodios de progresión o muerte: 167 (76%) en el brazo de panitumumab-FOLFOX4 y 157 (72%) en el de FOLFOX4. La SLP fue menor en los
pacientes tratados con panitumumab-FOLFOX4 que en los tratados con FOLFOX4 (HR = 1,29; IC del 95%, 1,04 a 1,62;
P = 0,02, prueba del rango logarítmico estratificada; Fig. 2B). La
mediana de SLP fue de 7,3 meses (IC del 95%, 6,3 a 8,0 meses)
con panitumumab-FOLFOX4 y de 8,8 meses (IC del 95%, 7,7 a
9,4 meses) con FOLFOX4.
SG. En el estrato de KRAS TN, en el momento del análisis, se
habían producido 355 muertes: 165 (51%) en el brazo de panitumumab-FOLFOX4 y 190 (57%) en el de FOLFOX4. La mediana
de SG fue de 23,9 meses (IC del 95%, 20,3 a 28,3 meses) con
panitumumab-FOLFOX4 y de 19,7 meses (IC del 95%, 17,6 a
22,6 meses) con FOLFOX4, con una diferencia absoluta de
4,2 meses. La HR fue de 0,83 (IC del 95%, 0,67 a 1,02; P = 0,072)
19
Douillard y cols.
Tabla 1. Características demográficas y clínicas de los pacientes
KRAS TN
KRAS MT
Panitumumab-
FOLFOX4 FOLFOX4
(n = 325)
(n = 331)
Característica demográfica o clínica
Varones
PanitumumabFOLFOX4
(n = 221)
FOLFOX4
(n = 219)
N.º de pacientes
%
N.º de pacientes
%
N.º de pacientes
%
N.º de pacientes
%
217
67
204
62
145
66
128
58
Edad, años
Mediana
Intervalo
62
27-85
61
24-82
63
33-83
61
27-82
Raza blanca
296
91
307
93
196
89
196
89
Estado funcional del ECOG*
0-1
≥ 2
305
20
94
6
312
18
94
5
213
8
96
4
209
10
95
5
Región: Europa occidental, Canadá, Australia
194
60
187
56
119
54
122
56
Tipo de tumor primario
Colon
Rectal 214
111
66
34
216
115
65
35
151
70
68
32
160
59
73
27
Focos de enfermedad metastásica
Hígado solamente
Hígado + otros
Otros solamente
Omitidos o desconocidos
60
223
40
2
18
69
12
1
56
227
47
1
17
69
14
< 1
32
156
31
2
14
71
14
1
36
159
23
1
16
73
11
<1
N.º de focos de enfermedad
1
2
≥ 3
68
112
143
21
34
44
67
116
147
20
35
44
39
70
110
18
32
50
43
80
95
20
37
43
CEA > LSN
255
78
255
77
188
85
170
78
LDH ≥ 1,5 veces el LSN
92
28
96
29
73
33
59
27
Quimioterapia adyuvante previa
53
16
55
17
35
16
26
12
Abreviaturas: TN, tipo natural; MT, mutante; FOLFOX4, fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino en infusión; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; CEA,
antígeno carcinoembrionario; LSN, límite superior de la normalidad; LDH, lactato deshidrogenasa.
*Un paciente presentaba un estado funcional del ECOG desconocido en el momento basal.
a favor del brazo de panitumumab-FOLFOX4 (Fig. 2C). A partir
de los análisis de subgrupos previstos en relación con la SG,
la HR para todos los subconjuntos fue inferior a 1, a excepción
del pequeño subgrupo sin metástasis hepáticas y con un EF de
ECOG ≥ 2 (Fig. 3B).
Después del tratamiento del estudio, el 8% de los pacientes
del brazo de panitumumab-FOLFOX4 y el 18% de los del brazo
de FOLFOX4 recibieron tratamiento con AcM anti‑EGFR. La
mediana de tiempo hasta tratamiento anti-EGFR desde la aleatorización fue de 18 meses en el brazo de panitumumab-FOLFOX4
y de 11 meses en el de FOLFOX4. El 62% de los pacientes del
brazo de FOLFOX4 y el 53% de los del brazo de panitumumabFOLFOX4 recibieron quimioterapia posterior (con inclusión de
oxaliplatino, irinotecan o fluoropirimidina), que constó de bevacizumab en el 12% y 15% de los casos, respectivamente.
En el estrato de KRAS MT se produjeron 294 muertes: 152
(69%) en el brazo de panitumumab-FOLFOX4 y 142 (65%) en
el de FOLFOX4. La mediana de SG fue de 15,5 meses (IC del
95%, 13,1 a 17,6 meses) con panitumumab-FOLFOX4 y de 19,3
meses (IC del 95%, 16,5 a 21,8 meses) con FOLFOX4 (HR = 1,24;
IC del 95%, 0,98 a 1,57; P = 0,068, prueba del rango logarítmico
estratificada; Fig. 2D).
20
En el brazo de panitumumab-FOLFOX4, la HR para SG en
el estrato TN frente al estrato MT fue de 0,57 (IC del 95%, 0,46 a
0,71; P < 0,001). En el brazo de FOLFOX4, la HR para SG en el
estrato TN frente al estrato MT fue de 0,87 (IC del 95%, 0,70 a
1,08; P = 0,21).
Respuesta objetiva. En el brazo de KRAS TN, la TR fue del
55% con panitumumab-FOLFOX4 y del 48% con FOLFOX4
(odds ratio estratificada, 1,35; P = 0,068). En el estrato de KRAS
TN, la TR fue del 40% en cada brazo.
Tasa de resecciones. Se intentó una metastasectomía de cualquier localización en el 10,5% de los pacientes tratados con panitumumab-FOLFOX4 y el 9,4% de los tratados con FOLFOX4
con un estado del gen KRAS TN; se logró una resección completa en el 8,3% y 7,0% de los pacientes, respectivamente.
Seguridad
Los AA grado 3 y 4 de interés se recogen en la Tabla 2. La
incidencia de toxicidad cutánea fue del 96% en los pacientes
tratados con panitumumab-FOLFOX4 y del 31% en los tratados con FOLFOX4. En el estrato de KRAS TN, las tasas de AA
en los brazos de panitumumab-FOLFOX4 y FOLFOX4 fueron
del 82% y 63%, respectivamente, en cuanto a los AA grado 3 o
Journal of Clinical Oncology
Panitumumab-FOLFOX4 como tratamiento inicial del CCRm
1,0
0,8
Episodios n Mediana en meses
(%)
(IC del 95%
Panitumumab 199 (61)
+ FOLFOX4
9,6 (9,2 a 11,1)
FOLFOX4
8,0 (7,5 a 9,3)
0,6
215 (65)
HR = 0,80 (IC del 95%, 0,66 a 0,97)
P = 0,02
0,4
0,2
0
2
4
6
8
B
1,0
Probabilidad de
supervivencia libre
de progresión
Probabilidad de
supervivencia libre
de progresión
A
10 12 14 16 18 20 22
0,8
204
185
156
127
111
82
73
41
1,0
0,8
39
28
22
16
10
10
1
2
Panitumumab 165 (51)
+ FOLFOX
23,9 (20,3 a 28,3)
FOLFOX
19,7 (17,6 a 22,6)
190 (57)
HR = 0,83 (IC del 95%, 0,67 a 1,02)
P = 0,072
0,2
4
8
12
16
20
8,8 (7,7 a 9,4)
157 (72)
HR = 1,29 (IC del 95%, 1,04 a 1,62)
P = 0,02
0,2
2
N.º de pacientes en riesgo
Panit. + FOLFOX4
221 178
FOLFOX4 solo
219 197
0
1
0,4
0
FOLFOX4
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22
Tiempo (meses)
Episodios n Mediana en meses
(%)
(IC del 95%
0,6
7,3 (6,3 a 8,0)
0,4
0
24
28
32
36
Tiempo (meses)
N.º de pacientes en riesgo
Panit. + FOLFOX
325 315 310 288266 242 227 217 207 189164 135 104 74 55 29
FOLFOX solo
331 320 301 281265 242 223 207 188 170145 116 77 56 36 21
D
152
168
118
132
75
98
37
59
23
35
1,0
Probabilidad de
supervivencia global
Probabilidad de
supervivencia global
C
254
242
Panitumumab 167 (76)
+ FOLFOX4
0,6
Tiempo (meses)
N.º de pacientes en riesgo
Panit. + FOLFOX4
325 294
FOLFOX4 solo
331 296
Episodios n Mediana en meses
(%)
(IC del 95%
0,8
16
14
9
9
7
3
2
1
1
0
Episodios n Mediana en meses
(%)
(IC del 95%
Panitumumab 152 (69)
+ FOLFOX
15,5 (13,1 a 17,6)
FOLFOX
19,3 (16,5 a 21,8)
142 (65)
HR = 1,24 (IC del 95%, 0,98 a 1,57)
P = 0,068
0,6
0,4
0,2
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
Tiempo (meses)
9
9
2
3
0
0
N.º de pacientes en riesgo
Panit. + FOLFOX
221 211 199 183168 145 125 114 100 91 76 58 37 29 18 10
FOLFOX solo
219 212 206 199181 166 149 132 120 112 96 69 55 39 25 11
4
2
0
0
0
0
Fig. 2. Supervivencia libre de progresión en los pacientes con (A) KRAS de tipo natural (TN) y (B) KRAS mutante (MT). Supervivencia global en los pacientes con
(C) KRAS TN y (D) KRAS MT. FOLFOX4, fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino en infusión; Panit., panitumumab; HR, hazard ratio.
4 relacionados con el tratamiento (que el investigador consideró relacionados con el tratamiento con quimioterapia o
panitumumab) y del 40% y 36%, respectivamente, en cuanto
a los AA graves. Se notificaron AA mortales en 16 pacientes
(5%) del brazo de panitumumab-FOLFOX4 y 20 (6%) del
brazo de FOLFOX4, que incluyeron casos en los que la causa
principal de muerte fue la progresión de la enfermedad. En
cada brazo se produjeron cuatro AA mortales relacionados
con el tratamiento, entre ellos, dos relacionados con panitumumab, neumonitis (sin etiología infecciosa identificada) y
neumonía.
En el estrato de KRAS MT, las tasas de AA en los brazos de
panitumumab-FOLFOX4 y FOLFOX4 fueron del 79% y 69%,
respectivamente, en cuanto a los AA grado 3 o 4 relacionados
con el tratamiento y del 47% y 29%, respectivamente, en cuanto a los AA graves. Se notificaron AA mortales en 17 pacientes
(8%) del brazo de panitumumab-FOLFOX4 y siete (3%) del
brazo de FOLFOX4, que incluyeron casos en los que la causa
principal de muerte fue la progresión de la enfermedad. Se
produjeron tres AA mortales relacionados con el tratamiento,
www.jco.org
ninguno de los cuales se consideró relacionado con panitumumab (un caso de shock séptico en cada brazo y un caso de neutropenia febril en el brazo de panitumumab-FOLFOX4). Se
produjeron reacciones relacionadas con la infusión de panitumumab grado 3 en dos pacientes (0,3%); ambos recibieron
tratamiento adicional con panitumumab después de la premedicación.
Exposición al tratamiento
La mediana del número de ciclos de panitumumab y quimioterapia y la intensidad de dosis relativa fueron similares en
los brazos de tratamiento en ambos estratos de KRAS TN y MT
(Tabla 3). La causa más frecuente de suspensión de la quimioterapia fue la progresión de la enfermedad, que apareció en el 51%
de los pacientes con un estado tumoral de KRAS TN y el 61% de
aquellos con un estado tumoral de KRAS MT. Otros motivos de
suspensión fueron solicitud del paciente y AA, que estuvieron
equilibrados entre los brazos de tratamiento y los estratos de
KRAS.
21
Douillard y cols.
A
Factores
N
A favor: Pmab
Sin Pmab
HR IC del 95%
Todos los aleatorizados
656
0,80
0,66 a 0,97
Primario
Colon
Rectal
430
226
0,79
0,83
0,62 a 1,00
0,59 a 1,16
Met. hepáticas
Sí
No
566
90
0,78
0,91
0,64 a 0,96
0,54 a 1,54
Met. hepáticas solo
Sí
No
116
540
0,82
0,81
0,50 a 1,34
0,65 a 1,00
Focos met.
< 3
≥ 3
363
290
0,85
0,76
0,65 a 1,11
0,57 a 1,02
ECOG
0
1
2
369
248
38
0,68
0,92
1,99
0,52 a 0,90
0,68 a 1,24
0,96 a 4,15
Edad, años
≥ 65
< 65
261
395
1,02
0,70
0,75 a 1,38
0,54 a 0,89
Sexo
Varones
Mujeres
421
235
0,71
1,00
0,55 a 0,90
0,73 a 1,39
0,10
1,00
10,00
Hazard ratio (Pmab/sin Pmab)
B
Factores
N
A favor: Pmab
Sin Pmab
HR IC del 95%
Todos los aleatorizados
656
0,83
0,67 a 1,02
Primario
Colon
Rectal
430
226
0,82
0,77
0,64 a 1,05
0,53 a 1,12
Met. hepáticas
Sí
No
566
90
0,77
1,12
0,61 a 0,96
0,65 a 1,91
Met. hepáticas solo
Sí
No
116
540
0,93
0,79
0,51 a 1,69
0,63 a 0,99
Focos met.
< 3
≥ 3
363
290
0,88
0,71
0,65 a 1,17
0,53 a 0,96
ECOG
0
1
2
369
248
38
0,72
0,89
1,46
0,53 a 0,98
0,65 a 1,22
0,73 a 2,92
Edad, años
≥ 65
< 65
261
395
0,81
0,80
0,59 a 1,11
0,61 a 1,06
Sexo
Varones
Mujeres
421
235
0,77
0,88
0,59 a 1,00
0,62 a 1,24
0,10
1,00
Fig. 3. KRAS de tipo natural (TN) según
los análisis de subgrupos. (A) Análisis de
subconjuntos de la supervivencia libre de
progresión según el KRAS TN (panitumumab [Pmab]-FOLFOX4 frente a
FOLFOX4). (B) Análisis de subconjuntos
de la supervivencia global según el KRAS
TN (Pmab-FOLFOX4 frente a FOLFOX4).
HR, hazard ratio; met., metástasis;
ECOG, Eastern Cooperative Oncology
Group.
10,00
Hazard ratio (Pmab/sin Pmab)
Anticuerpos
Se detectaron anticuerpos contra panitumumab de aparición durante el tratamiento en 14 (3,0%) de los 470 pacientes
tratados con panitumumab. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en muestras obtenidas después de la administración en 2
(0,4%) de los 470 pacientes.
22
DISCUSIÓN
El estudio PRIME es el primero, que nosotros sepamos, en
que se ha evaluado el efecto de la adición de panitumumab a
FOLFOX4 como tratamiento inicial de pacientes con CCRm con
KRAS TN. Es importante destacar que los resultados se analizaJournal of Clinical Oncology
Panitumumab-FOLFOX4 como tratamiento inicial del CCRm
Tabla 2. Acontecimientos adversos grados 3 y 4 de interés
KRAS TN (n = 649)
Panitumumab-
FOLFOX4 FOLFOX4
(n = 322)
(n = 327)
Acontecimientos adversos
según el término del MedDRA
KRAS MT (n = 435)
PanitumumabFOLFOX4
(n = 217)
FOLFOX4
(n = 218)
N.º de pacientes
%
N.º de pacientes
%
N.º de pacientes
%
N.º de pacientes
%
Pacientes con cualquier acontecimiento
270
84
227
69
173
80
159
73
Neutropenia
136
42
134
41
81
37
103
47
Toxicidad cutánea
116
36
7
2
66
30
3
1
Diarrea
59
18
29
9
43
20
21
10
Toxicidad neurológica
52
16
51
16
36
17
37
17
Hipopotasemia
32
10
15
5
19
9
8
4
Cansancio
30
9
10
3
16
7
11
5
Mucositis*†
28
9
2
< 1
12
6
6
3
Hipomagnesemiat
20
6
1
< 1
13
6
1
<1
Paroniquia
0
11
3
0
0
4
2
0
Embolia pulmonar
9
3
5
2
7
3
8
4
Neutropenia febril
8
2
7
2
7
3
7
3
Reacción relacionada con la infusión (panitumumab)†
2
< 1
—
—
0
0
—
—
NOTA. Se incluyen todos los acontecimientos, con independencia de su relación con el tratamiento.
Abreviaturas: MedDRA, Diccionario médico para actividades de registro; TN, tipo natural; MT, mutante; FOLFOX4, fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino en
infusión.
*Los resultados se basan en la siguiente lista predefinida de términos preferentes: estomatitis, inflamación de mucosas, estomatitis aftosa, úlceras bucales,
sequedad de mucosas y úlceras mucosas. †Sin acontecimientos grado 4.
ron de forma prospectiva en función del estado del gen KRAS y
que el estudio cumplió el objetivo principal al demostrar una
mejoría significativa en la probabilidad de seguir vivo sin progresión de la enfermedad cuando se añade panitumumab a la quimioterapia en los pacientes con tumores con KRAS TN. La diferencia en la mediana de SG en los pacientes con un estado de
KRAS TN, aunque no fue estadísticamente significativa, también
fue favorable, con una mejoría de 4,2 meses en el brazo de panitumumab-FOLFOX4 comparado con el de FOLFOX4. Se observó una interacción estadísticamente significativa entre el efecto
del tratamiento y el estado tumoral del gen KRAS en cuanto a
SLP (Tabla A1 del apéndice, exclusivamente en Internet). El objetivo del análisis principal de la SG era obtener cálculos de la
mediana y, en el momento de este análisis, tan solo el 51% de los
pacientes había tenido un episodio en la población con KRAS
TN tratada con panitumumab. Las respuestas fueron más frecuentes en el brazo de panitumumab-FOLFOX4 que en el de
FOLFOX4 (Tabla A2 del apéndice, exclusivamente en Internet);
sin embargo, las tasas de resección fueron similares.
Se excluyeron 87 pacientes del análisis por no ser evaluables
en cuanto a KRAS, lo que podría haber introducido un sesgo de
estudio; sin embargo, diversos análisis de sensibilidad por intención de diagnóstico post hoc y prospectivos proporcionaron
resultados compatibles con el análisis principal en cada estrato
de KRAS. Los detalles se explican en la Tabla A3 del apéndice,
exclusivamente en Internet.
Todos los subgrupos previstos revelaron sistemáticamente
efectos favorables de panitumumab sobre la SLP, a excepción de
www.jco.org
los pacientes ≥ 65 años, las mujeres y el pequeño subconjunto de
pacientes con un EF del ECOG de 2 (Fig. 3A). No obstante, hay
que destacar que se observó un efecto favorable sobre la SG en
las mujeres y los pacientes de edad avanzada tratados con panitumumab (Fig. 3B). Además, las diferencias absolutas en cuanto
a TR fueron similares en ambos sexos (datos no mostrados).
La seguridad fue tal como cabe esperar cuando se añade un
AcM anti-EGFR a la quimioterapia e incluyó una mayor toxicidad cutánea en los pacientes tratados con panitumumab. Hay
evidencia de que la toxicidad cutánea asociada a la inhibición del
EGFR puede tratarse de manera eficaz21. Al igual que se ha comunicado en otros estudios3,5,8, en el estudio PRIME se observó una
asociación entre toxicidad cutánea y eficacia (datos no mostrados). Hay otros análisis en curso para determinar la importancia
de la toxicidad cutánea como factor predictivo tras ajustar respecto a otras características pronósticas. Aunque aumentaron la
diarrea y la hipomagnesemia, estos efectos tóxicos fueron controlables clínicamente a tenor de la escasa frecuencia con que
conllevaron la suspensión del tratamiento (Amgen, datos de
archivo). Las reacciones a la infusión fueron infrecuentes. Dos
pacientes (0,3%) presentaron una reacción relacionada con la
infusión de panitumumab grado 3; ambos recibieron tratamiento adicional con panitumumab.
Los resultados positivos en la población con KRAS TN en el
estudio PRIME son consistentes con los resultados de un estudio
publicado recientemente en el que se añadió panitumumab a
quimioterapia con fluorouracilo, ácido folínico e irinotecan en
pacientes con CCRm tratados previamente22. El efecto observa23
Douillard y cols.
Tabla 3 Exposición al tratamiento
KRAS TN
Medida del tratamiento
KRAS MT
Panitumumab-
FOLFOX4 FOLFOX4
(n = 322)
(n = 327)
PanitumumabFOLFOX4
(n = 217)
FOLFOX4
(n = 218)
Mediana de n.º de ciclos recibidos
Panitumumab
Oxaliplatino
FU (bolo)
FU (infusión continua)
11
11
12
12
—
11
12
12
10
11
12
12
—
11
12
12
Mediana de intensidad de dosis relativa, %
Panitumumab
Oxaliplatino
FU (bolo)
FU (infusión continua)
81
77
77
78
—
79
81
81
83
80
80
81
—
80
81
81
62
859
8.627
13.483
—
865
8.618
13.229
57
824
8.294
12.878
—
856
8.711
13.109
Mediana de dosis total acumulada
Panitumumab, mg/kg
Oxaliplatino, mg/m2
FU (bolo), mg/m2
FU (infusión continua), mg/m2
Abreviaturas: TN, tipo natural; MT, mutante; FOLFOX4, fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino en infusión; FU, fluorouracilo.
do en el estudio PRIME también es consistente, en general, con
el observado en otros dos estudios sobre el tratamiento del
CCRm en primera línea con cetuximab y quimioterapia, aunque
el estado del gen KRAS se analizó retrospectivamente en dichos
estudios8,9. El beneficio de 4,2 meses en la mediana de SG observado en el estudio PRIME, aunque no estadísticamente significativo, es equiparable a la mejoría en la mediana de SG de 3,5 meses
comunicada en la población con KRAS TN en el estudio fase III
CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line
Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) con cetuximab y fluorouracilo, ácido folínico e irinotecan a tenor de un análisis de la
eficacia retrospectivo actualizado. Por el contrario, no se observó
mejoría en SG ni SLP cuando se añadió cetuximab a la quimioterapia basada en oxaliplatino en el ensayo recientemente publicado COIN (Continuous Chemotherapy Versus Intermittent
Chemotherapy) del Medical Research Council, en el que, como en
el PRIME, se realizó un análisis prospectivo con arreglo al estado
del gen KRAS en el tumor24. Los resultados de eficacia en la
población con KRAS TN del estudio PRIME también fueron
superiores a los comunicados en el subgrupo de todos los pacientes que recibieron quimioterapia FOLFOX4 cuando se añadió
bevacizumab al tratamiento25.
Aunque los datos del estudio PRIME demuestran que el gen
KRAS no es un biomarcador pronóstico en este contexto terapéutico (el pronóstico de los pacientes con KRAS MT tratados
con FOLFOX4 fue parecido, en general, al de aquellos con KRAS
TN en cuanto a TR, SLP y SG), este estudio confirma la importancia del gen KRAS como biomarcador predictivo de la eficacia
del tratamiento con AcM anti-EGFR. A diferencia de los efectos
positivos observados en los estratos de KRAS TN, en los estratos
de KRAS MT, la adición de panitumumab tuvo un efecto perjudicial considerable sobre la SLP. También se observó un efecto
perjudicial similar en los pacientes con tumores con KRAS MT
24
cuando se usó cetuximab en combinación con oxaliplatino9. No
hubo diferencias apreciables en cuanto a exposición a la quimioterapia o AA que expliquen este resultado y el mecanismo aún es
desconocido. Estos resultados recalcan la importancia de incorporar pronto el análisis de KRAS en los algoritmos de tratamiento de los pacientes con CCRm.
De acuerdo con los resultados de los estudios de panitumumab en pacientes con CCRm tratados previamente3,22, panitumumab, cuando se añadió a FOLFOX4, mejoró significativamente la SLP de los pacientes con CCRm con KRAS TN sin
tratamiento previo. Otros atributos clínicamente significativos
de panitumumab son que las reacciones intensas relacionadas
con su infusión son raras y que una pauta de administración
convencional de dos semanas permite una sincronización con las
dosis de quimioterapia y reduce al mínimo el número de visitas a
la consulta necesarias. En conclusión, panitumumab es bien tolerado y eficaz cuando se añade a FOLFOX4. Esta combinación
constituye una opción terapéutica relevante y nueva para el tratamiento de los pacientes con CCRm con KRAS TN. Hay trabajos en marcha para identificar otros biomarcadores predictivos
del tratamiento anti-EGFR en la población con KRAS TN.
DECLARACIÓN DE LOS AUTORES DE POSIBLES CONFLICTOS
DE INTERESES
Aunque todos los autores cumplimentaron la declaración de conflictos de
intereses, los que se señalan seguidamente indicaron un interés económico
o de otro tipo en relación con la materia objeto de este artículo. No se
recibió remuneración en el caso de las relaciones marcadas con una “U”, y
sí en el caso de las marcadas con una “C”. Para obtener una descripción
detallada de las categorías de las declaraciones o más información sobre la
política de conflictos de intereses de la ASCO, consulte la sección de
Declaración de los autores y la Declaración de posibles conflictos de
intereses en Información para los autores.
Journal of Clinical Oncology
Douillard et al
Panitumumab-FOLFOX4 como tratamiento inicial del CCRm
represents a relevant and new therapeutic option for the treatment of
Empleo owith
posición
liderazgo:
KellyEfforts
S. Oliner,
(C); Michael
patients
WTdeKRAS
mCRC.
areAmgen
underway
to identify
Wolf, Amgen (C); Jennifer Gansert, Amgen (C) Asesor o función
additional predictive biomarkers for anti-EGFR therapy within the
consultiva: Jean-Yves Douillard, Amgen (C), sanofi-aventis (C), Merck
WT
KRAS
Serono
(C);population.
Salvatore Siena, Amgen (C), AstraZeneca (C), Merck
Serono (C), Roche (C), Celgene (C); James Cassidy, Roche (C), sanofiaventis (C), Amgen (C), Merck Serono (C); Josep Tabernero, Amgen
AUTHORS’
DISCLOSURES
OF POTENTIAL
(C), Merck
Serono (C),
ImClone Systems
(C); RonaldCONFLICTS
Burkes, Amgen
(C) Roche (C), sanofi-aventisOF
(C),INTEREST
Eli Lilly (C); Mario Barugel, Amgen
(C), Roche (C); Yves Humblet, Amgen (C), Merck Serono (C), Roche
Although
all authors
the Merck
disclosure
declaration,
the following
(C); Gyorgy
Bodoky,completed
Amgen (C),
Serono
(C); David
author(s)
indicated
a financial
orRuff,
otherAmgen
interest(C),
that Novartis
is relevant(C);
to the subject
Cunningham,
Amgen
(C); Paul
matter
under
consideration
in this
article.Canon,
CertainAmgen
relationships
marked
Fernando
Rivera,
Amgen (C);
Jean-Luc
(C); Mark
with
a “U”
are those
for whichde
noacciones:
compensation
received;
those
Rother,
Amgen
(C) Posesión
Kellywas
S. Oliner,
Amgen;
relationships
marked
with
a “C” Gansert,
were compensated.
For a detailed
Michael Wolf,
Amgen;
Jennifer
Amgen Honorarios:
Jean-Yves
description
of the disclosure
categories,
or for
more information
about
Douillard, Amgen,
sanofi-aventis;
James
Cassidy,
Amgen, Roche,
sanofiASCO’s
interestAmgen,
policy, Roche,
please refer
to the Author
aventis; conflict
Ronald of
Burkes,
sanofi-aventis,
EliDisclosure
Lilly; Mario
Declaration
and the
Potential
Conflicts
of Interest
in
Barugel, Roche;
YvesDisclosures
Humblet, of
Amgen,
Merck
Serono;
Gyorgysection
Bodoky,
Information
for Contributors.
Amgen, Roche;
Fernando Rivera, Amgen; Paul Ruff, Amgen, Merck
Employment
Leadership
Position:
Kelly
S. Oliner,
Serono, Pfizer;orJean-Luc
Canon,
Amgen;
Mark
Rother,Amgen
Amgen (C);
Fondos
de investigación:
James(C);
Cassidy,
Roche,
Amgen;
Yves(C)
Humblet,
Amgen,
Michael
Wolf, Amgen
Jennifer
Gansert,
Amgen
Consultant
or
Merck Serono,
Pharmaceuticals;
David(C),
Cunningham,
Amgen,
Advisory
Role:Bayer
Jean-Yves
Douillard, Amgen
sanofi-aventis
(C),
Roche,Serono
Merck Serono;
Fernando
Rivera,
Amgen;
Paul Ruff, Amgen,
Merck
(C); Salvatore
Siena,
Amgen
(C), AstraZeneca
(C), Merck
Novartis,
Roche,
Merck
Serono, Pfizer;
Jean-Luc
Canon,
Amgen
Serono
(C),
Roche
(C), Celgene
(C); James
Cassidy,
Roche
(C),
Testimonio de(C),
experto:
ninguno
OtrosSerono
tipos de
remuneración:
sanofi-aventis
Amgen
(C), Merck
(C);
Josep Tabernero,
ninguno(C), Merck Serono (C), ImClone Systems (C); Ronald Burkes,
Amgen
Amgen (C) Roche (C), sanofi-aventis (C), Eli Lilly (C); Mario Barugel,
Amgen (C), Roche (C); Yves Humblet, Amgen (C), Merck Serono (C),
Roche (C); György Bodoky, Amgen (C), Merck Serono (C); David
Cunningham, Amgen (C); Paul Ruff, Amgen (C), Novartis (C);
Fernando Rivera, Amgen (C); Jean-Luc Canon, Amgen (C); Mark
Rother, Amgen (C) Stock Ownership: Kelly S. Oliner, Amgen; Michael
Wolf, Amgen; Jennifer Gansert, Amgen Honoraria: Jean-Yves Douillard,
Amgen, sanofi-aventis; James Cassidy, Amgen, Roche, sanofi-aventis;
Ronald Burkes, Amgen, Roche, sanofi-aventis, Eli Lilly; Mario Barugel,
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4704 © 2010 by American Society of Clinical Oncology
www.jco.org
Roche; Yves Humblet, Amgen, Merck Serono; György Bodoky, Amgen,
Roche; Fernando Rivera,
Amgen; Paul
Merck Serono,
COLABORACIÓN
DERuff,
LOSAmgen,
AUTORES
Pfizer; Jean-Luc Canon, Amgen; Mark Rother, Amgen Research
Concepción
y diseño:
Jean-Yves
Douillard,
Salvatore
Siena,
JosepMerck
Funding:
James
Cassidy,
Roche, Amgen;
Yves
Humblet,
Amgen,
Tabernero,
Martin
Smakal, Michael
Jennifer Gansert
Serono,
Bayer
Pharmaceuticals;
DavidWolf,
Cunningham,
Amgen, Roche,
Asistencia
administrativa:
Martin
Smakal
Merck
Serono;
Fernando Rivera,
Amgen;
Paul Ruff, Amgen, Novartis,
Suministro
materiales
o aportación
de pacientes
estudio: JeanRoche,
MerckdeSerono,
Pfizer;
Jean-Luc Canon,
Amgendel
Expert
Yves
Douillard,
Salvatore
Siena,
James
Cassidy,
Josep
Tabernero,
Ronald
Testimony: None Other Remuneration: None
Burkes, Mario Barugel, Yves Humblet, David Cunningham, Jacek
Jassem, Fernando Rivera, Ilona Kocakova, Maria Blasinska-Morawiec,
Martin Smakal, MarkAUTHOR
Rother CONTRIBUTIONS
Recogida y proceso de los datos: Salvatore Siena, Josep Tabernero,
Ronald Burkes,
Kocakova,
Paul
Ruff, Martin
Smakal,
Mark
Rother,
Conception
and Ilona
design:
Jean-Yves
Douillard,
Salvatore
Siena,
Josep
Kelly S. Oliner,
Michael
Wolf,
Jennifer
Gansert
Tabernero,
Martin
Šmakal,
Michael
Wolf,
Jennifer Gansert
Análisis e interpretación
de los datos:
Administrative
support: Martin
ŠmakalJean-Yves Douillard, Salvatore
Siena, Josep
Tabernero,
Yves Humblet,
Gyorgy
Bodoky,
David Salvatore
Provision
of study
materials
or patients:
Jean-Yves
Douillard,
Cunningham,
MartinJosep
Smakal,
MichaelRonald
Wolf, Jennifer
Siena,
James Cassidy,
Tabernero,
Burkes,Gansert
Mario Barugel,
Redacción
del David
manuscrito:
Jean-Yves
Douillard,
Josep
Yves
Humblet,
Cunningham,
Jacek
Jassem,Salvatore
FernandoSiena,
Rivera,
Tabernero,
Ronald
Burkes,
Jacek Jassem, Paul
Ruff, Michael
Ilona
Kocákova,
Maria
Błasińska-Morawiec,
Martin
Šmakal, Wolf,
Jennifer
Gansert
Mark
Rother
Aprobación
final
del manuscrito:
Jean-YvesSiena,
Douillard,
Siena,
Collection
and
assembly
of data: Salvatore
Josep Salvatore
Tabernero,
James Cassidy,
Josep Kocákova,
Tabernero,Paul
Ronald
Burkes,
Mario
Barugel,
Ronald
Burkes, Ilona
Ruff,
Martin
Šmakal,
MarkYves
Rother,
Humblet,
Gyorgy
Bodoky,
David
Cunningham,
Kelly
S. Oliner,
Michael
Wolf,
Jennifer
Gansert Jacek Jassem, Fernando
Rivera,
Ilona and
Kocakova,
Paul Ruff,Jean-Yves
Maria Blasinska-Morawiec,
Martin
Data
analysis
interpretation:
Douillard, Salvatore
Siena,
Smakal,
Jean-LucYves
Canon,
Mark Rother,
S. Oliner,
Wolf,
Josep
Tabernero,
Humblet,
György Kelly
Bodoky,
David Michael
Cunningham,
Jennifer
Gansert
Martin
Šmakal,
Michael Wolf, Jennifer Gansert
Manuscript writing: Jean-Yves Douillard, Salvatore Siena, Josep
Tabernero, Ronald Burkes, Jacek Jassem, Paul Ruff, Michael Wolf,
Jennifer Gansert
Final approval of manuscript: Jean-Yves Douillard, Salvatore Siena,
James Cassidy, Josep Tabernero, Ronald Burkes, Mario Barugel, Yves
Humblet, György Bodoky, David Cunningham, Jacek Jassem, Fernando
Rivera, Ilona Kocákova, Paul Ruff, Maria Błasińska-Morawiec, Martin
Šmakal, Jean-Luc Canon, Mark Rother, Kelly S. Oliner, Michael Wolf,
Jennifer Gansert
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