REVISTA LATINOAMERICANA DE PERINATOLOGÍA Vol. 18, 2015

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REVISTA LATINOAMERICANA DE PERINATOLOGÍA Vol. 18, 2015
REVISTA LATINOAMERICANA
DE PERINATOLOGÍA
PERINATOLOGIA
Órgano
Organo Oficial de la
Federación Latinoamericana de Asociaciones de Medicina Perinatal
Rev. Latin. Perinat. Vol. 18 (3), 2015
Fundada en 1982
ISSN: 1390-8480
I. ARTÍCULOS POR INVITACIÓN
Origen fetal de las enfermedades del adulto.
Dr. Dalton Ávila, Dr. Francisco Mardones, Dr. Arturo Cardona, Dra. Marianela Rodriguez, Dr.
Samuel Karchmer (Guayaquil, Ecuador)
II. ARTÍCULOS ORIGINALES
Efecto del calcio en la reducción de la preeclampsia.
Dr. Martin Caldeyro, Dr. Claudio Sosa (Montevideo, Uruguay)
Síndrome HELLP: resultado materno – perinatal.
Dr. Luis Mendoza, Dra. Luanys Rivera, Dr. Carlos Cabrera
(Caracas, Venezuela)
Lipoproteína (a) en preeclámpticas y embarazadas normales.
Dra. Mary Viera-Martínez, Dr. Eduardo Reyna-Villasmil, Dr. Jorly Mejia-Montilla, Dra. Nadia
Reyna-Villasmil, Dra. Duly Torres-Cepeda, Dr. Joel Santos-Bolívar (Estado Zulia, Venezuela)
Relacion entre el ácido fólico y los defectos del tubo neural.
Dr. Miguel Ruoti Cosp, Dr. Arnaldo Acosta (Asunción, Paraguay)
El porqué del ácido fólico.
Dr. Mario Palermo, Dr. Marcelo Aguilar, Dra. Dolores Montes Varela, Dr. Sebastián Sticotti
(Buenos Aires, Argentina)
III. ARTÍCULOS DE REVISIÓN.
El sistema inmune en la gestación normal y en la preeclampsia.
Dra. Lay Salazar Torres, Dr. Dalton Ávila G. (Villa Clara, Cuba/ Ecuador)
Ébola y embarazo.
Dr. Carlos Quesnel García-Benitez, Dr. Miguel de Jesús López Rioja, Dra. Diana Elena Monzalbo Nuñez, Dr. Manuel Ubiergo García (Huixquilucan, Estado de México. México)
Perfil biofísico ecográfico.
Dr. Erasmo Huertas (Lima, Peru)
Infección intraamniótica y corioamnionitis.
Dr. Joel Santos Bolívar, Dr. Eduardo Reyna-Villasmil, Dr. Carlos Briceño-Pérez (Zulia,
Venezuela)
V. REPORTE DE CASO.
Embarazo gemelar en utero didelfo.
Dr. Raúl Torres López, Msc. Dr. Ariel Antonio Sánchez Olalde, Msc. Dra. Lay Salazar Torres
(Caibarién. Cuba)
Universidad de Guayaquil
Indexada:
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
World Association of Medical Editors; National Library of Medicine; Scientific Electronic Library
Online; Centro Latinoamericano de Información Científica; Sociedad Latinoamericana de
Editores Médicos; MIR Latinoamérica; Biblioteca Regional de Medicina.
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Guillermo Vasconcelos (México)
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Luis Grullon (Rep. Dominicana)
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Samuel Karchmer
Dalton Ávila Gamboa
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REVISTA LATINOAMERICANA DE PERINATOLOGÍA
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FEDERACIÓN LATINOAMERICANA DE ASOCIACIONES DE MEDICINA PERINATAL
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CONSEJO EDITORIAL
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Materno Fetal del Hospital de Ginecología y Obstetricia
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Social, Santo Domingo, Hospital Clínica Unión Médica,
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(Panamá); Cátedra Clínica de Gineco Obstetricia de la
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Ginecotocológica del Interior del Uruguay, Montevideo.
(Uruguay); CIGES de la Facultad de Medicina, Universidad de la Frontera, Temuco. (Chile); Departamento
Materno Infantil y Perinatal del Hospital Posadas; Departamento Materno Infanto Juvenil del Hospital Juan
A. Fernández; Fundación Prof. Liliana S. Voto; Servicio
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Paulo. (Brasil).
Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Facultad de Medicina, Universidad de Granada, Granada; Instituto de Medicina Fetal
Andaluz, Málaga. (España)
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
TABLA DE CONTENIDOS
1.- ARTÍCULOS POR INVITACIÓN
Origen fetal de las enfermedades del adulto.
Dr. Dalton Avila
Dr. Francisco Mardones
Dr. Arturo Cardona
Dra. Marianela Rodriguez
Dr. Samuel Karchmer
(Guayaquil, Ecuador)
El porqué del ácido fólico.
Dr. Marcelo Aguilar
Dr. Mario Palermo
Dra. Dolores Montes Varela
Dr. Sebastián Sticotti
(Buenos Aires, Argentina)
2.- ARTÍCULOS ORIGINALES
Efecto del calcio en la reducción de la preeclampsia.
Dr. Martin Caldeyro
Dr. Claudio Sosa
(Montevideo, Uruguay)
Síndrome HELLP: resultado materno – perinatal.
Dr. Luis Mendoza
Dra. Luanys Rivera
Dr. Carlos Cabrera
(Caracas, Venezuela)
Lipoproteína (a) en preeclámpticas y embarazadas normales.
Dra. Mary Viera-Martínez
Dr. Eduardo Reyna-Villasmil
Dr. Jorly Mejia-Montilla
Dra. Nadia Reyna-Villasmil
Dra. Duly Torres-Cepeda
Dr. Joel Santos-Bolívar
(Estado Zulia, Venezuela)
Relacion entre el ácido fólico y los defectos del tubo neural.
Dr. Miguel Ruoti Cosp
Dr. Arnaldo Acosta
(Asunción, Paraguay)
3.- ARTÍCULOS DE REVISIÓN
El sistema inmune en la gestación normal y en la preeclampsia.
Dra. Lay Salazar Torres
Dr. Dalton Ávila G.
(Villa Clara, Cuba/ Ecuador)
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
Ébola y embarazo.
Dr. Carlos Quesnel García-Benitez
Dr. Miguel de Jesús López Rioja
Dra. Diana Elena Monzalbo Nuñez
Dr. Manuel Ubiergo García
(Estado de México, México)
Perfil biofísico ecográfico.
Dr. Erasmo Huertas
(Lima, Peru)
Infección intraamniótica y corioamnionitis.
Dr. Eduardo Reyna-Villasmil
Dr. Joel Santos Bolívar
Dr. Carlos Briceño-Pérez
(Zulia, Venezuela)
4.- REPORTE DE CASO
Embarazo gemelar en utero didelfo.
Dr. Raúl Torres López
Msc. Dr. Ariel Antonio Sánchez Olalde
Msc. Dra. Lay salazar Torres
(Caibarién, Cuba)
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
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Origen fetal de las enfermedades del adulto
ARTÍCULO POR INVITACIÓN
Origen fetal de las enfermedades del adulto
Fetal origen of adult disorders
Dr. Dalton Avila1
Dr. Francisco Mardones2
Dr. Arturo Cardona3
Dra. Marianela Rodriguez4
Dr. Samuel Karchmer5
RESUMEN
Los cambios que se producen en el crecimiento
y en el metabolismo de nutrientes durante la vida
fetal representan una plasticidad adaptativa, de
modo que el feto recibe según el ambiente en que se
desenvuelve, una información que lo prepara para la
vida postnatal mediante el desarrollo de una verdadera
adaptación. Si por el contrario a esa información
de escasez, se lo ubica luego del nacimiento en un
ambiente de abundancia, se generan las condiciones
para la presencia de alteraciones crónicas, como
obesidad, patologías cardiovasculares, diabetes tipo
II, síndrome metabólico, poliquistosis ovárica, etc.
PALABRAS CLAVES: Epigenetica. Enfermedades
de origen fetal.
ABSTRACT
Changes that occur during the growth fetal period
are affecting nutrients metabolism and represent a
human adaptation plasticity, that the fetus performs
according to the environment in which it develops
this information in order to prepare him to the
postnatal life according to a true adaptation profile.
If after this scarcity behavior, the newborn is placed
in an abundance environment, conditions to produce
chronic disorders such as obesity, cardiovascular
disease, type II diabetes, metabolic syndrome,
polycystic ovary syndrome are developed.
KEYWORDS: Epigenetics. Diseases of fetal origin.
______________________
La adaptación genética es la capacidad de los
organismos en su etapa de organización e inmadurez
para ajustar las características de su desarrollo a
las necesidades impuestas por el medio, generando
cambios que tienen efecto duradero y que pueden
manifestarse en etapas posteriores de la vida, a través
de mecanismos de ajuste como la acomodación y la
plasticidad. La acomodación es una modificación
reversible en la composición de los tejidos y en su
metabolismo, mientras que la plasticidad, se relaciona
íntimamente con el fenómeno de la programación
metabólica precoz y es una adaptación funcional
o estructural permanente, que se genera cuando un
estímulo o agresión actúa en un periodo sensible
de la vida, produciendo un cambio en la estructura
o la función de un organismo. Los cambios que se
producen en el crecimiento y en el metabolismo
de nutrientes durante la vida fetal representan una
plasticidad adaptativa, de modo que el feto recibe
según el ambiente en que se desenvuelve, una
información que lo prepara para la vida postnatal
mediante el desarrollo de una verdadera adaptación.
Si por el contrario a esa información de escasez,
se lo ubica luego del nacimiento en un ambiente
de abundancia, se generan las condiciones para la
aparición de trastornos crónicos como, obesidad,
enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo II,
síndrome metabólico, poliquistosis ovárica, etc.(8,19)
Sociedad Iberoamericana para el Estudio de
alteraciones fetales que generan enfermedades del
adulto. (1, 2, 3)
La reducción del aporte proteico en ratas preñadas
genera la predisposición para que sus crías nazcan con
tendencia a desencadenar enfermedad hipertensiva,
que usualmente logran compensarla hasta que
su soporte metabólico pierde esta capacidad de
protección, comienzan a elevar sus niveles de tensión
vascular y desarrollan la hipertensión arterial. El
déficit de nutrientes genera también en el riñón fetal
una disminución del número de nefronas, carencia
1 Gineco Obstetra. Perinatologo. Profesor de Investigación Cientifica. Univ. Guayaquil
2 Profesor Titular Salud Publica. Pontificia Univ Católica de Chile. Presidente Sociedad DOHa Iberoamerica
3 Pediatra Neonatologo. Jefe Neonatologia. Univ Nac. Auton. Mexico. Director Instituto Nacional Perinatologia. Mexico
4 Pediatra Neonatologa. Master en Investigacion. Doctor en Ciencias Médicas. Montevideo . Uruguay
5 Gineco Obstetra. Perinatologo. Profesor y Director Posgrado GinecObstet. Univ Nacional Autonoma Mexico.
Federacion Latinoamericana de Asociaciones de Medicina Perinatal 1,4,5
Sociedad Iberoamericana para el Estudio de alteraciones fetales que generan enfermedades del adulto 1,2,3,4
Guayaquil. Ecuador
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167
que es permanente durante el resto de la vida ya que
la nefrogénesis termina antes del nacimiento. (13,17)
El crecimiento y el desarrollo intrauterino estarían
determinados además por un factor adicional, la
capacidad del feto para utilizar los nutrientes que
en ocasiones depende de la función trofoblastica,
ya que la insuficiencia placentaria ocasionada por el
inadecuado desarrollo de su lecho vascular produce
lentitud e infartos en el tejido de este órgano,
reduciendo la masa de las zonas funcionantes y
causando disminución en el crecimiento fetal, por
carencia en el aporte de oxígeno y nutrientes. Estos
neonatos generan un desarrollo compensador, definido
como una aceleración del ritmo de crecimiento que
continúa hasta alcanzar patrones normales, lo que
es propio de muchos niños nacidos con bajo peso
para su edad gestacional y que en el desarrollo de la
primera infancia incrementan su peso con un mayor
índice de masa corporal, resistencia a la insulina y
cifras más altas de tensión arterial en especial durante
la adolescencia, cuando son comparados con aquellos
de su misma edad que no presentaron bajo peso al
nacimiento. El desarrollo recuperador puede influir a
largo plazo en la regulación metabólica al favorecer
la aparición de obesidad durante la vida adulta. Los
niños sometidos a desnutrición intrauterina pueden
presentar un rápido crecimiento recuperador postnatal
como un mecanismo compensador de la inhibición
previa durante su crecimiento fetal. (1,4,7)
La plasticidad durante el desarrollo implica, por
tanto, que un mismo genotipo pueda expresarse
mediante distintos fenotipos, según predominen
diferentes condiciones ambientales. De este modo, se
proporciona a las especies un mecanismo más rápido
de adaptación en respuesta al cambio ambiental, que
si únicamente se apoyaran en los procesos genéticos
clásicos. Por esta razón, está suficientemente claro
que aunque el potencial de crecimiento intrauterino
está determinado por el genoma, su factor
condicionante es el ambiente hormonal y nutritivo en
el que se encuentra inmerso el feto. En consecuencia,
un ambiente desfavorable provocará secuelas a corto
y largo plazo que podrán ser distintas para cada
órgano y sistema en relación a la edad gestacional en
que acontecen. (5,14,28)
El medioambiente en el que se encuentran el feto y la
madre, altera en forma irrevocable el resto de la vida
del nuevo individuo y algunas de esas limitaciones
adquiridas se transmiten a los hijos y con frecuencia
también a los hijos de ellos, concepto que en los
últimos diez años resulta ser el soporte básico de la
epigenetica, que es la rama de la biología que estudia
los cambios heredables en la función génica que se
producen sin variación en la secuencia del ADN y
que aplicados a la salud materna, fetal, neonatal e
infantil, registran resultados que demuestran que el
desarrollo gestacional tiene efectos insospechados en
el largo plazo, porque es en esa etapa en la que el
organismo humano se programa para la vida adulta
y sus mecanismos generadores se desencadenan con
la reducción del número de células en áreas claves
durante el periodo embrional y fetal. (10,12,15).
Varios estudios epidemiológicos y algunos
experimentales, sugieren que los efectos de la
programación fetal no se limitan exclusivamente
a la primera generación y que esos mecanismos
epigenéticos, son los responsables de la herencia
transgeneracional no genómica, que son relativamente
estables y hereditarias y coinciden en señalar que
estos cambios se relacionan a las características
de la nutrición desde la época preconcepcional y
durante el embarazo, dando posteriormente origen a
enfermedades crónicas del adulto. Pero en los casos
en que el fenotipo de esterilidad esta marcado, este
factor se transfiere a través de la línea germinal a
las siguientes generaciones, dando lugar a cambios
heredables provenientes de la expresión génica sin
modificaciones de la secuencia de ADN. (11,16,20,26)
Tambien es evidente que ninguno de los cambios
moleculares altera el código genético, pero cuando
se añaden estos grupos químicos al ADN o a sus
proteínas asociadas, modifican la expresión de los
genes. A su vez, estos cambios alteran la función
celular o de un conjunto de células y esos patrones de
modificación inciden durante un período crítico del
desarrollo que puede permanecer durante el resto de
la vida, dando origen a consecuencias que tienen un
enorme impacto en la salud humana. (9,18)
La epigenética proporciona la explicación a estas
evidencias, porque si bien se genera con las sutiles
variaciones estructurales que tienen lugar en los genes
alterando su expresión, no se produce un cambio en la
secuencia de los nucleótidos. En definitiva, no se trata
de otra cosa que modificaciones que se transmiten a
generaciones subsiguientes, cambios heredables en la
función génica que son responsables de algunos tipos
de enfermedades, algunas de ellas que no conocíamos
su origen, por lo que la aplicación de estas nociones
a la prevención y eventual tratamiento podrían
tener enormes implicaciones en salud pública.
(25,34,37,40)
Los nutrientes que recibe el embrión son dependientes
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de sustancias ingeridas por la madre desde la época
preconcepcional, que se comportan como donantes de
grupos metilo y cofactores, tales como la metionina,
la colina, el ácido fólico y la vitamina B12, que son
fuentes básicas de unidades que ceden un átomo de
carbono a compuestos orgánicos que participan en
las reacciones de metilación y son elementos críticos
en su metabolismo y por lo tanto, su utilidad como
suplemento dietético debe empezar en la época
preconcepcional, ya que su administración recién
en el primer trimestre del embarazo podría no ser
suficiente, debido a que varias estructuras orgánicas
se producen entre las semanas 3 y 7 de gestación,
como ocurre con el cierre del tubo neural. (27,32,38)
La hipermetilación interviene en distintas áreas
génicas, lo cual está relacionado directamente al
proceso de transformación de las proteínas de la
histona, especialmente a través de la acetilación de
la lisina. El criterio de que la metilación del ADN
debilita al gen mientras que la acetilación de la histona
lo estimula, se ha identificado por la generación de
cientos de modificaciones epigenéticas diferentes a
partir de las proteínas de la histona. Estas alteraciones
perturban la expresión génica pero no siempre en el
mismo sentido ni con la misma intensidad y son más
plásticas que las inducidas por la metilación y pueden
surgir como respuesta a pequeños estímulos que
varían enormemente. (33,36)
En el genoma humano se acumulan mutaciones
que permanecen en los transposones, que son
elementos incapaces de efectuar cambios geneticos
ya que permanecen inactivos por una metilación
epigenética; sin embargo, cuando escapan a su
silencio convencional interfieren por diversas vías con
la expresión de genes vecinos, dejando en evidencia
que su transcripción puede ser regulada a través de la
metilación. (35,39).
Barker y cols. (2,3) demostraron que las alteraciones
nutricionales durante el embarazo favorecen la
incidencia en el peso bajo o alto al nacer, promoviendo
grupos de elevado riesgo para desarrollar componentes
del síndrome metabólico (SM) y resistencia a la
insulina (RI), los que a su vez tienen clara tendencia
para generar enfermedades cardiovasculares y
diabetes (4) que suelen aparecer durante la niñez, la
adolescencia y aún en épocas más tardías de la vida.
(24,29). Varios autores, como Mardones (21-23 ),
Cardona (6) y Salamanca (31), señalan la relación
epigénetica con una mayor incidencia de patologías
inmunológicas, lo que abre un campo muy importante
de investigación para muchas enfermedades cuyo
origen esta todavía incierto. Al respecto, se ha
presentado evidencia epidemiológica y experimental
que vincula la obesidad, el síndrome metabólico
(SM) y algunas enfermedades crónicas de origen
inmunológico, con el crecimiento y estado nutricional
intrauterino. A esta adaptación que se la denomina
programación y se produce durante el desarrollo fetal
de los niños que enfrentan en su etapa gestacional
procesos hemodinámicos de restricción, se adjuntan
las consecuencias metabólicas de origen, que luego
trascienden durante la infancia y la niñez temprana
determinando predisposición a patologías vasculares,
endocrinas o metabólicas que inducen sobrepeso
y obesidad y se hallan ligadas a los patrones de
crecimiento desde el embarazo hasta la niñez. (30,
35, 39).
Varios reportes han mostrado consistentemente una
asociación inversa entre el peso al nacer y la obesidad
en niños, adolescentes y adultos. El período postnatal
es un tiempo de plasticidad metabólica en que los
factores nutricionales pueden tener gran influencia
a largo plazo, poniendo al niño en una trayectoria
particular de desarrollo, por esta razón, los neonatos
de bajo peso al nacer pueden ser especialmente
susceptibles a una rápida ganancia de peso y tienden a
registrar concentraciones de colesterol total, colesterol
LDL, apoproteína B, fibrinógeno y factor VII más
elevados. Estudios ecográficos efectuados para medir
el grosor y establecer características de la aorta del
feto, así como reportes necrópsicos de neonatos,
afirman que tanto el hipocrecimiento intrauterino,
la macrosomía asociada a diabetes materna, la
exposición intrauterina a la hipercolesterolemia
generan cambios vasculares sugestivos de primeras
manifestaciones de la ateroesclerosis, ya que, tanto
la desnutrición fetal produce cambios endoteliales
graves que afectan a su función, como la exposición
a largo plazo de una dieta rica en grasas genera el
mismo proceso en la edad postnatal. (7,9,13)
En varios países (16,29,35,39) se ha detectado
que la obesidad está aumentando en la niñez y la
adolescencia y de acuerdo a Mardones (22) en una
serie de 153.000 niños chilenos de 6 a 8 años de edad
que cursan educación pública y particular, el 70%
presentaron obesidad (peso/talla sobre 2 D.S. según
NCHS/OMS). Al comparar los registros de esta
población entre el 2008 y el 2013, el 20,8% de estos
niños tuvieron un claro incremento ponderal, pero lo
mas sorprendente es que el 65% registraban restricción
del crecimiento en su etapa gestacional (24,30).
Sin embargo, no es el único factor en las causas
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169
perinatales que pueden intervenir en la epidemia de
obesidad, porque influye también la edad gestacional
al momento del nacimiento, porque se observa que los
niños nacidos de término, 38 a 42 semanas, tuvieron
un riesgo reducido de obesidad al compararlos con
los nacidos pretérmino ≤ 37 semanas. También el
retraso de talla (talla/edad bajo 2 D.S. según NCHS/
OMS) esta vinculado al antecedente de restricción del
crecimiento intraúterino, aumentando su prevalencia
cuando la obesidad o simplemente el incremento de
peso se puso en evidencia antes de los tres años de
edad y mas aún si se acompaña de mayor resistencia
insulínica (7,16,39).
La epigenética es además, una manera lógica de
explicar los cambios fenotípicos en los gemelos
monocigóticos. Individuos genéticamente idénticos
se muestran distintos ya al nacimiento y esas
diferencias se hacen más pronunciadas con la edad
y la exposición a diferentes ambientes. En el reporte
de Lewis (7) se registra un importante análisis
proveniente de gemelos que mostraron evidente
asociación del crecimiento fetal restringido con
la hipertensión arterial del adulto, lo que ocurre en
forma independiente de factores de actividad genética
(11,15).
La asociación entre peso al nacer, riesgo de
intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo II
en adultos, se reporta en el 40% en la categoría de
peso más bajo al nacimiento (< 2.475 g), para luego
descender gradualmente hasta la categoría de 3.825 4.275 g donde se ubica en el 12%. Sin embargo, en
sujetos con alto peso al nacer esta prevalencia vuelve
a subir, aunque discretamente. La misma asociación
se revela para los nuevos casos que en número de
50.000 se registran cada año con enfermedades
cardiovasculares en el Reino Unido, en los que la
prevalencia de mortalidad infantil es 5 veces mas
alta. (1). Otro grupo de riesgo son los neonatos
con peso al nacer ≥ 4000 g, cuya proporción actual
es cercana a 9%, que representan solo en Chile a
25.000 nacimientos anuales, lo que corresponde a un
incremento del 9% en los últimos 15 años. (9,14)
Las conclusiones recientes sobre cinco estudios
(5,21,29,35,40) realizados en zonas del mundo
donde la desnutrición materno-infantil es prevalente
(Guatemala; India; Indonesia; Brasil; Sudáfrica),
fueron que la malnutrición materna en la época
preconcepcional y durante el embarazo causa un daño
irreversible sobre la talla del adulto, el rendimiento
escolar, el ingreso económico y el crecimiento
corporal en la generación siguiente.(8). Los datos
de países desarrollados muestran que escolares con
antecedente de bajo peso al nacimiento (BPN) tienen
una función cognitiva más baja, lo cual correlaciona
con menos años de estudio, menor productividad y
menor nivel de ingresos (9,27,35). Esta asociación se
ha observado en todo el rango ponderal al nacimiento,
pero es más marcada en los niños pretérmino o
con muy bajo peso por restricción del crecimiento,
aunque esta influencia puede ser modificada en la
vida postnatal por factores socioeconómicos.
Todas las evidencias apuntan a que si la madre se
expuso a la malnutrición sólo en los últimos meses
del embarazo, los recién nacidos fueron de bajo
peso; pero cuando el proceso empezó desde los tres
primeros meses de gestación aunque los niños tuvieron
peso normal, registraron tasas altas de obesidad, al
contrario de aquellos que nacieron pequeños y que en
el resto de sus vidas permanecieron con bajas tasas
de obesidad. También se ha podido demostrar que la
desnutrición en el inicio de la gestación se asoció a
cambios en el perfil lipídico, aumento de la adiposidad
abdominal y riesgo aumentado de enfermedad
coronaria; mientras que, la desnutrición en cualquier
momento del embarazo se asocia a la alteración en
la homeostasis de la glucosa. Otra característica
registrada es que los sujetos expuestos al hambre al
inicio de la gestación desarrollaron una apetencia
mayor por las grasas, generando un perfil lipídico
más aterogénico. De modo que los eventos que tienen
lugar en los primeros tres meses de desarrollo pueden
afectar al individuo durante el resto de su vida, lo
cual es completamente concordante con el modelo de
programación fetal y su base epigenética, afirmando
que en períodos precoces del embarazo, cuando
diferentes tipos celulares se están desarrollando, las
proteínas epigenéticas son vitales para establecer los
patrones de expresión. (7,13,14).
Una alteración metabólica mayor por una
disminución dramática de la disponibilidad de
alimentos, distorsiona significativamente los
procesos epigenéticos que tienen lugar en las células
fetales, que cambian metabólicamente en un intento
de conservar el crecimiento en función del aporte
menor de nutrientes. Las células pueden modificar su
expresión génica para compensar la pobre nutrición y
los patrones de expresión pueden fijarse para el futuro
debido a las modificaciones epigenéticas de los genes.
Por eso, no sorprende que precisamente los hijos de
madres malnutridas al principio del embarazo sean los
obesos, ya que sus células fueron programadas para
un aporte limitado de alimentos y esta orden persistió
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
170
con el perfil epigenómico de los genes metabólicos
clave, aunque la condición ambiental desapareció.
(3,11,15)
En resumen, las condiciones que conducen a la
restricción del crecimiento intrauterino tienen
consecuencias a largo plazo sobre la salud del adulto.
La evidencia experimental y epidemiológica es
abrumadora en el sentido de que los supervivientes
a la adversidad intrauterina muestran un irreversible
fenotipo ahorrador. Esta programación intrauterina
constituye una ventaja evolutiva si las condiciones
adversas experimentadas intraútero se mantienen en
la vida postnatal, ocasionando también la afectación
de las generaciones subsiguientes en un esquema de
epigenotipo ahorrador.
Información adicional: el conjunto de la investigación
básica, clínica y epidemiológica aplicada al
conocimiento de los efectos del crecimiento
temprano ha dado origen a la Developmental Origins
of Health and Diseas, DOHaD, (Sociedad Mundial
para el Estudio del Origen Temprano de la Salud
y la Enfermedad), cuyos objetivos son promover
la investigación científica del desarrollo humano
temprano, su relación con las enfermedades crónicas
en la edad adulta y la aplicación de estrategias de
salud pública para su prevención. El primer congreso
del área iberoamericana se celebró en Ponta Grossa,
Brasil, en noviembre del 2014.
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Dirección del Autor
Dr Dalton Avila
email: [email protected]
Guayaquil.Ecuador
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
172
El porqué del acido fólico
ARTÍCULO POR INVITACIÓN
El porqué del acido fólico
Why to prescript folic acid?
Dr. Mario Palermo
Dr. Marcelo Aguilar
Dra. Dolores Montes Varela
Dr. Sebastián Sticotti
RESUMEN
Los suplementos de Acido fólico antes del embarazo
y durante los dos primeros meses de gestación ayudan
a prevenir los defectos del tubo neural. Los médicos
y los agentes de la salud pública en nuestro país
tienen el desafío de introducir este conocimiento a la
práctica clínica cotidiana. Todos los días nacen niños
con defectos del tubo neural, y es necesario recordar
y difundir que muchos de éstos casos podrían ser
evitados si se aplicaran adecuadamente las medidas
de prevención primaria y secundaria como los
suplementos farmacológicos y la fortificación de los
alimentos. Debería asegurarse el acceso y la provisión
a todas las mujeres en edad fértil a los suplementos
de acido fólico; deberían mejorarse los programas
de educación y difusión para que todas las mujeres
del país conozcan acerca de los beneficios del ácido
fólico como medida preventiva para el embarazo y
acerca de las indicaciones precisas para su utilización.
PALABRAS CLAVE: Acido fólico. Defectos del
tubo neural
ABSTRACT
Folic acid supplements before pregnancy and during
the first two months of pregnancy helps prevent neural
tube defects. Physicians and public health agents in
our country have the challenge of introducing this
knowledge into clinical practice. Everyday children
are born with neural tube defects however many of
these cases could be avoided if primary and secondary
prevention and pharmacological supplements and
food fortification is properly applied. All women of
childbearing age access to folic acid supplements
should be given. Improved education and outreach
programs for all women in the country should be
provided in order to know about the benefits of folic
acid as a preventive measure for pregnancy and about
Servicio de Obstetricia
Hospital Nacional Prof. A. Posadas
Universidad de Buenos Aires
the precise indications for use.
KEYWORDS: Folic Acid. Neural tube defects
INTRODUCCIÓN
Los defectos del tubo neural son malformaciones
congénitas que se producen durante el desarrollo
embrionario y afectan al cerebro y la medula espinal.
Afecta aproximadamente a 1 de cada 2.000
nacimientos en el mundo(1). En los EEUU nacen
entre 1.500 y 2.000 niños con defectos del tubo
neural por año, lo que determina un costo anual
de U$S 200.000.000(2). En la Argentina los datos
epidemiológicos de las malformaciones congénitas
son registrados por el Estudio Colaborativo
Latinoamericano de Malformaciones Congénitas
(ECLAMC)(3), y la frecuencia relativa de Espina
Bífida es de 847 cada 10.000 nacidos vivos para el
período 1994 al 2007 (4).
Tipos de Defectos del tubo neural
Anencefalia: Se caracteriza por la ausencia total o
parcial de la bóveda craneana, el encéfalo y en algunos
casos la piel que lo recubre, esta malformación es
incompatible con la vida. Espina bífida: es un defecto
en el cierre del arco posterior de las vertebras de la
FIGURA 1
Tipos de espina bífida
Espina bifida oculta
Meningocele
Mielomeningocele
(Lorenzo D. Botto, and col.)
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
173
columna vertebral, que en algunos casos se acompaña
de herniación de las meninges produciendo el defecto
denominado “meningocele”, o la alteración puede
comprometer a las meninges y a la médula espinal
y en éste caso se denomina “mielomeningocele”
(Figura 1)
Los niños que presentan éstos defectos del desarrollo
embrionario suelen tener alteración de la circulación
del líquido céfalo-raquídeo que provoca Hidrocefalia
secundaria, a pesar que la producción de líquido en
los plexos coroideos y su reabsorción por los senos
venosos es completamente normal. La Hidrocefalia
provoca un espectro amplio de complicaciones
clínicas y quirúrgicas a la malformación primaria
ya que en los casos más graves y de aparición más
temprana durante la gestación, puede provocar
la muerte del feto o del neonato o interferir con el
normal desarrollo de las estructuras encefálicas y aún
en los casos leves requerirá tratamiento quirúrgico
y el implante de un sistema de derivación. Los
Defectos del cierre del tubo neural son una causa
mayor de morbi-mortalidad perinatal, neonatal y
pediátrica y son la causa de diversas alteraciones que
provocan secuelas y discapacidad, que es el motivo
por el cual estos pacientes requieren un abordaje
multidisciplinario para tratar las alteraciones del
neurodesarrollo, paraparesia y alteraciones en la
sensibilidad, vejiga neurogénica, incontinencia fecal,
etc.
Embriología: El sistema nervioso central inicia
su formación en etapas tempranas del desarrollo
embrionario; en la tercera semana de gestación se
puede observar el surco neural en la cara dorsal del
embrión(5). Los bordes del surco comienzan a crecer
y elevarse acercándose y formando un tubo: el tubo
neural. Los bordes del surco no se cierran en forma
simultánea: el cierre comienza en la parte media del
cuerpo del embrión y progresa luego en dirección
cefálica y caudal. La porción cefálica se cierra
alrededor del día 25 y la parte caudal el día 27 de
gestación.
Epidemiología: Existen importantes diferencias en
la prevalencia de estas malformaciones congénitas
entre países, y también en diferentes regiones de un
mismo país (ver Figura 2).
Existen diversos factores asociados con la aparición
de éstas alteraciones. Se ha observado una mayor
prevalencia de los defectos de cierre del tubo neural
en clases sociales bajas. Algunos factores ambientales
y genéticos también están asociados a la aparición de
esta malformación. El patrón de herencia de éstos
FIGURA 2
Prevalencia de los defectos del tubo neural
en diferentes países
Estados Unidos
Australia
México
Venezuela
Argentina
Chile
Brasil
Uruguay
Reino Unido
España
Noruega
Francia
Irlanda
Republica Checa
Belgica
Italia
Holanda
Dinamarca
Suiza
Japon
China del Norte
China del Sur
0
10
20
30
40
50
60
Frecuencia por 10,000 Nacimientos
(Lorenzo D. Botto, and col.)
defectos es multifactorial, con una leve predilección
por el sexo femenino; no obstante se ha descripto hace
mas de 40 años (6) que existen factores familiares,
aún no claramente establecidos, que determinan que
la aparición de un defecto del tubo neural se asocia
con mayor riesgo de recurrencia en embarazos
posteriores: con un riesgo de entre el 4 y el 10% para
la siguiente gestación de acuerdo a la prevalencia en
la región en la que ocurre el caso. La Investigación
Epidemiológica ha centrado sus esfuerzos a lo
largo de las últimas décadas en lograr identificar
intervenciones que permitan prevenir la aparición
de los Defectos del cierre del tubo neural. Existen
numerosas publicaciones en la literatura mundial en
las que se demuestra la asociación entre el aumento
en la ingesta de Ácido fólico en la dieta de las mujeres
en edad fértil y la disminución en la frecuencia de
aparición de éste grupo de alteraciones. La revisión
sistemática de Lumley y Watson publicada en la
biblioteca Cochrane(7) sobre la suplementación con
ácido fólico, reúne todas las publicaciones relevantes
que analizan la utilidad de ésta intervención
preventiva. En esta revisión sistemática el objetivo
principal de las investigaciones incluidas fue evaluar
si la prevalencia de los defectos del tubo neural
puede ser reducida con el aumento de la ingesta de
ácido fólico o multivitamínicos que contengan ácido
fólico antes del embarazo y durante los primeros dos
meses de la gestación (“periodo periconcepcional”).
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
174
Se incluyeron en la revisión cuatro investigaciones
clínicas en las que se realizó suplementación
con Acido Fólico. Los resultados del cálculo de
metaanálisis son contundentes: la reducción de riesgo
relativo (RRR) de sufrir un defecto del cierre del tubo
neural en el grupo que recibió suplementación con
ácido fólico, comparado con el grupo que no recibió
suplementación fue del 72% (IC95% 47 al 85%). Es
decir que si se suplementa con ácido fólico a 128
mujeres en edad fértil se logra evitar la aparición de
un caso de defecto del cierre del tubo neural (Figura
3).
FIGURA 3
Suplementación con Ácido fólico para
prevención de defectos del tubo neural(4)
Estudio Suple- Control
mentos
de folat
Czeizel 0/2471
1994
0/169
Kirke
1992
Laurence 2/60
1981
MRC 19916/593
Riesgo
Relativo
(Random)
95%CI
Peso%
Riesgo
Relativo
(Random)
95%CI
6 /2391
6.7
1 /88
5.4
4 /51
20.1
21/602
67.9
0.07
[0.00,1.32]
0.17
[0.01,4.24]
0.43
[0.08,2.23]
0.29
[0.12,0.71]
Total
(95%CI) 8/3293 32/3132
Test for heterogeneity
Chi-square=1.19
df=3 p=0.7559
Test for overall effect
Z=-3.38 p=0.00
0.1 0.5
Favorece
el tratante
100.0
0.28
[0.13,0.58]
1 5 10
Favorece
el control
El efecto beneficioso alcanzado por ésta intervención
no sólo redujo la recurrencia hasta en un 80%, sino que
también tuvo efecto sobre la aparición del defecto por
primera vez. Estos resultados se observan sólo con la
administración de Acido Fólico, ya que la ingesta de
multivitamínicos no modifica los resultados ni tiene
un efecto beneficioso. Los estudios clínicos incluidos
en esta revisión tuvieron bajo poder estadístico para
identificar diferencias en otros defectos congénitos
(alteraciones de los miembros, hendiduras orofaciales
y otras anomalías). Con respecto a las dosis de
ácido fólico, las investigaciones clínicas evaluaron
los resultados para dosis entre 3.6 y 4.0 mg/día
para evitar la recurrencia y de 0.8 mg/día para la
prevención primaria. Si bien no se ha determinado
con exactitud cuál es la dosis mínima necesaria,
el peso y la contundencia de los resultados con las
dosis arriba mencionadas impone limitaciones éticas
para la evaluación de dosis menores. En un estudio
clínico realizado en China y publicado en 1999 en el
NEJM8 se replican los resultados que se observan en
esta revisión. En este estudio realizado en regiones
de alta y baja prevalencia de defectos del tubo neural,
se indico la ingesta de 0.4 mg de ácido fólico por
día hasta el final del primer trimestre del embarazo.
Las mujeres que recibieron folato en el período
periconcepcional y que alcanzaron un alto índice de
cumplimiento (mínimo del 80% de la tasa de ingesta
del suplemento), demostraron una reducción del riesgo
del 85% en la región con un alto índice de defectos
del tubo neural, y una disminución del riesgo del 40%
en la región con un bajo índice de defectos del tubo
neural. En la revisión Cochrane también se analizan
diferentes estrategias para aumentar las cantidades
de folatos en la dieta habitual de las mujeres en edad
fértil y embarazadas, para asegurar que se alcancen
los requerimientos para toda la población.
Suplementación dietaria con folatos
La suplementación dietaria con ácido fólico es una
intervención preventiva de bajo costo económico,
de aplicación sencilla, exenta de efectos adversos o
toxicidades ya que no se acumula en ningún sistema
aún con dosis elevadas y la decisión acerca de su
implementación en forma universal es una medida
necesaria y justificada con amplio sustento científico
debido a la elevada morbi-mortalidad de este grupo
de defectos congénitos. Es así que en 1988 el Centro
para la Prevención y Control de Enfermedades de los
Estados Unidos (CDC) publica la recomendación de
suplementar con ácido fólico las harinas (cereales),
pastas y arroz. En la región de las Américas países
como Brasil, Canadá, Costa Rica, Chile, El Salvador,
Guatemala, Honduras, México, Nicaragua, Panamá
y Perú han instituído la suplementación de las
harinas como medida sanitaria. En la Argentina el
enriquecimiento de la harina de trigo fue establecido
por Ley Nº 25.630, sancionada en julio de 2002. La
reglamentación (Decreto Nº 597 /03) fue publicada
en el Boletín Oficial el 14 de agosto de 2003. Esto
implica que la población comenzó a estar expuesta
parcialmente a la fortificación a partir de mediados de
noviembre de 2003, y se habría completado en abril
de 2004. La cantidad de ácido fólico agregado (2,2
mg/kg de harina) se basó en un consumo estimado de
160 g/día de pan (promedio país por adulto) y permite
predecir un consumo adicional de alrededor de 250
microgramos día.
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
175
En la publicación de Calvo, Biglieri (15) de 2009 se
estudia el impacto de la suplementación de las harinas
en Argentina sobre la prevalencia de los defectos del
cierre del tubo neural y las causas de mortalidad
relacionadas a dichas alteraciones. El siguiente
gráfico sintetiza los hallazgos principales. La
información sobre mortalidad infantil y fetal proviene
de la Serie de Estadísticas Vitales publicadas por el
Ministerio de Salud de la Nación entre los años 2000
y 200610. La mortalidad por espina bífida disminuyó
un 67,8% entre la tasa combinada 2000-2004 (7,71
por 100.000) y la tasa 2005-2006 (2,48 por 100.000).
En el mismo período, la mortalidad por hidrocéfalia
congénita descendió un 22,1%. Para la anencefalia la
tasa combinada 2000-2003 fue de 53,1 por 100.000
y la tasa 2005-2006 fue de 23,3 por 100.000, lo cual
representa un descenso del 56%. Estos resultados
representan un impacto muy significativo en la salud
GRÁFICA 1
40
Fortificación
Tasa %ooo
35
30
25
20
15
10
5
0
2000
2001
2002
espina bífida
anencefalia (fetal)
2003
Años
2004
2005
2006
hidrocefalia congénita
anencefalia (<28 d)
de nuestra población.
Algunos interrogantes: preguntas para la
investigación
Existen no obstante algunos interrogantes para los
que todavía no hay una respuesta definitiva: algunas
publicaciones informan acerca de diferencias en la
absorción del ácido fólico utilizado como aditivo
en comparación con los folatos que naturalmente
están presentes en los alimentos 11 12. También
existen dudas acerca de las recomendaciones para
los embarazos no planeados que no recibieron ácido
fólico como prevención primaria o secundaria además
de la suplementación en los cereales.
Resumiendo: los suplementos de Acido fólico antes
del embarazo y durante los dos primeros meses de
gestación ayudan a prevenir los defectos del tubo
neural. Los médicos y los agentes de la salud pública
en nuestro país tienen el desafío diario de introducir
este conocimiento a la práctica clínica cotidiana.
Todos los días nacen niños con defectos del tubo
neural, y debemos recordar y difundir que muchos
de éstos casos podrían ser evitados si se aplicaran
adecuadamente las medidas de prevención primaria
y secundaria como los suplementos farmacológicos y
la fortificación de los alimentos. Debería asegurarse
el acceso y la provisión a todas las mujeres en edad
fértil a los suplementos de Acido fólico; deberían
mejorarse los programas de educación y difusión para
que todas las mujeres del país conozcan acerca de los
beneficios del ácido fólico como medida preventiva
para el embarazo y acerca de las indicaciones precisas
para su utilización.
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Dirección del Autor
Dr. Mario Palermo
email: [email protected]
Buenos Aires. Argentina
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
177
Efecto del calcio en la reducción de la preeclampsia
ARTÍCULO ORIGINAL
Efecto del calcio en la reducción de la preeclampsia
Calcium effect on preeclampsia decreasing rate
Dr. Martin Caldeyro1
Dr. Claudio Sosa2
RESUMEN
La preeclampsia es una de las causas más importantes
de muerte materna en todo el mundo, estimandose en
50.000 al año y se asocia con alta morbimortalidad
perinatal. En este reporte se registran los hallazgos
obtenidos con la suplementación de calcio durante
el embarazo respecto a la reducción de la incidencia de la preeclampsia. Para el efecto, se desarrolló
una revisión sistemática considerando los estudios
que realizaron suplementación con calcio durante el
embarazo en diferentes poblaciones y que midieron
como resultado obstétrico la preeclampsia. Se consideraron como variables de inclusión: a) pacientes
embarazadas, b) suplementación con calcio vs. no
suplementación. Las pacientes con dieta baja en calcio obtuvieron beneficio con su suplementación (RR
0,73), alcanzando reducción estadísticamente significativa.de la preeclampsia en 27%. Se concluye que
existe fuerte evidencia que sustenta la suplementación con calcio en pacientes con ingesta dietética
baja de este mineral, logrando un claro beneficio en
la reducción de preeclampsia.
PALABRAS CLAVE: Preeclampsia. Suplementación
de calcio. Hipertensión gestacional.
ABSTRACT
Preeclampsia is one of the most important causes
of maternal death worldwide estimated at 50,000
deaths per year. It is associated with high perinatal
morbimortality. The present work evaluates the effect
of calcium supplementation during pregnancy and
its relation to reduce preeclampsia ominous signs.
A systematic review of calcium supplementation
during pregnancy reports and its relation to
preeclampsia signs was performed, considering the
following subjects: a) population: pregnant women,
b) intervention: calcium supplementation vs. no
supplementation, c) primary outcome: preeclampsia.
Findings revealed that calcium supplementation in
patients with adequate diet showed a reduction point
(RR 0.86) but was not statistically significative.
While in patients with a low calcium diet a benefit of
calcium supplementation was developed (RR 0.73),
reaching a 27% statistically significant preeclampsia
reduction rate. In conclusion there is a strong
evidence supporting calcium supplementation diet
in patients with low dietary calcium intake register a
clear benefit in reducing preeclampsia ominous signs.
KEYWORDS: preeclampsia supplementation - calcium, calcium preeclampsia. calcium, preeclampsiaprevention
INTRODUCCIÓN
La preeclampsia afecta al 7% de todos los embarazos,
sin embargo su complicación severa, la eclampsia, es
una de las causas más importantes de morbimortalidad
materna y fetal (1), registrándose como la tercera causa
de muerte materna directa y representa el 12% de las
defunciones maternas (2). La regulación del calcio,
se realiza mediantes un sistema de retroalimentación,
en el que niveles bajos de calcio son detectados por
la glándula paratiroidea provocando la liberación de
la hormona paratiroidea (PTH). La PTH estimula la
conversión de vitamina D a su forma activada en los
riñones 1,25-dihidroxivitamina D3 (D3) y aumenta
la absorción intestinal de calcio y su reabsorción en
los riñones (3). A su vez, la PTH y la D3, actúan a
nivel óseo activando los osteoclastos y por lo tanto
aumentando los niveles séricos de calcio. Niveles
altos de calcio en sangre activan un feedback negativo,
disminuyendo la secreción de PTH y aumentando su
excreción a nivel renal.
En la preeclampsia y eclampsia se presentan
alteraciones en el metabolismo del ion calcio. Se ha
reportado aumento del contenido de calcio iónico
intracelular en eritrocitos, linfocitos, plaquetas y
tejido placentario. Las concentraciones de calcio
en las células endoteliales del cordón umbilical
1. Medico
2. Ginecólogo Obstetra, Profesor Agregado de Ginecología y Obstetricia, Facultad de Medicina,
Universidad de la República.
Montevideo. Uruguay
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
178
presentan notables oscilaciones en la preeclampsia.
A diferencia de los embarazos normales, en la
preeclampsia los niveles de la hormona paratiroidea
se encuentran significativamente elevados y los de
la D3, bajos. Estas circunstancias pudieran explicar
la menor excreción de calcio urinario y la reducción
en la absorción intestinal de calcio que se presentan
en esta patología lo que se traduce en un menor
contenido de calcio libre en el suero (4).
Un incremento en los niveles intracelulares de
calcio podría explicar eventos fisiopatológicos de la
preeclampsia, como el aumento de calcio intracelular
en la musculatura lisa de las arteriolas que aumenta
el tono vascular y la resistencia vascular periférica,
que genera hipertensión arterial diastólica. También,
un incremento en el contenido de calcio plaquetario
favorece su activación, agregación y formación de
trombos, consumo de fibrinógeno y el estado de
coagulación intravascular diseminada presente en la
forma severa de la preeclampsia eclampsia.
En 1980 se describió por primera vez una relación
inversa entre la ingesta de calcio y los trastornos
hipertensivos del embarazo (5). Esta relación se
basó en la observación de que los indios Mayas en
Guatemala, que tradicionalmente remojan su maíz en
cal antes de cocinarlo, tenían una ingesta alta de calcio
y una incidencia baja de preeclampsia y eclampsia.
Posteriores estudios epidemiológicos y clínicos (5, 6)
dieron lugar a la hipótesis de que un aumento en la
ingesta de calcio durante el embarazo podría reducir
la incidencia de hipertensión y preeclampsia entre las
mujeres con ingesta baja en calcio. Una vía posible de
acción de los suplementos de calcio es la reducción
de la liberación de PTH y el calcio intracelular, de
modo que reducen la contractilidad del músculo
liso. Por un mecanismo similar, los suplementos de
calcio también pudieran reducir la contractilidad del
músculo liso uterino y prevenir el trabajo de parto y el
parto prematuro (7). Esta hipótesis se probó en varios
ensayos aleatorios que indicaron un efecto beneficioso
de los suplementos de calcio. Las primeras revisiones
sistemáticas señalaron la necesidad de series más
grandes que evaluaran los efectos sobre resultados
clínicos que generan mortalidad perinatal además de
la preeclampsia y el parto prematuro. (8,9,10.11).
Una revisión posterior llevó a conclusiones más
entusiastas. (12).
En 2006 se informó un ensayo realizado en
comunidades con ingesta baja de calcio dietético
(13) que no obtuvo resultados estadísticamente
significativos, plantea la necesidad de actualizar
en forma continua esta temática y sobre todo la
importancia de difundir este procedimiento que ha
demostrado una disminución de la incidencia de esta
patología.
El presente trabajo evalua el efecto de la
suplementación de calcio en el embarazo y su
magnitud en la reducción de preeclampsia.
METODOLOGÍA
Se realizó una revisión sistematica objetiva y
cuidadosamente ejecutada, teniendo en cuenta todos
los trabajos publicados de buena calidad metodológica.
Se incluyeron embarazadas, independientemente del
riesgo de trastornos hipertensivos gestacionales. 1.
Mujeres con ingesta baja en calcio (considerada por
debajo de 900 mg día).. 2. Mujeres con una ingesta
adecuada de calcio (ingestas igual o mayor a 900 mg
día).
La intervención que se desea evaluar y que debió ser
puesta a prueba por el investigador en las revisiónes
que se incluyen. El suministro de Calcio es 1 gr de
calcio día vs. No suplementación (placebo) a través
de determinación de pacientes al azar en cada grupo.
RESULTADOS
Se tomó como base la revisión sistémica de la
Cochrane(6) y a partir de ella se actualizó la
búsqueda desde el 2 de mayo de 2006 hasta mayo
2012. Para seleccionar estudios de alta calidad
metodológica se incluyeron aquellos que estaban
integrados en Randomized controlled trial.pt.,
controlled clinical trial.pt., random allocation,
exp clinical trials. Para lograr rescatar estudios de
obstetricia con los componentes de la hipótesis se
incluyeron los siguientes indicadores de búsqueda:
Preeclampsia-calcium
supplementation,
preeclampsia-calcium, preeclampsia-calcium placebo,
preeclampsia-prevention, gestational hypertensioncalcium, calcium-pregnancy. Cantidad de estudios
encontrados (a la fecha 29/05/2012); • Medline: 40
ensayos controlados aleatoriza- dos (RCT); • Lilacs:
1 RCT; • Cochrane controlled clinical trials register:
11 RCT
Del total de reportes captados en las tres bases de datos,
se recuperaron investigaciones clínicas aleatorizadas.
Identificados por el resumen de publicación aquellos
trabajos en los cuales el objetivo fue evaluar si existe
asociación entre la suplementación de calcio y la
reducción de preeclampsia, comparando el uso de
calcio vs placebo.
Del total de los trabajos de Medline, se seleccionó 1.
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
179
De los 40, nueve ya habían sido incorporados por
la revisión sistemática por la Colaboración Cochrane
(6). El trabajo encontrado en la base de datos Lilacs
no fue seleccionado. Sobre los trabajos encontrados
dentro de la base de datos de la Cochrane, no se
seleccionó ninguno, existiendo 5 de los 11 que ya se
encontraban incorporados a la revisión sistemática
por la Colaboración Cochrane (6).
Los datos categóricos se compararon mediante los
riesgos relativos y sus intervalos de confianza del
95%. La heterogeneidad estadística entre los ensayos
se probó mediante la estadística de I cuadrado, donde
los valores superiores a 50% indicaron heterogeneidad
significativa.
Se tomaron los datos de PEC y parto prematuro
de cada estudio, se ingresaron a Excel y se luego
se utilizó el paquete estadístico Stata v.10 donde
se procedió a realizar el meta-análisis para cada
subgrupo. Se generaron las sumas ponderadas para
cada estrato con su respectivo Test de Homogeneidad
y su gráfica correspondiente. (tabla 1)
RESULTADOS
La suplementación con calcio en pacientes con dieta
adecuada demostró una reducción estadísticamente
no significativa. (RR 0,86 IC 95:0,71-1,05). El metaanálisis es considerado heterogéneo (I2 51.6%)
existiendo un solo estudio que demostró beneficio
(15). (Tabla 2)
Sin embargo, como se ve en la figura 1, pacientes
con una dieta baja en calcio obtienen un beneficio
significativo con la suplementación de calcio RR
0,73 (IC 95%: 0,61-0,87), alcanzando una reducción
del riesgo de desarrollar preeclampsia de un 27%.
Existe en el meta-análisis heterogeneidad estadística
(I2 74.8%), si bien la gráfica muestra una tendencia
FIGURA 1
ID
RR (95% CI) Weight
L-Jaramillo 1989
0.15(0.04.0 66 ) 4.56
L-Jararmilo 1990
0.09(0.01.148) 2.47
Belizan 1991
0.66(0.35.1 26) 8.36
S-Ramos 1994
0.31 (0.12.0 84) 5.06
Purwar 1996
0.17(0.04.077) 4.11
L-Jaramillo 1997
0.21 (0.07.0 58) 7.40
WHO 2006
0.92(0.75.1 13) 68.04
Overall
0.73(0.61.0 87) 100.00
(I-squared=74,8%. p=0.001)
2
1
3
Suplementación vs no Suplementación
de la mayoría de los estudios hacia la disminución
de preeclampsia. Debido al número limitado de
artículos, no se pudo evaluar el sesgo de publicación,
el cual puede estar presente. (Figura 1).
A su vez para los estudios que no especificaron
la ingesta diaria de calcio hubo una reducción del
70% de PEC (RR 0,30 IC95% 0.16-0,57) siendo el
metaanálisis homogéneo, básicamente porque está
compuesto por dos estudios que muestran similares
efectos (14) (16).
TABLA 1
Estudios incluidos en la revisión
Estudio
n
Intervención
Resultados
Villar 1987
52
1,5gr calcio vs placebo
PPP
Villar 1990
178
2gr. calcio vs placebo
PPP
CPEP 1997
4336 2gr. calcio vs placebo
PPP
Crowther 1999
456
1r8gr.calcio vs placebo
PPP
L-Jaramillo 1989 106
2gr. calcio vs placebo
P
L-Jaramillo 1990 56
2gr. calcio vs placebo
PPP
Belizan 1991
1194 2gr. calcio vs placebo
PPP
S-Ramos 1994
63
2gr. calcio vs placebo
PPP
Purwar 1996
190
2gr, calcio vs placebo
PPP
L-Jaramillo 1997 260
2gr, calcio vs placebo
PPP
Dieta adecuada
en calcio
Dieta baja
en calcio
WH0 2006
8312 1,5gr. calcio vs placebo PPP
Calcio dietético
no especificado
Niromanesh 2001 30
2gncalcio vs placebo
Kumar 2008
524 2gncalcio vs placebo
P= Preeclampsia
PPP= Preeclampsia, Parto pretérmino
P
PPP
En cuanto a los estudios que investigaron el efecto del
calcio sobre el parto pretérmino no hay evidencia que
la suplementación con calcio reduzca la prematurez
para ninguno de los subgrupos (ver tabla 2).
Una explicación alternativa y que debe ser
considerada en particular en los meta-análisis, es
que exista un sesgo de publicación, es decir, no se
publican los estudios pequeños que no encontraron
efecto en la suplementación con calcio. Esto implica
que el meta-análisis al sumar estos trabajos mostrará
menor o nulo efecto.
CONCLUSIONES
Se concluye que existe evidencia que sustenta la
suplementación con calcio en pacientes con ingesta
dietética baja de calcio presentando un beneficio en la
reducción de 27% en la incidencia de preeclampsia.
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
180
En función de la incidencia total de preeclampsia
reportada por los estudios de esta revisión (5,41%)
y de la reducción del riesgo relativo encontrada (27%
IC95% 13%- 39%) se puede estimar que cada 68
pacientes (NNT 68 IC95%:47-142) suplementadas
con calcio se evitaría la aparición de 1 preeclampsia.
TABLA 2
Meta-análisis para cada subgrupo
Resultados
Nº de
Preeclampsia
Estudios Pacientes
Nº de
RR
IC 95%
12 (%)
Dieta adecuada
4
5022
0,86 0,71-1,05
51,6
7
10181
0,73 0,61-0,87
74,8
554
0,30 0,16-0,57 0,0
4
5022
0,98 0,83-1,15 83,8
6
10075
0,90 0,80-1,02 0,0
524
0,55 0,32-0,94
en calcio
Dieta no adecuada
en calcio
Dieta no especificada 2
Resultados Parto
pretérmino
Dieta adecuada
en calcio
Dieta no adecuada
en calcio
Dieta no especificada 1
0,0
en calcio
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Dirección del Autor
Dr. Martin Caldeyro
email: [email protected]
Montevideo. Uruguay
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
181
Síndrome HELLP: resultado materno – perinatal
ARTÍCULO ORIGINAL
Síndrome HELLP: resultado materno – perinatal
HELLP Syndrome: Maternal-perinatal results.
Dr. Luis Mendoza1
Dra. Luanys Rivera2
Dr. Carlos Cabrera3
RESUMEN
Se realizó un estudio prospectivo en pacientes
atendidas en el Servicio de Medicina Materno
Fetal de la Maternidad Concepción Palacios, Enero
a Diciembre 2014, en el que se incluyeron 414
pacientes con diagnóstico de trastorno hipertensivo
del embarazo, de las cuales 30 (7.2%) fueron
diagnosticadas como Sindrome de HELLP, lo que
representó 0,41 % del total de nacimientos de la
institución. Dos casos se resolvieron por vía vaginal
y 28 por operación cesárea. A 23 pacientes se las trató
mediante el protocolo HELLP. La edad gestacional
promedio fue 30 semanas. 23 casos se los registró
como embarazo pretérmino y 7 fueron de término.
La edad materna promedio fue 25 años. En un caso
se efectuó reintervención quirúrgica y 4 requirieron
histerectomía obstétrica. Diez mujeres se manejaron
en la unidad de terapia intensiva de adultos. Las 30
pacientes requirieron administración de plaquetas
con dexametasona y a 18 se les efectuó transfusión de
hemoderivados. El promedio de hospitalización fue
de 10 dias. 16 recién nacidos registraron condiciones
estables, 6 en regular evolución y 6 en malas
condiciones. 19 neonatos ingresaron a la unidad de
cuidado intensivo neonatal, 2 fueron óbitos fetales y 5
muertes neonatales precoces. La mortalidad neonatal
fue de 2,23 %. La tasa de mortalidad perinatal II fue
de 43 por cada mil nacidos vivos. No hubo muertes
maternas asociadas a síndrome HELLP, La tasa de
mortalidad neonatal fue de 2,23 %.
PALABRAS CLAVE: Síndrome HELLP; Hemólisis;
Enzimas hepaticas; Trombocitopenia.
ABSTRACT
A prospective study was held at the Maternal-Fetal
Medicine Department in Concepción Palacios
Maternity Hospital from January to December 2014.
From 414 patients affected by hypertensive disorder
of pregnancy, 30 (7.2%) were registered as HELLP
syndrome which represented 0.41% of total births
in the institution. Two cases were resolved vaginally
and 28 by cesarean section. 23 patients were treated
following the HELLP protocol; the mean gestational
age was 30 weeks, 23 cases were registered as
preterm birth babies and 7 were at term. The average
maternal age was 25 years. One patient required
surgical reoperation, 4 patients required obstetric
hysterectomy. Ten patients were managed in the
intensive care unit. 30 patients required platelet
administration with dexamethasone, 18 required
blood transfusion units. The average hospital stay
was 10 days. 16 newborns showed stable conditions,
6 on regular development and 6 in poor condition.
19 infants were admitted in the neonatal intensive
care unit, 2 were stillbirths and 5 were early neonatal
deaths. Neonatal mortality was 2.23%. Perinatal
mortality II rate was 43 per thousand live births. There
were no maternal deaths associated with HELLP
syndrome, neonatal mortality rate was 2.23%.
KEYWORDS: HELLP syndrome, hemolysis, liver
enzymes, thrombocytopenia.
INTRODUCCIÓN
El síndrome HELLP (SH) se caracteriza por daño
endotelial microvascular, seguido por activación,
agregación y consumo de plaquetas, lo cual genera
isquemia distal y necrosis hepatocelular. La formación
de microtrombos genera hemólisis microangiopática.
Este conjunto de alteraciones es considerada una
complicación especial de la preeclampsia severa.
Sin embargo, en el 15% de los casos puede ocurrir
en ausencia de esta patología. El SH ocurre en cerca
del 3/1000 de los embarazos y a menudo es una
emergencia médica, con mortalidad materna de 1-2%
1 Gineco-Obstetra, Residente de Medicina Materno Fetal, Maternidad “Concepción Palacios.
2 Gineco-Obstetra, Especialista en Medicina Materno Fetal, Maternidad “Concepción Palacios.
3 Gineco-Obstetra, Jefe de Servicio Medicina Materno Fetal, Maternidad “Concepción Palacios.
Caracas. Venezuela
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
182
y mortalidad fetal del 10-35%, lo cual depende de la
edad gestacional al momento del parto.
Rivas (1) describe la observación de 29 pacientes
que presentaron trombocitopenia inferior a 100 000/
mm3, citólisis hepática y un frotis de sangre alterado
En Brasil en el 2008 se indica una tasa de mortalidad
con SH en 3,8% y en un reporte español realizado
entre pacientes internadas fue dos veces mayor. (1)
En la revisión efectuada para el reporte actual se
registra mortalidad materna entre 0 y 24% y la causa
más frecuente es la hemorragia cerebral, que se
encuentra en el 45% de las necropsias y se asocia con
desprendimiento prematuro de placenta, además de
Retardo del Crecimiento Intrauterino (RCIU) y parto
pretérmino. El riesgo de recurrencia en embarazos
posteriores está entre 19 a 27% según Mihu (9) o muy
raro. La tasa de recurrencia del SH es del 27% y la
incidencia de trastornos hipertensivos del embarazo
es del 30% en mujeres con historias previas de SH.
Los resultados neonatales son controversiales. Los
neonatos de madres que van a generar SH son más
propensos a ser pequeños para la edad gestacional,
con mayor riesgo de asfixia perinatal y síndrome de
dificultad respiratoria, que podría ser fuertemente
agravada cuando se presenta antes de las 32 semanas
de gestación
La mortalidad perinatal depende de la edad del
embarazo al momento de desarrollarse la entidad y se
estima en 34% en neonatos de menos de 32 semanas
de gestación y en 8% después de esta época. En
general la mortalidad se considera entre el 30 al 40%.
(2)
La placenta humana se somete a altos niveles de
angiogénesis y vasculogénesis durante el desarrollo
fetal. El hígado es el órgano predominantemente
afectado en la zona periportal e incluye numerosos
depósitos obstructivos de fibrina diseminados en los
sinusoides hepáticos; necrosis focal de hepatocitos,
trombosis y hemorragia intrahepática. Todas estas
lesiones contribuyen a la congestión sinusoidal con
hipertensión intraparenquimatosa que puede ser
responsable del hematoma subcapsular del hígado y
hemoperitoneo. El objetivo de este estudio es conocer
el resultado materno-perinatal del SH , asi como su
afectación obstétrica y neonatal.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio prospectivo de pacientes
manejadas en la Unidad de Cuidados Intermedios y
Obstetricia Crítica del Servicio de Medicina Materno
Fetal de la Maternidad Concepción Palacios a las
cuales se les hizo un seguimiento clínico, tanto a la
madre como al producto, desde el momento de su
ingreso, evolución intrahospitalaria y egreso durante
el período comprendido entre enero - noviembre 2014.
La población estuvo constituida por un total de 414
pacientes con diagnóstico de trastorno hipertensivo
del embarazo, de las cuales 30 fueron diagnosticadas
como SH.
RESULTADOS
Los 30 casos con SH representaron 7,2 % de la
totalidad de los trastornos hipertensivos del Servicio
y un 0,41 % del total de nacimientos de la institución
en el período de estudio, de los cuales 1 de los casos
fue diagnosticado al momento de su ingreso, 16 en las
evoluciones prepartos y 13 en el puerperio inmediato.
Dos casos fueron interrumpidos por vía vaginal sin
complicaciones y 28 se resolvieron por operación
cesárea, a 23 de las cuales se les realizó protocolo
HELLP, con una edad gestacional promedio de
resolución de 30 semanas, entre las cuales, 9
pacientes estaban entre las 30 y 31 semanas. 23 casos
se diagnosticaron como embarazos pretérminos y 7
estaban a término. La edad materna promedio fue de
25 años, con 6 pacientes adolescentes y 2 con edades
avanzadas.
De los 28 casos que fueron resueltos por vía
abdominal, 1 requirió reintervención por hematoma
subaponeurótico. En 4 pacientes se realizó
histerectomía obstétrica, 2 por atonía uterina y 2 por
desprendimiento prematuro de placenta normoinserta
cuyos hallazgos intraoperatorios fue útero de
Couvelaire. Diez de las 30 pacientes fueron admitidas
y manejadas en la Unidad de Terapia Intensiva de
Adultos, las otras 20 se manejaron en la Unidad de
Obstetricia Crítica del Servicio de Medicina Materno
Fetal. Las 30 pacientes recibieron dexametasona para
apoyar la plaquetogenesis, 18 ameritaron transfusión
de hemoderivados.
En cuanto a la hospitalización el promedio fue
de 10 dias, con una estancia máxima de 21 en una
paciente con evolución puerperal lenta y complicada
con dehiscencia de sutura de piel y tejido celular
subcutáneo. El internamiento mínimo fue de 4 días
en una paciente con evolución puerperal satisfactoria.
Referente al estado de los neonatos al momento del
nacimiento, 16 nacieron en condiciones estables,
6 en estado regular y 6 en mala estabilización; 19
recien nacidos ingresaron a la Unidad de Cuidados
Neonatales, 10 de ellos por prematurez y 8 por distrés
respiratorio- Hubo 2 óbitos fetales y 5 decesos en
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
183
el período neonatal precoz. La mortalidad neonatal
por SH fue de 17 %, mientras que respecto al total
de nacimientos fue del 2,23 %. La tasa de mortalidad
perinatal II fue de 43 por cada mil nacidos vivos.
DISCUSIÓN
El SH ocurre en 0,5 a 0,9 % de todos los embarazos
y en 10 a 20 % de las pacientes con preeclampsia –
eclampsia y su relevancia reside en que está asociado
con la aparición de graves complicaciones perinatales
e incremento de la mortalidad materna.(5,6)
Las complicaciones maternas se describen como
intrahepáticas o multisistémicas; pueden sobrevenir
durante el embarazo o el puerperio, en solitario o
combinadas. Incluyen al hematoma subcapsular
hepático no roto o con rotura, desprendimiento
prematuro de placenta normoinserta, coagulación
intravascular diseminada, hemorragia obstétrica,
desprendimiento retiniano, infarto o hemorragia
cerebral, hemorragia quirúrgica, hematoma o infección
de la herida quirúrgica y la necesidad de transfusiones
de fragmentos de sangre. La mortalidad materna se
ha reportado de 7.4 a 34 % y las principales causas
descritas son: hemorragia cerebral, coagulación
intravascular diseminada, síndrome de insuficiencia
respiratoria aguda, insuficiencia renal aguda, sepsis,
rotura hepática y encefalopatía anoxoisquémica. (7,8)
La historia natural del SH ha cambiado
favorablemente, al menos desde los últimos 20 años,
debido a que las mujeres que lo padecen reciben
tratamiento multidisciplinario más agresivo, cada
vez más frecuentemente practicado en una unidad
de cuidados críticos y con medidas intervencionistas
que incluyen: interrupción gestacional y atención del
parto de manera segura. (9,10). Las pacientes con
preeclampsia-eclampsia que se complican con SH
tienen mayor frecuencia de complicaciones maternas
en comparación con las que no la padecen. (9,10)
En este reporte se puede observar que a diferencia de
lo reportado por otros autores (1,5) la tasa en nuestra
entidad fue 7,2 % de la totalidad de casos manejados
como trastornos hipertensivos del embarazo y solo
afectó al 0,41 % del total de pacientes embarazadas
en dicho período de tiempo. No hubo ninguna muerte
materna asociada a SH. Con el uso de la terapia de
rescate con esteroide se logró manejar en el Servicio
66,6 % de las pacientes y sólo 33,4 % ameritó ingreso
a Unidad de Cuidados Intensivos de Adultos, con lo
que se demuestra que el diagnóstico a tiempo y manejo
adecuado con corticosteroides ha logrado disminuir
la tasa de muertes maternas asociadas a SH. Dentro de
las complicaciones descritas anteriormente asociadas
a SH, 4 de las 30 pacientes (13,3 %) requirieron
histerectomía, 2 por hemorragia obstétrica y 2 por
desprendimiento prematuro de placenta complicado
con útero de Couvelaire, en 60 % de los casos se
necesitó de transfusión de hemoderivados y solo 1
paciente (3,33 %) presentó complicación infecciosa
a nivel de la herida quirúrgica. La tasa de mortalidad
perinatal reportada en la bibliografía es del 40 %,
mientras que en nuestro estudio se obtuvo un 17 %
del total de pacientes diagnosticadas con SH y 2,23
% del total de nacimientos registrados. No hubo
muertes maternas asociadas a Síndrome de HELLP la
tasa de mortalidad neonatal del total de nacimientos
registrados fue de 2,23 %.
Diversos factores pudieron haber contribuido a la
baja frecuencia de las complicaciones maternas,
tales como la prontitud del diagnóstico de la
enfermedad, la adecuada estabilización materna, la
detección temprana y el tratamiento oportuno de las
complicaciones, la pronta interrupción gestacional
y atención del parto, la práctica de una cuidadosa
técnica quirúrgica y el estricto seguimiento médico
post parto. Se concluye en que el Sindrome de HELLP
es una entidad previsible y evitable, sin embargo el
tratamiento inmediato y eficaz son los principales
apoyos para estas pacientes con morbimortalidad
extrema.
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Dirección del Autor
Dr. Luis Mendoza
email: [email protected]
Caracas. Venezuela
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Lipoproteína (a) en preeclámpticas y embarazadas normales
ARTÍCULO ORIGINAL
Lipoproteína (a) en preeclámpticas y embarazadas normales
Lipoprotein (a) in preeclamptic patients and normal pregnant women
Dra. Mary Viera-Martínez1
Dr. Eduardo Reyna-Villasmil2
Dr. Jorly Mejia-Montilla2
Dra. Nadia Reyna-Villasmil2
Dra. Duly Torres-Cepeda2
Dr. Joel Santos-Bolívar2
RESUMEN
El objetivo de la investigación será comparar las
concentraciones de lipoproteína (a) en preeclámpticas
y embarazadas normales. Se seleccionó a un total de
100 pacientes. Se incluyeron a 100 pacientes con
preeclampsia como los casos (grupo A) y un grupo
control seleccionado por tener una edad y un índice
de masa corporal similares al grupo de estudio, que
consistió en 50 gestantes normotensas sanas (grupo
B). Las muestras de sangre se recolectaron en todas
las pacientes antes del parto e inmediatamente
después del diagnóstico en el grupo B para determinar
el perfil lipídico y las concentraciones de lipoproteína
(a). Se observó que las pacientes con diagnóstico de
preeclampsia presentaban valores significativamente
más altos de colesterol, triglicéridos y LDL-C que
las embarazadas controles sanas (p < 0,05). Con
relación a las concentraciones de HDL-C, estas
fueron significativamente más bajas en las pacientes
del grupo A comparado con las embarazadas
controles del grupo B (p < 0,05). Con respecto a las
concentraciones de lipoproteína (a), se observó que
el valor promedio de las pacientes del grupo A fue
de 28,6 +/- 5,2 mg/dL comparado con 18,6 +/- 3,4
mg/dL (p < 0,05). Un valor de corte de 20 mg/ml
presentó un valor por debajo de la curva de 0,95 y
tiene una sensibilidad del 100,0%, especificidad del
70,0%, un valor predictivo positivo del 57,1% y un
valor predictivo negativo del 100,0%.Se concluye
que las preeclámpticas presentan concentraciones
plasmáticas de lipoproteína (a) más elevadas que las
embarazadas normotensas sanas.
PALABRAS CLAVES: Lipoproteína (a); Preeclampsia; Embarazo.
ABSTRACT
The objective of the research will be to compare
lipoprotein (a) concentrations in preeclamptic patients
and normal pregnant women. A total of 100 patients
were selected. Fifty patients with preeclampsia
were selected as cases (group A) and 50 healthy
normotensive pregnant women with a similar age and
body mass index to the study group were selected as
controls (group B). Blood samples were collected
in all patients before labor and immediately after
diagnosis in group B to determine lipid profile and
lipoprotein (a) concentrations. There was observed
that patients with diagnosis of preeclampsia presented
significant higher values of cholesterol, triglycerides
and LDL-C than healthy control pregnant patients
(p < 0.05). With relation to HDL-C, these were
significantly lower in patients of group B compared
with pregnant controls in group B (p < 0.05). With
respect to plasma lipoprotein (a) concentrations, there
was observed that mean value in patients of group A
was 28.6 +/- 5.2 mg/dL compared with 18.6 +/- 3.4
mg/dL (p < 0.05). A cut-off value of 20 mg/ml had a
value under the curve of 0.95, sensitivity of 100.0%,
specificity of 70.0%, a positive predictive value of
57.1%, a negative predictive value of 100.0%.It is
concluded that preeclamptic patients presented higher
values plasma concentrations of lipoprotein (a) than
healthy normotensive pregnant patients.
KEYWORDS: Lipoprotein (a); Preeclampsia, Pregnancy.
INTRODUCCIÓN
La preeclampsia está caracterizada por hipertensión
y proteinuria después de las 20 semanas de
1 Servicio de Obstetricia y Ginecología,Hospital “Dr. Luis Razetti”, Barinas, Estado Barinas.
2 Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Central “Dr. Urquinaona”, Maracaibo.
Estado Zulia, Venezuela.
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186
embarazo y tiene una frecuencia entre 5 y 15%
y es una causa significativa morbi-mortalidad
materna y fetal. La disfunción endotelial es un paso
crucial en la patogénesis de la preeclampsia. La
inducción de la lesión de las células endoteliales es
probablemente multifactorial. En la preeclampsia,
la lesión patológica característica es la arteriopatía
necrotizante con necrosis fibrinoide, acumulación de
células espumosas o macrófagos ricos en lípidos en
la decidua, proliferación de trofoblastos e infiltrados
perivasculares (1).
Los factores específicos que producen el daño
endotelial en la preeclampsia son desconocidos,
aunque se ha reportado la activación del sistema de
coagulación, de las plaquetas y los neutrófilos. El
embarazo normal está asociado con la activación de
los leucocitos sanguíneos periféricos, una respuesta
que es aún más marcada en la preeclampsia. Se ha
sugerido que la preeclampsia es atribuible a una
respuesta inflamatoria materna excesiva al embarazo
secundaria a la combinación de factores placentarios
y maternos relacionados con el fenotipo y el genotipo
(2).
La lipoproteína (a) [LP(a)], un transportador del
colesterol, juega un papel importante en el metabolismo
de los lípidos y es un reactivo de fase aguda.
Representa una clase de partículas de lipoproteínas
definidas por la presencia de la apolipoproteína (a),
una glicoproteína única unida por puentes disulfatos
a la apolipoproteína B100 para formar una sola
macromolécula. La unión competitiva de la LP(a) a los
receptores endoteliales de plasminógeno disminuye
la actividad fibrinolítica fisiológica del plasminógeno
(3, 4). Las concentraciones de LP(a) están bajo
estricto control genético y son metabólicamente
independientes de las lipoproteínas de baja densidad,
las manipulaciones dietéticas o farmacológicas (5).
En los adultos sanos, las concentraciones muestran un
alto nivel de estabilidad y sus concentraciones varían
hasta 1000 veces entre los individuos (6). El gen que
codifica la apolipoproteína (a) se localiza en el brazo
largo del cromosoma 6, que está cercano al gen del
plasminógeno. La similitud estructural (90%) entre la
apolipoproteína (a) y el plasminógeno puede explicar
la competencia entre los dos sitios de unión para las
coágulos de fibrina y las células endoteliales, lo que
produce la lisis del coagulo (3, 4).
Se ha identificado a la LP(a) como un factor de
riesgo hereditario para una variedad de enfermedades
vasculares (6). En dos reportes de casos, se observó
que en una familia con altas concentraciones de
LP(a) se encontraron dos casos de preeclampsia (7)
y una paciente con altas concentraciones tuvo tres
embarazos con recién nacidos con bajo peso al nacer
(8), sugiriendo que la LP(a) puede interferir con la
circulación placentaria y puede estar involucrado en
la patogénesis de la preeclampsia. Sin embargo, existe
información contradictoria sobre sus concentraciones
en la preeclampsia, por lo que el objetivo de la
investigación fue comparar las concentraciones de
lipoproteína (a) en preeclámpticas y embarazadas
normales.
MATERIALES Y MÉTODOS
Este estudio de casos y controles se realizó con
embarazos de más de 32 semanas que acudieron
a urgencias obstétricas del Servicio de Obstetricia
de los Hospitales “Dr. Luis Razetti” de Barinas y
Central “Dr. Urquinaona” de Maracaibo (Venezuela).
Se seleccionó a un total de 100 pacientes. Se incluyó
a 50 pacientes con preeclampsia como casos (grupo
A) y un grupo control seleccionado por tener edad e
índice de masa corporal similares al grupo de estudio,
que consistió en 50 gestantes normotensas sanas
(grupo B). Todas las pacientes eran primigestas. La
investigación fue aprobada por el Comité de Ética e
Investigación del hospital y se obtuvo consentimiento
por escrito de todas las pacientes.
Se excluyó a las embarazadas con polihidramnios,
con hemorragia del tercer trimestre (desprendimiento
prematuro de placenta, placenta previa), con sospecha
de restricción del crecimiento intrauterino del feto
(circunferencia cefálica, circunferencia abdominal y
longitud del fémur menor del percentil 10 de referencia
con confirmación posnatal de peso menor al percentil
10 de referencia),síndrome de HELLP, alteraciones
de la frecuencia cardiaca fetal, gestaciones múltiples,
presencia de infección intrauterina o materna
activa, enfermedad hipertensiva crónica (antes
de las 20 semanas de embarazo), tratamiento con
antihipertensivos, enfermedad cardiaca, autoinmune,
respiratoria, hepática, renal o sistémica crónica,
diabetes mellitus pre- o gestacional, hábito tabáquico.
También se excluyó a las pacientes que se negaron a
participar en la investigación.
La preeclampsia se definió como la presión arterial
sistólica de 140 mm de Hg o más, o presión arterial
diastólica de 90 mm de Hg o más, confirmada por
6 h o más de diferencia, mientras que la proteinuria
se definió como 300 mg o más de proteína en una
muestra de 24 h, o 1-2 cruces de proteinuria en un
examen cualitativo después de las 20 semanas de
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187
gestación.
Las muestras de sangre (10 ml), después de un
ayuno nocturno de 10 horas, se obtuvieron en todas
las pacientes en forma consecutiva antes del parto
e inmediatamente después del diagnóstico en el
grupo de casos de la vena antecubital y se las dejó
coagular a temperatura ambiente. La sangre se
colocó en un tubo con K2etilenedianetetra - ácido
acético (concentración final 1 mg/ml) y heparina.
El plasma fue almacenado a -80º C y centrifugado a
baja velocidad y las alícuotas para la medición de los
lípidos y las lipoproteínas plasmáticas se realizaron
inmediatamente a -70ºC. Se utilizó un inmunoensayo
con enzimas para la determinación cuantitativa de las
LP(a) en plasma. La sensibilidad de la prueba fue de
5 mg/dl.
El colesterol total y los triglicéridos se midieron usando
métodos enzimáticos automáticos en un analizador
automático y las concentraciones calculadas de la
suma de sus componentes (expresadas como mg/
dL). El aislamiento de la sub-fracción lipídica del
plasma en ayunas se logró con ultracentrifugación
por gradientes de densidad usando un gradiente
salino discontinuo. Las lipoproteínas de alta densidad
(HDL-C) se determinaron después de precipitación
selectiva usando manganeso-heparina posterior a la
determinación enzimática de colesterol. El colesterol
unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL) se
calcularon usando la fórmula de Friedwald (LDL =
colesterol-HDL-(triglicéridos/5)).
Los datos se presentan como valores promedios
+/- desviación estándar. El análisis estadístico entre
los dos grupos se realizó una prueba de estadística
inferencia para datos no relacionados para comparar las
características demográficas y las concentraciones de
LP(a). Se utilizó la prueba de Pearson para establecer
las correlaciones entre las concentraciones de LP(a)
con los valores de presión arterial. La precisión de
la LP(a) para el diagnóstico de preeclampsia se
presenta en función de sensibilidad, especificidad,
valor predictivo positivo, valor predictivo negativo y
precisión. Se utilizó el análisis receptor-operador para
determinar el mejor valor de corte. Se consideró p <
0,05 como estadísticamente significativo.
RESULTADOS
Las características generales de ambos grupos de
pacientes se muestran en la tabla 1. No se encontraron
diferencias entre los grupos con respecto a la edad
materna y el peso materno (p = ns). Si se encontraron
diferencias significativas en la edad gestacional (35,6
+/- 1,2 semanas comparado con 38,4 +/- 1,1 semanas),
presión arterial sistólica (159,3 +/- 5,2 mm de Hg
comparado con 111,9 +/- 2,8 mm de Hg), presión
arterial diastólica (96,4 +/- 2,9 mm de Hg comparado
con 73,1 +/- 5,1 mm de Hg) y proteinuria (2,24 +/1,29 g/24 horas comparado con 0,15 +/- 0,04 g/24
horas) entre las pacientes del grupo A y B (p < 0,05).
En la tabla 2 se muestran las concentraciones de
lípidos plasmáticos. Se observó que las pacientes
con diagnóstico de preeclampsia presentaban valores
significativamente más altos de colesterol (231,7
+/- 93,1 mg/dL) comparado con las embarazadas
controles (201,1 +/- 15,2 mg/dL; p < 0,05). Con
respecto a las concentraciones de triglicéridos, las
preeclámpticas también presentaron concentraciones
más altas que las embarazadas controles sanos (300,0
+/- 185,5 mg/dL comparado con 195,6 +/- 52,3 mg/
dL; p < 0,05). Las concentraciones de HDL-C, estas
fueron significativamente más bajas en las pacientes
del grupo A (31,1 +/- 16,1 mg/dL) comparado con
las embarazadas controles del grupo B (47,3 +/- 14,3
mg/dL; p < 0,05). Sin embargo, las preeclámpticas
presentaron concentraciones más elevadas de
LDL-C (140,6 +/- 92,7 mg/dL) comparado con las
embarazadas del grupo B (114,7 +/- 21,5 mg/dL; p
< 0,05).
Con respecto a las concentraciones de Lp(a)
(tabla 2), se observó que el valor promedio de las
pacientes del grupo A fue de 28,6 +/- 5,2 mg/dL
comparado con 18,6 +/- 3,4 mg/dl. Esta diferencia
fue estadísticamente significativa (p < 0,05). En las
preeclámpticas, los valores del índice aterogénico del
plasma no se correlacionaron con los valores presión
arterial sistólica (r = 0,142; p = ns) ni con los valores
de presión arterial diastólica (r = -0,246; p = ns).
En la figura 1 se muestra la curva receptor - operador
para la precisión de la LP(a) para el diagnóstico de
preeclampsia. Un valor de corte de 20 mg/dL presentó
un valor por debajo de la curva de 0,95 y tiene una
sensibilidad del 100,0% (intervalo de confianza [IC]
del 95%; 83,2% -100,0%), especificidad del 70,0%
(IC del 95%, 53,3% - 82,1%), valor predictivo
positivo del 57,1% (IC del 95%, 39,3% - 73,6%) y
valor predictivo negativo del 100,0% (IC del 95%,
90,0% - 100,0%).
DISCUSIÓN
Los resultados de la presente investigación
demuestran que las preeclámpticas tienen valores
significativamente más elevados de LP(a) que las
embarazadas controles sanas.
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Se conoce que las concentraciones de LP(a) varían
ampliamente en la población normal. El control
metabólico y la función no es completamente
conocido aunque las concentraciones permanecen
marcadamente normales en sujetos no embarazados
en el tiempo. Puede actuar como un reactante de
fase aguda en presencia de inflamación o disfunción
endotelial. Las concentraciones depende de la tasa
de síntesis del hígado y durante la reacción de fase
aguda existe aumento de la actividad de biosíntesis
de proteína C reactiva, LP(a) y alfa1-antitripsina
(3,9). Otra posible explicación al incremento de las
concentraciones es que puede facilitar la captación de
lípidos en los sitios de lesión endotelial (3,10).
El embarazo es un estado hipo-fibrinolítico que
podría ser necesario para la placentación normal.
Sin embargo, en la preeclampsia, la coagulación esta
activada (11). Se ha demostrado que la LP(a) inhibe
la actividad del plasminógeno in vitro y potencia la
coagulación al competir con el plasminógeno por sus
sitios de unión en los coágulos y las células endoteliales
(4). Se ha descrito disminución de la activación
mediada por la plasmina de las sustancias similares
al factor beta de crecimiento y transformación,
que media la invasión del trofoblasto en cultivos
celulares (12). Debido a esto, el aumento de las
concentraciones podría interferir con la circulación
útero-placentaria, produciendo disminución del flujo
sanguíneo placentario y llevando al desarrollo de la
preeclampsia (13). Estos hallazgos pueden llevar a la
hipótesis que la LP(a) pueda ser la vía fisiopatológica
común con la aterosclerosis. Los posibles mecanismos
por los cuales las concentraciones elevadas podrían
llevar al desarrollo de la preeclampsia son mediados
por sus efectos de la invasión trofoblástica, proceso
fibrinolítico, formación de placas y funciones de las
células endoteliales y mononucleares (12).
Una asociación entre las concentraciones plasmáticas
de LP(a) y la severidad de la preeclampsia fue
demostrado por van Pampus y colaboradores (14).
Estos autores encontraron concentraciones más altas
después de las 10 semanas del parto en mujeres cuyos
embarazos fueron complicados por la preeclampsia
de aparición temprana comparado con las mujeres
con formas leves de preeclampsia y aquellas mujeres
con embarazos normales. Sin embargo, Manten y
colaboradores (15) no encontraron diferencias en las
concentraciones de LP(a) entre las preeclámpticas
y las embarazadas normotensas, pero los grupos
fueron de solo 10 embarazadas cada uno. De igual
forma, Bayhan y colaboradores (8) no encontraron
diferencias en las concentraciones entre las mujeres
con antecedentes de preeclampsia de aquellas con
embarazos normales: Sin embargo, solo mujeres con
antecedentes de preeclampsia leve fueron incluidas
en el estudio.
Para definir el papel de la LP(a) en la patogénesis de la
preeclampsia, se han comparado las concentraciones
plasmáticas durante el segundo trimestre con riesgo
de desarrollo de preeclampsia o con complicaciones
asociadas (restricción del crecimiento intrauterino del
feto, parto pretérmino o muerte neonatal) que luego
que desarrollaron preeclampsia con las embarazadas
que no presentaron complicaciones. No encontraron
diferencias entre ambos grupos de pacientes (16).
Estos hallazgos no apoyan la hipótesis que el
incremento de las concentraciones plasmáticas estén
involucrados en la evolución temprana del síndrome,
pero pueden reflejar cambios posteriores asociados al
daño endotelial sistémico, ya que la LP(a) es un factor
de riesgo establecido de aterogénesis y trombosis
(17).
Se conoce poco sobre el metabolismo exacto de la
LP(a) y no se ha descrito la causa exacta del incremento
en la preeclampsia clínicamente establecida. Su
producción puede elevarse debido al incremento
de la actividad hepática (18) o su excreción puede
estar disminuida por la alteración de la función renal
(19). Cualquiera de estos mecanismos promovería
y acentuaría el daño y la disfunción de las células
endoteliales.
Se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas
de LP(a) están elevadas en otras complicaciones
diferentes a la preeclampsia como la restricción del
crecimiento intrauterino del feto, parto pretérmino
extremo (< 30 semanas) y en la muerte fetal y neonatal
(16). Estos aumentos de las concentraciones fueron
similares en los tres tipos de complicaciones. Otros
investigadores también han reportado elevaciones en
las concentraciones de LP(a) asociadas a la restricción
del crecimiento intrauterino del feto y la alteración de
la circulación placentaria (4).
Se ha propuesto a la hiperlipidemia como uno de
los factores que causan la disfunción endotelial
en la preeclampsia (20). El papel potencial del
metabolismo anormal de los lípidos en la etiología
de la preeclampsia es apoyado por estudios que
demuestran los efectos directos del perfil lipídico
anormal sobre la disfunción endotelial y la reactividad
vascular (21). Los resultados de esta investigación
demuestran las concentraciones plasmáticas elevadas
de triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad en
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
189
las preeclámpticas comparado con las embarazadas
normotensas sanas. También se encontraron
concentraciones más bajas de lipoproteínas de alta
densidad en las preeclámpticas. El incremento de las
concentraciones de triglicéridos y la disminución de
las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad
son factores de riesgo conocidos para hipertensión.
Los resultados de esta investigación, junto con los
informes que demuestran la presencia de LP(a) en las
paredes de las arterias espirales del lecho placentario
que han sufrido aterosis (11), puede sugerir que las
altas concentraciones se pueden servir como un
marcador de alteración de la función placentaria,
probablemente asociado a las lesiones previamente
descritas. Sin embargo, no se puede excluir la
posibilidad que las complicaciones severas que
ocurren en las etapas tempranas del embarazo estén
asociadas con los cambios sistémicos y estos cambios
afecten las concentraciones plasmáticas de LP(a).
Aunque los resultados de los estudios sobre las
concentraciones de LP(a) en preeclámpticas
son variables, varios estudios previos apoyan
el posible papel de las altas concentraciones de
lipoproteínas ricas en triglicéridos en la patogénesis
de la preeclampsia (15,20,22). El aumento de las
concentraciones de triglicéridos es el cambio más
consistente de los lípidos en la preeclampsia mientras
que la disminución de las concentraciones de las
lipoproteínas de baja densidad y el aumento de las
concentraciones de lipoproteínas de baja densidad
también ha sido descritas (22,23). Las lipoproteínas
con remanentes de triglicéridos han demostrado una
correlación positiva con el aumento de los valores de
presión arterial y proteinuria, los hallazgos clásicos
de la preeclampsia y también juegan un papel en la
trombosis (20,23). Estudios in vitro han demostrado
que las lipoproteínas de muy baja densidad podrían
estimular la síntesis de la endotelina 1, un potente
vasoconstrictor que se conoce esta aumentado en la
preeclampsia (24).
Sobre la base de los resultados de la investigación,
se puede concluir que las preeclámpticas presentan
concentraciones plasmáticas de lipoproteína (a) más
elevados que las embarazadas normotensas sanas.
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Dirección del Autor
Dr. Eduardo Reyna-Villasmil
email: [email protected]
Estado Zulia, Venezuela
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
191
Relación entre el acido fólico y los defectos del tubo neural
ARTÍCULO ORIGINAL
Relación entre el acido fólico y los defectos del tubo neural
Relation between folic acid administration and neural tube defects
Dr. Miguel Ruoti Cosp1
Dr. Arnaldo Acosta2
RESUMEN
Introducción: Los defectos del tubo neural (DTN)
incluyen un amplio espectro de malformaciones
congénitas. La más frecuente es la espina bífida
abierta que cursa con grados variables de parálisis de
las extremidades inferiores y alteraciones vesicales e
intestinales. Actualmente se pueden reducir los DTN
mediante el ácido fólico (AF). El objetivo principal
de este estudio fue determinar el conocimiento
periconcepcional de AF. Materiales y métodos:
Se realizó un cuestionario a 800 mujeres puérperas,
internadas en la Cátedra de Ginecología y Obstetricia
- Facultad de Ciencias Médicas, Cruz Roja Paraguaya
y Hospital San Pablo (ambos MSP y BS), desde el 1
de febrero al 31 de noviembre de 2003. Resultados:
La mayoría tenía entre 20 y 24 años (29,8%); cursaron
el bachillerato 54,3%. El embarazo fue planificado en
21,8%. A la pregunta “ha oído hablar del AF” 66 de las
800 puérperas, 8,2% respondieron afirmativamente.
De éstas, 50 (75,6% de este subgrupo) sabían que
es una vitamina, 39 (59,1%) que el AF es útil para
prevenir los DTN y 26 (39,4%) que se debe consumir
desde antes de comenzar el embarazo. Discusión: En
este estudio evidenció que las puérperas tienen muy
pocos conocimientos sobre lo que es y los beneficios
del AF en la prevención primaria de los DTN, lo que
evidencia la importancia de insistir en programas de
información y educación sanitaria, a toda mujer en
edad fértil aunque no planee su embarazo, sobre esta
medida de prevención primaria de los DTN.
PALABRAS CLAVE: ácido fólico, conocimiento,
Paraguay, defectos del Tubo Neural, planificación del
embarazo.
ABSTRACT
Introduction: Neural tube defects (NTDs) include
a wide spectrum of congenital malformations. The
most common is the open spina bifida that occurs with
1 Profesor Adjunto
Facultad de Ciencias Médicas
Universidad Nacional de Asunción. Paraguay.
2 Profesor Emérito
Asunción. Paraguay
varying degrees of paralysis of the lower extremities
and bladder and bowel disorders. Currently it is
possible to reduce NTDs by folic acid (FA). The
main objective or this study was to determine
periconceptional knowledge of FA. Materials and
Methods: We conducted a questionnaire to 800
postpartum women, hospitalized in 3 different
hospitals of Asunción-Paraguay, Hospital de Clínicas
(Department of Gynecology and Obstetrics),
Paraguayan Red Cross and Hospital San Pablo (MSP
y BS), from February 1 to November 31, 2003.
Results: Most were between 20 and 24 years (29,8%),
54.3% get the bachelor’s degree. The pregnancy was
planned in 21.8%. To the question “did you hear
about FA” 66 of the 800 postpartum women, 8.2%
responded affirmatively. Of these, 50 (75.6% of this
subgroup) knew it is a vitamin, 39 (59.1%) know that
the AF is useful to prevent NTDs and 26 (39.4%)
that should be consumed before the beginning of the
pregnancy. Discussion: In this study, unprecedented
in Paraguay, postpartum women have very little
knowledge about what is and the benefits of FA in
the primary prevention of NTDs, which shows the
importance of insisting on programs and health
education information to all women of reproductive
age
KEYWORDS: folic acid consumption, Paraguay,
neural tube defects, pregnancy planning.
INTRODUCCIÓN
El ácido fólico, (AF), por su estabilidad es el
folato sintético más utilizado en los preparados
farmacológicos y para la fortificación de los
alimentos, ya que en aquellos de origen animal o
vegetal y en el organismo humano se encuentra en
cantidades escasas.(1,2)
Los Defectos del Tubo Neural (DTN) son un
amplio espectro de malformaciones congénitas
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
192
que ocurren cuando el tubo neural no se cierra
durante la embriogénesis e incluyen: Anencefalia,
Espina bífida (oculta y abierta o quística),
Meningocele, Mielomeningocele, Mielosquisis,
Craneorraquisquisis y Cefalocele.(3) Los nacidos
con anencefalia, el más grave de los DTN, no
sobreviven. Los nacidos con espina bífida abierta, el
más frecuente de los DTN, tienen grados variables de
parálisis de las extremidades inferiores y alteraciones
de las funciones vesical e intestinal.
Paraguay carece de un registro nacional de
malformaciones congénitas para conocer la
prevalencia de esta patología. Sin embargo, los
estudios aislados de los diversos hospitales públicos
revelan que se asemejan a la media de lo reportado
por la literatura (4). Numerosos estudios han creado
evidencia de que el consumo de folatos en el período
periconcepcional reduce la ocurrencia y recurrencia
de los DTN. (5,6,7) Existe un descenso casi lineal
del riesgo relativo para los DTN cuando la ingesta
aumenta desde 100 a 400 mg/día. (8,9) Los niveles
de folatos en sangre de las madres de nacidos con
DTN son más bajos que en aquellas con nacidos sin
la anomalía. (10,11,12)
Para mejorar el estado de los folatos en la mujer en
edad reproductiva se pueden utilizar tres estrategias:
a) Consejo y educación sobre la alimentación, b)
Fortificación de los alimentos con AF, y c) Consumo
de preparados farmacológicos con derivados de los
folatos. Todas son potencialmente eficaces y no son
excluyentes. (13,14)
Esta recomendación está dirigida a todas las mujeres
capaces de iniciar un embarazo por dos razones: 1) El
cierre del tubo neural ocurre en etapas muy precoces
de la gestación antes de que muchas mujeres sepan
que están embarazadas, en el curso de las dos semanas
siguientes a la ausencia de la menstruación, y 2) La
mayoría de las mujeres no planifican su embarazo.
Recomendaciones con respecto al consumo del ácido
fólico fueron realizadas por diversas instituciones y
organismos sanitarios. (15,16,17,18)
La suplementación con AF con el objetivo de reducir
el riesgo de tener un hijo con un DTN debe ser diaria
a lo largo de todo el período periconcepcional, desde
al menos un mes antes del comienzo del embarazo
y durante el primer trimestre de la gestación. En los
ensayos clínicos, la dosis de 4 mg/día de AF disminuyó
la recurrencia y la de 0,4 mg/día la ocurrencia de los
DTN hasta en el 70 %. (16,17,19)
En el Paraguay la fortificación de los alimentos con
AF es obligatoria, mediante el Decreto Nº 20930
del Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social
( MSP-BS) del 24 de abril de 1998: “Obligatorio el
enriquecimiento de la harina de trigo con hierro y
vitaminas (Tiasina, Riboflavina, Niacina y AF)”, que
para el acido fólico es de 3.0 mg/1000 grs. Tanto el
consumo como los conocimientos sobre el AF en la
prevención de los DTN han arrojado resultados muy
dispares en los estudios realizados en los diferentes
países. En el Paraguay no existen trabajos que
aborden este aspecto de la prevención.
El objetivo general del trabajo fue determinar
el conocimiento periconcepcional de AF en la
prevención de los defectos congénitos del tubo
neural en tres instituciones públicas del Paraguay.
Los objetivos específicos fueron: identificar las
características socioculturales de las mujeres y
conocer las fuentes de información que disponen con
más frecuencia.
MATERIAL Y METODOS
Se efectúa un estudio observacional, descriptivo con
componente analítico, en el que se llevaron a cabo
entrevistas personales realizadas por profesionales
de la salud. Se elaboró un cuestionario con preguntas
cerradas conteniendo todas las variables a estudiar, el
cual fue sometido a prueba de verificación. Además
se preparó un instructivo para su correcto llenado.
Los criterios de inclusión fueron: mujeres en su 2º
o 3º día del puerperio, internadas en 3 instituciones
de Asunción, Paraguay (Cátedra de Ginecología y
Obstetricia de la Facultad de Ciencias Médicas de la
Universidad Nacional de Asunción, Hospital Reina
Sofia – Cruz Roja Paraguaya, MSP-BS y Hospital
San Pablo, MSP-BS) que aceptaron voluntariamente
participar del estudio en el periodo comprendido
GRÁFICO 1
Distribución obtenida de la pregunta
“¿Ha oído hablar de los folatos?”
¿Ha oido hablar de los folatos?
n = 800
66
8,3%
(6,-10,3)5
732
91,5%
(89,4-93,3)
2
0,3%
(0,0-0,8)
SI
NO
Ns / Nc
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
193
desde el 1 de febrero al 31 de diciembre del 2003.
Criterio de exclusión: mujeres internadas por aborto.
La muestra fue no probabilistica. El procesamiento de
datos incluyó: supervisión o revisión manual y critica
de los cuestionarios; codificación, elaboración del
programa de entrada de datos por medio de Microsoft
Access 2000; carga de datos, control y verificación:
doble carga y análisis de consistencia y la elaboración
de distribución de frecuencias, cruzamientos y tablas.
El análisis de datos se realizó por medio de Computer
Program for Epidemiologist Pepi Ver 4.0 utilizando
primero estadística descriptiva obteniéndose tablas
de distribución de frecuencias y cálculo de los
porcentajes con un intervalo de confianza al 95% (IC
95%).
Para el cálculo del tamaño de la muestra se estimó en
base a los hallazgos del ECLAMC quienes estimaron
que un 7.8% de las mujeres incluidas en el estudio
habían consumido algún tipo de vitaminas en el
embarazo,(18) estimamos en 111 y agregando un
10% de perdidas finalmente el número mínimo de
mujeres por cada servicio fue de 122.
entrevistada incluyó a las mujeres entre 20 y 24
años que representaron el 29,8% (n=238; Intervalo
de Confianza al 95% [IC] 26,8-33,1), seguidas
de la franja etaria de 25 a 29 años (172; 21,5% IC
18,6-24,5). En relación al estado civil, 26,1% (209;
IC 23,2-29,2) solteras, 43,5% (348; IC 40,1-46,9)
concubinadas y 30,4% (243; IC 27,3-33,6) casadas. El
1,1% (9; IC 0,6-2,1) eran analfabetas, 35,1% (281; IC
31,9-38,5) habían cursado hasta la escuela primaria al
menos, 54,2% (434; IC 50,8-57,7) la secundaria y el
9,5% (76; IC 7,6 -11,7) llegaron al nivel universitario.
Con respecto a los datos reproductivos, en relación
al número de hijos, 37,2% (298; IC 33,9-40,6)
manifestó que fue su primer embarazo, 24,7% (198;
IC 21,8-27,8) el segundo, 17,2% (138; IC 14,7-19,9)
el tercero, 8,8% (70; IC 7,1-10,9) el cuarto, en tanto
7,4% (59; IC 5,7-9,3) quinto o sexto y finalmente
4,5% (37; IC 3,2-6,1) fue el séptimo o más.
GRÁFICO 2
Distribución obtenida de la pregunta
“¿Dónde obtuvo la información?”
¿Dónde obtuvo la información?
TABLA 1
n=66
Distribución de la identificación
de los alimentos ricos en folatos
27
40,9%
(29,6-53,0)
Alimentos
Si
No
Ns / Nc
Carne
22,8%
34,8%
42,4%
vacuna
(IC 13,933,9)
(IC 24,1-46,9)
(IC 30,9-54,5)
Pescado
33,3%
28,8%
37,9%
(IC 22,8-45,3)
(IC 18,8-40,5)
(IC 26,8-49,9)
39,4%
30,3%
30,3%
(IC 28,2-51,5)
(IC 20,1-42,1)
(IC 20,1-42,1)
19,7%
39,4%
40,9%
(IC 11,4-30,6)
(IC 28,1-51,5)
(IC 29,6-53,0)
Televisión Diario Revistas Libros Carteles Médico Farmacia Otros
24,2%
37,9%
37,9%
(IC 15,1-35,6)
(IC 26,8-49,9)
(IC 26,8-49,9)
45,5%
30,3%
24,2%
(IC 33,8-57,5)
(IC 20,1-42,1)
(IC 15,1-35,6)
4,5%
39,4%
56,1%
(IC 1,2-11,9)
(IC 28,1-51,5)
(IC 43,9-67,7)
En cuanto a los antecedentes de malos resultados
perinatales el 0,4% (3; IC 0,1-1,1) tuvo DTN
previamente, 1,4% (10; 0,7-2,4) otros defectos
congénitos, similares hallazgos para el aborto
habitual y 2,3% (18; IC 1,4-3,4) muerte perinatal. Las
puérperas encuestadas manifestaron que el embarazo
fue planificado en 21,8% (174; IC 18,9-24,7), en
tanto que el porcentaje restante lo negó. Se interrogó
también sobre la realización de alguna consulta
preconcepcional manifestando el 7,3% (58; IC 5,69,2) que lo habían hecho.
En la grafica 1 se detalla la distribución de las
respuestas obtenidas ante la pregunta si escucho
hablar del AF.
A la pregunta “Sabe que es el Acido Fólico”, del total
que afirmaron conocerlo, 75,6% (50; IC 64,4-84,9)
sabían que es una vitamina, el 59,1% (39; IC 46,970,4) que el AF es útil para prevenir los DTN y 39,4%
Frutas
Leche
Cereales
Verduras
Huevos
Se realizó una detallada descripción de los motivos
del estudio, del anonimato del cuestionario y de la
confidencialidad de las respuestas antes de iniciar la
evaluación con cada una de las mujeres que reunieron
los criterios de inclusión. Se solicitó el consentimiento
de las mismas. Los encuestadores realizaron a la vez la
labor de educadores, respondiendo a las interrogantes
que pudieron surgir.
RESULTADOS
Se incluyeron 800 mujeres en el estudio. La menor
tenía 13 años y la mayor 44. La franja etaria más
11
16,7%
(9,9-27,1)
10
15,2%
(7,9-25,3)
3
4,5%
(1,1-11,9)
7
10,6%
5
(4,7-19,8)
7,6%
(2,8-15,9)
3
4,5%
2
3,0% (1,1-11,9)
(0,5-9,6)
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
194
(26; IC 28,2-51,5) que se debe consumir desde antes
de comenzar el embarazo. Interrogadas sobre cuales
son los beneficios del consumo de AF, manifestaron
conocerlos en el 59,1% (39; IC 46,9-70,4) en tanto
que el 40,9% (27; IC 29,6-53,0) lo negaron.
Preguntadas “sabe de qué forma se puede tomar más
AF”, el 74,2% (49; IC 62,7-83,7) respondieron que
tomando comprimidos, un 39,4% (26; IC 28,2-51,5)
consumiendo alimentos ricos en AF y 10,6% (7; IC
4,8-19,8) tomando alimentos enriquecidos con AF.
A la interrogante “sabe cuando debe tomarlos”,
respondieron en el 39,3% (26; IC 28,2-51,5) que
sabían cuando deben consumir el AF para obtener sus
beneficios, en cambio el 60,7% (40; IC 48,5-71,8) lo
desconocían.
Interrogadas sobre los alimentos ricos en AF, las
respuestas obtenidas se detallan en la Tabla Nº 1.
Indagada sobre quien le dio la información,
describimos en el Gráfico Nº 2 las respuestas
obtenidas a la indagacion.
Finalmente, ante la pregunta “Ha sido suficiente la
información recibida”, el 98,4% (65; IC 97,9-99,9) de
las mujeres cree que la información que le brindaron
fue insuficiente.
DISCUSIÓN
Este estudio, inédito en Paraguay, consideramos
que la muestra fue suficientemente representativa
y de los estratos sociales mayoritarios ya que se
realizó tomando como base tres instituciones de gran
concentración de nacimientos en nuestro país.
La edad de las participantes, el nivel educativo y
estado civil no difiere de los reportados por otros
investigadores nacionales en esta etapa reproductiva
(20,21,22). Siete de cada diez mujeres tenían una
pareja estable. Un poco más de la mitad cursaron
al menos hasta estudios secundarios. El nivel de
analfabetismo fue mínimo.
El antecedente de un hijo con un DTN o bien
un resultado perinatal adverso inesperado en
nuestra población no fue mayor a otros estudios
nacionales(23) a pesar de que las instituciones
participantes son centros de referencia nacional para
remisión de pacientes.
Llama la atención el muy bajo conocimiento que
tienen las mujeres en relación a los folatos. Las que
escucharon hablar sobre el mismo no llegan a un
décimo del total, pero aun, a pesar de que escucharon
hablar de él, no podían manifestar correctamente
los beneficios que tenía su consumo salvo que lo
asociaban a una vitamina.
Elkin C.(24) et al, compararon un grupo de mujeres
sin los antecedentes obstétricos mencionados con
otro en quienes estaba presente, hallando que el 28%
del primer grupo y el 51% del segundo, lo habían
consumido antes y durante el primer trimestre de
la gestación. De igual manera el conocimiento que
tenían las mujeres sobre la importancia del consumo
periconcepcional del AF era mayor en este último
grupo. Sin embargo, no podemos pretender esperar
que la mujer experimente un resultado perinatal
adverso inesperado para lograr aumentar tantos sus
conocimientos como el consumo de folatos.
La planificación del embarazo en nuestro estudio
fue muy baja y aun mas aquellas que planificando
realizaron alguna consulta preconcepcional. Este sería
el momento ideal para que la mujer inicie el consumo
de AF o bien dar las pautas de conocimientos para
que se cumpla con la prevención (25).
Bandenburg H. y col. (26) vieron en 1148 mujeres
que completaron un cuestionario, luego de
proporcionarles información cuando acudían a la
consulta, que el porcentaje de ellas con información
adecuada aumentó del 41% al 91% y el uso de AF del
29% al 41%.
Un estudio similar al nuestro, realizado en Chile a 342
mujeres, encontró que un 47% de estas había oído
hablar del ácido fólico, 9,6 % sabían que previene
defectos congénitos y sólo una recibió adecuada
suplementación durante el embarazo. (27)
En nuestro estudio, la suplementación farmacológica
ha sido la respuesta más recibida en relación a
maneras de aumentar el consumo de AF, 2/5 de
las mujeres manifestaron también que podría ser
consumiendo alimentos ricos en folatos y finalmente
solo una décima de ellas reconoció la fortificación de
los alimentos como una estrategia. De todas ellas, la
primera ha demostrado ser la más efectiva (28).
Un estudio de cohortes retrospectivo internacional, que
incluyó 13 registros de defectos congénitos de 11 países
europeos, encontró que la incidencia y tendencias de
tasas de DTN no variaron antes y después de 1992 (el
año de la primera recomendación de consumo de AF),
concluyendo que las recomendaciones por si solas no
parecen influir tendencias en los DTN y se debería
integrar rápidamente una estrategia de fortificación
de alimentos y recomendación de suplementos. (29)
Fortificar la harina con ácido fólico ha dado muy
buenos resultados en países cercanos al nuestro
como Chile, en donde entre 1996 y 2004, de 109.176
nacidos vivos, la tasa de defectos congénitos
craneoencefálicos fue 8,86 por 10.000 nacidos vivos
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
195
antes de la fortificación y 3,03 por 10.000 nacidos
vivos después de la fortificación. (30)
Entre las fuentes de información sobre los folatos y
DTN, aparecen en primer lugar los médicos como era
de esperar, pero debemos destacar también el papel
de los medios de comunicación que sumados casi
alcanzan a los profesionales de la salud juntando las
revistas, televisión, carteles, etc. Estos datos también
fueron confirmados por otros estudios. (31)
A pesar de las cifras alarmantes sobre los
conocimientos de las mujeres acerca de los beneficios
de los folatos, una luz de esperanza se abre cuando
observamos que casi todas las mujeres manifestaron
que la información que recibieron fue insuficiente a
su criterio, lo que nos abre las puertas para suponer la
avidez de las mismas a conocer más sobre este tema
y nos obliga a todos redoblar esfuerzos por hacerlo
conocer.
Podemos concluir que el desarrollo del presente
trabajo de investigación puntualizó el bajo
conocimiento que tienen las mujeres paraguayas en
edad reproductiva sobre la importancia del AF en la
prevención primaria de los DTN.
Estos datos nos proporcionan herramientas de trabajo
en el ámbito de la salud pública a fin de intentar
aumentar el consumo de folatos para disminuir la alta
tasa de niñ@s que nacen en nuestro país con este tipo
de defectos congénitos.
Finalmente es bueno recordar el contenido de un
comentario editorial publicado en JAMA en 1993
(32): “Uno de los hallazgos médicos más excitantes
de la última parte del siglo XX es que el AF, una
vitamina hidrosoluble, ampliamente disponible,
puede prevenir la espina bífida y la anencefalia. Desde
que hace 30 años comenzó a utilizarse la vacunación
frente a la rubéola no ha existido otra oportunidad
comparable de realizar una prevención primaria de
uno de los defectos más frecuente y graves del feto y
del recien nacido.”
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Dirección del Autor
Dr. Miguel Routi Cosp
email: [email protected]
Asunción. Paraguay
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El sistema inmune en la gestación normal y en la preeclampsia
ARTÍCULO DE REVISIÓN
El sistema inmune en la gestación normal y en la preeclampsia
The immune system in normal pregnancy and pre-eclampsia
Dra. Lay Salazar Torres1
Dr. Dalton Ávila G.2
RESUMEN
La inmunología del embarazo incluye los procesos
biológicos que transcurren desde la implantación del
óvulo fecundado hasta el momento perinatal posterior
al parto. La gestación constituye un acontecimiento
de equilibrio inmunológico. La preeclampsia es
un síndrome multisistémico complejo, progresivo,
multicausal, de severidad variable, específico del
embarazo, caracterizado por una reducción de la
perfusión sistémica generada por vasoespasmo y
activación de los sistemas de la coagulación. Ha
sido considerada por muchos investigadores como
el resultado, al menos en parte, de alteraciones en el
proceso inmunológico y varios estudios apoyan esta
teoría. La preeclampsia es un proceso por medio del
cual una lesión en la placenta, tal como la hipoxia,
permite mayor cantidad de material fetal dentro de la
circulación materna, lo que conlleva a una respuesta
inmune y a daños endoteliales, donde la activación
inmunológica local, mediatizada principalmente por
citoquinas y la anormal generación local de lípidos
oxidados que transmitirían el estrés oxidativo a
nivel generalizado, genera la implantación anormal
placentaria. Estos cambios inducen la agregación
plaquetaria, disfunción endotelial e hipertensión
arterial. Se repasa la base inmunológica de la
placentación anormal en la preeclampsia, la reducción
de la exposición a antígenos trofoblásticos, la acción
de las citoquinas pro-inflamatorias sobre el endotelio
vascular, y el papel de los factores de riesgo. Por
medio del conocimiento de la inmunología del
embarazo normal y en la preeclampsia, es posible
llegar a entender los procesos de adaptación de la
respuesta inmunológica y así desarrollar alternativas
para la manipulación de la respuesta inmune.
PALABRAS
CLAVES:
Sistema
Inmune;
Preeclampsia;
Hiperactivación
inmunitaria;
Endotelio; Citoquinas pro-inflamatorias; Factores de
riesgo.
ABSTRACT
Immunology of pregnancy includes biological
processes that take place from the implantation
of the fertilized egg to the postpartum perinatal
time. Gestation is an event of immune balance.
Preeclampsia is a complex multisystem disorder,
progressive multiple causes, of severity, specific
pregnancy, characterized by a reduction of systemic
perfusion generated by vasospasm and activation of
the coagulation systems. It has been considered to
be the result at least in part, from alterations in the
immune process and several studies support this
theory. Preeclampsia is a placenta disease represented
by fetal hypoxia leading to an immune response
and where the local immune activation produces
endothelial damage mediated primarily by cytokines
and abnormal local generation of oxidized lipids
transmitted generalized oxidative stress level and
generates abnormal placental implantation. These
changes induced platelet aggregation, endothelial
dysfunction and hypertension. The immunological
basis of the abnormal placentation in preeclampsia is
reviewed, reducing exposure trophoblastic antigens,
the action of proinflammatory on the vascular
endothelium, and the role of risk factors cytokines.
Through knowledge of the immunology of normal
pregnancy and preeclampsia, it is possible to
understand adaptation processes of immune response
and develop alternatives for handling the immune
response.
KEYWORDS: Immune system; Preeclampsia; Immune hyperactivation; Endothelium; Pro-inflammatory cytokines; Risk factors.
1 Master en Atención Integral al Niño, Investigadora Agregada, Especialista de 1er y 2do Grado en
Inmunología, Diplomada en Nutrición Humana, Profesora Asistente de la Universidad de Ciencias
Médicas de Villa Clara, Cuba
2 Especialista Ginecoobstetricia y Perinatología. Profesor de Investigación.
Villa Clara, Cuba/ Ecuador
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
198
INTRODUCCIÓN
El sistema inmune está compuesto por una compleja
red de interacciones celulares, bioquímicas y
anatómicas que constituyen los mecanismos de
defensas contra agentes extraños. La discriminación
de huésped-agente extraño es esencial para permitir
al huésped eliminar el agente sin daño excesivo a sus
propios tejidos. El reto del sistema inmune es por otra
parte, su capacidad de seleccionar entre una respuesta
inmune protectora contra microorganismos extraños,
y de tolerancia inmunológica a los antígenos propios.
Los mecanismos que intervienen en la defensa
del organismo son: inmunidad natural, innata
(inespecífica) y la inmunidad adquirida, adaptativa
(específica) (1).
Las barreras físico-químicas constituyen la primera
línea de defensa de la inmunidad innata. Si se vence
esta primera línea, entonces entran en función
diversos mecanismos inespecíficos de la respuesta
inmune innata como son: fagocitosis, inflamación,
proteínas de fase aguda, sistema del complemento,
células NK y células dendríticas. Las células NK
son linfocitos efectores que actúan produciendo
citoquinas y quimocinas .El sistema del complemento
está compuesto por un grupo de proteínas cuyas
funciones son potenciar la respuesta inflamatoria,
facilitar la fagocitosis y dirigir la lisis de los antígenos
extraños. La inmunidad innata actúa organizadamente
hasta la activación de la inmunidad adaptativa (1-3).
La inmunidad adaptativa específica es una respuesta
rápida, con memoria inmunológica, que depende
de la función de dos tipos de linfocitos, las células
B y T, las cuales requieren para su activación de la
presentación y procesamiento de los antígenos a su
receptor por las células del sistema inmune innato. La
inmunidad adaptativa se divide en inmunidad humoral
mediada por linfocitos B productores de anticuerpos,
e inmunidad celular mediada por los linfocitos T que
se diferencian en el timo y producen citoquinas. Los
linfocitos T CD4+ son los responsables de coordinar
la respuesta inmune celular mientras que células T
CD8+ expresan actividad citotóxica. El linfocito T
según sea CD4+ o CD8+producen diferentes patrones
de citoquinas y por tanto tienen diferentes funciones
(1, 4 ,5).
Las células CD4+ se diferencian en dos sub-grupos
de células efectoras (Th1 y Th2). La principal
citoquina producida por la Th1 es el IFN γ mientras
que las células Th2 producen interleuquina (IL) -4 e
IL-5. Las células Th1 y Th2 se desarrollan del mismo
precursor el Th0 CD4+, y el patrón de diferenciación
es determinado por los estímulos presentes localmente
durante la fase temprana del inicio de la respuesta
inmune. Los estímulos incluyen la presencia de IL-12
(producto de las células Th1) y la IL-4 (producto de las
células Th2), pero la presencia de otras citoquinas y
hormonas, particularmente estrógeno, progesterona y
esteroides, influyen sobre el patrón de diferenciación
de las células T (1, 4, 5).
El embarazo constituye una paradoja desde un
punto de vista inmunológico ya que los mecanismos
normales de protección contra las infecciones son
potencialmente capaces de rechazar y destruir al
feto debido a que éste puede ser visto por el sistema
inmune materno como un injerto semialogénico.
Sin embargo, un amplio repertorio de estrategias
de evasión del sistema inmune contribuye a la
sobrevivencia del feto durante la gestación. Entre
dichas estrategias de evasión se encuentra el
silenciamiento o modulación de los mecanismos de
inducción en los compartimientos inmunes innato
y adaptativo. La gestación exitosa se caracteriza
porque la madre conserva su capacidad de respuesta
inmunitaria al mismo tiempo que el feto es objeto de
una protección muy especial (6, 7).
La gestación en sí misma constituye un acontecimiento
de equilibrio inmunológico, ya que mientras el
sistema inmune mantiene la competencia para la
defensa contra antígenos foráneos, mecanismos de
tolerancia local y periférica previenen una respuesta
inapropiada contra aloantígenos fetales de origen
paterno lo que pudiera provocar el rechazo del feto.
La tolerancia inmunológica en la interfase maternofetal es un evento natural por el cual el sistema
inmunológico materno no inicia una respuesta contra
el antígeno semialogénico representado por el feto; se
ha observado que tanto interacciones celulares como
moleculares de los sistemas inmunológicos materno y
fetal generan una condición que permite la progresión
del embarazo y con ello preservar la subsistencia de
la especie (6, 7).
Los mecanismos que participan de manera importante
en la tolerancia inmunológica del embarazo
comprenden una secuencia sincronizada de eventos
que se inicia desde la concepción y fertilización para
dar lugar a la implantación y progresa hasta alcanzar
un embarazo a término. Dentro de estos se incluyen
factores fetales, maternos y placentarios, como son el
acoplamiento de los factores celulares y moleculares
como por ejemplo, la pobre expresión de moléculas
clase I del complejo principal de histocompatibilidad
(MHC-CI) sobre células del trofoblasto, la inhibición
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
199
de las respuestas citotóxicas de células Natural
Killer especializadas del útero (uNK), el balance
de citoquinas Th1/Th2 de células T) y la expresión
de un perfil de citoquinas característico de células
T-cooperadoras de tipo 2 (Th2), la actividad
inmunosupresora de las T reguladoras; varias
moléculas con acción inmunomoduladoras como
progesterona, indoleamina 2,3-dioxigeneasa y
glicodelina, entre otros (7, 8).
En cada uno de los pasos, las células y mecanismos
inmunológicos desempeñan un papel esencial, siendo
la fagocitosis la función de naturaleza inmunológica
innata que primero participa en la relación maternoembrionaria. El cambio celular del micro-ambiente
inmunológico está regulado, entre otros factores, por
el estradiol, la progesterona y el sistema inmune. Se
han elaborado hipótesis de que la actividad fagocítica,
complemento y la función de NKs, entre otras,
garantiza la protección local en la interfase maternofetal, mientras que las respuestas del sistema inmune
adaptativo (activación de células T y B) generan la
condición de tolerancia inmunológica sistémica
para evitar el rechazo del feto. Diversos estudios
demuestran que el embarazo modifica el sistema
inmune y en este proceso intervienen múltiples
factores que modulan la respuesta inmune innata y
adaptativa de la madre (7, 8).
Durante un embarazo normal la decidua está
poblada por una gran variedad de leucocitos, en su
gran mayoría pertenecientes a la inmunidad innata
(neutrófilos, macrófagos, células asesinas naturales
y células dendríticas), son células que cumplen
múltiples funciones como la fagocitosis, producción
de citoquinas, producción metabolitos del oxígeno
(óxido nítrico (ON), anión superóxido, entre otros),
quimiotaxis, liberación de prostaglandinas, proteínas
de fase aguda y péptidos antimicrobianos. En el
embarazo se han encontrado modificaciones en
estas células, por ejemplo, los neutrófilos tienen
una disminución en la quimiotaxis, así como en
la adherencia y liberación de metabolitos del
oxígeno. Los macrófagos persisten durante toda la
gestación, sus funciones son inciertas pero podrían
estar asociados con la presentación de antígenos
a linfocitos T, fagocitosis de bacterias y restos
celulares que se producen durante la implantación,
entre otras. Al término del embarazo los macrófagos
tienen bajos niveles de moléculas coestimuladoras
de células T (CD80/CD86) y expresan indolamina
2,3-dioxigensas, por lo que se les ha atribuido un
papel en la prevención de las células T maternas (8).
El patrón de citoquinas no es constante durante todo
el embarazo, las citoquinas varían dependiendo
el momento del embarazo en que se determinen,
manteniéndose un patrón Th2 durante el primer
trimestre periodo en el cual se lleva a cabo la
implantación del producto, formación de la placenta.
Al final del tercer trimestre predomina un patrón de
citoquinas tipo Th1, algunos autores han considerado
que este cambio en el perfil de citoquinas a un
ambiente inflamatorio es necesario para el inicio del
parto. Para la evolución normal de un embarazo debe
existir un balance entre las citoquinas proangiogénicas
y antiangiogénicas para generar un ambiente viable
para el desarrollo del producto. Actualmente se ha
establecido que existe un balance de las citoquinas
Th1/Th2, el cual es regulado entre otros factores
por los niveles hormonales, la pérdida de este
equilibrio se asocia con la pérdida fetal, desarrollo de
preeclampsia, entre otros problemas (8-10).
Las células inmunológicas más abundantes en la
interfase materno-fetal son las NK uterinas, que
constituyen aproximadamente el 70 % de todas las
células inmunológicas presentes en éste tejido, con
función fundamentalmente inmunomoduladoras más
que citotóxicas. Un balance inapropiado de células
NK reguladoras y citotóxicas podría contribuir a
desarrollar preeclampsia o abortos recurrentes (7, 8).
Los linfocitos T más estudiados en el embarazo son
los linfocitos T reguladores, se les ha propuesto como
moduladores de la respuesta inmunológica de la
madre. Durante el embarazo el 20% de los linfocitos
en el útero son células T maternas y alrededor de un
1% son T reguladoras. En mujeres con preeclampsia
se ha demostrado que existe una disminución en
los niveles de células T reguladoras. Durante el 1er
trimestre existe una disminución en los niveles de
células B (CD19+) y un aumento de los linfocitos
T (CD4+) y para finales del 3er trimestre ambas
subpoblaciones de linfocitos están disminuidas en
sangre periférica (4, 7, 8).
Muchos estudios experimentales en animales han
demostrado una asociación entre el sistema inmune
y los diferentes ejes neuroendocrinos que regulan
la reproducción humana. Aunque en el hombre no
han sido dilucidados los mecanismos definitivos,
se ha observado que la Hormona Liberadora de
Gonadotropinas (Gonadotropin-ReleasingHormone
[GnRH]) y los esteroides sexuales tienen efectos
a nivel de la programación del sistema inmune y
su modulación. La interleucina-1 juega un papel
importante en la regulación del eje hipotálamoRev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
200
hipófisis-gónada y de otros ejes involucrados en la
reproducción (11).
El embarazo es una situación fisiológica en el
que ocurren grandes cambios destinados a crear
un ambiente materno favorable al desarrollo del
feto, en cuya génesis participan tanto el organismo
materno como la unidad feto-placentaria. Resultado
de estas modificaciones hormonales, metabólicas,
inmunológicas y otras, es que durante la gestación
pueden agravarse algunas afecciones previas, se
facilita el inicio de otras o aparecen situaciones
que son propias del embarazo, tal es el caso de los
trastornos hipertensivos del embarazo (12).
La hipertensión durante el embarazo es causa
frecuente de partos pre términos y bajo peso al nacer
en la que el producto de la gestación se afecta tanto por
la enfermedad como por los medicamentos necesarios
para su control. Es una de las complicaciones médicas
más frecuentes (7-15%), que eleva significativamente
la incidencia de mortalidad y morbilidad materna–
fetal y la primera causa de muerte materna en la
segunda mitad de la gestación debido a sus múltiples
complicaciones y es un reto médico permanente y
su manejo difiere del resto de la hipertensión en la
mujer no embarazada (12-17). La asociación entre
la hipertensión materna y sepsis neonatal ha sido
motivo de gran interés y se describe un aumento de las
infecciones en el recién nacido de madres hipertensas
(18-20).
En la preeclampsia se sugiere que parece existir una
base genética e inmunológica, pero en la actualidad la
mayoría de los investigadores dan mucha importancia
en su etiología, a las alteraciones delos procesos
inmunológicos. Por esta razón nos motivamos a
realizar una revisión del tema incluyendo los cambios
inmunológicos en el embarazo normal y en la
preeclampsia.
DESARROLLO
Para comprender mejor la fisiopatología de la
preeclampsia , se han estudiado diferentes teorías
sobre su etiología, encontrándose dentro de las
más difundidas, la intolerancia inmunológica
entre la unidad feto placentaria y el tejido materno
o mala adaptación inmunológica, el desequilibrio
angiogénico, el estado de estrés oxidativo placentario,
el papel del óxido nítrico y liberación de radicales
libres del oxígeno, el desequilibrio entre prostaciclina
y tromboxano, la disfunción endotelial y el proceso
inflamatorio sistémico, la perturbación del eje reninaangiotensina-aldosterona, la susceptibilidad genética,
entre otras (12, 14, 15, 21).
Se piensa que la preeclampsia, en algunos casos,
es causado por una placenta de implantación poco
profunda, que se torna hipóxica, ocasionando una
reacción inmune caracterizada por la secreción
aumentada de mediadores de la inflamación desde la
placenta y que actúan sobre el endotelio vascular. La
implantación superficial puede que sea consecuencia
de una reacción del sistema inmune en contra de la
placenta. Esta teoría enfatiza el papel de la inmunidad
materna y se refiere a evidencias que sugieren una
falla en la tolerancia materna a los antígenos paternos
establecidos en el feto y su placenta. Se piensa
también, que en algunos casos de preeclampsia, la
madre carece de receptores para las proteínas que
la placenta usa para inhibir la respuesta del sistema
inmune materno en su entorno (21-22).
Durante el embarazo se espera que tanto el sistema
inmune de la madre como el del feto reconozcan la
presencia de células alogénicas del otro. Sin embargo,
la aceptación del aloinjerto fetal por la madre es
diferente al rechazo típico observado en el injerto
de órganos. Por lo tanto, se deben considerar los
posibles factores inmunológicos de la preeclampsia
en dos grandes términos: como el sistema inmune
de la madre permite una relación simbiótica con la
unidad fetoplacentaria y si esta simbiosis puede estar
alterada en una forma específica en la preeclampsia.
Durante la placentación, las células natural killer
(NK), linfocitos del sistema inmune innato, juegan
un papel importante en la decidua, pues producen
una parte importante de la respuesta inflamatoria
decidual. Las células NK deciduales son un subtipo especializado de células NK presentes antes
de la concepción, en el endometrio de la fase lútea.
Parece que ellas facilitan la placentación al secretar
citoquinas que promueven la infiltración de las
arterias espirales por el trofoblasto invasor. Esta
respuesta inflamatoria local es un hecho importante
de la placentación y ocurre temprano en el embarazo
(6, 7, 21).
Todas las causas asociadas convergen hacia un
denominador fisiopatológico común: la disfunción
endotelial. Esta da lugar a la activación de neutrófilos
y de monocitos, y se considera a la interleucina-8 (IL8) como principal candidato desencadenante de estos
procesos, ya que además de encontrarse aumentada
en el plasma de mujeres con preeclampsia, es una
quimioquina secretada por células endoteliales
activadas y otros tipos de células en respuesta a
un daño tisular. Por esta razón, es importante en la
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
201
quimiotaxis y en la activación de los leucocitos en
la respuesta del sistema inmune. La IL-8 se une a
un receptor de quimioquina multiespecífico de alta
afinidad denominado DARC, que es idéntico al
antígeno del grupo sanguíneo Duffy. Este receptor
regula los niveles plasmáticos de IL-8, uniéndose
a esta quimioquina, pero cuando hay una mutación
en la región promotora del gen se altera la expresión
de DARC, lo que conlleva a que la IL-8 de los
factores genéticos involucrados en la activación
de los neutrófilos y de los monocitos, y por ende,
en la disfunción endotelial presentada durante este
síndrome hipertensivo, especialmente en la población
afrodescendiente. De esta manera encontramos
una relación entre la expresión del fenotipo Duffy
negativo, la concentración aumentada de IL-8 y la
preeclampsia (23-25).
Además, se ha sugerido que una respuesta inflamatoria
materna excesiva, quizás dirigida contra antígenos
fetales extraños, produce una alteración en la invasión
del trofoblasto con modificaciones defectuosas en la
remodelación de las arterias espirales produciendo
vasos de alta resistencia y disminución de la
perfusión placentaria. Las consecuencias son hipoxia
placentaria e infartos con liberación de citoquinas
pro-inflamatorias y fragmentos placentarios a
la circulación materna con posterior activación
endotelial materna generalizada, y posiblemente
también fetal. En la preeclampsia, se ha propuesto
la alteración del balance en la relación Th1/Th2.
La evidencia indica que el sistema de células NK
es más importante que el sistema de células T en la
inmunología reproductiva y en la patogénesis de la
preeclampsia. Se cree que la respuesta del sistema
inmune juega un papel clave en la etiopatogenia de
esta entidad: al principio del embarazo restringiendo
la invasión trofoblástica a través de la interacción
del complejo de histocompatibilidad materno y las
células NK deciduales, y al final por la interacción
del sinciciotrofoblasto y las células NK maternas para
estimular una intensa respuesta inflamatoria materna
que caracteriza el desorden (6-10, 21,22).
Alteraciones en el sistema inmune de la gestante
con preeclampsia
Las cifras circulantes de IgG en suero materno
están disminuidas en la preeclampsia, lo cual podría
deberse a la proteinuria existente en esta patología.
También se ha reportado disminución en los niveles
circulantes de inmunoglobulinas IgM y de anticuerpos
bloqueadores. La disminución de los factores C3 y
C4 en la preeclampsia sugiere una activación mayor
en la fase aguda de la enfermedad que conduce al
consumo de estas proteínas del complemento. Se
pudiera encontrar también elevación de la IgM
asociada con la fase aguda de la enfermedad en
problemas inmunológicos (22).
Los inhibidores inespecíficos, también llamados
“Anticuerpos bloqueadores”, incluyen hormonas
vinculadas con el embarazo y otras sustancias de
producción local a partir de células deciduales,
trofoblásticas y otras partes fetales. En el embarazo
normal habría un estado de equilibrio entre la
cantidad de anticuerpos bloqueadores maternos y la
carga antigénica fetal, y el desequilibrio entre ellos,
causarían la enfermedad (6-11).
Se ha encontrado que en la preeclampsia hay
activación de neutrófilos desde la placenta, y se sabe
que esta activación de neutrófilos se restringe sólo al
territorio maternal. Los neutrófilos activados secretan
distintas sustancias tóxicas; elastasas, y otras proteasas
que pueden lesionar células endoteliales, membrana
basal y matriz subendotelial. De hecho, los niveles
séricos de elastasa, son más altos en la preeclampsia
que en embarazos normales. Los niveles de elastasas
pueden identificar al grupo de fetos con retardo de
crecimiento intrauterino, asociado con una activación
exagerada de neutrófilos maternos (6-9, 11, 22).
Los neutrófilos liberan leucotrieno A4 que las células
endoteliales convierten en Leucotrieno C4, el cual
tiene una potente actividad sobre las fibras musculares
vasculares, y libera factor de activación de plaquetas
(FAP). En los leucocitos también se sintetizan
leucotrienos, productos del metabolismo del Ac.
Araquidónico, que pudieran provocar aumento de la
permeabilidad capilar, vasoconstricción y activación
secuencial de neutrófilos y de moléculas de adhesión
.La producción de leucotrieno B4 está aumentada
en la preeclampsia, y el incremento de éste podría
contribuir a la arteriopatía necrosante de esta
enfermedad (6-9, 11).
Los neutrófilos pueden ser activados por las fracciones
de complemento. Los fragmentos C3a y C5a,
liberados tras la activación del complemento, están
incrementados en la preeclampsia, y en el síndrome
de HELLP. La acción de C5a sobre los neutrófilos
produce activación y liberación de elastasa. Además,
se liberan radicales libres de oxígeno, tóxicos que
producen peroxidación lipídica de las membranas,
lisis celular, fragmentación del endotelio, y aumento
de la permeabilidad y reactividad vascular. Una
correlación entre los niveles séricos de elastasa y
factor de Von Willebrand sugieren la implicación
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202
de los neutrófilos en las lesiones endoteliales (6-9,
11,12).
La disminución de los linfocitos T parece estar más
pronunciada durante la preeclampsia, habiéndose
demostrado una correlación entre la severidad de la
enfermedad y la disminución de los linfocitos T. Se
desconoce si esta disminución es la responsable de
la enfermedad, o quizás sea una consecuencia de ésta
(7, 11).
En oposición al estado fisiológico de vasodilatación
de la gestación normal, la preeclampsia constituye un
fenómeno de vasoconstricción, reducción del volumen
plasmático y activación anormal de la coagulación.
Esta situación se produce esencialmente por una
disfunción generalizada del endotelio vascular. El
endotelio pierde, en la preeclampsia, sus funciones
de regulación del tono vascular, anticoagulación y
contención del compartimento líquido. La isquemia
placentaria conduce a la elevación anormal de
factores plasmáticos que finalmente conducirán
a la disfunción endotelial (alteración funcional y
anatómica) del endotelio vascular. Importantes
evidencias epidemiológicas y bioquímicas sugieren
que una anormal activación inmunológica se halla
implicada tanto en la insuficiente implantación
placentaria como en la inducción de la alteración
endotelial. En la secuencia de acontecimientos, esta
hiperactivación inmunológica se acompaña de la
generación de radicales libres y por tanto de estrés
oxidativo, que se transmite de forma sistémica a través
de la circulación de lípidos oxidados, o lipoperóxidos
(6-12).
Expresión del HLA en la placenta
El human leukocyte antigen (HLA) es un conjunto
de genes implicados tanto en el reconocimiento
inmunológico como en la señalización entre células
del sistema inmunitario. Las moléculas del MHCCI están expresadas en la superficie de cada célula
nucleada. Recientes estudios han demostrado que
las células del trofoblato no expresan antígenos I o
II clásicos de histocompatibilidad A, B, DR, DQ o
DP, pero expresan moléculas HLA clase I no clásicas
como HLA-C, HLA-E y HLA-G. Amniocitos,
células del citotrofoblato extravelloso, células
endoteliales del corión y algunos timocitos expresan
moléculas HLA-G y se cree que esta condición
modula el desarrollo de la respuesta inmune in situ,
ya que se ha reportado que la expresión de HLA-G
disminuye la actividad de células NK y de linfocitos
T citotóxicos, a través de los receptores KIR (killer
cell immunoglobulin-like receptors por sus siglas
en inglés). Los KIR envían señales inhibitorias a las
células NK uterinas y se unen a moléculas del MHC
Ia e Ib en trofoblasto bloqueando la citotoxicidad
por NKs y contribuyendo de esta manera con el
desarrollo de la tolerancia inmunológica. Además,
se ha reportado la presencia de moléculas solubles
de HLA-G1 inmunosupresoras, éstas inducen la
apoptosis de las células T CD8 activados y modulan
la proliferación de células T CD4 7.
Base inmunológica de la placentación anormal en
la preeclampsia
La implantación placentaria normal representa un
estado fisiológico de inmunotolerancia basada en una
expresión antigénica especial y un equilibrio local de
citoquinas. La placenta en la preeclampsia presenta
una expresión antigénica anormal, el trofoblasto
endovascular en arterias espirales de mujeres con
preeclampsia expresa de forma anormal antígenos
HLA-DR, lo cual se asociaba a una también
anormal infiltración perivascular por linfocitos T y
macrófagos. La expresión de HLA-G parece también
estar reducida en el trofoblasto de la preeclampsia.
El trofoblasto invasivo de la preeclampsia presentaría
así una característica que le impediría evadir la acción
citotóxica de las células T a causa de una anormal
configuración en la expresión antigénica (7,11).
La exposición a antígenos trofoblásticos se halla
reducida en la preeclampsia
La exposición a algún factor en la primera gestación
facilita que el organismo materno desarrolle una
respuesta protectora que en la segunda gestación
reduce de forma marcada el riesgo a sufrir de nuevo
la enfermedad. De forma adicional a la observación
clásica de la primiparidad, varias evidencias apoyan
que la exposición previa a antígenos trofoblásticos,
que se expresan ya en el semen paterno, juega un
papel importante en el reconocimiento posterior
del mismo, o sea, la exposición continua al semen
de la pareja tiene un fuerte efecto protector contra
la preeclampsia, debido a la absorción de varios
factores inmunes presentes en el fluido seminal. Los
estudios también han demostrado que largos períodos
de cohabitación sexual con la misma pareja que sería
el padre del niño, disminuye considerablemente
las posibilidades de sufrir la enfermedad; es mayor
su incidencia cuando ocurre cambio de paternidad
y, disminuye su incidencia mientras mayor sea la
actividad sexual que antecede a la concepción. El
efecto protectivo de la multiparidad se pierde con el
cambio de pareja. El uso de métodos de barrera como
forma básica de contracepción parece asociarse a un
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incremento en el riesgo de padecer la enfermedad.
Una evidencia adicional es que la duración de las
relaciones sexuales antes de la primera gestación
se asociaría de forma inversamente proporcional al
riesgo de preeclampsia. La primigravidez o embarazo
de nuevo compañero sexual, comprobado por
múltiples estudios epidemiológicos, sustentan que en
las primigestas la susceptibilidad es de 6 a 8 veces
mayor que en las multíparas (6, 7, 11, 22).
La preeclampsia se reconoce actualmente como
una enfermedad provocada por un fenómeno de
inadaptación inmunitaria de la madre al conceptus
fetal. La unidad feto placentaria contiene antígenos
paternos que son extraños para la madre huésped, y
que se supone sean los responsables de desencadenar
todo el proceso inmunológico que provocaría el
daño vascular, causante directo de la aparición
de la enfermedad. En la preeclampsia, el sistema
reticuloendotelial no elimina los antígenos fetales que
pasan a la circulación materna, y se forman entonces
inmunocomplejos, que se depositan finalmente en
los pequeños vasos sanguíneos y provocan daño
vascular y activación de la coagulación con nefastas
consecuencias para todo el organismo. Durante el
primer embarazo se pondría en marcha todo este
mecanismo inmunológico y surgiría la preeclampsia
pero, a la vez, también se desarrollaría el fenómeno
de tolerancia inmunológica, que evitará que la
enfermedad aparezca en gestaciones posteriores,
siempre que se mantenga el mismo compañero sexual.
El fenómeno de tolerancia inmunológica disminuye
con el tiempo y aproximadamente 10 años después
de una primera gestación, la mujer ha perdido la
protección que le confiere ésta (7).
Las citoquinas pro-inflamatorias constituyen
potentes activadores del endotelio vascular.
La interfase materno-fetal en la preeclampsia produce
citoquinas de forma anormal. Se ha demostrado un
incremento significativo de IL-2, de TNF, y receptor
de IL-2 (IL-2R), citoquinas pro-inflamatorias
y con demostrados efectos deletéreos para el
trofoblasto, desde el primer trimestre en mujeres
que posteriormente desarrollarán preeclampsia. La
concentración y expresión mRNA de TNF se hallan
también elevadas en tejido placentario de mujeres con
la enfermedad. Por el contrario, los niveles séricos de
GM-CSF, citoquina protectora, se hallan reducidos,
tanto a las 15 semanas como en el momento del debut
de la enfermedad en el mismo grupo de mujeres (10,
11).
La gestación constituye de por sí un estado fisiológico
de hiperactivación inmunitaria (tanto el recuento
como los parámetros de activación de granulocitos
y monocitos se encuentran elevados en la gestación
normal, así como los reactantes de fase aguda).
La preeclampsia es un estado de hiperactivación
inmunitaria; la isquemia-hipoxia trofoblástica
contribuye a aumentar la síntesis de citoquinas proinflamatorias; la producción y los niveles circulantes
de citoquinas pro-inflamatorias Th1 se hallan elevados
en la preeclampsia, en oposición a la situación
fisiológica de predominio de la respuesta Th2; la
activación inmunitaria y en particular las citoquinas
pro-inflamatorias constituyen potentes factores
estimuladores endoteliales. La hiperactivación
granulocitaria contribuiría una vez establecida a
extender la activación inflamatoria y la lesión celular
generalizada (7-11).
En las mujeres con preeclampsia, se han encontrado
niveles séricos elevados de citoquinas proinflamatorias
y quimioquinas, cuya principal fuente se considera
sea la placenta; entre estas se encuentra la IL-8, cuyo
efecto sobre el endotelio aumenta la expresión de
moléculas de adhesión del tipo ICAM-1 (molécula de
adhesión intercelular tipo 1) y VCAM-1 (molécula de
adhesión vascular tipo 1), lo que aumenta la migración
de células del sistema inmune hacia estas moléculas
de adhesión, favoreciendo la lesión endotelial. Por lo
anterior, se considera que cuando existe un desbalance
de citoquinas maternas proinflamatorias, reguladoras
y quimioquinas como la IL-8 presentes en un
embarazo normal, pueden desencadenarse los efectos
aumentados en cuanto a la respuesta inflamatoria
que finalmente conducen a la preeclampsia. Otras
citoquinas proinflamatorias son la interleuquina 6
(IL-6) y el TNF-α, así como también factores antiangiogénicos como el receptor soluble del VEGF
(sFlt-1 o sVEGFR1) y la endoglina soluble 23-25.
Las citoquinas parecen actuar como efectores
inmunológicos en los procesos de formación de la
placa arterosclerótica, una lesión que en su forma
aguda se observa característicamente en los vasos
deciduales de la preeclampsia, e inducen también
resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia. Las
acciones de las citoquinas en concentraciones elevadas
facilitan otras alteraciones características de la
preeclampsia, como la hiperactivación granulocitaria
y, finalmente, los mecanismos de potenciación
indirecta del estrés oxidativo, representando un
ejemplo de hiperactivación vascular por generación
masiva y aguda de lipoperóxidos (10).
Una variante grave de la preeclampsia es el síndrome
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de HELLP. Debido a que el síndrome de HELLP
parece ser una forma atípica de la preeclampsia, este
también podría ser el resultado de una alteración de
la inmunidad. Se ha demostrado el incremento en el
plasma de las pacientes con preeclampsia / síndrome
de HELLP de los niveles de anafilotoxinas, C3a y
C5A comparado con los controles. La disminución
de la actividad de las células T y B y la alteración
de los monocitos para manipular los patógenos
intracelulares han sido reportadas por un grupo
de investigadores en embarazos complicados con
síndrome de HELLP. Esta disfunción inmune
antecede de 7 a 14 días al diagnóstico de laboratorio
del síndrome. También se encuentran anticuerpos
antiplaquetarios en un pequeño número de pacientes,
la observación de destrucción periférica de las
plaquetas y la posibilidad de una transferencia pasiva
hacia el feto. La trombocitopenia fetal y la anemia
hemolítica microangiopática que se presentan en las
pacientes con síndrome de HELLP son muy similares
a la observada en otras enfermedades autoinmunes
(26, 27).
La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es un producto
del metabolismo proteico que se forma en todas
las células del cuerpo y, al bloquear la producción
de óxido nítrico e induce la disfunción endotelial.
Durante el embarazo normal, las concentraciones de
ADMA en la circulación materna disminuyen por
debajo de los valores previos al embarazo y se ha
propuesto que esto está relacionado con los efectos
del óxido nítrico (ON). El ADMA es capaz de afectar
la angiogénesis en el embarazo al alterar la actividad
de sustancias como el factor de crecimiento endotelial
vascular, factor de crecimiento placentario y factor
de crecimiento de los fibroblastos, que es mediada
por un mecanismo dependiente de la actividad del
ON sintetasa, el cual es inhibido por el ADMA. Las
preeclámpticas tienen concentraciones de ADMA
más altas que las embarazadas normotensas sanas,lo
que nos conduce a valorar el papel de la ADMA como
un marcador de disfunción vascular y la enfermedad
vascular generalizada (28).
El incremento de la resistencia de la arteria uterina,
que es un hallazgo característico de la preeclampsia,
produce hipoxia placentaria y está asociado al
incremento de las concentraciones de endostatina. Se
han realizado investigaciones que demuestran que las
preeclámpticas tienen concentraciones de endostatina
más altas que las embarazadas normotensas sanas y
las pacientes con altas concentraciones de endostatina
tienen mayores alteraciones ecográficas Doppler del
flujo sanguíneo de las arterias uterinas (29).
Papel de los factores de riesgo
La predisposición genética a la preeclampsia es
sumamente importante. La existencia de factores
predisponentes hace que la reacción hipóxicoinflamatoria local resulte en una anormal activación
sistémica de varios sistemas biológicos. La
preeclampsia es, por tanto, una combinación de
isquemia placentaria y factores predisponentes
maternos.
Los factores de riesgo de preeclampsia han sido
clasificados o divididos de diferente manera por varios
autores. Una clasificación actualizada los divide en
maternos (preconcepcionales y relacionados con la
gestación en curso) y medioambientales. Dentro
de los maternos preconcepcionales están: edad
materna menor de 20 y mayor de 35 años, raza negra,
historia personal de preeclampsia (en embarazos
anteriores), presencia de algunas enfermedades
crónicas: hipertensión arterial, obesidad, diabetes
mellitus, resistencia a la insulina, enfermedad renal,
neurofibromatosis, síndrome antifosfolípido primario
(anticuerpos antifosfolípidos) y otras enfermedades
autoinmunes (síndrome antifosfolípido secundario),
trombofilias y dislipidemia. Relacionados con la
gestación en curso: primigravidez o embarazo de un
nuevo compañero sexual, sobredistensión uterina
(embarazo gemelar y polihidramnios), embarazo
molar en nulípara. Dentro de los ambientales están:
malnutrición por defecto o por exceso, escasa
ingesta de calcio previa y durante la gestación,
hipomagnesemia, deficiencias de zinc y selenio,
alcoholismo durante el embarazo, bajo nivel
socioeconómico, cuidados prenatales deficientes,
estrés crónico (22).
Existe un consenso de que uno de los principales
trastornos que produce la hipertensión materna es una
mayor frecuencia de prematurez y, por lo tanto, una
elevada incidencia de neonatos de bajo peso (BP) y
de muy BP al nacer; probablemente causado por una
disminución del flujo útero placentario que puede
afectar al crecimiento fetal, y en esta entidad el feto
puede ser afectado por la enfermedad per se como por
los medicamentos que pudieran usarse para lograr
su control adecuado. Asimismo, es bien conocido
el hecho de que la hipertensión materna retrasa el
crecimiento fetal y, por lo tanto, la incidencia de
neonatos pequeños para la edad gestacional es mayor
que en la población general, por tanto es un importante
factor de riesgo para la obtención de un BP al nacer,
cuya morbimortalidad es mayor que en los de peso
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205
normal. Este aspecto podría tener implicaciones
en el futuro desarrollo de los niños afectados, al
incrementar diversos trastornos en la niñez, también
en la vida adulta, ya que hay fuertes evidencias de que
el bajo peso al nacer se relaciona con una incidencia
de hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular
en el adulto (30-33).
En las mujeres jóvenes (menores de 20 años) se
plantean teorías hereditarias e inmunológicas del
desarrollo de la hipertensión en el embarazo, que
se interpreta fundamentalmente por una mayor
resistencia del músculo uterino y una deficiente
adaptación del árbol vascular a las necesidades que
impone la gestación. Una gran cantidad de autores
plantean que en las embarazadas que transcurren
en los extremos de la edad reproductiva, aumenta
la frecuencia de bajo peso al nacer. Varios estudios
encontraron un predominio en madres menores de 20
años y otros presentaron un índice de bajo peso mayor
en las edades mayores a 35 años. Los riesgos de salud
de la madre y del hijo aumentan cuando la primera es
una adolescente o tiene más de 35 años, debido a que
las condiciones biopsicosociales existentes repercuten
en mayor cuantía y existe una incidencia más alta de
gestosis, pseudogestosis e intervenciones obstétricas.
Al mismo tiempo a las adolescentes se les asocia su
inmadurez biológica-emocional que determina que
sus órganos reproductores no hayan llegado todavía a
su pleno crecimiento y maduración (34-42).
Para las madres añosas se reportan nacimientos de
bajo peso con la peor calidad (peso menor de 1 500 g)
debido a que se les asocian varios factores de riesgo
que pueden tener carácter biológico, psicológico,
social y ambiental, y pueden influenciarse entre ellos.
La hipertensión se explica por los daños ya crónicos
del sistema vascular que sufre desgastes a causa de la
edad con la consecuente esclerosis que compromete
el aporte sanguíneo adecuado a un nuevo embarazo,
establece una insuficiencia circulatoria con isquemia
útero placentaria. Además el endometrio ya no se
encuentra en las condiciones de cuando eran más
jóvenes o se encuentran expuestas a tensiones
laborales muy fuertes que afectan tanto a ella como su
producto. Para algunos autores las edades extremas
constituyen uno de los principales factores de riesgo
de hipertensión inducida por el embarazo, y se ha
informado que en estos casos el riesgo de padecer una
preeclampsia se duplica (42-53).
Algunos investigadores han confirmado la
asociación de los trastornos hipertensivos con el
parto pretérmino debido a la decisión obstétrica de
interrumpir el embarazo por esa causa. Toda gestante
con alguna forma de hipertensión arterial durante el
embarazo está predispuesta a tener un parto distócico.
Por cada 10 gestantes hipertensas 9 terminarán
su embarazo por vía cesárea. La frecuencia de la
cesárea es significativamente mayor en las pacientes
hipertensas que en la población general. Ello guarda
relación con la frecuencia relativamente alta con
que se presentan complicaciones que requieren esta
intervención, para preservar la integridad de la madre
y su producto, y dar por terminadas las angustias de
la madre y el sufrimiento del feto. Sin embargo todos
los investigadores abogan por el parto transpelviano
y dejar la cesárea para las embarazadas que presentan
alguna complicación (41, 44,45, 50-56).
El aumento de las infecciones en los recién nacidos
de madres hipertensas, además de su sistema inmune
inmaduro, se relaciona con el estado precario del
intercambio gaseoso a nivel de la unidad feto
placentaria como consecuencia de la enfermedad, lo
cual favorece la aparición de gérmenes anaeróbicos.
El incremento en la frecuencia de las infecciones en
el neonato se relaciona con una mayor severidad de
la hipertensión en la madre. Dentro de la morbilidad
neonatal las infecciones se encuentran en segundo
lugar en frecuencia. El predominio de las infecciones
de inicio temprano (connatales), ocurren en los
neonatos de madres hipertensas. Las infecciones
de inicio tardío (adquirido) también predominan
en este grupo, hecho atribuible a factores como su
prematuridad, bajo peso y enferman más que los de
madres no hipertensas, riesgo a los que se suma el uso
y abuso de antibióticos, de alimentación parenteral,
uso de catéteres y otros procedimientos invasivos
a los que se someten estos infantes que pueden
complicar aún más su evolución (11, 22).
Es importante incidir y modificar positivamente el
riesgo existente antes de que la mujer se embarace,
con el fin de lograr que la concepción ocurra en las
mejores condiciones posibles. La identificación
temprana de los factores de riesgo, seguida de una
atención adecuada, pueden prevenir o modificar los
resultados perinatales desfavorables. Los factores de
riesgo son innumerables y su importancia puede ser
mayor o menor, más cuando en una gestante pueden
concurrir varios factores, con mayor efecto sobre el
producto (57).
CONCLUSIONES
La gestación es una condición fisiológica compleja
que compromete todos los sistemas orgánicos. Entre
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206
los cambios fisiológicos más relevantes están la
modificación de los patrones endocrinos del ciclo
reproductivo de la mujer, la modificación del patrón
metabólico, las adaptaciones hemodinámicas y
cardiovasculares, la respuesta inflamatoria sistémica
controlada y la regulación del sistema inmune. La
preeclampsia emerge en la gestación como una
alteración de la adaptación de la respuesta inmune
materna a los antígenos paternos extraños presentes
en las células del trofoblasto placentario. En esta
sentido, la respuesta de la gestante a la placenta se
vuelve sistémica y compromete así todos los órganos
de la mujer, entre los cuales el endotelio es el principal.
La inmunología del embarazo es un campo de estudio
en el que se incluyen los procesos biológicos que
transcurren desde la implantación del óvulo fecundado
hasta el momento perinatal posterior al parto. Hay una
serie de mecanismos inmunológicos involucrados en
la interfase materno-fetal, que en conjunto participan
en el sostén, desarrollo y evolución de un embarazo
exitoso y que no es solamente uno el indispensable
para generar el estado de tolerancia inmunológica en
la gestación.
Por medio del conocimiento de la inmunología del
embarazo normal y en la preeclampsia, es posible
llegar a entender los procesos de adaptación de la
respuesta inmunológica y así desarrollar alternativas
para la manipulación de la respuesta inmune. La
gestación constituye de por sí un acontecimiento
de equilibrio inmunológico, puesto que un amplio
repertorio de estrategias de evasión del sistema
inmune (mecanismos que participan en la tolerancia
inmunológica) contribuye a la sobrevivencia del feto
durante la gestación.
En la preeclampsia, denominada también enfermedad
de las teorías, se sugiere que parece existir una base
genética e inmunológica, pero la mayoría de los
investigadores dan mucha importancia en su etiología
a las alteraciones delos procesos inmunológicos,
planteándose como un estado de hiperactivación
inmunitaria. La inmunología participa en la alteración
de la implantación placentaria y en la alteración de los
factores circulantes con capacidad de hiperactivar el
endotelio. La hipoxia-isquemia trofoblástica se uniría
a la activación inmunológica local en la génesis de la
implantación anormal placentaria. La generalización
de la hiperactivación inmunitaria local, mediatizada
principalmente por citoquinas y la anormal generación
local de lípidos oxidados que transmitirían el estrés
oxidativo a nivel generalizado, forman parte de los
mecanismos fisiológicos de activación endotelial.
La preeclampsia es una enfermedad del primer
embarazo, o sea, hay un incremento en la incidencia
en las primigestas, de manera que la nuliparidad es
un factor de riesgo importante para la aparición de la
enfermedad en el 75 % de los casos, fundamentado en
la respuesta inmunitaria aberrante que existe en estas
pacientes; además se asocia con algunos síndromes
o trastornos como: diabetes mellitus, desórdenes
autoinmunes, obesidad y predisposición genética para
desarrollar la enfermedad. Es importante identificar
y modificar el riesgo existente antes del embarazo
(consulta preconcepcional), con el fin de lograr que
la concepción ocurra en las mejores condiciones
posibles.
Tratar los signos de riesgo en la madre y el producto
de la concepción antes de haber llegado a una
condición crítica es el mayor contribuyente para
evitar la presencia y las consecuencias ominosas
de esta patología hipertensiva, puesto que tratar las
complicaciones de la hipertensión gestacional en
la madre y el producto de la concepción es haber
llegado tarde. Los problemas que afectan la gestación
exigen un abordaje integral y multidisciplinario para
garantizar el adecuado cuidado de la salud materna
y fetal. Quizás la estrategia más importante para
anticiparse a los eventos catastróficos asociados con
los trastornos hipertensivos, principalmente con la
preeclampsia, sea la observación temprana, estricta,
consciente y crítica del equipo de proveedores de
salud materna, soportada en el análisis conjunto del
laboratorio y la clínica.
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Dirección de la Autora
Dra. Lay Salazar Torres
email: [email protected]
Villa Clara. Cuba
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
210
Ébola y embarazo
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Ébola y embarazo
Ebola and pregnancy
Dr. Carlos Quesnel García-Benitez1
Dr. Miguel de Jesús López Rioja2
Dra. Diana Elena Monzalbo Nuñez2
Dr. Manuel Ubiergo García2
RESUMEN
La enfermedad del Ébola es causada por el virus que
lleva el mismo nombre y que tiene como huésped
natural al murciélago de fruta, que a través de
sus heces y saliva se lo transmite a los huéspedes
intermediarios como el chimpancés, gorilas,
monos, antílopes y puercoespines, para finalmente
introducirse a los humanos por contacto con
secreciones, órganos o tejidos infectados. El brote
más grande que se ha documentado, está en el oeste
de África. Según la última actualización que realiza
la Organización Mundial de la Salud (OMS), hasta el
mes de noviembre del 2014, se han reportado 4,960
muertes con 8,168 casos confirmados. La tasa de
letalidad va de 51 hasta 90%.
El periodo de incubación es de 21 días. Los signos
y síntomas incluyen fiebre mayor a 39º C, cefalea
intensa, mialgias, vómito, diarrea, dolor abdominal
o hemorragia sin explicación. Las complicaciones
obstétricas más frecuentes son: aborto espontáneo y
parto pretérmino, complicados con hemorragia. El
manejo es multidisciplinario, con medidas de soporte
de líquidos y electrolitos, corrigiendo la coagulopatía
y tratando las infecciones secundarias.
PALABRAS CLAVE: Ébola y embarazo
ABSTRACT
Ebola disease is caused by Ebola virus. According to
the World Health Organization (WHO), 8168 affected
cases and 4,960 deaths were reported until November
2014. Fatality rate is 51 to 90%. Virus incubation
period is 21 days. Current symptoms are abrupt onset
of fever, chills, malaise, myalgia, weakness, fatigue,
diarrhea, vomiting, and abdominal pain. Pregnant
patients develop an increased risk for spontaneous
abortion and hemorrhage. Management should
includes coagulopathy correction and secondary
infection treatment. Fluid and electrolytes therapy
should be given.
KEYWORDS:Ebola in pregnancy
INTRODUCCIÓN
Es una patología anteriormente conocida como fiebre
hemorrágica del Ébola, en base a sus manifestaciones
clínicas, que incluyen defectos de la coagulación y
hemorragia. Surge en 1976 de forma simultánea en
Nzara (Sudán) y Yambuku (República Democrática
del Congo), desapareciendo 3 años más tarde por casi
2 décadas, hasta 1994, cuando se vuelve a reportar un
brote en Gabón (África central). El nombre se debe
a un río cercano al área de su primer brote llamado
Ébola (1).
El brote más grande que se ha documentado está
ocurriendo en este momento en el oeste de África,
afectando la mayor parte de los países de Guinea,
Liberia y Sierra Leona. Según la última actualización
de casos de enfermedad por el virus del Ébola, que
realiza la Organización Mundial de la Salud, hasta el
mes de noviembre del 2014, se han reportado 4,960
muertes con 8,168 casos confirmados por laboratorio.
(2,3)
La enfermedad es producida por un ARN virus,
llamado Ébola, que está envuelto por una bicapa
lipídica que protege su genoma, facilitando la
entrada en la célula huésped. El contenido de lípidos
de la envoltura y la alta glucosilación de la misma son
las principales causas que contribuyen a la evasión
inmune del virus, (4,5) teniendo una tasa de letalidad
del 51%; con reportes de hasta un 90%. (6) El virus
pertenece a la familia Filoviridae del género Ebola
virus y comprende cinco especies: Ebolavirus Zaire
(EBOV), desde que fue reconocido por primera vez
en 1976, ha causado varios brotes importantes en
África Central, con tasas de mortalidad de entre 55 y
1 Ginecoobstetra y Jefe de la División de Ginecología y Obstetricia.
Hospital Ángeles Lomas, Huixquilucan, Estado de México.
2 Ginecoobstetra, Profesor asociado al curso de Especialización de Ginecología y Obstetricia.
Hospital Ángeles Lomas, Huixquilucan, Estado de México.
3 Residente de Ginecología y Obstetricia. Hospital Angeles Lomas
Huixquilucan, Estado de México. México
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211
88 por ciento. Es el agente responsable de la epidemia
en África Occidental.
Ebolavirus Sudan (SUDV), se ha asociado con una
tasa de letalidad de aproximadamente el 50 por ciento
en cuatro epidemias: dos en Sudán en la década de
1970, una en Uganda en el año 2000 y otra en Sudán
en el 2004.
• Ebolavirus Taï Forest (TAFV), sólo ha sido
identificado como causa de enfermedad en una
persona, y sobreviviendo a la enfermedad. La
exposición se produjo cuando un etólogo realizó una
necropsia en un chimpancé encontrado muerto en el
bosque Tai, donde se ha observado una importante
disminución de la gran población de simios que
existia en la región.
• Ebolavirus Bundibugyo (BDBV), surgió en Uganda
en el año 2007, causando un brote de la enfermedad
del virus del Ébola con una tasa de letalidad inferior
(aproximadamente el 30 por ciento) característico
de los virus Zaire y Sudán. La secuenciación ha
demostrado que el agente está más estrechamente
relacionada con las especies de Taï Forest.
• Ebolavirus Reston (RESTV), difiere de los otros, ya
que se mantiene en un reservorio animal en Filipinas
y no se ha encontrado en África. El virus Ebola
Reston fue descubierto cuando causó un brote de
infección letal en macacos importados a los Estados
Unidos en 1989. Este episodio llevó a los filovirus
a la atención mundial a través de la publicación del
libro de Richard Preston, The Hot Zone. Tres brotes
más ocurridos entre los primates no humanos en
los centros de cuarentena en los Estados Unidos y
Europa antes de que el proveedor de los animales de
Filipinas dejara de operar. Ninguno de los miembros
del personal que fueron expuestos a los animales
enfermos sin el equipo de protección se enfermó,
pero varios cuidadores de animales mostró evidencia
de seroconversión. Nada más se supo del virus Reston
hasta 2008, cuando la investigación de un brote de la
enfermedad en cerdos en Filipinas inesperadamente
reveló que algunos de los animales enfermos se
infectaron tanto por un arterivirus y por Ebola Reston
virus. Los estudios serológicos han demostrado que
un pequeño porcentaje de los criadores de cerdos de
Filipinas tienen anticuerpos IgG contra el agente sin
el desarrollo de síntomas graves, proporcionando
evidencia adicional de que el virus de Ebola Reston
es capaz de causar infección leve o asintomática en
los seres humanos.
El virus del Ébola tiene como huésped natural al
murciélago de fruta, que a través de sus heces y
saliva, se transmite a los huéspedes intermediarios;
chimpancés,
gorilas,
monos,
antílopes
y
puercoespines. Para finalmente introducirse a los
humanos por el contacto de tejidos, órganos o
secreciones. (7)
La transmisión de persona a persona, es por un
contacto directo a través de las membranas, mucosas
o soluciones de continuidad de la piel, con tejidos
o secreciones de personas infectadas o por contacto
indirecto con materiales contaminados por dichos
líquidos. (8)
El personal de salud es susceptible a la transmisión,
por estar en contacto directo con personas infectadas
y no contar con medidas preventivas suficientes
ni equipo adecuado. Los pacientes son capaces de
trasmitir la enfermedad en tanto el virus esté presente
en la sangre y las secreciones. Llegándose aislar en
el semen hasta 61 días después de la aparición de la
enfermedad.
Por otra parte, se ha documentado que los trabajadores
sanitarios que han tenido contacto con animales
infectados por la especie RESTV han cursado con
una infección asintomática; sin embargo, los datos
recopilados solo se refieren a adultos sanos, por
lo que no se pueden sacar conclusiones sobre su
patogenicidad y virulencia. (9)
SIGNOS Y SÍNTOMAS
El periodo de incubación (intervalo desde la infección
hasta la aparición de los síntomas) es de entre 2 y 21
días. Los síntomas se caracterizan en el 87% de las
veces por la aparición súbita de fiebre ≥ a 38.6º C,
acompañado de los siguientes manifestaciones:
• Generales: Astenia (76%), artralgias (39%), mialgias
(39%)
• Neurológicas: Cefalea (53%), confusión (13%),
dolor ocular (8%), coma (6%)
• Cardiovasculares: Dolor precordial (37%)
• Pulmonares: Tos (30%), disnea (23%), irritación
faríngea (22%), hipo (11%)
Gastrointestinales: matoquecia (6%), hematemesis
(4%), sangrado vaginal (3%), gingivorragia (2%),
hemoptisis (2%), epistaxis (2%), hematuria (1%),
petequias/equimosis (1%)
•Tegumentarias: Conjuntivitis (21%), rash (6%) (10)
La afectación multiorgánica finalmente desencadenará
una disfunción renal y hepática, manifestándose
con severas hemorragias internas y externas, que lo
llevarán a la muerte.
DIAGNÓSTICO
Los resultados de laboratorio son inespecíficos,
mostrando leucopenia, trombocitopenia, proteinuria,
elevación de las enzimas hepáticas y prolongación de
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212
los tiempos de coagulación. (11) Por lo que siempre
deberá de descartarse paludismo, fiebre tifoidea,
shigelosis, cólera, leptospirosis, enfermedad por
rickettsias, meningitis y hepatitis. Para finalmente
realizar alguna de las siguientes pruebas de
laboratorio para confirmar el diagnóstico:Reacción
en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa
(RT-PCR); Prueba de inmunoabsorción enzimática
(ELISA); Pruebas de detección de antígenos;
Prueba de seroneutralización; Aislamiento del virus
mediante cultivo celular (12). Siempre realizándose
en condiciones de máxima contención biológica, ya
que todas estas muestras suponen un enorme peligro
biológico. (8,12)
DURANTE EL EMBARAZO
La información que se tiene acerca de la enfermedad
del virus del Ébola (EVE) durante el embarazo
se adquirió limitadamente de los brotes previos,
sugiriendo que una mujer embarazada no posee
mayor riesgo de infectarse, pero una vez que esto
sucede tiene una mayor tasa de letalidad.(13,14) Las
manifestaciones más frecuentes en el primer trimestre
son mayor riesgo de tener un aborto espontáneo y por
consiguiente una hemorragia severa. que aumentara
drásticamente la morbi-mortalidad materna. En
el segundo y tercer trimestres hay mayor riesgo de
parto pretérmino, que estará complicado con una
hemorragia obstétrica. Ningún recién nacido ha
sobrevivido el periodo neonatal. (13)
En 1976, en la República Democrática del Congo
se reportaron 177 mujeres y de éstas 82 (46%) se
encontraban embarazadas. La mortalidad global
fue del 88% y la mortalidad de las pacientes
embarazadas fue del 89%. El 23% (19) tuvieron un
aborto espontáneo del primer o segundo trimestre.
Reportando 11 recién nacidos los cuales todos
fallecieron en los primeros 19 días de vida. En 1996
en el mismo país se reportaron 105 mujeres y de éstas
15 (14%) se encontraban embarazadas durante la
enfermedad. La mortalidad global durante este brote
fue de 70% y la mortalidad en embarazo fue del 93%.
El 100% tuvieron aborto espontáneo del primero o
del segundo trimestre y el 93% fallecieron en los
primeros 10 días.
En el 2001 se reportaron en Uganda un total de 425
casos en mujeres, sin embarazo. La mortalidad global
fue del 53%. En 2004, en la República Democrática del
Congo, se reportaron 70 mujeres afectadas, afectadas.
La mortalidad global fue del 89%. (4,13-17). En el
brote actual de EVE se tiene poca información acerca
de los resultados maternos, fetales y neonatales de las
pacientes infectadas por el virus. (17)
LACTANCIA Y EBOLA
Prácticamente no se sabe nada acerca de la
eliminación del virus del Ébola por la leche materna.
(6) Aunque se ha documentado su presencia, no se
ha confirmado la transmisión a través de la lactancia.
(7) Sin embargo, se aconseja suspender la lactancia
en mujeres con enfermedad confirmada o que están
en vigilancia por sospecha de infección, hasta que
se haya descartado con resultado de pruebas de
laboratorio. (18)
EVALUACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOS
La evaluación de las pacientes embarazadas
sospechosas de tener EVE deberá de ser la misma
que en cualquier paciente, haciendo mayor hincapié
en las complicaciones hemorrágicas que aumentan
la morbi-mortalidad perinatal. La CDC (Centers
for Disease Control and Prevention) recomienda
realizar una prueba diagnóstica a toda persona que
en los últimos 21 días (periodo de incubación) haya
estado: En contacto con sangre o fluidos de pacientes
con diagnóstico o sospecha de Ebola; Viviendo o
visitado áreas endémicas; En contacto directo con
murciélagos, roedores o primates en las regiones
endémicas o que posterior a este contacto presente
alguno de los siguientes síntomas: Fiebre ≥ a 38.6º
C; Cefalea; Dolor muscular; Vómito; Diarrea; Dolor
abdominal; Hemorragia inexplicable.
Una exposición de alto riesgo incluye: Exposición
percutánea, mucocutánea o contacto directo con
la piel con fluidos de una persona con diagnóstico
confirmado o sospechosa de portar el virus del Ébola,
sin portar el equipo de protección personal (EPP)
adecuado; Haber procesado en un laboratorio fluidos
corporales sospechosos o confirmados de casos de
EVE sin portar el EPP adecuado, o sin los estándares
de bioseguridad apropiados; Haber estado en contacto
con restos humanos en las zonas endémicas sin el
EPP adecuado.
En todas las personas que hayan tenido una exposición
de alto riesgo de exposición sin presentar fiebre, solo
se recomendará realizar una prueba diagnóstica, si
se presenta trombocitopenia (<150,000 cel/μL) y/o
elevación de las transaminasas.
Una exposición de bajo riesgo incluye: Exposición
en instalaciones en donde se encuentran pacientes
con EVE; Personas que tuvieron contacto directo
sin protección con murciélagos, roedores o primates
procedentes de países afectados por la EVE.
A estas personas que hayan tenido una exposición
de bajo riesgo se les recomienda realizar una prueba
en caso de presentar síntomas y con resultados de
exámenes de laboratorio alterados o sin ellos. Además
se deben de vigilar de manera estrecha durante 21
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
213
días a partir de la última exposición conocida. (19-21)
TRATAMIENTO
El manejo es multidisciplinario, dirigido por un
infectólogo especialista en el tema, tomando en
cuenta los cuidados y precauciones necesarias para
manejar a este tipo de pacientes. Con medidas de
soporte, particularmente de líquidos y electrolitos,
corrigiendo la coagulopatía y tratando las infecciones
secundarias (12,13, 22,23). Las embarazadas deben
de tener el mismo tratamiento de soporte con especial
atención en las complicaciones hemorrágicas. (13)
La atención de cualquier evento obstétrico de una
paciente con diagnóstico o sospecha de Ebola debe
de realizarse con especial cuidado, contando con un
equipo de protección personal adecuado, debido a
que el líquido amniótico está contaminado al igual
que los demás fluidos corporales. El neonato se
considera como un contacto de alto riesgo y debe de
ser manejado como tal, sin importar el resultado de la
prueba, tomando en cuenta que el resultado neonatal
es muy malo. (18)
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Direccion del Autor
Dr Carlos Quesnel
email: [email protected]
Ciudad de México. México
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
214
Perfil biofísico ecográfico
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Perfil biofísico ecográfico
Biophysical Ecographic Profile
Dr. Erasmo Huertas Tacchino
RESUMEN
La edad gestacional mínima para realizar la evaluación del perfil biofisico fetal es a partir de las 24 semanas, que es cuando aparece la última de las variables que es la reactividad cardíaca, sin embargo este
momento puede desplazarse hasta las 28 semanas,
para lograr un mayor número de fetos reactivos. En
nuestro medio no se indica antes de las 28 semanas,
que es una época factible de viabilidad, debiendo tener precaución al interpretar la ausencia de variable
individuales a edad gestacional mas temprana. La
frecuencia de realización la prueba varia ampliamente según las circunstancias individuales, cuando más
inestable la condición materna o fetal, mas frecuentemente debe realizarse. En general si existe un riesgo
fetal persistente debe repetirse el control al menos
una vez por semana pudiendo ser necesario realizarse
diariamente en casos de gran inestabilidad fetal como
en los casos de retardo del crecimiento severo y progresivo o anemia fetal aloinmune.
PALABRAS CLAVE: Bienestar fetal. Perfil ecográfico fetal.
ABSTRACT
Fetal biophysical profile evaluation should be performed after 24 weeks, when cardiac reactivity appears,
however this time can travel up to 28 weeks, to achieve greater number of reactive fetuses. In our country
this test is not indicated before 28 weeks, which is a
feasible period of viability- Cautious in interpreting
the absence of individual variable earliest gestational
age should be followed because asserting diagnosis
is not always completely certain.. The frequency of
performing the test varies widely depending on individual circumstances, when more unstable maternal
or fetal condition, most often due. Generally if there
is a persistent fetal risk control should be repeated at
least once a week may be necessary performed daily
in cases of fetal great instability by severe retardation
and progressive growth or fetal alloimmune anemia.
Gineco-Obstetra
Instituto Nacional Materno Perinatal
Lima. Perú
KEYWORDS: fetal welfare. Profile fetal ultrasound.
INTRODUCCIÓN
La puntuación del Perfil Biofísico Fetal (PBF) es un
método para determinar el riesgo de asfixia intrauterina del feto, basándose en la valoración conjunta de
una serie de variables biofísicas fetales agudas y crónicas. Fue introducido a la práctica clínica por Frank
Manning(1) en 1980 (Canadá) y a pesar de su amplia
difusión a nivel mundial no es aceptado en algunos
lugares.
BASES TEÓRICAS
El feto responde adaptativamente ante la hipoxia.
Las adaptaciones pueden ser agudas, casi inmediatas
a la hipoxia, o crónicas cuando se ponen de manifiesto luego de días o semanas de que se produce el
evento hipóxico.
La hipoxemia afecta los centros del SNC encargados
de:
• Los movimientos respiratorios fetales
• La aceleración de la FCF
• Los movimientos corporales amplios
• El tono flexor
Sin embargo la hipoxemia no es la única ni la más
frecuente causa de ausencia de una variable aguda, ya
que estados fisiológicos como el sueño fetal pueden
ser la razón por la cual un feto no se mueva o no realice movimientos respiratorios.
Se sabe que los diferentes centros del SNC tienen diferente sensibilidad a la hipoxemia y acidemia, asi el
centro más sensible es el que controla la Reactividad
Cardiaca, luego sigue el que controla los movimientos respiratorios, el de los movimientos corporales y
finalmente el que controla el tono fetal. La explicación de este fenómeno se haya en las bases neuroevolutivas del SNC pues el primer centro en aparecer es
el que controla el Tono flexor fetal, presente a partir
de las 7 semanas 5 días, y es el último en desaparecer.
Los demás centros aparecen en el siguiente orden:
movimientos corporales a las 9 semanas, movimienRev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
215
tos respiratorios a las 20 – 21 semanas y reactividad
cardiaca a las 24-26 semanas. (Tabla 1). En 1991
Vintzileos (2) publica un trabajo en el que fundamenta el concepto de hipoxia gradual, según el cual las
primeras actividades biofísicas en comprometerse en
respuesta a la hipoxemia/acidemia son la reactividad
cardiaca fetal y los movimientos fetales y conforme
esto empeora se comprometen los movimientos fetaTABLA 1
ORDEN DE APARICION Y DESAPARICION DE
LAS ACTIVIDADES BIOFISICAS
PARAMETRO
ORDEN DE
ORDEN DE
APARICION
DESAPARIC
1º (7.5 – 8.5 ss)
4º
2º (9 ss)
3º
Movimientos Respiratorios
3º (20 –21 ss)
2º
Reactividad Cardíaca
4º (24 – 26 ss)
1º
Tono fetal
Movimientos Corporales
les y el tono fetal.
COMPONENTES DEL PBF
Tal cual fue descrito por Manning, el perfil biofísico
tiene 2 componentes: uno de monitorización electrónica fetal y otro de evaluación ultrasonográfica, que
evalúan entre ambos un total de 5 parámetros o actiTABLA 2
MOV. RESPIRAT.
MOV. CORPORAL
TONO FETAL
NORMAL (2 pts)
≥ 1 episodio de ≥
NORMAL (2 pts)
Ausencia de
≥60 seg en
30 a 60 seg en
episodios ≥ 30 seg
30 min.
30 min.
en 30 min.
Ausencia de
MOV.
≥3 movimientos
1 ó 2 movimi-
≤ 2 movimientos
episodios ≥ 30 seg
CORPORAL
del cuerpo/
entos fetales
del cuerpo/
en 30 min.
extremidades en
ANORMAL (0 pts)
≤ 2 mov del cuerpo
en 30 min
extremidades en 30 min
/extremidades
(ovimientos-
(mov.continuos=únicos)
en 30 min
≥ 2 aceleraciones de ≥
15 lpm y de ≥ 15 seg
(0 pts)
RESPIRAT.
en 30 min.
cierre de mano)
ANORMAL
(1 pto)
≥1 episodio de
≥ 3 mov del cuerpo/
≥ 2 epis.deextens/
INTERMEDIO
≥1 episodio de
30 seg en 30 min.
o tronco (apertura/
VOLUMEN L.A.
VARIABLE
extremidades
flexión de extremidades
REACTIVID.CARD
TABLA 3
PERFIL BIOFÍSICO DE VINTZILEOS
MOV.
(PERFIL BIOFISICO DE MANNING)
VARIABLE
dio > 30 segundos; b) Movimientos corporales: >3
movimientos en 30 minutos; c) Tono fetal: >2 episodios de extensión-flexión de extremidades d) Volumende Líquido amniótico: >1 pozo que mida >2 cm
de eje vertical. Este último parámetro fue posteriormente modificado por el mismo Manning quien en el
año 1999(3) propuso utilizar el criterio de Indice de
Líquido amniótico (ILA) > 5 cm.
PUNTUACIÓN
A cada parámetro del perfil se le asigna un puntaje
de 2 cuando esta presente (normal) y 0 puntos cuando está ausente o no cumple en forma estricta con el
criterio de normalidad (tabla 2). De esta manera el
máximo puntaje que se puede obtener es 10 puntos y
solamente existen puntuaciones pares. Sin embargo
Vintzileos en 1983 propone un sistema de puntuación
alternativo considerando un parámetro adicional: el
Grado Placentario y además otorgando un puntaje intermedio de 1 punto cuando la actividad biofísica no
calificaba para un puntaje de 2. En este nuevo sistema
el puntaje total es de 12 puntos y existe la posibilidad
30 min
continuos=únicos)
Extensión lenta,
TONO
≥2 episodio de
1 episodio de
Mano abierta.
flexión parcial o
FETAL
extens/flexión
extens/flexión
Extremidades en
ausencia de
de extremidades
de extremida-
extensión. Mov.
movimientos fetales
o tronco (apertura/ des o tronco
fetales no seguidos
< 2 aceleraciones
cierre de mano)
de retorno a flexión
(apertura/
cierre de mano)
de <15 lpm en 20 m
en 20 min
REACTIVID.
≥5 aceleraciones
2 a 4 acelera-
< 2 aceleraciones
≥ 1 pozo de 2 cm en
CARD
de ≥15 lpm y de
ciones de ≥15
de <15 lpm en
el eje vertical
Ausencia de pozos
≥15 seg en 20 min. lpm y de
de LA o < 2 cm
20 min
≥15 seg en
eje vertical
20 min.
vidades biofísicas.
1) Test No Stressante (NST): > 2 aceleraciones de >
15 lpm y > 15 segundos asociadas a movimientos fetales (valora la reactividad cardiaca); 2) Valoración
Ecográfica: a) Movimientos respiratorios: >1 episo-
VOLUMEN L.A. ≥1 pozo de 2 cm en 1 pozo de 2 cm Ausencia de pozos
el eje vertical
en el eje vertical de LA o < 1 cm
Grado 0, I y II
Placenta poste- Grado III
eje vertical
GRADO
PLACENTARIO
rior difícil de
evaluar
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
216
de puntuaciones impares (tabla 3).
INTERPRETACIÓN DEL PBF
Antes de interpretar los resultados de la prueba se
deben tener en cuenta algunos detalles importantes
como son la edad gestacional, ya que como se mencionó líneas arriba, algunas actividades biofísicas
pueden no estar aun presentes a determinada edad
gestacional y por lo tanto su ausencia no indica compromiso hipóxico del feto. Luego de esto hay que saber que existen 2 formas de interpretar los resultados:
una es utilizando el puntaje total, sin tener en cuenta
los componentes individuales y la otra es basada en
la evaluación de los marcadores más sensibles, tanto
agudos (reactividad cardiaca) como crónicos (volumen de liquido amniótico).
Si utilizamos el puntaje total vamos a obtener lo siTABLA 4
INTERPRETACIÓN DEL PERFIL BIOFÍSICO
PUNTUACIÓN
INTERPRETACIÓN
10/10
No hay evidencia de asfixia aguda
8/10 (NST no realizado)
o crónica. Adecuado bienestar fetal
8/10 (VLA normal)
No evidencia de asfixia ag.
8/10 (VLA anormal)
Probable asfixia crónica
6/10 (VLA normal)
Posible asfixia aguda
Posible asfixia aguda y
6/10 (VLA anormal)
Probable asfixia crónica
4/10 (VLA normal)
Probable asfixia aguda
4/10 (VLA anormal)
Probable asfixia aguda y
Probable asfixia crónica
2/10
Muy probable asfixia
guiente (Tabla 4)
En cambio si utilizamos el método que valora las actividades biofísicas mas sensibles a la hipoxia tal como
propone Vintzileos (4), tendremos que, la presencia
de reactividad cardiaca o de movimientos respiratorios de mas de 30 segundos de duración hacen altamente improbable el diagnóstico de acidemia fetal al
momento del examen, a menos que la paciente sea
diabética no controlada, por lo que se recomienda el
dosaje de glucosa antes del inicio de la prueba en toda
paciente diabética.
MODIFICACIONES AL PBF
Luego de la publicación original de Manning en
1981, la primera modificación a esta forma de evaluación del bienestar fetal fue la descrita por Vintzileos
en 1983 (4) quien añadió un sexto parámetro (Grado
Placentario) y valora con 0, 1 y 2 puntos cada alternativa.
En el año de 1988 Eden y col (5), proponen una nueva
modificación la cual consiste en la evaluación de solo
2 parámetros: la reactividad cardiaca (mediante NST)
y el evaluación ecográfica del volumen del liquido
amniótico, con el propósito de acortar los tiempos de
realización de la prueba. Si ambos parámetros se encuentran normales, no se requiere evaluar parámetros
adicionales y la prueba es informada como normal. Si
el NST es no reactivo se recomienda que se realicen
los demás parámetros ultrasonográficos adicionales
(movimientos respiratorios y movimientos corporales). Este perfil es el denominado PERFIL BIOFÍSICO ECOGRÁFICO.
En 1989 Shah y colaboradores en Nashville, Tenesse,
proponen una nueva modificación, esta vez al perfil
biofísico de Vintzileos, según los autores no se realiza
el NST y se basa únicamente en los hallazgos ecográficos (6). Los resultados finales mostraron buenos
valores predictivos en cuanto a los resultados perinatales.
En 1990 y luego de la introducción del Doppler en la
evaluación ecográfica el Dr. Carrera y colaboradores
en Barcelona, España proponen una nueva modificación a la prueba: el denominado PERFIL BIOFÍSICO
ECOGRÁFICO. (7) Esta prueba comprende 3 niveles:
a) Perfil Basal (exclusivamente ecográfico)
b) Perfil Funcional (Eco + CTG + Doppler)
c) Perfil Hemodinámico (Eco+CTG+Doppler)
El Perfil Basalevalúa los siguientes parámetros:
• Area cefálica
• Area Abdominal
• ILA
• Grado placentario
• Respuesta cinética al Estímulo Vibro Acústico
(EVA) mediante ecografía
Si todo está normal no se requiere mas evaluaciones,
pero si existe alguna alteración se pasa al siguiente
nivel que es el Perfil Funcional. El cual comprende:
• Patrón Cardiotocográfico (Test de Dexeus)
• Irritabilidad refleja (EVA)
• Tono fetal
• Movimientos Corporales
• Doppler Umbilical
Nuevamente si esta vez todo está normal ya no se requieren más evaluaciones, pero si existen alteraciones se progresa al último nivel: el Perfil Hemodinámico el cual evalúa parámetros Doppler arteriales (IP
de la arteria umbilical, aorta torácica, carótida común
y cerebral media).
Este sistema de evaluación se basa en una adaptación
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
217
racional de las técnicas disponibles reduciendo los
costos de atención sin afectar la calidad de la atención médica
VALOR PRONÓSTICO
La sensibilidad del PBF es alta (89%), pero más aun
su especificidad (91%), sin embargo la tasa de falsos
negativos de la prueba (0.7 – 2.3 por 1000) se asocia
directamente con la presencia de patologías maternas
TABLA 5
CAUSAS MATERNAS Y FETALES DE MFIU DENTRO DE LA
SEMANA DE UN PERFIL BIOFÍSICO NORMAL EN FETOS
ESTRUCTURALMENTE NORMALES
MATERNAS
FETALES
DPP
Hemorragia fetomaterna
Cetoacidosis Diabética
Prolapso de cordón
Intoxicación alcohólica aguda
RPM
Sobredosis de drogas
Vasa previa
Crisis de células falciformes
Trombosis de la Aa.Umbilical
Infarto miocárdico agudo
Enredos de cordon umbilical
o fetales (Tabla 5) (8).
La prueba está diseñada para aplicarse en fetos sin
anormalidades congénitas, menos aún neurológicas,
ya que la desorganización cerebral puede afectar la
función normal de los centros regulatorios. Sin embargo si un feto con malformaciones no neuromusculares tiene un perfil biofísico previo normal la disminución del puntaje debe ser considerada como un
signo de compromiso fetal (9).
La mortalidad perinatal se asocia a los resultados
de la prueba, según Manning en casos de resultados
normales (8-10/10) la mortalidad es de 1.86 por mil,
en casos sospechosos (6/10), la mortalidad de cuadruplica (9.76 por mil) y en casos anormales (< 4) la
mortalidad llega a 94 por 1000. En casos de puntaje
de 0 (cero) la mortalidad asciende a 483 por mil recién nacidos vivos, por lo que se debe considerar una
emergencia obstétrica (11).
Desafortunadamente a la luz de la medicina basada
en evidencias, la prueba no ha podido demostrar utilidad en la reducción de las muertes perinatales (12),
sin embargo hay que reconocer que las conclusiones
de la revisión sistemática se basan en una población
pequeña de pacientes (2,974) y en estudios de baja
calidad, por lo que no se deben alcanzar conclusiones
definitivas acerca de la eficacia del perfil biofísico.
Los resultados de la prueba según Manning(3) en
155,000 Embarazos de Alto Riesgo son:
Normales (PBF>8/10): 98%
Sospechosos (PBF=6/10): 1.5%
Anormales (PBF<4/10): 0.5%
Además 66% de los casos sospechosos revierten a
normales luego de repetir la prueba, por lo que el número final de resultados anormales no supera el 1%.
Indicaciones
Existen básicamente 2 indicaciones para la prueba
1. Detección de asfixia fetal: en casos de:
a) Pre-eclampsia
b) RCIU
c) Embarazo Post-término
2. Vigilancia de fetos de alto riesgo:
a) RPM
b) Diabetes Mellitus
MOMENTO Y FRECUENCIA DE REALIZACIÓN DE LA PRUEBA
La edad gestacional mínima para la realización de la
prueba es a partir de las 24 semanas, que es cuando
aparece la última de las variables biofísicas (la reactividad cardíaca), sin embargo este momento puede
desplazarse hasta las 28 semanas si queremos tener
un mayor número de fetos reactivos. En nuestro medio no se indica antes de las 28 semanas, debiendo
tener precaución al interpretar la ausencia de variable individuales a edades gestacionales antes de ese
tiempo.
La frecuencia de realización la prueba varia ampliamente según las circunstancias individuales de cada
caso, cuando más inestable la condición materna o
fetal, mas frecuentemente debe realizarse.
En general si existe un riesgo fetal persistente debe
repetirse la prueba al menos una vez por semana (13),
pudiendo ser necesario realizarse diariamente en casos de gran inestabilidad fetal como en los casos de
RCIU severo y progresivo o anemia fetal aloinmune.
CONCLUSION
El Perfil Biofísico ecográfico es el primer método de
control fetal basado en la valoración de un conjunto
de múltiples variables fetales.
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Dirección del Autor
Dr. Erasmo Huertas Tacchino
email: [email protected]
Lima. Peú
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
219
Infección intraamniótica y corioamnionitis
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Infección intraamniótica y corioamnionitis
Intraamniotic infection and chorioamnionitis
Dr. Eduardo Reyna-Villasmil1
Dr. Joel Santos-Bolívar1
Dr. Carlos Briceño-Pérez2
RESUMEN
La infección intraamniótica complica al 10% de
todos los embarazos y aproximadamente 2% de los
embarazos a término, asociándose a importantes
complicaciones neonatales que incluye la sepsis.
La estrecha relación de esta patología con la rotura
prematura de membranas, parto pretérmino y
parálisis cerebral, hace que sea considerada como
un problema de salud pública. Un gran número
de mujeres con clínica evidente y que pruebas
histológicas de corioamnionitis no presentan
infección intraamniótica. Las investigaciones
demuestran que inflamación del corión y del amnios
se encuentra en 20% de los partos a términos y en el
60% de los pretérmino, mientras que el diagnóstico
de la infección intraamniótica solo abarca a menos
del 10% de todos los embarazos. La evidencia de
microorganismos dentro de la cavidad amniótica es
considerado patológico, sea con membranas ovulares
rotas o integras.
PALABRAS CLAVE: Infección intraamniótica.
Corioamnioitis. Rotura prematura de membranas.
ABSTRACT
The intraamniotic infection complicates 10% of
all pregnancies and approximately 2% of term
pregnancies and is associated with significant
neonatal complications including sepsis. The close
relationship of this condition with premature rupture
of membranes, preterm delivery and cerebral palsy
aim to consider this pathology as a public health
problem. However a large number of women
with obvious clinical and histological evidence
of chorioamnionitis do not develop intraamniotic
infection.. Recent reports register that chorion and
amnion inflammation is in 20% of term deliveries
and 60% of preterm ones, while the diagnosis of
intraamniotic infection only is registered at minus
10% of all pregnancies. Evidence of microorganisms
within the amniotic cavity is considered pathological,
whether amniotic membranes could be broken or
normal.
KEYWORDS: Intraamniotic infection. Chorioamnionitis. Premature rupture of membranes.
INTRODUCCIÓN
La infección intraamniótica (IIA) complica 0,5 al
10% de todos los embarazos y aproximadamente
2% de los embarazos a término (1,2), asociándose a
importantes complicaciones neonatales, que incluye
la sepsis (3). La prematuridad es la principal causa
de morbi-mortalidad neonatal en países desarrollados
y al menos el 40% de los casos están en relación con
la infección intrauterina (4). La estrecha relación
de la IIA con la rotura prematura de membranas,
parto pretérmino y parálisis cerebral, hace que sea
considerada como un problema de salud pública (5).
Las definiciones que se utilizan para describir las IIA
son potencialmente confusas. Un gran número de
mujeres con clínica evidente y que presentan pruebas
histológicas de corioamnionitis, no presentan IIA.
Las investigaciones demuestran que inflamación
del corión y del amnios se encuentra en 20% de los
partos a términos y en el 60% de los pre-términos,
mientras que el diagnóstico de IIA solo abarca de 1
al 10% de todos los embarazos (1,6). La evidencia
de microorganismos dentro de la cavidad amniótica
es considerado patológico, sea con membranas
ovulares rotas o integras. Sin embargo, puede
existir colonización de estos tejidos y la paciente no
observarse ningún síntoma.
La definición más aceptada de IIA, está apoyada en un
resultado positivo de un cultivo del líquido amniótico
obtenido por amniocentesis. La corioamnionitis (CA)
1 Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Central “Dr. Urquinaona”.
2 Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital Chiquinquirá. Universidad de Zulia.
Maracaibo. Estado de Zulia. Venezuela
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
220
es la inflamación o infección de la placenta, el corion
y el amnios, denominándose CA clínica o infección
ovular clínica a la presencia de manifestaciones
clínicas. Otras dos definiciones a considerar son
la CA histológica, que está representada por la
infiltración de polimorfonucleares en las membranas
fetales, cordón umbilical o plato corial (diagnóstico
post-parto) y la CA bioquímica, que se define por
los niveles de interleucina 6 mayores de 2,6 ng/mL,
siendo esta citoquina inflamatoria un buen predictor
de efectos adversos neonatales (7). De lo expuesto
anteriormente se deduce que la invasión microbiana
del líquido amniótico puede o no conllevar a la
paciente a presentar clínica y debe realizarse el
cultivo para poder realizar el diagnóstico de IIA.
ETIOPATOGENIA
En la mayoría de los casos, la IIA ocurre después de
la rotura de las membranas (vía ascendente) a través
del canal cervical. El acceso de las bacterias por sí
solo no es suficiente para producir la infección, se
han descrito factores como: tamaño del inóculo,
patogenicidad del microorganismo e inmunidad
materno-fetal los cuales contribuyen al desarrollo del
cuadro. Las infecciones urogenitales, particularmente
las cervicovaginales (incluyendo las infecciones de
transmisión sexual), acrecientan las posibilidades
del desarrollo de infección (8). También se ha
reportado la asociación entre la presencia de meconio
con la CA, probablemente debido al cambio en la
composición del líquido amniótico, lo que reduciría
sus propiedades antimicrobianas (9). El riesgo de
infección se encuentra aumentado en trabajos de
partos prolongados y otros autores han descrito la
relación de la nuliparidad con la IIA (10).
Enfermedades maternas crónicas, desnutrición
y alteraciones emocionales pueden producir
alteraciones del sistema inmunológico y disminuir
los mecanismos de defensa maternos (11,12). Otros
factores relacionados a la IIA lo representan el tiempo
de rotura de las membranas ovulares, el monitoreo fetal
interno, tactos vaginales frecuentes y la utilización
de cerclajes (13). Es de hacer notar que a pesar que
los tactos vaginales frecuentes representan un factor
que incrementa el riesgo, no se ha demostrado que
realizar estudios de ultrasonido por vía transvaginal
en pacientes con membranas ovulares rotas conlleve
a IIA, debido posiblemente a que es difícil que se
establezca contacto con el orificio cervical interno,
situación más común al realizar el tacto vaginal (14).
La IIA también se ha descrito en pacientes
con membranas integras como complicación
de procedimientos invasivos (amniocentesis,
cordocentesis, fetoscopia). En una revisión de
pacientes sometidas a amniocentesis, se describió
que la IIA se presentó en menor al 1% de los casos
(15,16). Walsh y col (17) encontraron un incremento
del riesgo de 2,6 veces en pacientes a quienes se
les realizo cerclaje después de las 18 semanas de
gestación. El papel del cerclaje como factor de riesgo
también demostró una tasa de 6% de infección cuando
la dilatación era menor de 2 centímetros y del 41,7%
cuando la dilatación fue superior a los 2 centímetros
(18), situación que se explica por la mayor exposición
de las membranas ovulares a los agentes patógenos.
La vía hematógena y la vía canalicular (tubarica o
por contigüidad) pueden ocurrir aunque son raras.
Ciertos microorganismos pueden asociarse con
más frecuencia a la IIA con membranas intactas.
El Estreptococo del grupo B presente antes del
parto incrementa el riesgo de IIA, otros que se han
aislado son Listeria monocitogenes, Fusobacterium y
Estreptococos del grupo A (19-21).
Una vez colonizada la cavidad uterina, las bacterias
pueden liberar endotoxinas en cantidades suficientes
para iniciar la cascada inflamatoria (22), este proceso
puede evolucionar (amnionitis, corioamnionitis y
funisitis u onfalitis) debido a una sucesión de etapas
donde tempranamente actúan los neutrófilos de origen
materno que migran desde el espacio intervelloso y
los vasos de la decidua, luego en etapas más tardías
se presentan los neutrófilos fetales provenientes de
la superficie fetal del plato coriónico o del cordón
umbilical (23).
Desde un punto de vista etiológico la mayor
parte de las pacientes presenta una infección
polimicrobiana, donde generalmente coexisten
dos o más tipos de bacterias y una combinación de
aerobios y anaerobios. Dentro de estas bacterias se
encuentra un grupo de patógenos predominantemente
entéricos (Escherichia coli, Enterococcus y otras
aerobias gram negativas) y otro grupo relacionado
con la vaginosis bacteriana (Mycoplasma hominis,
Gardnerella vaginalis y anaerobios), destacando
como primera causa los micoplasmas y ureaplasmas
(presentes en aproximadamente 60% de los casos),
esta situación amerita que se empleen cultivos
especiales para aislarlos y los cuales no siempre están
disponibles, pero debido a su alta frecuencia estos
microorganismos deben ser considerados para efectos
del tratamiento (24,25).
Por alguna situación aún no precisada, la presencia de
un cuerpo extraño como el dispositivo intrauterino o
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221
las pacientes sometidas a cerclaje, están predispuestas
a la infección micótica en especial por Candida
albicans, esta ocurre presumiblemente por vía
ascendente con membranas rotas o intactas (26).
Algunos autores (27) han descrito la relación entre
la cervicitis producida por Clamidia y la mortalidad
perinatal. Sin embargo, existen pocos datos clínicos
para establecer un papel de esta en las IIA.
DIAGNÓSTICO.
El diagnóstico de CA se basa en las siguientes
manifestaciones clínicas: fiebre materna (temperatura
mayor de 38,5º centígrados), considerando que no
debe existir otro motivo identificable que lo explique
(como por ejemplo: infección urinaria, respiratoria),
taquicardia materna mayor 100 latidos por minuto,
taquicardia fetal mayor 160 latidos por minuto,
hipersensibilidad uterina y líquido amniótico fétido
o purulento (28). Estos se pueden presentar con
membranas rotas o integras y en embarazos a término
o pre-término. Se establece el diagnóstico de CA en
pacientes con fiebre más cualquier otro parámetro
clínico anteriormente descrito, por lo tanto se debe
actuar de acuerdo a tal situación (29). Sin embargo,
hay que tener presente existen reportes en los cuales
la presencia de estos parámetros clínicos se han
asociados a la ausencia de patología placentaria u
ovular.
Un estudio revelo que el 38% de los casos de
CA basados en las manifestaciones clínicas no
estaban respaldados por evidencias histológicas
de infección, lo que indica que pueden existir otras
causas inflamatorias para este conjunto de signos y
síntomas (29-31). En una investigación con un grupo
de pacientes en quienes se realizó el diagnóstico
clínico de CA y no tuvieron pruebas histológicas
de la misma, pero se observaron evidencias que
los efectos fueron causados por el uso de anestesia
epidural para la atención del parto (30). Diferentes
autores han propuesto que la fiebre materna es menos
específica para validar el diagnóstico de CA en estas
pacientes, posiblemente debido a un efecto vascular
y termorregulador (31). La fiebre materna intraparto
relacionada con la anestesia epidural se valoró en un
meta-análisis, el cual reporto un aumento del riesgo
de más de 5 veces al ser comparadas con pacientes
que no la recibieron (32). En la CA histológica,
pueden estar presentes las manifestaciones clínicas
(CA clínica con resultado anatomo-patológico
confirmatorio), Se debe resaltar que la infección subclínica es 2 ó 3 veces más común y de allí el reto de
un diagnóstico temprano que ayudaría a disminuir la
morbimortalidad materna y perinatal.
Un diagnóstico exacto y oportuno de IIA es
importante, no solo para iniciar el tratamiento en
forma precoz, sino también para prevenir el uso
excesivo de antibióticos en pacientes no infectadas.
Lamentablemente el diagnóstico temprano de la IIA
es difícil, ya que la aparición de los signos y síntomas
(evolución de la infección a CA) ocurren tardíamente
y estos no son sensibles ni específicos (33).
Hay que insistir en el elevado índice de sospecha de
IIA, sobre todo en pacientes con membranas rotas y
leucocitosis periférica (34). Valores de cuenta blanca
en sangre materna por encima de 15.000 por mm3
tiene una sensibilidad cercana al 70% en pacientes
con sintomatología. No obstante, la leucocitosis
materna debe ser interpretada cuidadosamente ya
que puede ser encontrada con frecuencia durante el
trabajo de parto y la CA puede ocurrir durante éste.
En una paciente que no está en trabajo de parto,
con membranas integras y fiebre, sin ningún signo
o síntoma de CA, se debe realizar la amniocentesis.
Al líquido amniótico se le realiza contaje de
glóbulos blancos, tinción de Gram y cultivo, este
último representa el estándar diagnóstico para las
infecciones sub-clínicas, pero es de poca utilidad en
el manejo clínico, ya que si se hace el diagnóstico
de CA se debe proceder a interrumpir el embarazo
independientemente del resultado.
Otras pruebas que se pueden realizar son la estereasa
leucocitaria, la cual es liberada en respuesta a la
presencia de bacterias y puede ser medido a través
de tiras reactivas en el líquido amniótico (35). Los
niveles de glucosa se encuentran disminuidos en el
líquido amniótico de pacientes con IIA, por lo que
su uso está plenamente justificado al igual que la
interleucina 6 que es una de las muchas citoquinas
inflamatorias que median la respuesta del huésped
a la infección y es un buen predictor de efectos
adversos perinatales (36-39), pero esta prueba no está
ampliamente disponible y su papel diagnóstico aún
no es del todo claro.
COMPLICACIONES MATERNAS Y FETALES
La CA clínica está asociada con resultados
neonatales adversos. Estos pueden disminuirse pero
no eliminarse con la administración adecuada de
antibióticos. Es de hacer notar que a menor edad
gestacional es mayor la incidencia de complicaciones
como: sepsis neonatal, neumonía, síndrome de
dificultad respiratoria, hemorragia intraventricular,
displasia broncopulmonar, enterocolitis necrotizante,
perforación intestinal, meningitis, ducto arterioso
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persistente y muerte neonatal (23). Las IIA han sido
asociadas a daño neurológico, particularmente con
leucomalacia periventricular y parálisis cerebral
(40), tanto en neonatos pretérminos como a términos,
existiendo estudios que establecen un riesgo de hasta
5 veces mayor en los niños de madres con IIA (41).
Diferentes estudios han reportado aumento
notable en el riesgo de sepsis neonatal, hemorragia
intraventricular y síndrome de dificultad respiratoria,
pero no alteraciones del SNC en recién nacidos
pretérminos cuyas madres fueron tratadas
adecuadamente por IIA (42). Sin embargo, existen
argumentos que señalan a las IIA como una causa de
parálisis cerebral. Investigaciones en niños con tenían
parálisis cerebral encontraron la presencia de fiebre
materna y diagnóstico de CA clínica e histológica
en un importante porcentaje de los casos (43). El
mecanismo por el cual la IIA parece conducir a lesión
neurológica fetal, se basa en la respuesta inflamatoria
del mismo feto, que produciría interleucina 1,
interleucina 6 y factor de necrosis tumoral, los cuales
iniciarían el proceso de necrosis de la sustancia
blanca del cerebro fetal con las subsiguientes
secuelas neurológicas, incluida la parálisis cerebral.
En el síndrome de respuesta inflamatoria fetal se
ha observado aumento de las concentraciones de
interleucina 6 en sangre fetal (mayor de 11 pg/mL),
lo cual es un predictor independiente de mortalidad
neonatal (22).
Aún no está claro porque solo algunos fetos expuestos
a patógenos dentro de la cavidad uterina desarrollaran
secuelas neurológicas permanentes, es posible que
algunas de las citoquinas liberadas provoquen que
otros factores inflamatorios puedan actuar y causar
daño. Otra teoría sugiere la predisposición genética
la cual determinaría la intensidad de la respuesta
fetal inflamatoria (44). Cuando la CA se diagnostica
después del inicio del parto, el 75% de las pacientes
presentan disminución de la contractilidad uterina
a pesar del aumento de la dosis de oxitocina y
aproximadamente el 40% de los casos terminan en
cesárea por alteraciones de la evolución del trabajo
de parto (45). La cesárea debida exclusivamente a
IIA no está justificada, ya que no parece disminuir
la morbilidad neonatal y las pacientes a las que
se les realiza deben recibir tratamiento contra
bacterias anaerobias (clindamicina o metronidazol)
para prevenir los abscesos pélvicos y endometritis
postparto. A partir del uso de antibióticos de
amplio espectro y los cuidados hospitalarios las
complicaciones maternas que pueden conllevar a la
muerte como la sepsis y el síndrome de dificultad
respiratoria del adulto son raras. Un 5 al 10% de
las pacientes con IIA desarrollan bacteriemia y la
probabilidad de hemorragia postparto se incrementa
en un 50 a 80% (46,47).
TRATAMIENTO
Actualmente existe consenso en varios aspectos del
tratamiento de la CA clínica. Una vez realizado el
diagnóstico de IIA, se inicia la administración de
antibióticos y se decide la culminación del embarazo
independientemente de la edad gestacional. La
antibioticoterapia intraparto ha demostrado disminuir
las complicaciones, tanto maternas como neonatales,
por lo que se indican de forma inmediata (48,49). Los
antibióticos deben ser de amplio espectro y cubrir
anaerobios y aerobios. Faltan pruebas que apoyen un
régimen en particular de antibióticos. La combinación
de un betaláctamico (penicilina, cefalosporina,
carbapenem) y un aminoglicósido (gentamicina o
tobramicina) resulta ser un esquema útil para la CA
en muchos centros hospitalarios. Se sugiere la adición
de clindamicina o metronidazol para mujeres con CA
a quienes se le realice cesárea para reducir el riesgo
de endometritis (50).
En mujeres que reciben ampicilina o penicilina de
manera profiláctica en casos de rotura prematura de
membranas, se recomienda adicionar gentamicina si
se presenta fiebre materna. Se recomiendan retrasar
el tratamiento con antibióticos hasta el postparto,
en las mujeres cuyo parto se producirá dentro de
las 2 horas siguientes al diagnóstico, pero no hay
pruebas suficientes que apoyen esta conducta (51).
La duración de la antibioticoterapia se realiza de la
siguiente manera: hasta las 24 horas posterior al parto
y hasta que la paciente se encuentre afebril por un
periodo mayor de 48 horas en caso de cesárea. La CA
es una indicación para la interrupción de la gestación,
pero no de cesárea, la realización de esta operación
debe responder a otra causa obstétrica. Se debe
recordar que la CA está estrechamente ligada a un
aumento de la tasa de cesárea secundarias a distocias
del parto (52).
La administración de antipiréticos (acetaminofen) es
recomendada ante la presencia de taquicardia materna
o fetal. Este logra disminuir la temperatura materna,
la taquicardia materna y fetal, mejora relativa del
bienestar fetal y resolución de las desaceleraciones
fetales tardías (53). La taquicardia fetal que persiste
una vez administrado el antipirético, sin relación
con la fiebre y taquicardia materna, podría indicar
academia fetal, especialmente si se asocia a pérdida
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223
o disminución de la variabilidad y a desaceleraciones
tardías. A causa del riesgo aumentado de acidemia
fetal en presencia de CA, se recomienda el monitoreo
fetal continuo. Siempre que exista la sospecha de
CA clínica o sub-clínica se debe tomar muestra del
cordón umbilical para pH - gases y la placenta deben
ser enviadas para estudios anatomopatológicos (54).
Otras indicaciones para solicitar dicho estudio son:
sospecha de IIA, parto pretérmino (menos de 34
semanas), fiebre materna, liquido meconial espeso,
rotura prematura de membranas de más de 24 horas,
ingreso a unidad de cuidados intensivos neonatales,
muerte en el periodo perinatal, pH en sangre del
cordón menor de 7,0, Apgar menor de 6 puntos a los
5 minutos, necesidad de apoyo ventilatorio neonatal
mayor de 10 minutos, intubación neonatal.
El hallazgo de funisitis (proceso inflamatorio agudo
del cordón umbilical) en el examen histológico es
sugestivo de síndrome de respuesta inflamatorio
fetal y se acompaña de un peor pronóstico neonatal.
Pacora y col (55) encontraron que los recién nacidos
con funisitis tenían las tasas más elevadas de sepsis
neonatal y antecedentes de CA clínica e histológica.
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Dirección del Autor
Dr. Eduardo Reyna-Villasmil
email: [email protected]
Maracaibo. Zulia. Venezuela
Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
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Embarazo gemelar en útero didelfo
REPORTE DE CASO
Embarazo gemelar en útero didelfo
Twin pregnancy in double uterus
Dr. Raúl Torres López.
Msc. Dr. Ariel Antonio Sánchez Olalde.
Msc Dra. Lay salazar Torres
RESUMEN
Cuando la parte superior del sistema mulleriano se
desarrolla pero no se alcanza a fusionar, el segmento
proximal del útero se bifurca. Esta anomalía
que funciona como útero doble puede albergar a
embarazos simultáneos en ambos úteros. Se presenta
un caso de utero doble con embarazos gemelares
simultáneos que fueron diagnosticados por ecografía
en el primer trimestre de la gestación y llegaron a
termino sin complicaciones.
PALABRAS CLAVE: Útero doble. Gestación
gemelar.
ABSTRACT
When the top of the Mullerian system develops but
fails to emerge, the proximal segment of the uterus
is divided on two fundus. Sometimes also cervical
and vagina are divided. This anomaly that works
as a double uterus can accommodate simultaneous
pregnancies in both wombs. A case of double uterus
with twin simultaneous pregnancies which were
diagnosed by ultrasound during the first trimester of
pregnancy and were completed without complications
is presented.
KEYWORDS: Double uterus. Twin pregnancy.
INTRODUCCIÓN
Un embarazo múltiple es el desarrollo simultáneo de
dos o más fetos, que puede resultar de la fertilización
de un óvulo por un espermatozoide que se divide y se
denomina monocigotico o de dos óvulos y genera los
gemelos bicigóticos. Las complicaciones maternas
son 7 veces más frecuentes en los embarazos múltiples
y por lo general, tienen mayor riesgo de morbilidad y
mortalidad perinatal. Sin embargo, cuando la parte
superior del sistema mulleriano se desarrolla pero
no se alcanza a fusionar, el segmento proximal del
Hospital Pablo Agüero Guedes
Caibarién. Cuba
útero se bifurca.. Esta anomalía que funciona como
útero doble puede albergar a embarazos simultáneos
en ambos úteros. Se presenta un caso de embarazo
gemelar cuyos fetos se encontraban en cada segmento
de útero. (1,3)
CASO CLÍNICO
Paciente de 32 años de edad, atendida en el
Hospital General Docente de Remedios, Cuba,
con antecedentes patológicos personales de asma
bronquial, miopía, esquizofrenia paranoide y prolapso
de la válvula mitral sin repercusión hemodinámica.
Gesta III, Cesar. I. Aborto I. FUM: 04/07/2013.
Acude a consulta obstétrica con embarazo de 9
semanas. Al interrogatorio presenta decaimiento,
taquicardia paroxística, vómitos matinales y nauseas.
Al examen físico se registra útero amentado de
tamaño de aproximadamente 10 semanas lateralizado
a la izquierda y masa tumoral de aproximadamente 7
cms de consistencia renitente, que se asocia al útero
y se moviliza con el; anexos y cérvix normales. Se
efectúa ecografía para descartar un mioma subseroso,
pediculado, diagnosticándose útero doble con saco
gestacional con feto vivo de longitud cráneo caudal
correspondiente a la época de amenorrea en el cuerpo
izquierdo y similar característica en el derecho.
En las dos gestaciones anteriores no se diagnosticó
la malformación uterina. En el curso del embarazo
acude 4 veces a control obstétrico. La evolución
fue favorable ingresándose para la terminación del
embarazo debido a rotura prematura de membranas
con edad gestacional de 36 semanas. Se realiza
cesárea segmentaria en cada útero. extrayendo ambos
fetos vivos normales. Se registró cicatriz anterior
en segmento uterino derecho. Se obtuvo un feto
femenino con peso de 2850 gr líquido amniótico claro
en el útero izquierdo, Apgar 8/9 y en el útero derecho
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se obtuvo un feto femenino de 2580 grs. Apgar
8/9. Alumbramiento sin complicaciones. Se realizó
salpingectomía bilateral por la técnica de Pomeroy
en las dos trompas.
FIGURA 1
Embarazo con fetos de 7 semanas
DISCUSIÓN
Antes de la practica regular de la ecografía, solo se
diagnosticaba el 35% de los embarazos gemelares
antes del nacimiento. Actualmente se diagnostica el
95% de las gestaciones múltiples en época del primer
trimestre del embarazo y la determinación clínica ha
pasado a ser un contribuyente muy colateral, al igual
que el examen de gonadotrofina coriónica, cuya
elevación por más de 100.000 UI apoyaba la sospecha
clínica. (5)
La utilización de la ecografía velocimétrica ha dado
un apoyo importante al conocimiento de la evolución
hemodinámica del feto, permitiendo en los casos de
embarazo gemelar el conocimiento de los procesos
de perfusión en cada feto. Sin embargo la ecografía
también es un indicador primario en la evaluación
de las condiciones cervicales y placentarias, que
representan alteraciones detectables y corregibles en
la gestación. (2)
Por su incidencia muy excepcional, el embarazo
gemelar en útero doble es siempre un hallazgo
ecográfico. Su evolución hasta época de madurez
orgánica está relacionada a la vigilancia y manejo
obstétrico, ya que la presencia de gestación múltiple
se relaciona por si sola a nacimiento pretermino, tanto
más cuando existe la coincidencia de fertilización en
útero doble. (4)
El control del embarazo debe relacionarse a la
cobertura de alteraciones cervicales o infecciones
urinarias que coinciden con el parto pretermino,
por lo que la evolución hasta la época de madurez
orgánica fetal suele ser el objetivo general en estos
casos.
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Direccion del Autor
Dr. Raul Torres
email: [email protected]
Villa Clara. Cuba
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REQUISITOS PARA PUBLICACIÓN
La Revista Latinoamericana de Perinatología se halla integrada por las siguientes secciones:
* Artículos por Invitación.- Reportes a requerimiento del Cuerpo Editorial. Se intenta que sirvan de ilustración
general sobre temas médicos o paramédicos, aunque no correspondan implícitamente al campo perinatal; máximo
diez páginas. Puede ser aceptado sin citas bibliográficas, ya que en algunos casos son opiniones o experiencias.
* Artículos de Investigación.- Resultados propios de la experiencia personal o de grupo en el área clínica o experimental, máximo diez páginas, cuatro figuras y hasta treinta citas bibliográficas.
* Artículos Históricos.- Reportes con antigüedad de 25 años o más y que hubieren representado un aporte importante a la literatura regional, por lo cual deban ser editados para el conocimiento de las nuevas generaciones.
Podrán llevar un segmento de opinión del autor en caso de estar vigente o de algún miembro de su grupo original.
* Reportes de Casos o Resultados Preliminares.- Al publicar un hallazgo clínico se incluye una revisión de la
literatura sobre el tema. Debe restringirse el número de s o fotos y se sugiere limitar a aquellas que muestren claramente el objetivo del estudio; máximo cuatro páginas, cinco figuras y veinte citas bibliográficas.
* Artículos de Revisión y de Metanálisis.- Presentan una amplia visión de la literatura mundial sobre el tema
tratado; se debe exponer datos informativos o controversiales que tiendan a un punto de orientación que sirva de
guia al lector; máximo veinte páginas, diez figuras y cincuenta citas bibliográficas.
* Protocolos Multicéntricos.- Incluyen Justificación (Marco teórico, Hipótesis u Objetivos); Material y Métodos
(característica de sujetos de estudio, equipos, fármacos, clasificaciones, tiempo de procesamiento, entidad donde
se realizo, pruebas estadísticas, hoja de recolección de datos y aprobaciones de Comités). Referencias bibliográficas. Necesita un Director o Coordinador Principal y una Consultoría permanente para los participantes. El grupo
directivo debe estar en la aceptación de que otros investigadores se incorporen al estudio, por lo cual señalará los
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modificarlo sin previo aviso.
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y las discusiones. d - Evitar la inclusión de reportes clínicos, protocolos de autopsia o detalles técnicos, a menos
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Rev. Latin. Perinat. 18 (3) 2015
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