VACUNAS FRENTE AL MENINGOCOCO B

VACUNAS FRENTE AL MENINGOCOCO B
Dr Julio Vazquez
Instituto de Salud Carlos III
Madrid, España
Declaración de Conflicto de Interés
DR VAZQUEZ RECIBE O HA RECIBIDO FONDOS PARA
INVESTIGACION EN PROYECTOS CON NOVARTIS,
SANOFI-PASTEUR, PFIZER, BAXTER Y GSK. HA RECIBIDO
HONORARIOS COMO PONENTE DE NOVARTIS, SANOFI
PASTEUR, PFIZER, GSK Y BAXTER.
Las Bacterias capsuladas producen Meningitis y Sepsis
§  La llave para establecer el control de estas enfermedades se
establece a través de vacunación rutinaria de la población
H. influenzae
S. pneumoniae
N. meningiditis
(1tipo patogeno)
(25 serotipos patógenos)
(5 serogrupos patógenos)
Enfermedad Invasiva
Enfermedad Invasiva
Enfermedad Invasiva Fulminante
A
Hib vacuna
Glicoconjugada
C
W
-135
Vacuna Neumocica
Glicoconjugada
Vacuna Meningococica
glycoconjugada
eg, PCV7, PCV13
eg, MenC, MenACWY
Y
Es una necesidad medica
no satisfecha y una
prioridad en salud
publica
B
Limitaciones de los enfoques convencionales de la
vacunología para el desarrollo de vacuna de B
§  Aproximación Capsular
–  Vacunas de Polisacarido Purificado
•  B es un pobre inmunógeno1,2
§  Aproximaciones No capsulares
–  Vacunas OMV
•  Proteccion sólo frente a cepas homologas3,4
§  Proteínas de Superficie identificadas mediante
métodos convencionales
–  Todas las que se han utilizado durante las últimas 3 décadas están
limitadas por la alta variabilidad y pobre inmunogenicidad3,5
1. Häyrinen J, et al. J Infect Dis. 1995;171:1481-1490; 2. Finne J, et al. J Immunol. 1987;138:4402-4407; 3. Pizza M, et al. Science. 2000;287:1816-1820;
4. Zimmer SM, et al. Curr Opin Investig Drugs. 2007;7:733-739; 5. Martin D, et al. J Exp Med. 1997;185:1173-1183.
PRINCIPAL ESTRATEGIA DE DESARROLLO
DE VACUNA NO CAPSULAR FRENTE A B:
UTILIZACION DE VESICULAS DE MEMBRANA EXTERNA
Año
Cuba
Brasil
Noruega
Chile
Grupo
Vacuna
Eficacia
estimada
1987-89
10 - 14
años
1989-91
3 meses
- 6 años
1989-91
11 - 16
años
15:P1.16
57%
1987-89
1 - 21
años
15:P1.3+C
51%
4:P1.15+C
4:P1.15+C
83%
47-74%
5
LIMITACIONES DE LAS VACUNAS DE OMVs
Ø  LA ENFERMEDAD ENDÉMICA ESTA CAUSADA POR UNA GRAN
DIVERSIDAD DE CEPAS
Ø  LAS VACUNAS OMVS PROPORCIONAN PROTECCION FRENTE A LA CEPA
HOMOLOGA Y NO FRENTE A CEPAS HETEROLOGAS
Ø  MENINGOCOCO MODIFICA PorA CON GRAN EFICACIA, EVADIENDO LA
RESPUESTA INMUNE
SON VACUNAS PARA SER UTILIZADAS
EN EPIDEMIAS CONCRETAS POR UNA CEPA ESPECIFICA
6
New Zealand s Epidemic – B:4:P1.7-2,4
Meningococcal disease hospitalisations by year,
1988 - 2002
Number of hospitalisations
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
Hospital admission year
7
Epidemic strain meningococcal disease rates Northern region by year and age-group
60
Disease rate
50
1st full year
Vaccine Implementation
40
<5yr
30
5-19yr
20+
20
10
0
1
2
3
4
5
6
7
Year
Used with permission of Dr. D. Martin
8
serosubtype P1.7,16,5-1,2-2,19,15-1
P1.7
6
A/
Por \ P1.1
P1.5-1
\P1.2-2
serosubtype P1.22,14;7-1,1;18-1,3
P1.7
/
PorA
\P1.16
2
P1.2
/
4
A
Por \ P1.1
P1.7-1
\P1.1
PorA/
serosubtype P1.7,16
NONAMEN
PorA/
-2
P1.5
/
0
A
Por \ P1.1
PorA/
\
P1.12-1
P1.13
serosubtype P1.5-2,10,12-1,13,7-2,4
(based on cartoon by Ray Borrow)
9
EJERCICIO TEORICO:
COBERTURA DE CASOS CON VACUNA NONAMEN EN ESPAÑA
Datos de 2009................... Más de 140 variantes diferentes de VR1, VR2
100
90
80
70
63%
60
50
40
30
20
37%
10
0
OTROS NO
INCLUIDOS
7, 16
5-1, 2-2
12-1, 13
19, 15-1
18, 13-1
7-2, 4
10
Vacunología Inversa
Un enfoque genómico para el desarrollo de vacunas
§  Una estrategia que identifica antigenos proteicos cpn alto potencial de inducir
anticuerpos bactericidas
–  Los métodos tradicionales son menos eficaces en la identificación de estas proteínas
Complete N. meningitidis
genome
sequence
Bioinformatic analysis
Protein expression in
Escherichia coli
Vaccine*
Final candidates selected
for vaccine development
Confirmation of
bactericidal activity
Protein purification
and immunization
Confirmation of surface exposure
*Final candidates selected through reverse vaccinology were combined with PorA 1.4 to yield the 4CMenB vaccine.
Tettelin H, et al. Science. 2000;287:1809-1815; Rappuoli R. Vaccine. 2001;19:2688-2691; Pizza M, et al. Science. 2000;287:1816-1820.
Componentes antigénicos descritos mediante
Vacunología Inversa
Cada uno de ellos es importante para supervivenciay/o virulencia
1. Comanducci M, et al. J Exp Med. 2002;195:1445-1454; 2. Capecchi B, et al. Mol Microbiol.
2005;55:687-698; 3. Mazzon C, et al. J Immunol. 2007;179:3904-3916; 4. Veggi D, et al. Presented
at IPNC. Banff, Canada. September 11-16, 2010; 5. Madico G, et al. J Immunol. 2006;177:501-510;
6. Schneider MC, et al.; J Immunol. 2006;176:7566-7575; 7. Serruto D, et al. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2010;107:3770-3775; 8. Welsch JA, et al. J Infect Dis. 2003;188:1730-1740; 9. Plested, et al. Clin
Vaccine Immunol. 2008;15:799-804.
Componentes antigénicos descritos mediante
Vacunología Inversa
Cada uno de ellos es importante para supervivenciay/o virulencia
§  NadA: Neisseria adhesin A
–  Promueve adherencia e invasión de
células epiteliales1-3
–  Importancia potencial en colonizacion
1. Comanducci M, et al. J Exp Med. 2002;195:1445-1454; 2. Capecchi B, et al. Mol Microbiol.
2005;55:687-698; 3. Mazzon C, et al. J Immunol. 2007;179:3904-3916; 4. Veggi D, et al. Presented
at IPNC. Banff, Canada. September 11-16, 2010; 5. Madico G, et al. J Immunol. 2006;177:501-510;
6. Schneider MC, et al.; J Immunol. 2006;176:7566-7575; 7. Serruto D, et al. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2010;107:3770-3775; 8. Welsch JA, et al. J Infect Dis. 2003;188:1730-1740; 9. Plested, et al. Clin
Vaccine Immunol. 2008;15:799-804.
Antigenic Components Discovered by Reverse
Vaccinology
Each surface antigen important for survival or virulence
§  NadA: Neisseria adhesin A
–  Promueve adherencia e invasión de
células epiteliales1-3
–  Importancia potencial en colonizacion
§  fHbp: factor H binding protein
variante 1
–  Une factor H, lo que permite la
supervivencia de la bacteria5,6
1. Comanducci M, et al. J Exp Med. 2002;195:1445-1454; 2. Capecchi B, et al. Mol Microbiol.
2005;55:687-698; 3. Mazzon C, et al. J Immunol. 2007;179:3904-3916; 4. Veggi D, et al. Presented
at IPNC. Banff, Canada. September 11-16, 2010; 5. Madico G, et al. J Immunol. 2006;177:501-510;
6. Schneider MC, et al.; J Immunol. 2006;176:7566-7575; 7. Serruto D, et al. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2010;107:3770-3775; 8. Welsch JA, et al. J Infect Dis. 2003;188:1730-1740; 9. Plested, et al. Clin
Vaccine Immunol. 2008;15:799-804.
Antigenic Components Discovered by Reverse
Vaccinology
Each surface antigen important for survival or virulence
§  NadA: Neisseria adhesin A
–  Promueve adherencia e invasión de
células epiteliales1-3
–  Importancia potencial en colonizacion
§  fHbp: factor H binding protein
variante 1
–  Une factor H, lo que permite la
supervivencia de la bacteria5,6
§  NHBA: Neisserial heparinbinding antigen
–  Une heparina, lo que puede
incrementar la resistencia al suero de
la bacteria7-9
1. Comanducci M, et al. J Exp Med. 2002;195:1445-1454; 2. Capecchi B, et al. Mol Microbiol.
2005;55:687-698; 3. Mazzon C, et al. J Immunol. 2007;179:3904-3916; 4. Veggi D, et al. Presented
at IPNC. Banff, Canada. September 11-16, 2010; 5. Madico G, et al. J Immunol. 2006;177:501-510;
6. Schneider MC, et al.; J Immunol. 2006;176:7566-7575; 7. Serruto D, et al. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2010;107:3770-3775; 8. Welsch JA, et al. J Infect Dis. 2003;188:1730-1740; 9. Plested, et al. Clin
Vaccine Immunol. 2008;15:799-804.
Antigenic Components Discovered by Reverse
Vaccinology
Each surface antigen important for survival or virulence
§  NadA: Neisseria adhesin A
–  Promueve adherencia e invasión de
células epiteliales1-3
–  Importancia potencial en colonizacion
§  fHbp: factor H binding protein
variante 1
–  Une factor H, lo que permite la
supervivencia de la bacteria5,6
§  NHBA: Neisserial heparinbinding antigen
–  Une heparina, lo que puede
incrementar la resistencia al suero de
la bacteria7-9
Utilizando multiples antigenos
–  Se obtiene una amplia cobertura
–  Se mantiene la cobertura frente a la
aparición potencial de mutantes
1. Comanducci M, et al. J Exp Med. 2002;195:1445-1454; 2. Capecchi B, et al. Mol Microbiol.
2005;55:687-698; 3. Mazzon C, et al. J Immunol. 2007;179:3904-3916; 4. Veggi D, et al. Presented
at IPNC. Banff, Canada. September 11-16, 2010; 5. Madico G, et al. J Immunol. 2006;177:501-510;
6. Schneider MC, et al.; J Immunol. 2006;176:7566-7575; 7. Serruto D, et al. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2010;107:3770-3775; 8. Welsch JA, et al. J Infect Dis. 2003;188:1730-1740; 9. Plested, et al. Clin
Vaccine Immunol. 2008;15:799-804.
Composición de la vacuna 4CMenB
§  Tres proteinas (dos proteínas de fusion y un polipeptido)
§  Outer Membrane Vesicle (OMV) component (NZ PorA es P1.4)
PorA
GNA1030
N
NHBA
N
GNA2091
fHbp
LPS
C
OMV
C
Class 4
N
NadA
C
Class 5
PorB
§  4CMenB es una suspensión inyectable
Dosis !
0.5ml"
NHBA-
fHbp-
GNA1030"
GNA2091"
50 µg"
50 µg"
NadA!
OMV !
50 µg"
25 µg"
Al3+!
0.5 mg"
LP2086 (WYETH)
18
Tres factores a considerar en la evaluación de la
eficacia de Bexsero
Inmunogenicidad en
los sujetos
§ Actividad Bactericida
del Suero con
Complemento humano
–  Marcador Subrogado
de Protección
aceptado
§ SBA puede variar con
los grupos de edad
Expresion antigénica
en la bacteria
Cobertura de cepas
en la población
bacteriana
§ Necesidad de tener en
§ La proporcion de cepas
cuenta:
–  Variación en la
Secuencia de ADN
–  Nivel de expresión
§ Solided de los
anticuerpos generados
–  Cantidadt
–  Reactividad
circulantes asociadas
con enfermedad dentro
de un país o region
concreta que
potencialmente se
predice que sean
matadas con los sueros
inmunes post-vacunales
Evaluación de la inmunogenicidad de Bexsero®
La eficacia de la vacuna va a venir indirectamente dada por la capacidad de cada uno
de los principales componentes antigénicos para inducir anticuerpos bactericidas
(subrogado de inmunidad protectora).
Tiene 4 componentes
antigénicos: fHBP, PorA,
NadA, and NHBA.
Muestra de Suero
Indicador
Cepa MenB
5-99
H44/76SL
NZ98/254
ELISA
(M10713)
20
20
Diversidad de las cepas MenB: Desafíos en la
predicción de la eficacia de Bexsero
DESAFIO– Enfoque tradicional no
factible
§  Ensayos de eficacia no son
posibles debido a baja incidencia
y alta variabilidad de las cepas
SOLUCION – MATS: Meningococcal
Antigen Typing System
§ 
Sistema para examinar antigenos de
superficie de la bacteria – simple test
ELISA
–  Sueros limitados (especialmente
en lactantes
–  Alto número de cepas (>3,000)
§ 
MATS predice si una cepa particular
será matada por los anticuerpos
generados por la vacuna 4CMeB
§  Es importante tener una
estimación regional dada la gran
diversidad de cepas
§ 
Validada por SBA frente a un panel
epidemiologicamente diverso de cepas
MenB usando pools de suero de >100
adultos y niños1
§  No es factible aplicar el Gold
standar (SBA) frente a todas las
cepas potencialmente asociadas
con enfermedad:
SBA: Serum bactericidal assay
Donnelly J, et al. PNAS. 2010;107:19490-19495.
MATS relative potency (RP) of NHBA, NadA, and fHbp determined by the MATS ELISA in
antigen-specific subpanels (strains mismatched for the other three antigens, A, B, and C,
respectively) and in the 57-strains panel (D, E, and F, respectively).
Donnelly J et al. PNAS 2010;107:19490-19495
MATS tiene una precision de 80-86%, cpn un PPV > NPV
indicando que es una estimación muy conservativa
22
Rapida aplicacion de MATS para predecir Cobertura
potencial en zonas geográficas individuales
§  Coverage of 4CMenB being defined based on local epidemiological
surveillance
§  MATS assessing coverage transferred to collaborating national
reference laboratories
Presence of 4CMenB Vaccine Genes
Genotypic analysis of 1801 meningococcal serogroup B strains
Country
N. of
isolates
fHbp
variant 1
(%)
NadA
presence
(%)
PorA P1.4
(%)
Total
1801
1219
68
596
33
242*
13*
Germany
223
in progress*
NA
153
69
53
24
47
21
France
200
in progress*
NA
125
63
66
33
26
13
Italy
100
100
100
65
65
16
16
20
20
Norway
41
41
100
24
59
10
24
15
37
UK
535
535
100
377
70
97
18
110
21
USA
702
138
100
475
68
354
50
24*
3*
NHBA
(%)
814 tested 100
NA = Not available (pending analysis)
*partial data
Country
N. of
isolates
Spain
300
NHBA
(%)
100
fHbp
variant 1
(%)
40
NadA
presence
(%)
10-20
PorA P1.4
(%)
10-13
4CMenB Predicted Coverage of 1053 MenB
Strains from July 2007- July 2008 in Europe
§  Predicted coverage: 77.5% (66.3% - 91.9%) 95% CI*
Coverage by Number of Antigens
# Antigens
# Strains
TOTAL
%
0Ag>PBT
227
1011
22,45%
1Ag>PBT
281
1011
27,79%
2Ag>PBT
339
1011
33,53%
3Ag>PBT
163
1011
16,12%
4Ag>PBT
1
1011
0,10%
*95% Confidence Intervals are currently estimated on the basis of MATS Intermediate precision as determined during pre-study assay characterization
(Donnelly, J. et al. PNAS 2010) and will be updated using in-study precision determined during inter-laboratory standardization (Plikaytis, B. et al., in
preparation). CIs do not take into account missing data nor size effects.
Cobertura de 4CMenB en UE
La vacuna potencialmente cubre la mayor parte de las cepas de menB
§  Globalmente bubre un 78% de las cepas en la UE en niños
según datos deducidos de MATS
4CMenB EU Coverage Estimates
Norway: 85%
England & Wales: 73%
Germany: 81%
France: 83%
Italy: 87%
Internal data: Based on abstracts submitted to EMGM (May 2011)
Coverage based on MATS from pooled sera from 13 mos old infants vaccinated at 2,4, 6 and 12 mos of age tested on 1011 strains
isolated during the 2007-2008 epidemiological year.
(Norway: n=41; France: n= 200, Germany ; n=222, Italy: n=54, UK: n=535)
26
Predicted 4CMenB Coverage in EU
Vaccine potentially to cover majority of MenB strains in EU
§  Overall, 4CMenB is predicted to cover 78% of EU strains
in infants, based on MATS
4CMenB EU Coverage Estimates
Norway: 85%
England & Wales: 73%
Germany: 81%
France: 83%
Italy: 87%
Internal data: Based on abstracts submitted to EMGM (May 2011)
Coverage based on MATS from pooled sera from 13 mos old infants vaccinated at 2,4, 6 and 12 mos of age tested on 1011 strains
isolated during the 2007-2008 epidemiological year.
(Norway: n=41; France: n= 200, Germany ; n=222, Italy: n=54, UK: n=535)
Resumen
§  El control de Neisseria meningitidis es complejo por ser geneticamente
diverso y evolucionar rapidamente.
§  4CMenB fue creado utilizando una novedosa estrategia conocida como
vacunología inversa
§  4CMenB incluye 4 componentes que son importantes en la
supervivencia y/o virulencia del meningococo: fHbp, NadA, NHBA,
y PorA
§  4CMenB tiene el potencial de proteger frente a un amplio rango de
cepas invasivas.
§  Utilizando multiples antígenos se consigue un buen nivel de proteccion
y se minimiza el potencial para la aparición de mutantes que evadan la
respuesta
The MATS Collaborators Team
Novartis V&D
Bill Andrews
Stefania Bambini
Alessia Biolchi
Giuseppe Boccadifuoco
Phil Boucher
Brunella Brunelli
Jie Chen
Maurizio Comanducci
John J. Donnelly
Giacomo Frosi
Marzia Giuliani
Annett Kleinschmidt
Duccio Medini
Alessandro Muzzi
Philipp Oster
Mariagrazia Pizza
Laura Santini
Davide Serruto
Maria Stella
Rino Rappuoli
Health Protection Agency
Ray Borrow
Jamie Findlow
Stephanie Gilchrist
Jay Lucidarme
Centers for Disease Control and Prevention
George Carlone
Ellie Kim
Gowrisankar Rajam
Institut Pasteur
Eva Hong
Morgan Ledroit
Mohamed Taha
Norway Institute for Public Health
Dominique Caugant
Elizbeth Fritzsønn
Johann Holst
Anne Marie Klem
Jan Oksnes
Instituto de Salud Carlos III
Julio Vazquez
Raquel Abad
Istituto Superiore di Sanita
Anna Carannante
Cecilia Fazio
Paola Mastrantonio
Paola Stefanelli
National Microbiology Laboratory and
Canadian Paediatric Society (IMPACT)
Raymond Tsang
Julie Bettinger
David Scheifele
Wendy Vaudry
Scott Halperin
University of Wüerzburg
Heike Claus
Angelika Kuelsheimer
Matthias Frosch
Ulrich Vogel
Consultants
Carl Frasch
Richard Moxon
Joel Ward