future challenges and opportunities for visual restoration

future challenges and opportunities for visual restoration

B·DEBATE
International Center
for Scientific Debate
BARCELONA
4JOPQTJT
FIGHTING
BLINDNESS
FUTURE CHALLENGES AND
OPPORTUNITIES FOR VISUAL
RESTORATION
September 6th and 7th, 2016
CAIXAFORUM. AVGDA. FRANCESC FERRER I GUÀRDIA, 6-8. BARCELONA
ORGANIZED BY:
WITH THE COLLABORATION OF :
www.bdebate.org
NUEVOS FRENTES EN LA LUCHA CONTRA
LA CEGUERA
Casi 300 millones de personas tienen graves dificultades de visión, y se estima que cada cinco
segundos una persona en el mundo se queda ciega. Las causas son muy diversas y engloban
enfermedades tan diferentes como la degeneración macular asociada a la edad o el glaucoma y
otras más puramente hereditarias como la retinosis pigmentaria o la enfermedad de Stargardt.
Aunque para algunas de ellas han ido apareciendo procedimientos que retrasan su evolución,
muchas carecen hoy en día de tratamientos efectivos.
Las esperanzas pasan actualmente por investigaciones multidisciplinarias y posiblemente
complementarias: el conocimiento más profundo de los genes y mecanismos responsables,
combinaciones de fármacos, la terapia génica, la optogenética o los trasplantes con células madre
concentran gran parte de las esperanzas. Según Jordi Monés, director de la Barcelona Macula
Foundation, “estamos en el inicio de un largo y duro pero a la vez emocionante viaje”.
Para exponer y discutir las principales novedades en todos estos campos, expertos nacionales e
internacionales se reunieron en un B·Debate, una iniciativa de Biocat y de la Obra Social “la
Caixa” para promover el debate científico. El debate, que llevaba por nombre 'Fighting Blindness.
Future Challenges and Opportunities for Visual Restoration, estuvo coorganizado con la Barcelona
Macula Foundation y contó con la colaboración del Centre de Regulació Genòmica (CRG)
y LEITAT.
CONCLUSIONES
-
La principal causa de ceguera en los países desarrollados es la DMAE. De sus dos formas
una no tiene tratamiento, y en la otra pueden aparecer resistencias que se estudia cómo
superar
-
Entre la batería de investigaciones se encuentran campos como la optogenética, la
nanotecnología o las prótesis visuales, que hasta el momento han conseguido resultados
parciales
-
La terapia génica es una de las grandes esperanzas contra los déficits visuales,
especialmente los hereditarios. Se trabaja en mejorar su eficacia y su seguridad
-
La terapia regenerativa con células madre es la gran esperanza para casos muy avanzados.
Existen actualmente numerosos ensayos en marcha con células madre para tratar diversos
tipos de ceguera. El futuro seguramente pase por una combinación de varias terapias
LA DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD, UN PROBLEMA
DE PRIMER ORDEN
La mácula es una pequeña región de la retina, una zona amarillenta de aproximadamente un
milímetro, responsable de la visión más fina, aquella que nos permite leer o reconocer caras con
precisión. Por diversas razones ─ en general y fundamentalmente debido a la predisposición
genética junto con factores de riesgo ambientales como el tabaco o la obesidad ─, la
degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la principal causa de pérdida
grave de visión en los países desarrollados.
Una parte de la investigación sobre la DMAC se dirige a realizar estudios genéticos, a tratar de
desentrañar las causas de la degeneración para así atacarlas mejor. Pero está resultando
particularmente complejo. Como comenta Marius Ueffing, director del Institute for Ophthalmic
Research en Alemania, “pensamos que conocer el genoma nos daría directamente soluciones, pero
es algo más complejo e interdependiente con el entorno, incluso con el azar”. De hecho, parece
haber formas y vías muy diferentes para llegar al mismo resultado.
Los estudios presentados por Caroline Klaver ─ profesora de epidemiología y genética de las
enfermedades oculares en el Erasmus Medical Center de Holanda ─ muestran que las variantes en
los genes que más frecuentemente se asocian con la DMAE tienen muy poca influencia en el riesgo,
y que las que más peso aportan son sin embargo particularmente raras en la población. Según
Klaver, y parafraseando al psicólogo Charles Brewer: “La herencia reparte las cartas, pero el
ambiente juega la mano”. Por ejemplo, para poder predecir si una persona desarrollará una
DMAE habría que incluir su edad, sexo, si fuma, su peso en relación a la altura y hasta 26 variantes
genéticas. Aun así, hasta un tercio de la población con más riesgo no sería detectada. Además,
Klaver avisa: “Los tests comerciales que se venden para calcularlo son rotundamente poco fiables”.
Pero no todo son malas noticias. En la DMAE se distinguen dos tipos fundamentales: la atrófica o
seca y la exudativa o húmeda. Para la primera, de evolución más lenta, todavía no existe ningún
tratamiento eficaz. Sin embargo, en la segunda -que se caracteriza porque se forman nuevos vasos
que dan lugar a hemorragias y derrames- “ha tenido lugar una revolución en los últimos 15 años”,
comenta Jordi Monés, director de la Barcelona Macula Foundation y líder científico del B·Debate.
“Es como si hubiésemos controlado, domesticado el Alzheimer”.
Uno de los primeros pasos fue la aplicación del láser y la terapia fotodinámica , que permitió cerrar
los nuevos vasos y contener las hemorragias. Así se conseguía frenar hasta cierto punto la
evolución de la enfermedad en algunos casos. Sin embargo, la mayoría de pacientes seguían
perdiendo visión de forma grave. El gran salto vino después, con la aprobación del uso de
fármacos llamados antiangiogénicos o anti-VEGF, en referencia a que se dirigen contra el
factor de crecimiento principal de los vasos patológicos. Estos medicamentos, que se aplican
mediante inyección intraocular, consiguen frenar la evolución de la DMAE exudativa en gran parte
de los pacientes, incluso en algunos casos mejoran la agudeza visual.
Las investigaciones, sin embargo, no se han detenido. La ganancia de visión tiene mucho margen
de mejora, y además con el paso del tiempo y del tratamiento algunos de los pacientes desarrollan
resistencias a los fármacos o desarrollan fibrosis o atrofia. Para estos casos se está trabajando en
nuevas moléculas como las anti-PDGF, un factor de crecimiento derivado de las plaquetas que
aumenta los índices de eficacia visual y de respuesta anatómica, incidiendo en la disminución de la
fibrosis a largo plazo. En ello trabaja Samir Patel, cofundador de la corporación Ophthotech, quien
ha puesto en marcha varios ensayos clínicos para comprobar su eficacia.
OPTOGENÉTICA, ELECTRICIDAD Y NANOTECNOLOGÍA CONTRA LA
CEGUERA
Entre las formas más novedosas de tratamiento contra la ceguera se pueden distinguir, a grandes
rasgos, dos tipos. Así lo asegura Eduardo Fernández, profesor en la universidad Miguel Hernández,
en Elche, quien separa entre “formas biológicas y tecnológicas”.
Una de las más prometedoras entre las primeras es la llamada optogenética, y ya ha empezado a
probarse en ensayos clínicos. Se ha comenzado en pacientes con retinosis pigmentaria, una
enfermedad que destruye las células de la retina encargadas de captar la luz. La optogenética busca
introducir genes de algas que consiguen que células que no tenían capacidad de captar luz puedan
empezar a hacerlo. De esta forma, las células ganglionares o bipolares ─ transmisoras sólo de
impulsos eléctricos y que suelen estar preservadas en muchas formas de degeneración de la retina
─ pasarían a también ser receptoras de luz, asumiendo el papel de los desaparecidos
fotorreceptores. En palabras de Jordi Monés, se trata de que una célula “se convierta en
receptor además de en cable”.
La terapia, aplicada a pacientes ciegos, no les permitirá recobrar una visión normal ni en color,
pero se espera que sí puedan reconocer formas, leer letras grandes y orientarse. Mientras, como
expuso Marco Zarbin, profesor en el Instituto de Oftalmología de New Jersey, se trabaja en nuevos
y más sofisticados métodos de optogenética que permitan mejorar los resultados.
Otras formas son, en cierta medida, puramente tecnológicas mediante chips electrónicos. “La
visión se basa en impulsos eléctricos, como lo hace un circuito electrónico”, asegura
Eduardo Fernández. De ahí que se puedan intentar reproducir sus señales mediante prótesis
visuales. Estas suelen componerse de una cámara que capte las imágenes, un procesador que las
codifica y un circuito electrónico que estimula a las células nerviosas, ya sea a nivel de la retina o
incluso a nivel cerebral, en las áreas occipitales responsables de la visión. Aunque hay
algunos dispositivos aprobados, no es un camino fácil: “Es muy complejo reproducir los patrones
de la retina: las formas, los colores, los contextos…”, asegura Fernández.
Un elemento para el optimismo es, sin embargo, la tremenda plasticidad que posee el cerebro. Esto
mismo se comprobó en el considerado como el primer cíborg del mundo: Neil Harbisson.
Este hombre, incapaz de captar los colores, lleva incorporada una antena que los transforma en
sonidos, lo que le permite reconocerlos mediante las áreas cerebrales específicas de la audición. Un
estudio de imagen de su cerebro reveló la inusitada red de conexiones que partían y llegan de estas
áreas, una red considerablemente más tupida que la de las personas normales.
Otra área importante es la de la nanotecnología, una herramienta tecnológica que promete
servir de vehículo a nuevas terapias biológicas. Según Víctor Franco Puntes, profesor ICREA en el
Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología, las nanopartículas ofrecen ventajas tan
diferentes como que “pueden interaccionar con la biología, servir para el transporte y liberación de
fármacos y tal vez orientar a células implantadas”. Una de las posibles aplicaciones contra la
ceguera está en usar partículas que funcionan como antioxidantes, pero sobre todo está que pueden
servir de vehículo y facilitar una de las grandes promesas de la nueva medicina junta con los
trasplantes de células madre: la terapia génica.
LAS GRANDES PROMESAS: TERAPIA GÉNICA Y CÉLULAS MADRE
La terapia génica
La terapia génica consiste, básicamente, en modificar la genética de las células para corregir una
alteración o para añadirles una ventaja que les permita superar un defecto. Es una gran esperanza
para muchas enfermedades, pero hasta el momento solo hay aprobado un tipo de terapia
génica en Europa y nada tiene que ver con la ceguera, sino con un tipo de enfermedad
relacionada con el metabolismo de las grasas.
De hecho, como afirmó Francisco J. Díaz Corrales, investigador en el Centro Andaluz de Biología
Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), hasta “el 65% de los ensayos clínicos con terapia
génica se han hecho en pacientes de cáncer, y solo un 2% en pacientes con déficit visual”. Sin
embargo, el ojo es un órgano prometedor para este tipo de terapias. Así lo aseguró Gema
Martín Navarrete, investigadora postdoctoral en la universidad Miguel Hernández de Elche, ya que
“es pequeño, accesible, está aislado y es inmunoprivilegiado” (lo que disminuye la posibilidad de
rechazo inmunitario a la terapia).
Uno de los problemas para que la terapia génica sea una realidad es el riesgo que puede implicar.
Para introducir genes en las células suelen emplearse virus que llegan hasta el núcleo y los insertan
dentro del ADN. Pero es muy difícil dirigir dónde lo hacen, por lo que pueden provocar alteraciones
no deseadas. Se trabaja en mejorar su seguridad y a la vez en nuevas fórmulas como los niosomas,
una variante nanotecnológica de los conocidos liposomas. Y una nueva tecnología de reparación
promete marcar parte del futuro de la terapia génica, ya sea administrada mediante virus o
mediante nanotecnología. Se denomina CRISPR/Cas9, y fue elegido en 2015 como el
avance científico más importante del año.
Hasta el momento, la terapia génica en fase más avanzada y ya demostrada contra la
ceguera se dirige a un tipo de enfermedad hereditaria, la llamada amaurosis
congénita de Leber. Los ensayos están en la fase previa a su aprobación y ya se han probado en
50 pacientes. Según Díaz Corrales, hasta el momento “ha demostrado ser segura y efectiva”. En
esta enfermedad solo hay un gen alterado, por lo que el diseño de la terapia está claro. Más difícil
será en el caso de otras patologías multifactoriales, donde no hay un gen específico, como en la
DMAE. Pero tampoco se descarta. Según Monés, seguramente “se dirijan a incrementar un factor
protector”. El grupo del propio Díaz Corrales trabaja con esa hipótesis y lo hace sobre el gen SIRT1,
una suerte de núcleo donde confluyen varios de los mecanismos implicados.
Los trasplantes de células madre
Los ensayos con células madre para tratar diversos tipos de ceguera comenzaron en el año 2010. Y,
aunque aún no hay terapias de este tipo aprobadas para ningún déficit visual, “en
estos momentos hay muchos ensayos clínicos en marcha, la mayoría con células
madre embrionarias”, comentó Anna Veiga, directora del Banco de Células Madre en el Centro
de Medicina Regenerativa de Barcelona.
Las células embrionarias son uno de los tipos que pueden usarse. Pero hay más: están las
denominadas células madre de pluripotencia inducida (IPS), que resultan de reprogramar
células adultas para convertirlas en madre. Son una gran esperanza, pero aún presentan
dificultades. Entre ellas, como expuso Michael Edel, investigador en la Universidad de Barcelona,
dilucidar “la posibilidad de que se vuelvan tumorales, saber si provocan respuesta inmunitaria y
estandarizar y optimizar los protocolos de producción”. No es algo baladí: un ensayo con este
tipo de células para tratar la degeneración macular tuvo que detenerse por problemas
de seguridad, ya que algunas de las células presentaban mutaciones en genes capaces de iniciar un
cáncer (oncogenes).
Estas células pretenden reemplazar a las dañadas, ya que son capaces de madurar y sustituir a
aquellas que han dejado de funcionar: de esta forma podría restaurarse la función perdida. Es lo
que se llama terapia de reemplazo. Pero hay más opciones: podrían usarse también las llamadas
células mesenquimales, procedentes de la médula ósea. Estas podrían actuar en fases más
iniciales, ya que tienen propiedades protectoras y estimulantes que enlentecerían el desarrollo de la
enfermedad.
Y hay terapias en estudio si cabe más futuristas. Consisten en reprogramar células
directamente in vivo. Es lo que tratan de hacer en el laboratorio de Pia Cosma, profesora ICREA
en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona. Para ello inyectan células madre “activadas”
que se dirigen a la retina de ratones con retinosis pigmentaria y se fusionan con las células
dañadas. De esta manera se crean células en un principio con dos núcleos que parecen regenerar
los fotorreceptores lesionados, restaurando así parte de su visión.
Como aseguró Jordi Monés: “es un duro y emocionante camino en el que probablemente
se terminarán combinando varias de estas terapias experimentales. De momento,
debemos probarlas y estudiarlas por separado”.