Diapositiva 1 - FIV Valencia

• Dehidroepiandostendiona (DHEA)
• Concepto DHEA
• Ejemplo: ensayos clínicos
• Indicaciones y protocolo de tratamiento
• Myo-Inositol
• Concepto y protocolo de tratamiento
• Ejemplos: ensayos clínicos
• Melatonina
• Concepto, indicaciones y protocolo de tratamiento
• Revisión de estudios clínicos
• DHEA, Myo-Inositol y Melatonina en FIV VALENCIA
• Estadísticas en FIV Valencia
• Protocolo
• Conclusiones
Santainés, E.
Noviembre,
2012E.
Santainés,
Concepto DHEA
La dehidroepiandrosterona: prohormona endógena. Glándulas suprarrenales .
Localización: capa Granulosa del folículo primario, involucrados en microambiente de la
foliculogénesis.
1. Casson et al. (2000)1: primero en sugerir que la suplementación con DHEA podría dar resultados
beneficiosas en mujeres con baja respuesta ovárica.
2. Gleicher, Weghofer y Barad (2011)2:
a) Mejora de la FOR en mujeres con DOR.
b) Reduce los abortos espontáneos y aneuploidías en mujeres añosas
c) HIPERANDROGENISMO: EFECTOS INMUNOLÓGICOS 3
1. Aumentan Linf T en tejido ovárico
2. Modifica fenotipo por disminución CD4 y CD8
3. Incremento del TNF alfa
INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA TEMPRANA
1.Casson, P. R., Lindsay, M. S., Pisarska, M. D., Carson, S. A., & Buster, J. E. (2000). Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case
series. Human Reproduction (Oxford, England), 15(10), 2129-2132.
2.Gleicher, N., Weghofer, A., & Barad, D. H. (2011). Defining ovarian reserve to better understand ovarian aging. Reproductive Biology and Endocrinology : RB&E, 9, 23.
doi:10.1186/1477-7827-9-23
3.Gleicher, N., Weghofer, A., & Barad, D. H. (2011). The role of androgens in follicle maturation and ovulation induction: friend or foe of infertility treatment? Reproductive Biology and
Endocrinology : RB&E, 9, 116. doi:10.1186/1477-7827-9-116
Santainés, E.
Estudios clínicos: DHEA r/c aneuploidias y abortos
Gleicher, N., Weghofer, A., & Barad, D. H. (2010). Dehydroepiandrosterone (DHEA) reduces embryo aneuploidy: direct
evidence from preimplantation genetic screening (PGS). Reproductive Biology and Endocrinology : RB&E, 8, 140.
Estudio de casos y controles
Grupo estudio: N= 22 mujeres con DOR (37+/- 4,8 años)
Grupo control: N= 44 ciclos
Mínimo 4 SEMANAS pre-FIV
25 mg DHEA / 8 h.
CORTO: 7,3 ± 2,2 S. LARGO: 19,1 ± 9,1 S.
Mamas, L., & Mamas, E. (2009). Dehydroepiandrosterone
supplementation in assisted reproduction: rationale and
results. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology, 21(4),
306-308.
Atenas
4 meses pre-FIV
25-75 mg DHEA / día.
1.
2.
U.S.A
Mejora la producción de ovocitos
Aumenta la tasa de embarazo.
Santainés, E.
Estudios clínicos: DHEA r/c Tasa de Gestación
Barad, D., Brill, H., & Gleicher, N. (2007). Update on the use of dehydroepiandrosterone supplementation among
women with diminished ovarian function. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 24(12), 629-634.
Análisis retrospectivo de cohortes (n=190)
Grupo estudio: N= 89 DOF (41,6 +/- 0,4 años)
Grupo control: N= 101 DOF (40,0 +/- 0,4 años)
U.S.A
4 MESES (3,8 +/- 0,3)
25 mg DHEA micronizada / 8 h.
Santainés, E.
Estudios clínicos: DHEA r/c Tasa de Gestación
Wiser, A., Gonen, O., Ghetler, Y., Shavit, T., Berkovitz, A., & Shulman, A. (2010). Addition of dehydroepiandrosterone
(DHEA) for poor-responder patients before and during IVF treatment improves the pregnancy rate: a randomized
prospective study. Human Reproduction (Oxford, England), 25(10), 2496-2500.
Estudio prospectivo randomizado. De controles (n=33)
Grupo estudio: N= 17 POR (36,9 +/- 4,7 años)
Grupo control: N= 16 POR (37,8 +/- 4,6 años)
Comparación entre el grupo
estudio r/c tiempo tto.
Israel
Mínimo 6 semanas pre-FIV
75 mg DHEA / 24 h. Vía oral
Máximo temporal: 16-18 semanas.
Comparación grupo ESTUDO vs
CONTROL
Santainés, E.
Estudios clínicos: DHEA r/c Múltiples factores
Sonmezer, M., Ozmen, B., Cil, A. P., Ozkavukcu, S., Tasci, T., Olmus, H., & Atabekoglu, C. S. (2009).
Dehydroepiandrosterone supplementation improves ovarian response and cycle outcome in poor responders.
Reproductive Biomedicine Online, 19(4), 508-513
Estudio prospectivo longitudinal
(n=19; 29-43 a. POR)
Grupo estudio: N= 19_ 2º ICSI
Grupo control: N= 19 1º ICSI (MISMAS PACIENTES)
Ankara, Turquía
3 meses pre-ICSI
Estudio: 25 mg DHEA/ 3 veces al día
Control: ciclo anterior
Santainés, E.
Estudios clínicos: DHEA r/c HAM
Gleicher, N., Weghofer, A., & Barad, D. H. (2010). Improvement in diminished ovarian reserve after
dehydroepiandrosterone supplementation. Reproductive Biomedicine Online, 21(3), 360-365.
Retrospectivo longitudinal_corte transversal (n=120)
Grupo > 38 a.
Grupo < 38 a.
USA
60% <38a
34-119 días (73 +/- 27 días)
25 mg DHEA / 8h.
23,68%
Santainés, E.
Estudios clínicos: DHEA ¿Si o No?
Sunkara, S. K., Pundir, J., & Khalaf, Y. (2011). Effect of androgen supplementation or modulation on ovarian
stimulation outcome in poor responders: a meta-analysis. Reproductive Biomedicine Online, 22(6), 545-555.
• Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos controlados con
andrógenos.
• Testosterona (2)
• Letrozole (5)
• DHEA (2)
• En Medline, Cochrane Plus, Embase y el ISI.
• Ensayos controlados randomizados y no randomizados.
• 2.481 CICLOS en bajas respondedores (FIV/ICSI)
• No existe diferencia:
• Nº ovocitos recuperados.
• Tasa embarazo
• Tasa de NV
Edad
UK, London
Protocolo
Tiempo de admon.
Patologías asociadas
n. pequeñas
Santainés, E.
DHEA: INDICACIONES TERAPÉUTICAS
 Mujeres POR (Ferrareti et al. 2011):
 Edad materna avanzada o 1 FR de POR
 Previo ciclo con DOR (<3)
 Test de reserva ovárica disminuido (HAM <0.5-1.1ng/ml o AFC <5-7)
 Mujeres con mala calidad embrionaria (grado 2-3).
 Cirugía ovárica previa, Radioterapia, Quimioterapia.
DHEA: Posología
• 25 mg de DHEA cada 8h. / 75 mg de DHEA cada 24h.
• Protocolo corto: 4 a 12 semanas
• Protocolo largo: + 12 semanas (hasta 3 meses)
• Comienza el primer día de ciclo menstrual.
• Continua durante todo el tto. de la TRA.
• FIN
• El día de la Punción Folicular
Santainés, E.
Concepto INOSITOL
o Compuesto orgánico C6H12O6.
o Estereoisómero: myo-inositol. Nutriente del complejo de la Vitamina B.
o Junto con la melatonina son dos componentes presentes en el LF y en la maduración óptima de
ovocito
o En RA 1
 Mejora el crecimiento folicular
 Mejora la calidad ovocitaria (componente del líquido folicular)
 Mejora la sensibilidad a la insulina en mujeres con SOP
Posología
•
•
Mujeres con baja calidad ovocitaria/embrionaria
2g. De Myo-Insoitol dos veces al día
• Tratamiento mínimo de 8 semanas
• Máximo de tres meses
Primer estudio en donde se demuestra que la
[MIO] más alta en el liquido folicular está
estrechamente relacionada con ovocitos de buena
calidad.
Chiu, T. T., Rogers, M. S., Law, E. L., Briton-Jones, C. M., Cheung, L. P., &
Haines, C. J. (2002). Follicular fluid and serum concentrations of myo-inositol in
patients undergoing IVF: Relationship with oocyte quality. Human
Reproduction (Oxford, England), 17(6), 1591-1596.
1, Papaleo, E., Potenza, M. T., Brigante, C., De Michele, E., Pellegrino, M., & Candiani, M. (2011). Nutrients and infertility: An alternative perspective. European Review for
Santainés, E.
Medical and Pharmacological Sciences, 15(5), 515-517.
Ciotta, L., Stracquadanio, M., Pagano, I., Carbonaro, A., Palumbo, M., & Gulino, F. (2011). Effects of myo-inositol
supplementation on oocyte's quality in PCOS patients: A double blind trial. European Review for Medical and
Pharmacological Sciences, 15(5), 509-514.
Ensayo clínico randomizado (n=34 SOPS)
Grupo A: 17 mujeres con MI
Grupo B: 17 mujeres: CONTROL
3 MESES
Grupo A: 2g. De MI + 200 mcg. AF/ 12h.
Grupo B: 200mcg. AF / 12h.
Y…
La diferencia en cuanto a al nº de embriones NO fue significativa.
Nº embarazos bioquímicos sin diferencias.
1. Papaleo, E., Unfer, V., Baillargeon, J. P., Fusi, F., Occhi, F., & De Santis, L. (2009). Myo-inositol may improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm
injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial. Fertility and Sterility, 91(5), 1750-1754. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.01.088
2. Papaleo, E., Unfer, V., Baillargeon, J. P., De Santis, L., Fusi, F., Brigante, C., . . . Ferrari, A. (2007). Myo-inositol in patients with polycystic
Santainés, E.
Estudios clínicos: Myo-Inositol
Unfer, V., Carlomagno, G., Rizzo, P., Raffone, E., & Roseff, S. (2011). Myo-inositol rather than D-chiro-inositol is able
to improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial.
European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 15(4), 452-457.
Estudio randomizado (n=84 con SOP euglucémico)
Grupo A: 43 (35,5 +/- 3,2a)
Grupo B: 41 (36,5 +/- 2,5)
Italia
8 SEMANAS PREVIAS
A: 2g. MI / 12 h.
B: 0,6 g. DCI / 12 h.
Santainés, E.
Estudios clínicos: Myo-Inositol
Unfer, V., Raffone, E., Rizzo, P., & Buffo, S. (2011). Effect of a supplementation with myo-inositol plus melatonin on
oocyte quality in women who failed to conceive in previous in vitro fertilization cycles for poor oocyte quality: A
prospective, longitudinal, cohort study. Gynecological Endocrinology, 27 (11), 857-861.
Estudio prospectivo longitudinal de cohortes
Grupo Estudio (A): N= 46 mujeres (38-42 a.) con baja calidad ovocitaria y sometidas a un FIV fallido.
Grupo Control (B): A 1er. Ciclo FIV
•
•
•
•
Italia
TRES MESES
4 g. MI/ día (2sobres Inofolic)
Melatonina 3mg (noche)
Y…
28,3% de embarazo (13 pacientes)
• 31,0% bioquímicos (4)
• 69,2% clínicos (9)
• 44,4% abortos (4)
Ratio de implantación: 22,8% sobre 0%
anterior.
48 horas tras inseminación.
Buena calidad: <20% fragmentación ; >6 blastómeras en +3.
Santainés, E.
Estudios clínicos: Myo-Inositol
Agrawal, R., Burt, E., Gallagher, A. M., Butler, L., Venkatakrishnan, R., & Peitsidis, P. (2012). Prospective randomized
trial of multiple micronutrients in subfertile women undergoing ovulation induction: A pilot study. Reproductive
Biomedicine Online, 24(1), 54-60.
Estudio prospectivo randomizado. ESTUDIO PILOTO (n=56)
Grupo A: 29 MUJERES (32,2 +/- 0,65)
Grupo B: 27 MUJERES (32,5 +/- 0,83)
4 semanas + ciclo FIV
A: MMN una vez al día
B: Acido fólico
Highline Medical Services Organization
HMSO London
UK
Santainés, E.
Estudios clínicos: Myo-Inositol en HOMBRES
Condorelli, R. A., La Vignera, S., Di Bari, F., Unfer, V., & Calogero, A. E. (2011). Effects of myoinositol on sperm
mitochondrial function in-vitro. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 15(2), 129-134.
Ensayo clínico randomizado (n=12)
5 varones normozoospermia
7 varones oligo-asteno-teratozoospermia
3-5 DÍAS DE
ABSTINENCIA
2 HORAS
Incubación espermatozoides
con 2mg/ml de MYO o placebo
Y…
No se observaron diferencias significativas en cuanto a los parámetros de
compactación de la cromatina y externalización de la fosfatildiserina.
Santainés, E.
Concepto MELATONINA
•
•
•
•
Sustancia natural producida por la glándula pineal, retina, piel, a nivel gastrointestinal, presente en
todas las formas de vida.
Ciclo sueño-vigilia.
Líquido folicular (ANTIOXIDANTE), encargándose de reducir el estrés oxidativo1.
Se dice además que la melatonina protege a los ovocitos del daño generado por el acúmulo de
radicales libres oxidativos en el líquido folicular2
Posología
•
•
Baja calidad ovocitaria y embrionaria
3mg. Melatonina vía oral
• Cada 24 horas
• Preferentemente por la noche
• Duración de tres meses
1, Papaleo, E., Potenza, M. T., Brigante, C., De Michele, E., Pellegrino, M., & Candiani, M. (2011). Nutrients and infertility: An alternative perspective. European Review for
Medical and Pharmacological Sciences, 15(5), 515-517.
2, Tamura, H., Takasaki, A., Miwa, I., Taniguchi, K., Maekawa, R., Asada, H., . . . Sugino, N. (2008). Oxidative stress impairs oocyte quality andmelatonin protects oocytes from
free radical damage and improves fertilization rate. Journal of Pineal Research, 44, 280-287.
Santainés, E.
Estudios clínicos: Melatonina
Rizzo, P., Raffone, E., & Benedetto, V. (2010). Effect of the treatment with myo-inositol plus folic acid plus melatonin
in comparison with a treatment with myo-inositol plus folic acid on oocyte quality and pregnancy outcome in IVF
cycles. A prospective, clinical trial. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 14(6), 555-561.
Ensayo clínico prospectivo randomizado
(n=65 de 35-42 a. con baja calidad ovo.)
Grupo A: 32 mujeres: MYO +AF+ MELATONINA.
Grupo B: 33 mujeres: MYO + AF.
Desde agonista GnRH (Decapeptyl)
MYO: 2mg/ 12h
AF: 200 mg / 24h
Melatonina: 3mg / 24 h
Italia
Estudio que valora la melatonina combinada con otras moléculas que parecen mejorar la calidad ovocitaria.
Santainés, E.
Estudios clínicos: Melatonina
Batıoğlu, A. S., Sahin, U., Gürlek, B., Oztürk, N., & Unsal, E. (2012). The efficacy of melatonin administration on oocyte
quality. Gynecology Endocrinology, 28(2), 91-93.
Estudio prospectivo RANDOMIZADO.
Casos y controles (n= 85)
Grupo estudio: 40 mujeres FIV/ ICSI.
Grupo control: 45 FIV/ICSI
•
•
TEMPO:
Melatonina: 3mg / 24 h
Grupo A
Grupo B
Nº ovocitos recuperados. Ns
15,33
14,27
Nº ovocitos maduros (MII). Ns
12,63
10,94
Tasa de fecundación. Ns
72,75
71,16
Nº embriones grado I (p < 0,05)
3,28
2,53
Y…
Diferencias significativas r/c el % ovocitos MII del total recuperados (P<0,05).
Tasa de embarazo clínico tiende a ser más elevada en el Grupo A.
Estudio que valora la melatonina que parece mejorar la calidad ovocitaria.
Ankara, Turquía
Santainés, E.
ESTADÍSTICAS EN FIV VALENCIA
(2010-2012)
• N= 42 mujeres. EM: 39,59 a.(31-47).
• DdI
• F.O.O
•
•
•
Y… Moda: 42 años.
•
•
•
Edad
Disovulación
Fallos repetidos de implantación
Abortos de repetición
Receptividad baja
Idiopática
Protocolo de estimulación
2; 5%
Antagonistas
1; 2%
1; 2%
Antagonistas + dual triggering
AO + Antagonistas
6; 14%
2; 5%
1; 3%
3; 7%
Largo
AO + Antagonisas largo
Ciclo natural modificado
10; 24%
Protocol Crash
Fanchin E2
16; 38%
Protocolo Herbert
Santainés, E.
ESTADÍSTICAS EN FIV VALENCIA (2010-2012)
Tasa de gestación
2; 5%
9; 21%
9; 22%
C. anómalo/cancelado
POSITIVO
NEGATIVO
22; 52%
¿?
TIG positivo
Evolutivo
5; 23%
TIG POSITIVO R/C PROTOCOLO
Protocolo Crash; 1;
4,5%
Bioquímico
1; 4%
Antagonistas;
4; 18%
2; 9%
Antagonitas + Dual
Triggering; 2; 9%
Ectópico
14; 64%
Aborto
Largo; 10; 45%
AO + Antagonistas;
3; 14%
Ciclo natural
modificado; 2; 9%
Santainés, E.
PROTOCOLO DE ACTUACIÓN EN
FIV VALENCIA
• INDICACIONES
•
•
•
Mujeres POR. Al menos dos de los siguientes criterios (Ferrareti et al. 2011):
• Edad materna avanzada o 1 FR de POR
• Previo ciclo con DOR (</= 3)
• Test de reserva ovárica disminuido (HAM <0.5-1.1ng/ml o AFC < 5-7)
Mujeres con abortos de repetición/fallos repetidos de implantación.
Baja calidad ovocitaria/embrionaria
• PROTOCOLO
•
•
•
DHEA 75 mg/ día
Ovusitol (MI 2g) 4g / día
Melatonina 3mg /día /noche
• DURACIÓN /INICIO /FIN
•
•
Protocolo corto: 8 semanas pre-FIV hasta la Punción Ovárica
Protocolo largo: 3 meses pre-FIV hasta la Punción Ovárica
Santainés, E.
CONCLUSIONES
Hasta que los estudios idóneos no muestren un efecto beneficioso del DHEA en mujeres con
B.R.O. su uso debe ser desalentador (Urman & Yakin, 2012).
 Necesidad de estudios controlados randomizados.
 Escoger una muestra de pacientes mayor homogénea.
Los andrógenos selectivos/MIO/Melatonina parecen ser capaces de mejorar primeras etapas de
la foliculogénesis. Pueden representan precursores de una clase nueva de fármacos inductores
de la ovulación.
Elaborar un plan de aplicación del DHEA/Melatonina/MIO para unificar el tipo de pacientes a
quien lo administramos, el tiempo y el por qué.
Proponer la publicación de los resultados en FIV Valencia (2010/2012).
Santainés, E.
Santainés, E.
Noviembre,
2012E.
Santainés,