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Utilidad terapéutica de un hipolipemiante (ATORVASTATINA) en prevención primaria de
trastornos coronarios e ictus en pacientes con tratamiento antihipertensivo e
hipercolesterolemia leve o moderada. Ensayo ASCOT.
Sever PS,Dahlöf B,Poulter NR,Wedel H,Beevers G,Caulfield M,Collins R.et al.,
for the ASCOT. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive
patients who have average or lower-than-average cholesteroal concentrations; a multicentre
randomised controlled trial. The Lancet 2003; 361:1149-1158.
Paja E, Egocheaga MI, Dalfó A, Ureña T, Sanchis C, Pepió JM, Nevado A, Iglesias JM,
Flores I, Dominguez M, Bonet A, Martín E
Grupo de Trabajo en HTA de semFYC
La combinación novedosa de agentes antihipertensivos, un calcioantagonista hidropiridínico y
un IECA, puede ser más beneficiosa en términos de reducción de los eventos coronarios, que
la estándar de un betabloqueante y un diurético. Además, la disminución de las cifras de lípidos
con una estatina puede suponer beneficios adicionales en los pacientes hipertensos con una
concentración de colesterol en suero, media o por debajo de la media.
Objetivo. Examinar dos hipótesis: la principal, que un régimen antihipertensivo (un
calcioantagonista +/- un IECA) es más eficaz que otro más antiguo (un betabloqueante +/- un
diurético) en la prevención primaria de la cardiopatía coronaria (concretamente, Infarto de
miocardio (IM) no mortal y cardiopatía coronaria (CC) mortal) (1)
Una segunda hipótesis, en la que se trata de demostrar que una estatina aportaría una
protección adicional frente al efecto placebo, en cuanto a los parámetros de valoración de CC
en sujetos hipertensos con un colesterol total < ó = 6,5 mmol/l (aprox.250 mg/dl).
También se midieron parámetros de valoración secundarios, como el IM sintomático, totalidad
de eventos y procedimientos cardiovasculares, ictus mortal y no mortal, IC mortal y no mortal,
mortalidad cardiovascular y por todas las causas.
Como objetivos o parámetros de valoración terciarios se encontraban el IM silente, angina
estable o inestable, enfermedad arterial periférica, arritmias cardiacas potencialmente mortales,
enfermedad arterial periférica, desarrollo de fallo renal y aparición de nuevos casos de diabetes
mellitus.
Diseño. Ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto, con variables de valoración enmascaradas
y con un componente factorial 2 x 2 a doble ciego.
Comparación de dos regímenes antihipertensivos en el primer brazo (PROBE, prospective
randomized open blinded endpoint) y atorvastatina con placebo en el segundo ( LLA, lipid
lowering arm).
Población. Se reclutaron un total de 19.342 pacientes, de forma mayoritaria en consultas de
Atención Prmaria. (Del total de ellos,10.297 en el brazo hipolipemiante). Edad:40-79 años,
predomino varones y raza blanca (81% y 95%, respectivamente), 76,5% en tratamiento
antihipertensivo; 81% con tratamiento hipolipemiante.
En Reino Unido e Irlanda se seleccionaron 9.098 pacientes, el resto de ellos (10.244),
procedentes de países nórdicos (Dinamarca, Islandia, Noruega, Finlandia y Suecia).
Los pacientes incluidos debían presentar una presión arterial (PA) igual o por encima de
160/100 mmHg, sin tratamiento antihipertensivo;o bien mayor o igual a 140/90 mmHg si
estaban con tratamiento antihipertensivo. Debían presentar al menos, tres de entre los
siguientes factores de riesgo cadiovascular : hipertrofia ventricular izquierda, otras anomalías
especificadas en el ECG, diabetes tipo 2, arteriopatía periférica, ACVA o AIT previo, sexo
masculino,edad igual o superior a 55 años, microalbuminuria o proteinuria, tabaquismo,
cociente de colesterol total/colesterol HDL igual o mayor a 6, o antecedentes familiares de
cardiopatía coronaria.
Se seleccionó para el tratamiento hipolipemiante a los que tenían una concentración inicial de
colesterol total sérico menor o igual de 250 mg/dl (6,5 mmol/l), excluyendo aquellos con
enfermedad cardiovascular previa o ACV reciente (en los 3 meses previos a la inclusión).
Intervención: Los pacientes recibieron amlodipino (5 / 10 mg) con o sin perindopril (4/8 mg), o
bien atenolol (50/100 mg) con o sin bendroflumetiazida (1,25 / 2,5 mg) más potasio, pudiendo
añadirse en ambos grupos la terapia adicional (doxazosina, 4-8 mg) necesaria para alcanzar
las cifras de PA deseadas (< 140 / 90 en no diabéticos, < 130 / 80 en diabéticos)
Aquellos con unas cifras de colesterol total <_ 6,5 mmol/l fueron aleatorizados de nuevo y se
les asignó tratamiento con 10 mg diarios de atorvastatina o placebo, sin objetivos
hipolipemiantes prefijados.
La duración prevista era de 5 años. Los datos se analizaron según el criterio de intención de
tratar.
Resultados: Se detuvo el estudio en Septiembre 2002, tras una mediana de seguimiento de
3,3 años .En ese momento, se habían producido 100 eventos de la variable de valoración
principal en el grupo de atorvastatina, en comparación con 154 en el grupo de placebo (riesgo
relativo, 0,54; IC del 95%, 0,50 -0,83. p= 0,005). Este beneficio se observó ya en el primer año
de seguimiento. El ictus mortal y no mortal, el total de eventos cardiovasculares y el total de
eventos coronarios se redujeron también de manera significativa.
Hubo 185 muertes en el grupo de atorvastatina y 212 en el grupo placebo (RR, 0,87 (0,71 1,06), p= 0,16). Atorvastatina redujo el colesterol sérico total en aproximadamente, 1,3 mmol/l,
en comparación con el placebo a los 12 meses, y en 1,1 mmol/l tras 3 años de seguimiento.
Además, alrededor del 50% de los pacientes en estudio alcanzaron el objetivo de control de
las cifras tensionales (la media fue 138/80 mmHg.). El número de muertes no cardiovasculares
fue similar (111 atorvastatina, 130 placebo).
No existieron diferencias significativas entre el grupo en tratamiento con atorvastatina y el
grupo placebo en:
• Incidencia de cánceres fatales.
• Incidencia de enfermedades adversas graves.
• Incidencia de anomalías enzimáticas hepáticas.
En referencia a los objetivos planteados en el diseño del estudio, obtendríamos la siguiente
tabla:
Objetivo principal
IM no fatal + CI fatal
Objetivos secundarios
Total enfermed / proced.C-V
Total enfermed.coronarias.
IM no fatal (excl. silente)+
+ CI fatal.
Mortalidad cualquier causa
Mortalidad cardiovascular
Ictus fatal y no fatal
Atorvastatina / Placebo
RR (riesgo relativo)
0.64 (0.50 – 0.83)
0.79 (0.69 - 0.90)
0.71 (0.59 - 0-86)
0.62 (0.47 – 0.81)
0.87 (0.71 – 1.06)
0.90 (0.66 – 1.23)
0.73 (0.56 – 0.96)
IC fatal y no fatal.
Objetivos terciarios
IM silente
Angina inestable
Angina estable crónica
Enfermed.arterial periférica
Desarrollo diabetes mellitus
Desarrollo insuficiencia renal
1.13 (0.73 – 1.78)
0.82 (0.40 – 1.66)
0.87 (0.49 – 1.57)
0.59 (0.38 – 0.90)
1.02 (0.66 – 1.57)
1.15 (0.91 – 1.44)
1.29 (0.76 – 2.19)
Conclusiones. En hipertensos con riesgo moderado de CI, el tratamiento con atorvastatina
se asocia con una reducción altamente significativa, de aproximadamente 1/3 casos, en la
incidencia de CI fatal e IAM no fatal.
Esto es así, de tal forma que si el estudio durase los 5 años previstos, esta disminución se
estima podría haber llegado al 50%. También se observaron reducciones relevantes del
riesgo de ictus. Todo esto se observó de forma precoz, sin correlación con los niveles
basales de colesterol, y las cifras fueron de mayor magnitud que las documentadas en
estudios previos con estatinas. Estos beneficios tuvieron lugar en ausencia de aumento del
riesgo de enfermedad no cardiovascular, incluido el cáncer.
Comentario. Los resultados del estudio ASCOT (en especial, del brazo LLA) confirman y
amplían las observaciones de ensayos previos de prevención primaria acerca de los
efectos del tratamiento con estatinas en los eventos coronarios y cerebrovasculares, entre
ellos, el AFCAPS / TexCAPS (2) y el WOSCOPS (3).
Por otro lado, se trata del único ensayo diseñado, en su momento (a primeros de 1998),
para comparar los efectos de dos combinaciones terapéuticas fijas sobre las principales
causas de enfermedad cardiovascular.
A excepción de los estudios ALLHAT (4) y VALUE (5), el ASCOT es el único ensayo de
intervención en HTA que aborda específicamente la cuestión de los posibles beneficios
terapéuticos sobre la Cardiopatía Coronaria, como parámetro principal de valoración
Con el presente estudio, en línea con lo ya aportado en los estudios HOT (6) y Syst.—Eur
(7), y también en el INSIGHT (8), se aportan datos adicionales sobre
El posible beneficio de iniciar el tratamiento con un calcioantagonista hidropiridínico. En
particular, en el ASCOT se han reclutado a más de 4000 pacientes con DM tipo 2.
Considerando además, que se trata de un ensayo novedoso en cuanto al posible beneficio
de un tratamiento hipolipemiante en series de hipertensos sin Cardiopatía Coronaria
preexistente.
En definitiva, la estrategia combinada de disminuir el riesgo de CC que se ha incorporado a
partir del presente estudio (teniendo presente además, que el brazo de pacientes en
tratamiento antihipertensivo sigue su curso), es previsible que ayudará a validar el enfoque
óptimo recomendado para disminuir el riesgo cardiovascular.
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(1).Dahlöf B, Sever PS,Poulter NR,Webel H,et al:. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). J
Hypertens 1998;16 Suppl 2: S 212.
(2).Downs JR, Clearfield M, Weis S,Whitney E,Shapiro DR,Beere Pa, et al:
Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels:
results of AFCAPS / Tex CAPS. JAMA 1998; 279: 1615- 1622.
(3) Shepherd J,Cobe SM,Ford I,Isles CG,Lorimer AR,MacFarlane PW et al: For the West of Scotland Coronary
Prevention Study.N Engl J Med 1995 ; 333: 1301-1307.
(4) Davis BR, Cutler JA, Gordon DJ,Furburg CD, Wright JT, Cushman WC et al:
Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial
(ALLHAT). Am J Hypertens 1996;9 : 342-360.
(5) Mann J, Julius S.The Valasartan Antihypertensive Long-term Use (VALUE) trial of cardiovascular events in
hypertension. Blood Press 1998; 7(3): 176- 183.
(6) Hannson L, Zanchetti A, George S, Dählof B,Eimfeldt D,Julius S et al. Hypertension Optimal Treatment (HOT).
randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755-62.
(7). Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG,Birkengager WH, et al.The Systolic Hipertensión in
Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 1997;350 :757-764.
(8).Brown MJ,Palmer CR; Castaigne A ,de Leeuw PW,Mancia G,Rosenthal T, Ruilope LM. Intervention as a Goal
in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356 :366-372.